CS244907B2 - Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyriminine - Google Patents
Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyriminine Download PDFInfo
- Publication number
- CS244907B2 CS244907B2 CS824716A CS471682A CS244907B2 CS 244907 B2 CS244907 B2 CS 244907B2 CS 824716 A CS824716 A CS 824716A CS 471682 A CS471682 A CS 471682A CS 244907 B2 CS244907 B2 CS 244907B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- guanidine
- benzylisomer
- reacted
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
2,4-dian-rno-5- (3‘,4‘,5‘-trimethoxybenzyl) pyrimidin, známý jako Trimethoprim, je cenným farmaceutickým produktem vykazujícím vysokou antibakteriální účinnost.
Je známo několik způsobů přípravy sloučeniny vzorce I, přičemž některé z těchto postupů probíhají přes a-(3,4,5-trimethoxybenzyl )-/3-( substituované) akrylonitr ily.
Podle britského patentu č. 957 797 se 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd kondenzuje s /j-alkoxypropionitrllem za vzniku kondenzačního produktu. Výtěžek této reakce je nad % a reakční produkt se skládá asi z 80 proč. α-(3,4,5-trimethoxybenza)t -/í-alkoxyakrylonitrilu a asi 20 % a-^á^-trimethoxybenzyl)t/!--alkoxyykry1onitrilu. V následujícím stupni se kondenzační produkt cyklizuje s guanidinem. Cyklizační reakce s guanidinem se však zúčastňuje pouze benzylsloučenina, přičemž prakticky nedochází k žádné isomerizaci benzalsloučeniny na benzylsloučeninu. V důsledku toho se nemůže získat vyšší výtěžek Trimethoprimu než 28 %, a celkový výtěžek, vztažený na
3.4.5- trirxethoxybenreldehyd je při nejlepším rovný 20 až 24 %.
Podle britského patentu č. 1 261 455 se kondenzační produkt 3,4,5-trimethoxybenzt aldehydu a /З-alkoxypropionitrilu nechává reagovat s aminem za vzniku at(3,4,5ttrimethoxybenzal)-/--aminopropionitrilu, který se může isomerizovat na odpovídající benzylisomer ve výtěžku 40 až 50 %. Posledně jmenovaný isomer se může cyklizovat s guanidinem za vzniku Trimethoprimu ve výtěžku 80 %. Celkový výtěžek Trimethoprimu, vztažený na 3,4,5-trimethoxybenzaldnhyd je však i při tomto způsobu nižší než 40 %.
Podle britského patentu č. 1 554 493 se
3.4.5- trimethoxybenzyldehyd nechává reagovat s ./:ř-t2-alkoxχy-hooχ ]pгopio^nLtrilem za vzniku a- (3‘,4,,5‘-trimethoxebenzal )-/3-( 2-al- koxyethoxy)propionitrilu ve výtěžku nad 80 %. Po oddělení a důkladném přečištění se posledně jmenovaná sloučenina isomerizuje na odpovídající benzylisomer v přítomnosti zásady při teplotě 90 až 95 OC. Vyrobený benzylisomer se nechává reagovat s guanidinem za vzniku Trimethoprimu ve výtěžku asi 80 %. Celkový výtěžek )e tedy v laboratorním měřítku 64 až 72 %.
Ačkoliv je tento postup ve skutečnosti ekonomičtější než dřívější postupy, při jeho průmyslovém provádění se projevují obtíže. Při kondenzační reakci 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu a J(2-alkoxyethoxy)propionitrilu vzniká voda, která se oddestilovává při vysoké teplotě asi 120 °C. Při této vysoké teplotě dochází k hydrolýze a-(3,4,5-trimethoxybenzal)-/J-[ 2-alkoxyethoxy) propionitrilu působením přítomné vody. Podle naší zkušenosti probíhá konkurenční reakce, kterou je hydrolýza nitrilové skupiny, přičemž vzniká odpovídající karboxylová kyselina.
Tato vedlejší reakce způsobuje vznik dehtovitých vedlejších produktů, jejichž množství se značně zvyšuje se zvyšující se velikostí dávky. Celkový výtěžek v laboratorním měřítku 64 až 72 % klesá na asi 50 až 55 % již při velikosti dávky asi 10 molů.
V důsledku toho není postup podle britského patentu č. 1 554 493 dostatečně ekono mický pro provádění v průmyslovém měřítku..
Úkolem vynálezu je vyvinutí ekonomického průmyslového způsobu přípravy 2,4-diamino-5- {3‘,4‘,5‘-irimethxxybenzyl jpyrimidinu.
Zjistilo se, že když se a-^^S-trimethoxybenzal)(4-methhxypropionitril vzorce III CH3° ch о снгоснз (III) nechá reagovat s diethylenglykolmonoalkyletherem obecného vzorce IV
HO—CH2CH2—O—CH2CH2—OR (IV) kde
R představuje alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzalisomer obecného vzorce Ila
kde
R má shora uvedený význam, který vzni ká v teoretickém výtěžku, téměř v teoretickém výtěžku isomerlzuje na odpovídající benzylisomer obecného vzorce II
CN
CCíC
CCCOCH0
СП^Сд O'CC2.CH£OR (I/) kde
R má shora uvedený význam, již při teplotě tak nízké, jako 60 až 90 °C. Takto získaný benzylisomer má takovou čistotu, že ho lze použít na následující cyklizaci s guanidlnem na Trimethoprim popřípadě bez separace a čištění.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy
Claims (1)
- 2,4-diamino-5- (3‘,4‘,5<-trimethhxybenzyl) pyrimidinu vzorce I reakcí a-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -β- (substituovaného) akrylonitrilu s guanidinem, vyznačující se tím, že se a-(3,4,5-trimethoxybenzal(-3-methhxypropíonitrn vzorce III nechává reagovat s diethylenglykolmonoalkyletherem obecného vzorce IV při teplotě 60 až 90 °C v přítomnosti al- koxidu alkalického kovu a získaný benzylisomer obecného vzorce II se nechává reagovat, popřípadě bez separace, s guanidinem v přítomnosti alkanolu obsahujícího 4 až 8 atomů uhlíku.Jako sloučeniny obecného vzorce IV se s výhodou používá diethylenglykolmonomethyletheru. Obvykle se této sloučeniny používá v přebytku a v takovém případě není nutná přítomnost jiného rozpouštědla.Jako alkoxidu alkalického kovu se přednostně používá methoxidu sodného, ethoxidu sodného, methoxidu draselného apod.Jak benzylisomer obecného vzorce II, tak benzalisomer obecného vzorce Ha jsou nové sloučeniny. Benzalisomer se nemusí separovat a při způsobu podle vynálezu kvantitativně přechází na benzylisomer, obvykle v průběhu 1 až 2 hodin. Vzniklý benzylisomer se může izolovat, jeli to však žádoucí, může se cyklizovat s guanidinem bez separace.Benzylisomer obecného vzorce II se nechává reagovat s guanidinem v přítomnosti alkoholu obsahujícího 4 až 8 atomů uhlíku. K tomuto účelu se přednostně používá terciárního butanolu nebo isobutanolu. Reakce mezi benzylisomerem a guanidinem se může provádět v přítomnosti dalšího organického rozpouštědla (například jiného alkoholu, jako methanolu) kromě alkoholu obsahujícího 4 až 8 atomů uhlíku.Jestliže se podle přednostního provedení vynálezu nechává sloučenina obecného vzorce II reagovat s guanidinem bez izolace, je vzorce IV vždy přítomen v cyklizačním stupni, za předpokladu, že ho bylo použito při přípravě benzylderivátu v přebytku.Guanidin se přednostně k benzylderivátu přidává ve formě adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu a uvolňuje se ze své adiční soli s kyselinou přímo v reakční směsi pomocí zásady, například hydroxidu alkalického kovu.Cyklizace benzylisomeru se přednostně provádí při teplotě 70 až 100 °C, s výhodou při teplotě varu reakční směsi.a- (3,4,5-trime thoxy benzal) -/?-methoxypr opionitril vzorce III, použitý jako výchozí látka, se připravuje z 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu reakcí s β-methoxypropionitrilem. β-methoxypropionitril se získá reakcí akrylonltrilu s methanolem v alkalickém prostředí.Způsob podle vynálezu umožňuje ekonomickou výrobu Trimethoprimu. Celkový výtěžek, vztažený na 3,4,,^-i^irimethoxybenzaldehyd, je asi 80 % a nezhoršuje se při zvětšení dávky. Způsobem podle vynálezu lze Trimethoprim vyrábět ze sloučeniny vzorce III jednostupňovým postupem. Čistota získaného produktu vyhovuje terapeutickým požadavkům.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811868A HU186413B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS471682A2 CS471682A2 (en) | 1985-09-17 |
| CS244907B2 true CS244907B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=10956590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS824716A CS244907B2 (en) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyriminine |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838265A (cs) |
| AT (1) | AT385033B (cs) |
| AU (1) | AU547822B2 (cs) |
| BE (1) | BE893609A (cs) |
| CA (1) | CA1164458A (cs) |
| CH (1) | CH651828A5 (cs) |
| CS (1) | CS244907B2 (cs) |
| DD (1) | DD202702A5 (cs) |
| DK (1) | DK155668C (cs) |
| ES (1) | ES8304948A1 (cs) |
| FI (1) | FI76789C (cs) |
| FR (1) | FR2508449B1 (cs) |
| GB (1) | GB2106098B (cs) |
| GR (1) | GR76158B (cs) |
| HU (1) | HU186413B (cs) |
| IE (1) | IE53347B1 (cs) |
| IL (1) | IL66131A (cs) |
| IT (1) | IT1190888B (cs) |
| RO (1) | RO85316B (cs) |
| SE (1) | SE451134B (cs) |
| SU (1) | SU1147252A3 (cs) |
| YU (1) | YU42264B (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
| NL122146C (cs) * | 1960-09-02 | |||
| DE2635765C3 (de) * | 1976-08-09 | 1979-02-08 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin |
| US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
| DE2730467A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811868A patent/HU186413B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-18 DK DK275682A patent/DK155668C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 BE BE1/10542A patent/BE893609A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 SE SE8203913A patent/SE451134B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 CS CS824716A patent/CS244907B2/cs unknown
- 1982-06-24 SU SU823456105A patent/SU1147252A3/ru active
- 1982-06-24 RO RO107980A patent/RO85316B/ro unknown
- 1982-06-24 IT IT22034/82A patent/IT1190888B/it active
- 1982-06-24 FI FI822267A patent/FI76789C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 IL IL66131A patent/IL66131A/xx unknown
- 1982-06-24 GB GB08218309A patent/GB2106098B/en not_active Expired
- 1982-06-24 GR GR68559A patent/GR76158B/el unknown
- 1982-06-24 AT AT0244882A patent/AT385033B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 DD DD82241053A patent/DD202702A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 YU YU1384/82A patent/YU42264B/xx unknown
- 1982-06-25 IE IE1521/82A patent/IE53347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 AU AU85345/82A patent/AU547822B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 FR FR8211150A patent/FR2508449B1/fr not_active Expired
- 1982-06-25 CH CH3907/82A patent/CH651828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 ES ES513481A patent/ES8304948A1/es not_active Expired
- 1982-06-25 CA CA000405973A patent/CA1164458A/en not_active Expired
- 1982-06-25 JP JP57109646A patent/JPS5838265A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4977264A (en) | Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine | |
| EP0192849B1 (en) | Process for preparing optically active 2-(4-hydroxyphenoxy)propionic acid compounds | |
| EP0352456A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha, beta -ungesättigten Ketonen | |
| CS244907B2 (en) | Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyriminine | |
| US4125721A (en) | Process for the production of 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine | |
| US3213140A (en) | 2-phenyl-4, 6-dichlorophenoxyethylamine and salts thereof | |
| US4492792A (en) | Process for preparing 4-amino-5-dialkoxy-methylpyrimidine derivatives | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| SK285681B6 (sk) | Spôsob chlórmetylácie tiofénu | |
| CS244908B2 (en) | Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyramidine | |
| US5095133A (en) | Process for the preparation of aminomethylene compounds | |
| US6620932B2 (en) | 2-alkoxy-5-methoxypyrimidines or their tautomeric forms and methods for producing the same | |
| JPH06166666A (ja) | ヒドラゾン誘導体およびその製造方法 | |
| EP0115506A1 (en) | ACID SALTS OF A 1- (CYANALKYL) -4-GUANYLPIPERAZINE AND THE PRODUCTION AND USE THEREOF. | |
| GB2160204A (en) | Preparation of N-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamines | |
| JPS6334860B2 (cs) | ||
| HU207984B (en) | Process for producing n-/n-propyl/-n-/2-phenoxy-ethyl/-amine | |
| JPS6350340B2 (cs) | ||
| KR870000865B1 (ko) | 치환 안식향산 유도체의 제조방법 | |
| SU362015A1 (ru) | Способ получения 2-ацилвинилтиопиримидинов | |
| EP0172463A1 (en) | A process for producing thiazole glutaconic acid derivatives | |
| KR970004410B1 (ko) | 메틸말로노니트릴의 제조방법(ⅰ) | |
| Hauser et al. | Thermal and Acid Induced Aromatizations of an exo-Methylenecyclohexadieneamine with Alcohols. Relation to ortho Substitution Rearrangement1 | |
| PL77560B2 (cs) | ||
| JPS626706B2 (cs) |