HU186413B - Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine - Google Patents
Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine Download PDFInfo
- Publication number
- HU186413B HU186413B HU811868A HU186881A HU186413B HU 186413 B HU186413 B HU 186413B HU 811868 A HU811868 A HU 811868A HU 186881 A HU186881 A HU 186881A HU 186413 B HU186413 B HU 186413B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- guanidine
- pyrimidine
- diamino
- alpha
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Description
A találmány tárgya új eljárás az (Γ) képletü 2,4-diamino-5-(3’, 4’, 5’-lrimeloxi-benzill-pirimidin előállítására valamely alfa(3, 4 5-lrimetoxi-benzil)-béla-(helyetlesítetl)akrilnitril és guanidin reagáltatása útján.
Az (I) képletü 2,4-diamino-5-(3', 4’, 5’trimetoxi-benziD-pirimidin trimetoprim néven ismert, kemoterápiás hatású gyógyszer.
Az (I) képlelü vegyüleL előállítására számos eljárást írtak le, amelyek egy része alfa-(3, 4, 5-trimeloxi-benzil)-béla-(helyetlesilett)-akrilnitrilen keresztül megy végbe.
Így a 149 799 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldehidel béta-alkoxi-propionitrillel kondenzálnak. A 80% feletti termeléssel képződő kondenzációs termék mintegy 80% alfa-(3, 4, 5-trimetoxibenzál)-béta-alkoxi-propionitrilből és 20% alfa-(3, 4, 5-trimeloxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitrilból áll. A következő reakciólépés során a kondenzációs terméket guanidinnel reagáltatják. A guanidines reakcióban azonban csak a benzil-vegyület vesz részt, s a benzál-vegyület eközben gyakorlatilag alig izomerizálódik át benzil-vegyületté. igy legfeljebb 28%-os termelés érhető el trimetoprimból, azaz a 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldehidre számított össztermelés legfeljebb 20-24%.
A 162 316 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint úgy próbálták megjavítani a fenti ismert eljárás gazdaságosságát, hogy a 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldehid és a béta-alkoxi-propionitril kondenzációs termékét valamely aminnal, például morfolinnal alfa(3, 4 5-trimetoxi-benzál)-béta-morfolino-propionitrillé alakították, amely 40-50%-os termeléssel átizomerizálható a megfelelő benzil-izomerré. Ez utóbbi 80%-os termeléssel reagáltalható guanidinnel trimetoprimmé. A 3 ,4, 5trimetoxi-benzaldehidre számított össztermelés azonban még ebben az esetben is 40% alatt van.
A 174 318 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldehid és béta(2-alkoxi-etoxi)-propionitril reakciójával 80% feletti termeléssel alfa-(3, 4, 5-trimetoxi-benzál(-béta-)2-alkoxi-eloxi)-propionitrilt állítanak elő, ezt elkülönítés és alapos tisztítás után bázis jelenlétében 90-95 ’C-on a megfelelő benzil-izomerré izomerizálják, majd a benzil-izomert guanidinnel trimetoprimmé alakítják, 80% körüli termeléssel. így 64-72% közötti termeléssel kapják, laboratóriumi léptékben, a trimetoprimot.
Jóllehet az utóbbi ismert eljárás lényegesen gazdaságosabb a korábbiaknál, alkalmazásánál felvetődik néhány probléma. Λ 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldehid és a béla-(2alkoxi-etoxi)-propionitril kondenzációja során víz képződik, amelyet magas hőmérsékleten, 120 ’C körül ledesztillálnak. Ezen a hőmérsékleten a jelenlevő víz hidrolizálja az alfa(3, 4, 5-trimetoxi-benzál)-béto-(2-alkoxi-etoxi)-propionitrilt.
Vizsgálataink szerint a nitrilcsoporl hidrolizál, és néhány százalék mennyiségben a megfelelő karbonsav képződik. Ez a mellékreakció kátrányos melléktermékeket eredményez, s különösen a sarzsméret növelésekor kerül előtérbe. így a laboratóriumi léptékben 64-72%-os össztermelés 10 mól körüli sarzsmérel esetén már 50-55%-ra csökken, ezért az eljárás ipari méretben nem kielégítő gazdaságosságü.
A találmány célja ipari méretben íb gazdaságosan kivitelezhető eljárás biztosítása,
2,4-diamino-5-(3', 4', 5’-trimetoxi-benzil)pirimidin előállítására.
Azt találtuk, hogy ha a (III) kcpletű al^a-O, 4, 5-lrimetoxi-benzál)-béta-metoxi-propionitrill valamely (IV) általános képletü dielilénglikol-monoalkilélerrel reagáltatjuk, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az átétereződéssel gyakorlatilag kvantitative képződő (Ila) általános képletü benzál-izomer, ahol R jelentése a fenti, már 60-90 C közötti hőmérsékleten megközelítőleg elméleti termeléssel átalakul a megfelelő, (II) általános képletü benzil-izomerré, ahol R jelentése a fenti. Az igy kapott (JI, általános képletü benzil-izomer olyan tisztaságú, hogy kívánt esetben elkülönítés és tisztítás nélkül i-eagáltalhaló guanidinnel trimetoprimmé.
A találmány szerint úgy járunk el az (I) képletü 2,4-diainino-5-(3’,4’, 5’-triineloxibenzil)-pirimidin előállítására valamely alfai.3, 4, 5-trinietoxi-benzil)-béla-(helyettesitelt)-akrilnitril és guanidin reagáltatása utján, hogy egy (III) képlelü alfa-(3, 4, 5-trimeloxi-benzál(-béla-metoxi-propionitrilt egy (IV) általános képlelü dietilénglikol-monometilélerrel reagáltatunk 60-90 ’C-on, alkálifémalkoholál jelenlétében, majd a kapott (II) általános képletü benzil-izomert kívánt esetben elkülönítés nélkül reagáltatjuk guanidinnel valamely 4-8 szénatomos alkanol jelenlétében.
(IV) általános képletü vegyületként előnyösen dietilénglikol-inonoinetilétert alkalmazunk. Λ (IV) általános képletü reagenst általában feleslegben vesszük, hogy az oldószer szerepét is betöltse. Alkálifémalkoholótként célszerűen valamely szervetlen bázist, például nátriuinmetilótot, riátriumetilátot, káliuinme1 ilátol stb. alkalmazunk.
A (II) általános képlelü benzil- és a (11a) általános képletü benzál-izomerek üj vegyületek. A benzál-izoiner elkülönítésére nincs szükség, és az előállítási reakciókörülmények között többnyire 1-2 óra alatt kvantitative átalakul a benzil-izomerré, amely elkülöníthető. Kívánt esetben azonban elkülönítés nélkül reagáltatjuk guanidinnel.
A (II) általános képletü benzil-izomert célszerűen valamely 4-8 szénatomos alkanol jelenlétében reagáltatjuk guanidinnel. 4-8 szénatomos alknnolkénl előnyösen terc-butanolt vagy izobutanolt alkalmazunk. A benzilizomer és a guanidin reakciójánál termé3
-2186413 szelesen Lovábbi szerves oldószer is jelen lehel a 4-8 szénatomos alkanol melleit, például valamely lovábbi alkanol, így metanol. Ha a találmány szerinti eljárás előnyös foganatositási módja szerint a (11) általános képletü vegyületet elkülönítés nélkül reagáltatjuk guanidíniiel, akkor a gyűrűzárás során a (IV) általános képletü dietilénglikolmonometiléler is minden esetben jelen van, ha a benzil-vegyület előállításánál feleslegben használtuk.
A guanidinl célszerűen savaddíciós sója, például hidrokloridja alakjában adjuk hozzá a benzil-vegyülelhcz, s ekkor magában a reakcióelegy bon szabadítjuk fel a sójából, valamely bázissal, előnyösen alkálifémalkoholá tt.nl.
A benzil-izoiner és a guanidin reakcióját előnyösen 70-100 C-on, többnyire a reakcióelegy forráspontján végezzük.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (III) képletü alfa-(3, 4, 5-trimeloxi-benzábbéta-meloxi-propionit.rill ismert módon állítjuk elő 3, 4, 5-trinietoxi-benzaldehid és bétametoxi-propionitril reakciójával. A béta-metoxi-piOpionilrilt akrilnitril és metanol lúgos közegben végzett reagáltatásával kapjuk.
A találmány szerinti eljárással gazdaságosan állítható elő ipari méretben trimeloprim. A 3, 4, 5-trimeloxi-benzaldohidre számílotl össztermelés 80% körül van. Λ találmány szerinti eljárás lehetőséget ad a trimeloprimnak a (III) képletü vegyületből egy lépésben történő előállítására. A képződő termék gyógyászati célokra megfelelő tisztaságú.
A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük.
A kiindulási vegyület előállítása
Egy 4 literes lombikba 115 ml metanol! mérünk és feloldunk benne 1,75 g káliumhidroxidot. Az oldathoz 20 pere. alatt 55 g akril nitrilt adagolunk, miközben hűtéssel megakadályozzuk, hogy ii rekucióelegy 40 ’C fölé melegedjen. Ezután 1 óra hosszat 40 C-on keverjük, majd hozzáadunk 100 g 3, 4, 5-trimol.oxi-benz.aldohidel. Az elegyel 60 C-ra melegítjük és ezen a hőfokon reagáltatjuk nyolc óra hosszal. Az elegyet 30 C-ra hűljük, hozzáadunk 55 ml metanolt, majd részletekben 30 g káliumhidroxidot. A keletkezeit kristálysziiszpenziól 5 óra hosszal, kevertetjük, majd 20 C-ra hűljük és 15 perc alatt hozzáadagolunk 500 ml vizet. A termékei 5-10 ’C-on kristályosítjuk, szűrjük, 3x15 ml metanollal, majd 3x100 ml vízzel mossuk, és száritjuk. 116 g (86%) alfn(3, 4, 5-lrinieLoxi-benzál)-béta-metoxi-propinnilrilt kapunk, olvadáspontja 81-83 C.
1. példa
2,4-))ianiino-5-(3’, 4’, 5'-l.riiiioloxi-bon ziD-piriinidin előállítása
Egy 1 literes lombikba bemérünk 120 ml vizmentes dietilénglikol-monometiléterl, 100 g (0,37 mól) alfa-(3, 4, 5-1 rimeLoxi-benzá])~béta-meloxi-propionil.rilt és 5 g nátriuiiiiiietilál port. A reakcióelegyet 4-76 C-rti melegítjük és ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk 3 óra hosszal. Ezután visszahűtjük 30 C-ra és bozzámérűnk 160 ml izobutanolt, 40 ml metanolt, 85 g guanidin-hidrokloridot és 50 g nátriuinnietilát port. Az elegyet egy óra hosszat 35-40 C-on, majd 00-92 C-ra melegítve 7 óra hosszal forrásponton kevertetjük. A keletkezett kristály szuszpenzióí. 20 C-ra hűljük, majd szűrjük, a szűrőn 3x20 ml metanollal mossuk. A kapott nedves anyagot 500 ml 30-35 ’C-os vízzel mossuk, majd niegszáriljuk.
Ilyen módon 102 g (93%) 2,4-diamino-5(3’, 4’, 5’-lrinieloxi~benzil)-piriniidinl nyerünk, amely 198-201 C-on olvad.
2. példa alfa-(3, 4, 5-lrimetoxi-beiizil)-béta-l 2-(2'meloxi-etoxi)~eloxil-akrilnitril elkülönítése
120 ml vízmentes dietilénglikol-monometiléter, 100 g alfa-(3, 4, 5-1 rimeloxi-henzál)-héla-meloxi-propionilril és 5 g nálriunimelilát elegyél. 74-76 C-ra melegítjük, és 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tarljuk. Ezután 20 C-ra hűljük le, majd hozzáőnlük 300 ml benzol és 500 ml víz keverékéhez. A szerves fázist elválasztjuk, 2x200 ml vízzel felkeverve átmossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A bepárlási maradékként kapott 110 g nyers termékei desztillálással tisztítjuk. A tiszta alfa-(3, 4, 5-triinet.oxi-berizil)-l»éta-| 2(2'-nieloxi-etoxi)-eloxi]-íik r ilnitril 0,02 Jlgmm nyomáson 208-214 °C-on forr.
3. példa
2,4-Diamirio-5-(3’, 4’, 5’-lriiiieloxi-berizil)-pirimidin előállítása
200 ml izobutanol, 80 ml malannl, 170 g guanidin-hidroklorid és 100 g nátriummel ilál keverékéhez hozzáadjuk 200 g alfa-(3, 4, 5trímetoxi-benzil)-béta- | 2-(2-inoloxÍ-eloxi)-eloxil-ak rilnitril 120 ml izo-btilanollal készüli oldalát, az. elegyet felim-legil jük és 7 óra hosszat forraljuk, majd 2(1 C-rn hűljük. A kelet kezel I. kristályos anyagot szűrjük, a szűrőn 3x20 ml metanollal ál mossuk, majd 500 ml langyos vízben szuszpendáljuk, isméi szűrjük, vízzel átmossuk és megszánt juk. Ilyen módon 174,5 g (95%) 2,1-,linmino-5(3', 4 ’,5’, -lriineloxi-benz.il )-p ír imid int nyerünk, amely 198-201 C-on olvad.
4. példa
2,4-Diamino-5-(3’, 4’, 5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítása
350 kg vízmentes dietilénglikol-monometiléler, 300 kg alfa-(3, 4, 5-trinietoxi-benzál)béla-nieloxi-propionitril és 20 kg nótriummetilál por elegyét 4 órán át keverjük 7080 C-on, majd 30 ’C-ra hütjük. Hozzáadunk 540 liter izobutanolt, 120 liter metanolt,
275 kg guanidin-hidrokloridot és 160 kg nátriummelilát port, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 35-40 C’-on, majd 7 órán át 9092 ’C-on. A kapott szuszpenziót 20 ’C-ra 15 hüljük, centrifugáljuk és 200 liter metanollal mossuk. A kapott nedves terméket 1500 liter 30-35 ’C hőmérsékletű vízben szuszpendáljuk, centrifugáljuk, 500 liter vízzel mossuk és szárítjuk.
300 kg (91%) 2,4-diamino-5-(3', 4’,5’-lrimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, op. 198201 ’C.
Claims (4)
1. Ejárás az (I) képietű 2,4-diamino-5(3’, 4’, 5*,-trimeloxi-benzil)-pirimidin előállítására valamely alfa-(3, 4, 5-trimeloxi-benzil)-béta-(helyetlesitetl)-akrilnitril és guanidin reagáltatása utján, azzal jellemezve, hogy 5 egy (111) képietű nlfn-(3, 4, 5-lriineloxi-benzál)-béta-metoxi-propionitrilt egy (IV) általános képletü dietilénglikol-monoalkiléterrel, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk 60-90 ’C-on, alkálifémalkoholát 10 jelenlétében, majd a kapott (II) általános képletü benzii izomert, ahol R jelentése a fenti, kívánt esetben elkülönítés nélkül reagáltatjuk guanidinnel valamely 4-8 szénátomos alkanol jelenlétében.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képietű vegyületként dielilénglíkolmonometilétert alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foga20 natosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifémalkoholátként nálriummelilátot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) képietű vegyület és a (IV) általános képletü dietilénglikol-monoalkiléter reagáltatását 70-80 ’C-on végezzük.
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811868A HU186413B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
| DK275682A DK155668C (da) | 1981-06-26 | 1982-06-18 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin |
| SE8203913A SE451134B (sv) | 1981-06-26 | 1982-06-23 | Forfarande for framstellning av 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibensyl)-pyrimidin |
| BE1/10542A BE893609A (fr) | 1981-06-26 | 1982-06-23 | Procede pour la preparation de la 2,4-diamino-5-(3', 4', 5' -trimethoxybenzyl)- pyrimidine |
| SU823456105A SU1147252A3 (ru) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Способ получени 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидина |
| RO107980A RO85316B (ro) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Procedeu pentru prepararea 2, 4-diamino-5-(3', 4', 5'-trimetoxibenzil)-pirimidinei |
| FI822267A FI76789C (fi) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. |
| IT22034/82A IT1190888B (it) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Procedimento per la preparazione della 2,4-diammino-5-(3',4',5',trimetossibenzil)-pirimidina |
| CS824716A CS244907B2 (en) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Preparation method of 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-pyriminine |
| GR68559A GR76158B (hu) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | |
| IL66131A IL66131A (en) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Preparation of 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine |
| GB08218309A GB2106098B (en) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Preparation of 2,4-diamino-5-/3',4',5'--trimethoxybenzyl/pyrimidine |
| AT0244882A AT385033B (de) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin |
| DD82241053A DD202702A5 (de) | 1981-06-26 | 1982-06-24 | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(3',4',5',-trimethoxybenzyl)-pyrimidin |
| JP57109646A JPS5838265A (ja) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | ２，４−ジアミノ−５−（３′，４′，５′−トリメトキシベンジル）−ピリミジンの製造方法 |
| CA000405973A CA1164458A (en) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-(3',4', 5'-trimethoxybenzyl)pyrimidine |
| AU85345/82A AU547822B2 (en) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | Preparation of 2,4-diamino-5-(3:,4,5:-tri-methoxybenzyl) pyrimidine |
| IE1521/82A IE53347B1 (en) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | A process for the preparation of 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidine |
| FR8211150A FR2508449B1 (fr) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | Procede pour la preparation de la 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine |
| CH3907/82A CH651828A5 (de) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin. |
| YU1384/82A YU42264B (en) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | Process for obtaining 2,4-diamino-5-/3',4',5'-trimethoxybenzyl/pyridine |
| ES513481A ES8304948A1 (es) | 1981-06-26 | 1982-06-25 | "procedimiento de preparacion de 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibencil) pirimidina". |
| AT303383A AT377559B (de) | 1981-06-26 | 1983-08-25 | Abdichtungsvorrichtung fuer wandelemente |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811868A HU186413B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186413B true HU186413B (en) | 1985-07-29 |
Family
ID=10956590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU811868A HU186413B (en) | 1981-06-26 | 1981-06-26 | Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838265A (hu) |
| AT (1) | AT385033B (hu) |
| AU (1) | AU547822B2 (hu) |
| BE (1) | BE893609A (hu) |
| CA (1) | CA1164458A (hu) |
| CH (1) | CH651828A5 (hu) |
| CS (1) | CS244907B2 (hu) |
| DD (1) | DD202702A5 (hu) |
| DK (1) | DK155668C (hu) |
| ES (1) | ES8304948A1 (hu) |
| FI (1) | FI76789C (hu) |
| FR (1) | FR2508449B1 (hu) |
| GB (1) | GB2106098B (hu) |
| GR (1) | GR76158B (hu) |
| HU (1) | HU186413B (hu) |
| IE (1) | IE53347B1 (hu) |
| IL (1) | IL66131A (hu) |
| IT (1) | IT1190888B (hu) |
| RO (1) | RO85316B (hu) |
| SE (1) | SE451134B (hu) |
| SU (1) | SU1147252A3 (hu) |
| YU (1) | YU42264B (hu) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
| NL122146C (hu) * | 1960-09-02 | |||
| DE2635765C3 (de) * | 1976-08-09 | 1979-02-08 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin |
| US4115650A (en) * | 1976-11-17 | 1978-09-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines |
| DE2730467A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1981
- 1981-06-26 HU HU811868A patent/HU186413B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-18 DK DK275682A patent/DK155668C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 BE BE1/10542A patent/BE893609A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 SE SE8203913A patent/SE451134B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 CS CS824716A patent/CS244907B2/cs unknown
- 1982-06-24 SU SU823456105A patent/SU1147252A3/ru active
- 1982-06-24 RO RO107980A patent/RO85316B/ro unknown
- 1982-06-24 IT IT22034/82A patent/IT1190888B/it active
- 1982-06-24 FI FI822267A patent/FI76789C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 IL IL66131A patent/IL66131A/xx unknown
- 1982-06-24 GB GB08218309A patent/GB2106098B/en not_active Expired
- 1982-06-24 GR GR68559A patent/GR76158B/el unknown
- 1982-06-24 AT AT0244882A patent/AT385033B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 DD DD82241053A patent/DD202702A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 YU YU1384/82A patent/YU42264B/xx unknown
- 1982-06-25 IE IE1521/82A patent/IE53347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 AU AU85345/82A patent/AU547822B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 FR FR8211150A patent/FR2508449B1/fr not_active Expired
- 1982-06-25 CH CH3907/82A patent/CH651828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 ES ES513481A patent/ES8304948A1/es not_active Expired
- 1982-06-25 CA CA000405973A patent/CA1164458A/en not_active Expired
- 1982-06-25 JP JP57109646A patent/JPS5838265A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6383079A (ja) | ２−クロル−５−クロルメチルチアゾールの製造法 | |
| US20040242875A1 (en) | Novel processes | |
| US8314249B2 (en) | Process for the preparation of [4-(2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methyl-thiazolo-2-yl]-[2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl | |
| JPH0570443A (ja) | ２−（２’，４’−ジヒドロキシフエニル）−４，６−ジアリール−ｓ−トリアジンの製造方法 | |
| HU186413B (en) | Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine | |
| JP3629052B2 (ja) | 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製造方法 | |
| JP3223377B2 (ja) | 対称的な２，２’−メチレンビスベンゾトリアゾリル フェノール類の製造方法 | |
| US4789743A (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines | |
| EP0028445A2 (en) | Acridinones, their preparation and use; intermediates and their preparation | |
| US2948725A (en) | Flow sheet-process | |
| US3865862A (en) | Process for preparing monoformyldiaminomaleonitrile | |
| SU461492A3 (ru) | Способ получени -анилинокарбонитрилов | |
| HU187370B (en) | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above, 4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine | |
| JP2991832B2 (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| JP4032861B2 (ja) | β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法 | |
| US2451610A (en) | Preparation of 4-alkyl-quinolines | |
| US4504673A (en) | Preparation of tartronic esters | |
| US4217449A (en) | Process for the preparation of bis-triazolylstilbenes | |
| HU180743B (en) | Process for preparing triciolazole | |
| JP2573818B2 (ja) | プロパルギルアルコール類と第三級ジアミン類との結晶性錯化合物 | |
| US20230265062A1 (en) | 4-furanamides and method for the production thereof | |
| JPH10218869A (ja) | オキサゾール誘導体の製造方法 | |
| CZ282094A3 (en) | Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones | |
| JPH08253458A (ja) | 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製法 | |
| DE3340773A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-imino-3,4,6,7-tetrahydro-4h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-onen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |