SU1147252A3 - Способ получени 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидина - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО-5-

Description

11 Изобретение относитс  к способу получени  2,4-диамино-5-(3, 4, 5триметоксибензил )-пиримидина, биолог чески активного соединени , примен емого в медицине при лечении бактери альных инфекций. Известен способ получени  2,4-диамино-5- (3, 4, 5-триметоксибензил пиримидина путем конденсации 3, 4, 5-триметоксибензапьдегида с 9-алкоксипропионитрилом , согласно которому продукт конденсации (выход 80%), состо щий изоС-(3, 4, 5-триметоксибензаль )- -алкоксипропионитрила (80%) иоС-(3, 4, 5-триметоксибензил)- алкоксипропионитрила (20%), ввод т во взаимодействие с гуанидином, в этой реакции принимает участие только бензил-изомер, выход на этой стадии (циклизапн ) не превьшает 28%. Общий выход целевого продукта, в рас-чете на 3, 4, 5-триметоксибензальде.гид составл ет 20-24% 1 . Недостаток этого метода - низкий выход 2,4-диамино-5-(3, 4, 5-триметоксибензил )-пиримидина. Наиболее близким к предлагаемому  вл етс  способ получени  2,4-диамино-МЗ , 4, 5 -триметоксибензил)пиримидина , заключающийс  в конденсации 3, 4, 5-триметоксибензальдегида (2-алкоксиэтокси)-пропионитрила в растворителе в- присутствии основани  при 50-120е при соотношении реагентов 1:1 (м/м), получаемый при этомй -(3, 4, 5-триметоксибензаль )(2-метоксизтокси)-акри лонйтрил (выход 80%) после отделени  и очистки изомеризуетс  при 90-95 С в присутствии основани  в соответствующий бензил-изомер, который при взаимодействии с гуанидииом (в ввде хлоргидрата) при 65-145 С в растворителе при соотношении компонентов 1-2-3 (м/м) дает целевой продукт ; с выходом 64-72% (при осзодествлении процесса в лаборатории). Однако увеличение загрузки (уже жо моль) приводит к резкому снижение выхода (до 50-55%). Выход, сникаетс  за счет смолообразовани  промежуточного оС-(3, 4, 5-триметоксибензаль) (2-алкоксизтокси)пропионитрила, в котором нитрогруппа гвдролизуетс  в присутствии воды при высокой температуре (120 с). Цель изобретени  - увеличение выхода 2,4-диамино-5-(3,, 4, 5 триметоксиёензил )-пиримидина. 22 Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  2,4тдиамино-5-(3., 4, 5-триметоксибензил )-пиримидина провод т взаимодействие 2, 4, 5-триметоксибензальдегида с акрилонитрилом в растворителе в присутствии основани  при 60 С, конденсируют полученньш при этом зС (3, 4, 5-триметоксибензаль)-jSметоксипропнонитрил с диэтиленгликольмонометиловым эфиром в присутствии метилата натри  при 74-80 с с получением производного (3, 4 , 5 -триметоксибензаль)- -(алкокси) пропионитрила, которое подвергают взаимодействию,с гуанидином в виде хлоргидрата в смеси изобутанола и метанола. Осуществление предлагаемого способа позвол ет повысить выход 2,4 диамино-5-(3, 4, 5-триметоксибензил )пиримидина до 90%. Получение исходного соединени . К раствору 1,75 г гидроокиси кали  в 115 мл метанола в течение 20 мин добавл ют 55 г акрилонитрила, причем температуру путем охлаждени  поддерживают ниже . Затем реакционную смесь перемешивают при ё течение часа. К смеси добавл к1Т 100 г 3, 4, 5-триметоксибензальдегида , и превращение осуществл ют при 60с в течение 8 ч. К охлажденной до 30 с смеси добавл ют 55, мл метанола и небольшими част ми 30 г гидроксида кали . Образованную суспензию кристаллов перемешивают в течение 5 ч, затем охлаждают до 20°С и к кристаллической массе в течение 15 минут д &бавл ют 500 мл водь. Продукт кристаллизуют при температуре от 5 до 10°С, осадившиес  кристаллы отфильтровьгоают, трижды по 15 мл метанолом и трижды по 100 мл водой промывают, сушат. I 116 г оС-(3.,, 4 , 5-триметоксибензаль )- /Э-метоксипропионитрила получают с т. пл. 81-83t. Выход составл ет 86% от теоретического. Пример 1. Смесь 120 мл безводного диэтиленгликольмснометилового эфира, too г , 4, 5-триметоксибенэаль )- -метоксипропионитрила и 5 г порошкообразного метоксида натри  нагревают до 74-76 С и при этой температуре выдерживают в течение 3 ч. К охлажденной до смеси добавл ют 160 мл изобутанола. 40 мл метанола, 85 г гидрохлорида гуанидина и 50 г порошкообразного метоксида натри , и смесь перемешивают в течение часа при 35-40 С и затем в течение 7 ч при 90-92 С. Полученную суспензию охлаждают до , отфильтровьгоают, на нутч-филь ре промьшают трижды по 20 мл метанолом , затем в 500 мл воды при 30-35 С и сушат. Получают 102 г 2,4-диамино-5-(3 4, 5-Триметоксибензил)-пиримидина который плавитс  при С. Выход составл ет 93% от теоретического , Пример2. A.,-(3, 4, 5-триметоксибензил) J3- Г2-(2 -метоксизтокси)-зток&й1 акрилонитрил. Смесь 120 мл (- 156 г) безводног дизтиленГликольмонометилового зфнра 100 ,-(3, 4, 5-триметоксибензаль) -метоксипропйонитрила и 5 г метоксида натри  нагревают до 74-7б С и при этой температуре перемешивают в течение 3ч, затем охлаждают до выпивают в смесь 300 мл бензола и 500 МП воды. Органическую фазу отдел ют, дваждал промьшают водой и растворитель отгон ют. Оставшиес  110 г сырого продукта чист т перегонкой дистилл цией. Чистый (сСгСЗ 4, 5-триметоксибензил) (2 -Метоксизтокси)-зтокси}-акрил нитрил кипит при 208-214 с при дав7 лении 0,02 мм Hg. B.2,4-диа№1но-5-(3, 4, 5-три метоксибензид)-пиримидин. К смеси 200 мл йзобутанола, 30 мл метанола, 170 г гидрохлорида гуанидина и 100 г метил та натри  добавл ют 200 (3, 4, 5-триметоксибензил ) - j3 - р-(2 -метоксизтил)-зтоксиЗ-акрилнитрила в 120 мл йзобутанола . Реакционную смесь нагревают и кип т т в течение 7 ч, затем охлаждают до 20°С. Полученную кристаллическую массу отфильтровывают, на нутч-фильтре трижды промывают по 20 мл метанолом, затем в 500 мл теплой воды суспендируют, оп ть отфильтровьшают , промывают водой.и затем сзппат. Получают 174,5 г 2,4-диамино-5 (3, 4, 5-триметоксибензил)-пиримидина , который плавитс  при 198201 С. Выход - 95% от теоретического .. Пример 3. Смесь 350 кг безводного дизтиленгликольмонометилового зфира, 300 KrdL-(3, 4, 5-триметоксибензаль )- -метоксипропионитрила и 20 кг порошкообразного метилата натри  перемешивают в течение 4 ч при 78-80 с и затем охлаждают до 30 с. К реакционной смеси добавл ют 540 л йзобутанола, 120 л метанола, 275 кг гидрохлорида гуанидина и 160 кг порошкообразного метилата натри , и смесь перемешивают в течение часа при 35-40 С и затем в течение 7 ч при 90-92°С, Полученную суспензию охлаждают до , центрифугируют, промывают 200 л метанола. Сырой продукт суспендируют в 1500 л воды при 30-35t, центрифугируют, промывают 500 л воды , сушат. Получают 2,4-диамино-5 (3, 4, 5 -триметоксибензил)-пиримидина (т.пл. 198-201°С, выход 300 кг (91%, от теоретического количества ) .

Claims (1)

1. . СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИН0-5-(3’, 4', 5’-ТРИМЕТОКСИБЕНЗИЛ)ПИРИМИДИНА, включающий взаимодействие 2,4,5-триметоксибензальдегида с нитрильным производным в растворителе в присутствии основания при 60°С и взаимодействие с гуанидином в виде хлоргидрата в растворителе при 9092'С, отличающийся тем, что, с целью увеличения его выхода, в качестве нитрильного производного используют акрилонитрил, получаемый при этом<<-(3', 4' , 5’-триметоксибензаль)-β -метоксипропионитрил конденсируют с дйэтиленгликольмонометиловым эфиром в присутствии метилата натрия при 74-80*С с получением q производного<<-(3 4', 5 ’-триметокси- — бензаль)-Д- (алкокси) пропионитрила, 1//¾ которое подвергают взаимодействие с ; Р* ‘ гуанидином в. виде хлоргидрата в сме- |^Ζ си изобутанола й метанола. ''