DE3329226A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4-di-(amino)-5-(benzyl)-pyrimidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,4-di-(amino)-5-(benzyl)-pyrimidinderivaten

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DE3329226A1
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János EGRI
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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel I, worin R[tief]1 und R[tief]3 unabhängig voneinander für Wasserstoffatome bzw. Methyl- bzw. Methoxyreste stehen und R[tief]2 ein Halogenatom, einen Halogenalkoxyrest, einen Alkenyloxyrest oder einen (Alkoxy)-alkoxy- bzw. (Alkoxy)-dialkoxyrest der allgemeinen Formel II, in welch' letzterer R[tief]4 und R[tief]5 unabhängig voneinander Alkylreste darstellen und n 1 oder 2 ist, bedeutet sowie ihren Säureadditionssalzen durch Cyclisieren von substituierten kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-(alkoxy)-acrylnitrilen mit Guanidin und ggf. Überführen der erhaltenen (2,4-Di[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze derselben, bei welchem kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-(methoxy)-propionitrile der allgemeinen Formel III, worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, mit Diäthylengylkolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel IV, worin R für einen Alkylrest steht, in Gegenwart von Basen zu kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>)}-acrylnitrilen der allgemeinen Formel V worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R wie oben festgelegt sind, umgesetzt werden und mit diesen letzteren als kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-(alkoxyacrylnitrilen das Cyclisieren mit Guanidin durchgeführt wird.

Description

Deckblatt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel I,
worin
R[tief]1 und R[tief]3 unabhängig voneinander für Wasserstoffatome beziehungsweise Methyl- beziehungsweise Methoxyreste stehen und
R[tief]2 ein Halogenatom, einen Halogenalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Alkenyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen (Alkoxy)-alkoxy- beziehungsweise (Alkoxy)-dialkoxyrest der allgemeinen Formel II, in welchletzterer
R[tief]4 und R[tief]5 unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen und
n 1 oder 2 ist,
bedeutet,
sowie ihren Säureadditionssalzen.
Die 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I haben eine antibakterielle beziehungsweise baktericide Wirkung und können sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
In der britischen Patentschrift 1 413 454 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivaten, bei welchen die Benzylgruppe in der 3-Stellung durch einen Methoxyrest, in der 4-Stellung durch einen (Alkoxy)alkoxyrest, in welchletzterem beide Alkoxygruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatom(e) haben, und in der 5-Stellung nicht substituiert oder durch ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert ist, beschrieben. Gemäß diesem Verfahren werden passend substituierte Hydrozimtsäurealkylester formyliert und die Reaktionsprodukte mit Guanidin cyclisiert, worauf die erhaltenen entsprechenden 2-[Amino]-4-[hydroxy]-5-[benzyl]-pyrimidine mit Phosphoroxychlorid zu den entsprechenden 2-[Amino]-4-[chlor]-5-[benzyl]-pyrimidinen und die letzteren mit Ammoniak umgesetzt werden. Dazu müssen zunächst einmal die entsprechend substituierten Hydrozimtsäurealkylester aus den entsprechend substituierten Benzaldehyden, beispielsweise durch deren Kondensieren mit Essigsäurealkylestern in Gegenwart von Alkalialkoholaten, zu den entsprechenden Zimtsäurealkylestern und deren Reduzieren, hergestellt werden.
Dieses bekannte Verfahren besteht also aus zahlreichen Reaktionsstufen und ist, besonders im technischen beziehungsweise industriellen Maßstab, nicht ergiebig und damit nicht wirtschaftlich. Die auf die substituierten Benzaldehyde bezogene Gesamtausbeute beträgt höchstens 20% der Theorie.
Nach einem ebenfalls in der genannten britischen Patentschrift 1 413 454 beschriebenen Verfahren können die obigen Verbindungen aus durch Umsetzen von entsprechend substituierten Benzaldehyden mit 2-(Methoxy)-propionitril erhaltenen entsprechend substituierten kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-(alkoxy)-acrylnitrilen durch Umsetzung mit Guanidin hergestellt werden. Die Zwischenprodukte kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-(alkoxy)-acrylnitrile können aus den entsprechend substituierten Benzaldehyden nur in Ausbeuten von 30 bis 40% der Theorie erhalten werden, so dass die auf die substituierten Benzaldehyde bezogene Gesamtausbeute nur 20 bis 30% der Theorie beträgt.
Dasselbe Verfahren wurde für die Herstellung von 2,4-Di-[amino]-5-[3',5'-di-(methoxy)-4'-(halogen)-benzyl]-pyrimidinen in der US-Patentschrift 4 024 145 verwendet. Auch in diesem Fall beträgt die auf die 3,5-Di-(methoxy)-4-(halogen)-benzaldehyde bezogene Gesamtausbeute höchstens etwa 30% der Theorie.
Durch die bekannten Verfahren konnten also keine technisch befriedigenden Ausbeuten an den
2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivaten erzielt werden und somit ist auch die wirtschaftliche Synthese der 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I durch die bekannten Verfahren nicht gelöst.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel I, durch welches diese in höheren und damit technisch befriedigenden Ausbeuten in einer der pharmazeutischen Anwendung entsprechenden Reinheit hergestellt werden können, zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel I, worin
R[tief]1 und R[tief]3 unabhängig voneinander für Wasserstoffatome beziehungsweise Methyl- beziehungsweise Methoxyreste stehen und
R[tief]2 ein Halogenatom, einen Halogenalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Alkenyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen (Alkoxy)-alkoxy- beziehungsweise (Alkoxy)-dialkoxyrest der allgemeinen Formel II,
in welchletzterer
R[tief]4 und R[tief]5 unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen und
n 1 oder 2 ist,
bedeutet,
sowie ihren Säureadditionssalzen durch Cyclisieren von substituierten kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-(alkoxy)-acrylnitrilen mit Guanidin und gegebenenfalls Überführen der erhaltenen 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze derselben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-(methoxy)-propionitrile der allgemeinen Formel
III,
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, mit Diäthylenglykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel IV,
worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, in Gegenwart von Basen zu den Benzyl-Isomeren kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der allgemeinen Formel V,
worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R wie oben festgelegt sind, umgesetzt werden und mit diesen letzteren als kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-(alkoxy)-acrylnitrilen, vorteilhaft ohne ihr Abtrennen, das Cyclisieren mit Guanidin durchgeführt wird.
Vorteilhaft werden zur Umsetzung der kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-(methoxy)-propionitrile der allgemeinen Formel III mit den Diäthylenglykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel IV als Diäthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV Diäthylenglykolmonomethyläther oder Diäthylenglykolmonoäthyläther, insbesondere der erstere, verwendet.
Zweckmäßig werden die Diäthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV im Überschuß eingesetzt. In diesem Fall spielt dieser Reaktionsteilnehmer bei der Umsetzung der kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-(methoxy)-propionitrile der allgemeinen Formel III mit den Diäthylenglykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel IV auch die Rolle des Lösungsmittels. Gleichzeitig können bei dieser Umsetzung auch weitere Lösungsmittel zugegen sein. Auch können bei Verwendung von stöchiometrischen Mengen der Diäthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV zur Gänze andere Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bei der Umsetzung der kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-(methoxy)-propionitrile der allgemeinen Formel III mit den Diäthylenglykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel IV werden als Basen zweckmäßig Alkalimetallalkoholate, insbesondere Natriummethylat, Natriumäthylat und/oder Kaliummethylat, verwendet.
Diese Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von 20 bis 200°C, insbesondere 60 bis 110°C, durchgeführt.
Bei der Umsetzung der kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-(methoxy)-propionitrile der allgemeinen Formel III mit den Diäthylenglykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel IV (erste Stufe) des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden zunächst an sich die Benzal-Isomere kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-propionitrile der allgemeinen Formel Va,
worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R wie oben festgelegt sind, gebildet, diese werden aber unter den angewandten Reaktionsbedingungen in nahezu theoretischer Ausbeute in die entsprechenden Benzyl-Isomere kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der allgemeinen Formel V überführt, welche von hoher Reinheit sind und auch ohne Abtrennung und Reinigung mit Guanidin cyclisiert werden können.
Die Benzal-Isomere kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-propionitrile der allgemeinen Formel IIa und die Benzyl-Isomere kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen.
Zweckmäßig wird die Umsetzung der kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der allgemeinen Formel V mit dem Guanidin in Gegenwart von Alkanolen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen durchgeführt. Als Alkanole mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen können zweckmäßig
Isobutanol, tert.-Butanol, n-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol, n-Heptanol und/oder n-Octanol verwendet werden. Vorzugsweise wird Isobutanol oder tert.-Butanol, insbesondere das erstere, verwendet.
Es können auch andere oder weitere Lösungsmittel, zum Beispiel andere oder weitere Alkanole, wie Methanol, statt der Alkanole mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder neben ihnen bei der Umsetzung der Benzyl-Isomere kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der allgemeinen Formel V mit dem Guanidin eingesetzt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der allgemeinen Formel V ohne ihr Abtrennen mit dem Guanidin umgesetzt. In diesem Fall ist auch der jeweilige Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV beim Cyclisieren zugegen, wenn er bei der Herstellung des jeweiligen Benzyl-Isomers kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der Formel V im Überschuß verwendet wurde.
Zweckmäßig wird das Guanidin in Form von Säureadditionssalzen, zum Beispiel des Hydrochlorides, mit den Benzyl-Isomeren kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der allgemeinen Formel V umgesetzt und im Reaktionsgemisch mit Basen, vorzugsweise Alkalimetallalkoholaten, aus den Salzen freigesetzt.
Die Umsetzung der Benzyl-Isomere kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der allgemeinen Formel V mit dem Guanidin wird zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 150°C, meistens beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt den Vorteil mit sich, dass durch es die 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I in technisch befriedigenden gegenüber den Ausbeuten der bekannten Verfahren überlegenen Ausbeuten (50 bis 85% und mehr der Theorie, bezogen auf die entsprechenden substituierten Benzaldehyde) und damit wirtschaftlich hergestellt werden können. Ferner hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, dass durch es die Herstellung der gewünschten Produkte 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I aus den kleines Alpha-(Benzal-kleines Beta-(methoxy)-propionitrilen der allgemeinen Formel III in einer Eintopfumsetzung ermöglicht und die Reinheit der so erhaltenen Produkte für die therapeutische Anwendung ausreichend ist.
Vorteilhaft ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen das Halogenatom, für welches R[tief]2 stehen kann, ein Chlor- oder Bromatom, insbesondere das letztere, ist, anwendbar.
Ferner ist das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhaft zur Herstellung der 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen der Halogenalkoxyrest, für welchen R[tief]2 stehen kann, ein Chlor- oder Bromalkoxyrest, insbesondere der erstere, mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist, anwendbar.
Auch ist das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhaft zur Herstellung der 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen der Alkenyloxyrest, für welchen R[tief]2 stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Allylrest, ist, anwendbar.
Weiterhin ist das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhaft zur Herstellung der 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen der (Alkoxy)alkoxyrest, für welchen R[tief]2 stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkoxyteil, insbesondere ein (Methoxy)-äthoxyrest, ist, anwendbar.
Außerdem ist das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhaft zur Herstellung der 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen der (Alkoxy)-dialkoxyrest, für welchen R[tief]2 stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkoxyteil, insbesondere ein (Methoxy)-diäthoxyrest ist, anwendbar.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-(methoxy)-propionitrile der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von entsprechend substituierten Benzaldehyden mit kleines Beta-(Methoxy)-propionitril hergestellt worden sein. Das kleines Beta-(Methoxy)-propionitril kann aus Acrylnitril mit Methanol in einem alkalischen Medium erhalten worden sein.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2,4-Di-[amino]-5-[4'-(brom)-benzyl]-pyrimidin
A) 2-[4'-(Brom)-benzyl]-3-{[4"-(methoxy)]-<2"-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril
3,68 g (0,015 Mol) 2-[4'-(Brom)-benzal]-3-[methoxy]-propionitril werden in 11,92 g (0,099 Mol) wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther gelöst, der Lösung wird 0,92 g (0,017 Mol) Natriummethylat zugesetzt und es wird bei 75 bis 77°C 6 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird das isomerisierte Produkt auf 50 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und das erhaltene rotbraune Öl (6,17 g) wird fraktioniert. Das 2-[4'-(Brom)-benzyl]-3-{[4"-(methoxy)]-<2"-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril destilliert bei 63 bis 75°C unter einem Druck von 0,06 mm Hg.
n[hoch]25[tief]D = 1,6761.
B) 2,4-Di-[amino]-5-[4'-(brom)-benzyl]-pyrimidin
10 g (0,029 Mol) wie vorstehend beschrieben erhaltenes 2-[4'-(Brom)-benzyl]-3-{[4"-(methoxy)]-<2"-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril werden in einem Gemisch von 15 ml Isobutanol und 5 ml Methanol gelöst, und zur erhaltenen Lösung werden 9,86 g (0,1 Mol) Guanidin-hydrochlorid und 5,83 g (0,11 Mol) Natriummethylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gekocht, dann auf
Raumtemperatur gekühlt. Das ausgeschiedene anorganische Salz wird abfiltriert und mit Isobutanol gewaschen.
Das aus dem abgekühlten Filtrat ausgeschiedene, gelbe 2,4-Di-[amino]-5-[4'-(brom)-benzyl]-pyrimidin wird filtriert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 225 bis 228°C. Durch die Aufarbeitung der Mutterlauge erhält man weiteres Produkt, das bei 224 bis 227°C schmilzt. Die Gesamtausbeute beträgt 7,52 g (93% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-[4'-(Brom)-benzyl]-3-{[4"-(methoxy)]-<2"-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-[4'-(Brom)-benzal]-3-[methoxy]-propionitril ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
Der Lösung von 8,59 g (0,162 Mol) Acrylnitril in 17 ml wasserfreiem Methanol werden 15 g (0,081 Mol) 4-(Brom)-benzaldehyd zugesetzt, das Gemisch wird bei 30 °C bis zum Inlösunggehen des Aldehyds gerührt, dann auf 60 °C erhitzt und der erhaltenen Lösung werden 5,44 g (0,097 Mol) Kaliumhydroxid, das in
<NichtLesbar>
ml wasserfreiem Methanol gelöst wurde, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 60 bis 65 °C 5 Stunden lang gerührt, dann auf 30 °C gekühlt und eine Lösung von 5,18 g (0,092 Mol) Kaliumhydroxid in 17 ml Methanol wird dem Gemisch innerhalb 1,5 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 30 °C weitere 12 Stunden lang gerührt. Nach dem Ende der Umsetzung wird der Überschuß des Lösungsmittels und des
Acrylnitrils abdestilliert. Das als Rückstand verbliebene Öl wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase wird das als Rückstand verbliebene rotbraune Öl fraktioniert. So werden 9,4 g 2-[4'-(Brom)-benzal]-3-[methoxy]-propionitril erhalten, Kp. 130-136°C/0,4 mm Hg. Die Ausbeute beträgt 46% der Theorie.
n[hoch]25[tief]D = 1,5543.
Analyse:
berechnet für C[tief]11H[tief]10NOBr (Molekulargewicht: 252,119):
C 52,41 %, H 3,99 %, N 5,56 %, Br 31,69 %;
gefunden:
C 52,27 %, H 4,27 %, N 5,45 %, Br 31,07 %.
Beispiel 2
2,4-Di-[amino]-5-[4'-(brom)-benzyl]-pyrimidin
1,1 g (0,004 Mol) wie bei der Herstellung derselben Ausgangssubstanz im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 2-[4'-(Brom)-benzal]-3-[methoxy]-propionitril werden in 2,5 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther gelöst, und nach der Zugabe von 0,2 g (0,0037 Mol) Natriummethylat wird das Reaktionsgemisch bei 75 bis 76°C 6 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf 30°C werden 1 ml Isobutanol, 0,3 ml Methanol, 0,6 g (0,006 Mol) Guanidin-hydrochlorid und 0,35 g (0,004 Mol) Natriummethylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gekocht. Das nach dem Abkühlen des Gemisches erhaltene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wird hellgelbes pulveriges 2,4-Di-[amino]-5-[4'-(brom)-benzyl]-pyrimidin erhalten, das bei 224°C bis 226°C schmilzt.
Beispiel 3
2,4-Di-[amino]-5-[4'-(allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin
A) 2-[4'-(Allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzyl]-3-{[4"-(methoxy)]-<2"-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril
0,55 g (0,01 Mol) Natriummethylat wird einer Lösung von 2,64 g (0,009 Mol) 2-[4'-(allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzal]-3-[methoxy]-propionitril in 7 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei 80 bis 82°C 6 Stunden lang gerührt. Nach dem Ablauf der Reaktionszeit wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, auf 15 ml Eiswasser gegossen und fünfmal mit je 50 ml Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase bleibt ein rotbraunes Öl zurück, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute beträgt 3,12 g (91% der Theorie).
n[hoch]25[tief]D =1,6720.
B) 2,4-Di-[amino]-5-[4'-(allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin
1,12 g (0,012 Mol) Guanidin-hydrochlorid, 0,66 g (0,013 Mol) Natriummethylat und dann 1,13 g (0,003 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestelltes 2-[4'-(Allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzyl]-3-{[4"-(methoxy)]-<2"-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril werden in einem Gemisch von 2 ml Isobutanol und 1 ml Methanol gelöst. Die Suspension wird bei 35 bis 40°C eine Stunde lang gerührt, dann auf 90 bis 92°C erhitzt, und auf dieser Temperatur 18 Stunden lang gehalten. Nach dem Ende der Umsetzung wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird filtriert, das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und die Kristalle, die sich unter Kühlung mit Eiswasser ausscheiden, werden abfiltriert und getrocknet. Die Titelverbindung schmilzt bei 188 bis 190°C. Die Ausbeute beträgt 0,88 g (93% der Theorie).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-[4'-(Allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzal]-3-[methoxy]-propionitril ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
a) 3,5-Di-(methoxy)-4-(allyloxy)-benzaldehyd
40 g des Natriumsalzes von Syringaaldehyd werden in 300 ml Wasser gelöst und der Lösung werden 36,3 g
Allylbromid und 3 ml eines nicht-ionogenen Tensides, das durch Umsetzen von Octylphenol mit Äthylenoxid erhalten wurde, [Triton ® B] als Katalysator zugesetzt. Nach fünfstündigem Kochen wird das Gemisch ein wenig zurückgekühlt und es werden erneut 12 g Allylbromid und 2 g Natriumhydroxyd zum Gemisch zugegeben, das erneut 5 Stunden lang gekocht wird. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zweimal mit je 50 ml 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die Dichloräthanphase wird mit 50 ml einer 2 gew.-%-igen wässrigen Natronlauge gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird unter Kühlen kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wird mit kaltem Wasser zerrieben, abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Der erhaltene 3,5-Di-(methoxy)-4-(allyloxy)-benzaldehyd schmilzt bei 46 bis 47°C.
b) 2-[4'-(Allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzal]-3-[methoxy]-propionitril
0,09 g (0,001 Mol) Kaliumhydroxid wird in 6 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 2,3 g (0,04 Mol) Acrylnitril bei 35 bis 38°C zugetropft. Nach dem Ende der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 40°C gerührt, dann werden 3,8 g (0,017 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestellter 4-(Allyloxy)-3,5-di-(methoxy)-benzaldehyd dem Gemisch zugesetzt, das 12 Stunden lang bei 60 bis 65°C gerührt wird. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wird der Überschuß des Lösungsmittels und des Acrylnitrils abdestilliert. Das erhaltene Öl wird auf 50 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 50 ml Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase werden 3,46 g gelbbraunes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute entspricht 70,5% der Theorie.
n[hoch]25[tief]D = 1,5599.
Somit beträgt die auf den 3,5-Di-(methoxy)-4-(allyloxy)-benzaldehyd bezogene Ausbeute am 2,4-Di-[amino]-5-[4'-(allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzyl]-pyrimidinprodukt 59,7% der Theorie.
Beispiel 4
2,4-Di-{amino}-5-{4'-[4"-(methoxy)-<2"-(äthoxy)-äthoxy>]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-pyrimidin
A) 2-{4'-[4"-(Methoxy)-<2"-(äthoxy)-äthoxy>]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-3-{[4"'-(methoxy)]-<2"'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril
10 g (0,0285 Mol) 2-{4'-[4"-(Methoxy)-<2"-(äthoxy)-äthoxy>]-3',5'-di-(methoxy)-benzal}-3-{methoxy}-propionitril werden in 23 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther gelöst, und zur erhaltenen Lösung werden 1,76 g (0,033 Mol) Natriummethylat zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei 75 bis 77°C gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, auf 100 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft. Der Rückstand enthält noch Diäthylenglykolmonomethyläther, der bei 40 bis 48°C unter einem Druck von 0,1 mm Hg destilliert wird. Der Destillationsrückstand entspricht der Titelverbindung. Die Ausbeute beträgt 11,89 g (95% der Theorie).
n[hoch]25[tief]D = 1,6772.
B) 2,4-Di-{amino}-5-{4'-[4"-(methoxy)-<2"-(äthoxy)-äthoxy>]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-pyrimidin
Eine Natriummethylatlösung wird durch Zugabe von 1,24 g (0,054 Mol) Natriummetall zu 20 ml wasserfreiem Methanol bereitet, und der erhaltenen Lösung werden 4,87 g (0,051 Mol) Guanidinhydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und das ausgeschiedene Natriumchlorid (3,12 g) wird filtriert. Der Lösung der Guanidinbase werden 6,5 g (0,015 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben hergestelltes 2-{4'-[4"-(Methoxy)-<2"-(äthoxy)-äthoxy>]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-3-{[4'"-(methoxy)]-<2"'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril und
8 ml Isobutanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene braune Öl wird in 100 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase bleibt ein etwas öliges Produkt zurück, das abfiltriert und mit Äther gewaschen wird. Das erhaltene hell drappfarbige (braune) pulverige Produkt entspricht der Titelverbindung, und schmilzt bei 120 bis 123°C. Die Ausbeute beträgt 5,23 g (93% der Theorie).
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-{4'-[4"-(Methoxy)-<2"-(äthoxy)-äthoxy>]-3',5'-di-(methoxy)-benzal}-3-{methoxy}-propionitril ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
a) 4-[4'-(Methoxy)-<2'-(äthoxy)-äthoxy>]-3,5-di-[methoxy]-benzaldehyd
40,80 g (0,2 Mol) des Natriumsalzes von Syringaaldehyd werden in 300 ml Wasser gelöst und der erhaltenen Lösung werden 28 g (0,2 Mol) 2-[2'-(Methoxy)-äthoxy]-äthylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml einer 2 gew.-%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen, bis die Waschflüssigkeit ganz hell wird. Nach dem Eindampfen der organischen Phase wird das als Rückstand verbliebene rote Öl (16 g) mit der Lösung von 16 g (0,17 Mol) Natriumbisulfit in 100 ml Wasser eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mit einer 20 gew.-%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen auf 10 eingestellt, und das gebildete Öl wird dreimal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase werden 27,8 g rotes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht.
Die Ausbeute entspricht 48,9% der Theorie.
n[hoch]25[tief]D = 1,6789.
b) 2-{4'-[4"-(Methoxy)-<2"-(äthoxy)-äthoxy>]-3',5'-di-(methoxy)-benzal}-3-{methoxy}-propionitril
Der Lösung von 0,18 g (0,003 Mol) Kaliumhydroxid in 18 ml wasserfreiem Methanol werden 4,47 g (0,084 Mol) Acrylnitril 1,5 Stunden lang bei 35 bis 40°C zugetropft und das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 40°C gerührt. Dem Gemisch werden 12,5 g (0,044 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestellter 4-[4'-(Methoxy)-<2'-(äthoxy)-äthoxy>]-3,5-di-[methoxy]-benzaldehyd zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird
12 Stunden lang bei 60 bis 65°C gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt, auf 100 ml Eiswasser gegossen und viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase werden 14,8 g rotes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute entspricht 95,6% der Theorie.
n[hoch]25[tief]D = 1,6767.
Somit beträgt die auf den 4-[4'-(Methoxy)-<2'-(äthoxy)-äthoxy>]-3,5-di-[methoxy]-benzaldehyd bezogene Ausbeute am 2,4-Di-{amino}-5-{4'-[4"-(methoxy)-<2"-(äthoxy)-äthoxy>]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-pyrimidinprodukt 84,5% der Theorie.
Beispiel 5
2,4-Di-{amino}-5-{[4'-<3"-(chlor)-propoxy>-3',5'-di-<methoxy>]-benzyl}-pyrimidin
A) 2-{[4'-<3"-(Chlor)-propoxy>-3',5'-di-<methoxy>]-benzyl}-3-{[4"'-(methoxy)]-<2"'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril
4 g (0,012 Mol) 2-{[4'-<3"-(Chlor)-propoxy>-3',5'-di-<methoxy>]-benzal}-3-{methoxy}-propionitril werden in 10 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther gelöst, und der erhaltenen Lösung wird 0,74 g (0,014 Mol) Natriummethylat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei 75 bis 77°C gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, auf 50 ml Eiswasser gegossen, und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und auf diese Weise werden 4,08 rotes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute entspricht 80,2% der Theorie.
n[hoch]25[tief]D = 1,5090.
B) 2,4-Di-{amino}-5-{[4'-<3"-(chlor)-propoxy>-3',5'-di-<methoxy>]-benzyl}-pyrimidin
Man verfährt auf analoge Weise wie im Beispiel 4, Abschnitt B). So wird aus 6,2 g (0,015 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenem 2-{[4'-<3"-(Chlor)-propopoxy>-3',5'-di-<methoxy>]-benzyl}-3-{[4"'-(methoxy)]-<2"'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril 4,53 g der Titelverbindung erhalten, die bei 163 bis 164°C schmilzt. Die Ausbeute entspricht 89% der Theorie.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-{[4'-<3"-(Chlor)-propoxy>-3',5'-di-<methoxy>]-benzal}-3-{methoxy}-propionitril ist wie folgt beschrieben hergestellt worden. a) 3,5-Di-[methoxy]-4-[3'-(chlor)-propoxy]-benzaldehyd
20,4 g (0,1 Mol) des Natriumsalzes von Syringaaldehyd werden in 150 ml Wasser unter Erhitzen gelöst, und der Lösung werden zuerst 15,8 g (0,1 Mol) 1-(Chlor)-3-(brom)-propan und dann 2 ml eines nicht-ionogenen Tensides, das durch Umsetzen von Octylphenol mit Äthylenoxid erhalten wurde, [Triton ® B] als Katalysator zugetropft. Nach achtstündigem Kochen werden erneut 15,8 g (0,1 Mol) 1-(Chlor)-3-(brom)-propan und 1 ml eines nicht-ionogenen Tensides, das durch Umsetzen von Octylphenol mit Äthylenoxid erhalten wurde, [Triton ® B] als Katalysator dem Reaktionsgemisch zugetropft, und das Gemisch wird weitere 8 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Ende der Umsetzung wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dreimal mit je 150 ml 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit je 100 ml einer 2 gew.-%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann eingedampft. 11,12 g braunes Öl werden erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute entspricht 43% der Theorie.
n[hoch]25[tief]D = 1,5558.
b) 2-{[4'-<3"-(Chlor)-propoxy>-3',5'-di-<methoxy>]-benzal}-3-{methoxy}-propionitril
0,17 g (0,003 Mol) Kaliumhydroxid wird in 11 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 3,84 g (0,073 Mol) Acrylnitril bei 30 bis 38°C zugetropft. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei 40°C gerührt, dann werden 7,38 g (0,0285 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestellter 3,5-Di-[methoxy]-4-[3'-(chlor)-propoxy]-benzaldehyd dem Gemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang auf 60 bis 65°C gehalten, dann auf 50 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase werden 6,7 g hellgelbes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute beträgt 72,2% der Theorie.
n[hoch]25[tief]D = 1,5579.
Somit beträgt die auf den 3,5-Di-[methoxy]-4-[3'-(chlor)-propoxy]-benzaldehyd bezogene Ausbeute am 2,4-Di-{amino}-5-{[4'-<3"-(chlor)-propoxy>-3',5'-di-<methoxy>]-benzyl}-pyrimidinprodukt 51,5% der Theorie.
Beispiel 6
2,4-Di-{amino}-5-{4'-[2"-(methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-pyrimidin
Das bei der unten beschriebenen Herstellung des 2-{4'-[2"-(Methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzal}-3-{methoxy}-propionitriles als Rückstand verbliebene 2-{4'-[2"-(Methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzal}-3-{methoxy}-propionitrilrohprodukt wird in 250 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 200 g pulveriges Natriummethylat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 75 bis 76°C erhitzt und 6 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 30°C werden ihm 100 ml Isobutanol, 30 ml Methanol, 60 g Guanidin-hydrochlorid und 35 g pulveriges Natriummethylat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gekocht, dann werden etwa 110 ml des Lösungsmittelgemisches unter leicht vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methanol verdünnt und gekühlt. Das Produkt kristallisiert langsam. Es wird abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und aus der fünffachen Menge heißem Wasser umkristallisiert. Das Produkt, das der Titelverbindung entspricht, schmilzt bei 158 bis 160°C. Die Ausbeute beträgt 121,2 g (91% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten 3,5-Di-[methoxy]-4-[2'-(methoxy)-äthoxy]-benzaldehyd.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-{4'-[2"-(Methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzal}-3-{methoxy}-propionitrilrohprodukt ist wie folgt beschrieben hergestellt worden. a) Syringaaldehyd
1 500 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 300 g (1,53 Mol) 3,4,5-Tri-(methoxy)-benzaldehyd unter Rühren zugesetzt. Während des Lösens des Aldehyds erwärmt sich das Gemisch auf eine Temperatur von 35 bis 40°C, und die erhaltene schwarze Lösung wird 15 Stunden lang bei 40 bis 42°C gerührt. Im allgemeinen ist die Demethylierung in der 4-Stellung während dieser Reaktionszeit beendet. Davon überzeugt man sich durch die Dünnschichtchromatographie einer Probe des Reaktionsgemisches. (1 ml des Reaktionsgemisches wird mit 3 g Eis und 2 ml 1,2-Dichloräthan vermischt, und 2 bis 3 ml der organischen Phase werden auf eine Kieselgel-Platte aufgetropft; das Eluierlösungsmittelgemisch besteht aus Chloroform, Aceton und Eisessig in einem Volumverhältnis von 60 : 30 : 10). Wenn das Reaktionsgemisch noch Ausgangsaldehyd enthält, wird die Umsetzung fortgesetzt. Wenn kein 3,4,5-Tri-(methoxy)-benzaldehyd mehr in dem Reaktionsgemisch nachgewiesen werden kann, wird das letztere auf 20°C gekühlt, und mit einem Gemisch von 4 kg Eis und 2 000 ml 1,2-Dichloräthan vermischt. Die untere wässrige Phase wird abgetrennt, und die obere organische Phase wird mit 1 000 ml Wasser gewaschen. Jetzt erfolgt ein Vertauschen der Lagen der zwei Phasen und die untere organische Phase enthält den Syringaaldehyd. Diese Phase wird eingedampft und dem Rückstand werden 125 g Natriumbisulfit, das vorher in 2 000 ml Wasser gelöst wurde, zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 35 bis 40°C gerührt und nach dem Absetzen wird die Lösung von dem Teer abdekantiert, dann mit 20 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Dem Filtrat wird solange eine 40 gew.-%-ige Natriumhydroxydlösung zugetropft, bis sich noch weiterer Niederschlag bildet. Die erhaltene Suspension wird unter 10°C gekühlt, filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen.
Das nasse Salz wird in der zehnfachen Menge Wasser unter Rühren gelöst, und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der ausgeschiedene Syringaaldehyd wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So werden 120 bis 140 g (43,1 bis 50,3% der Theorie) Syringaaldehyd erhalten, der bei 111-114°C schmilzt. Das Produkt ist nach der dünnschichtchromatographischen Prüfung einheitlich.
b) 2-(Methoxy)-äthylchlorid
76 ml Thionylchlorid werden 3 Stunden lang bei etwa 30°C 76 g (1,0 Mol) 2-(Methoxy)-äthanol zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei 30 bis 35°C gerührt. Das entstandene 2-(Methoxy)-äthylchlorid wird durch eine Kolonne von 50 cm Länge destilliert. Die Hauptfraktion siedet bei 90 bis 91°C. 68 g (72% der Theorie) 2-(Methoxy)-äthylchlorid werden erhalten.
n[hoch]20[tief]D = 1,4090.
c) 3,5-Di-[methoxy]-4-[2'-(methoxy)-äthoxy]-benzaldehyd
200 g (0,98 Mol) des Natriumsalzes von wie im obigen Abschnitt a) beschrieben hergestelltem Syringaaldehyd werden in 1 500 ml Wasser gelöst, der erhaltenen Lösung werden 90 g wie im vorstehenden Abschnitt b) beschrieben hergestelltes 2-(Methoxy)-äthylchlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang gekocht. Nach der Zugabe von weiterem 60 g 2-(Methoxy)-äthylchlorid und 20 g Natriumhydroxid wird das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 500 ml Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit je 250 ml einer 2 gew.-%-igen wässrigen Natronlauge gewaschen, dann mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand besteht aus etwa 150 g Öl, das in 600 ml einer 20 gew.-%-igen Natriumbisulfitlösung gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat wird bei 0 bis 3°C durch Zugabe von Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 bis 10 eingestellt. Der Niederschlag wird kalt filtriert und getrocknet. So werden 125 g (53,2% der Theorie) Titelverbindung erhalten, die bei 29 bis 33°C schmilzt und eine Reinheit von 97 bis 98% hat (aufgrund der Bestimmung des Aldehyds). Nach der dünnschichtchromatographischen Prüfung ist das Produkt einheitlich (das verwendete Eluierlösungsmittelgemisch besteht aus Chloroform, Äthylacetat und Benzin in einem Volumverhältnis von 40 : 40 : 20).
d) 2-{4'-[2"-(Methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzal}-3-{methoxy}-propionitriles
1,5 g Kaliumhydroxid werden in 100 ml Methanol gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 45 g Acrylnitril in 3 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde lang bei 40 bis 42°C gerührt, und 100 g (0,415 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt c) beschrieben hergestellter 3,5-Di-[methoxy]-4-[2'-(methoxy)-äthoxy]-benzaldehyd werden zum Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 60 bis 62°C gerührt, dann werden das Methanol und der Überschuß des kleines Beta-(Methoxy)-propionitrils abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 400 ml Wasser und 400 ml Benzol gelöst, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Als Rückstand verlieb rohes 2-{4'-[2"-(Methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzal}-3-{methoxy}-propionitril.
Beispiel 7
2,4-Di-{amino}-5-{4'-[2"-(methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-pyrimidin
A) 2-{4'-[2"-(Methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-3-{[4"'-(methoxy)]-<2"'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril
Ein Gemisch von 50 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther, 20 g (0,065 Mol) 2-{4'-[2"-(Methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzal}-3-{methoxy}-propionitril und 4 g pulverigem Natriummethylat wird auf 75 bis 77°C erhitzt und 6 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. (Der Endpunkt der Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden; das verwendete Eluierlösungsmittelgemisch besteht aus Xylol und Glykolmonomethyläther in einem Volumverhältnis von 90 : 10). Nach dem Ende der Isomerisierung wird das Gemisch abgekühlt und mit 200 ml Benzol und 500 ml Wasser vermischt. Nach ihrer Abtrennung wird die organische Phase zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird unter einem Druck von 0,02 mm Hg fraktioniert. Die Hauptfraktion destilliert bei 180 bis 185°C. So wird ein hellgelbes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute beträgt 21,85 g (85% der Theorie).
n[hoch]20[tief]D = 1,5510.
B) 2,4-Di-{amino}-5-{4'-[2"-(methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-pyrimidin
Dem Gemisch von 15 ml Isobutanol, 4 ml Methanol, 8,5 g Guanidin-hydrochlorid und 5 g pulverigem Natriummethylat werden 10 g (0,025 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben hergestelltes 2-{4'-[2"-(Methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-3-{[4"'-(methoxy)]-<2"'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitril zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden lang gekocht. Dann werden etwa 15 ml des Lösungsmittelgemisches abdestilliert. Der Rückstand besteht aus einem dichten Öl, das nur langsam kristallisiert. Der Rückstand wird mit 20 ml Methanol gerührt, die erhaltene Kristallsuspension wird filtriert, das kristalline Produkt wird in 25 ml heißem Wasser gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abkühlen der Lösung erhält man weißes kristallines 2,4-Di-{amino}-5-{4'-[2"-(methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzyl}-pyrimidin, das bei 158 bis 160°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 7,23 g (89% der Theorie).
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-{4'-[2"-(Methoxy)-äthoxy]-3',5'-di-[methoxy]-benzal}-3-{methoxy}-propionitril ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
Der Lösung von 0,7 g Kaliumhydroxid in 50 ml wasserfreiem Methanol werden 22 g Acrylnitril 3 Stunden lang bei 35 bis 40°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei 40°C gerührt, dann werden 49 g (0,2 Mol) wie bei der Herstellung der Ausgangssubstanz des Beispieles 6, Abschnitt c) beschrieben hergestellter 3,5-Di-[methoxy]-4-[2'-(methoxy)-äthoxy]-benzaldehyd zum Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 60 bis 62°C gerührt. (Der Endpunkt der Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden; das verwendete Eluierlösungsmittelgemisch besteht aus Chloroform, Äthylacetat und Benzin in einem Volumverhältnis von 40 : 40 : 20). Nach dem Ende der Umsetzung wird das Methanol zusammen mit dem Überschuß des kleines Beta-(Methoxy)-propionitrils unter leicht vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 200 ml Wasser und 200 ml Benzol gelöst, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann eingedampft. Das als Rückstand verbliebene rohe Produkt wird unter einem Druck von 0,05 mm Hg fraktioniert. Das Produkt destilliert bei 192 bis 195°C. Ein hellgelbes Öl wird erhalten, das der Titelverbindung entspricht.
n[hoch]20[tief]D = 1,5498.
Beispiel 8
2,4-Di-[amino]-5-[4'-(allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin
Das bei der unten beschriebenen Herstellung des 2-[4'-(Allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzal]-3-[methoxy]-propionitriles als Rückstand verbliebene Rohprodukt wird in 40 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther gelöst, zur erhaltenen Lösung werden 6 g pulveriges Natriummethylat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei 80 bis 82°C gerührt. Dem auf 30°C gekühlten Gemisch werden 60 ml Isobutanol, 15 ml Methanol, 30 g Guanidin-hydrochlorid und 28 g pulveriges Natriummethylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 35 bis 40°C gerührt, dann auf 90 bis 92°C erhitzt und 18 Stunden lang gekocht. Nach dem Ende der Umsetzung werden das Isobutanol und das Methanol unter leicht vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand besteht aus einem Öl, das nur langsam kristallisiert. Das Öl wird durch Zugabe von Wasser in der Kälte kristallisiert. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 50 vol.-%-igem wässrigem Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene
2,4-Di-[amino]-5-[4'-(allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin schmilzt bei 188 bis 190°C und entspricht dem im Beispiel 3 erhaltenen Produkt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-[4'-(Allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzal]-3-[methoxy]-propionitril ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
22 g Acrylnitril werden der Lösung von 0,9 g Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol bei 35 bis 38°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 40°C gerührt, dann werden 36 g wie bei der Herstellung der Ausgangsverbindung des Beispieles 3, Abschnitt a) beschrieben hergestellter 3,5-Di-(methoxy)-4-(allyloxy)-benzaldehyd dem Gemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei 60 bis 65°C gerührt, dann gekühlt und mit einem Gemisch von 300 ml Wasser und 200 ml Benzol vermischt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Als Rückstand verblieb rohes 2-[4'-(Allyloxy)-3',5'-di-(methoxy)-benzal]-3-[methoxy]-propionitril.

Claims (5)

1.) Verfahren zur Herstellung von 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel I,
worin
R[tief]1 und R[tief]3 unabhängig voneinander für Wasserstoffatome beziehungsweise Methyl- beziehungsweise Methoxyreste stehen und
R[tief]2 ein Halogenatom, einen Halogenalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Alkenyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen (Alkoxy)-alkoxy- beziehungsweise (Alkoxy)-dialkoxyrest der allgemeinen Formel II, in welchletzterer
R[tief]4 und R[tief]5 unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen und
n 1 oder 2 ist,
bedeutet,
sowie ihren Säureadditionssalzen durch Cyclisieren von substituierten kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-(alkoxy)-acrylnitrilen mit Guanidin und gegebenenfalls Überführen der erhaltenen 2,4-Di-[amino]-5-[benzyl]-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-(methoxy)-propionitrile der allgemeinen Formel III,
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, mit Diäthylenglykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel IV, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, in Gegenwart von Basen zu kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrilen der allgemeinen Formel V
worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R wie oben festgelegt sind, umsetzt und mit diesen letzteren als kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-(alkoxy)-acrylnitrilen, vorteilhaft ohne ihr Abtrennen, das Cyclisieren mit Guanidin durchführt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Umsetzung der kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-(methoxy)-propionitrile der allgemeinen Formel III mit den Diäthylenglykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel IV als Diäthylenglykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel IV Diäthylenglykolmonomethyläther verwendet.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Umsetzung der kleines Alpha-(Benzal)-kleines Beta-(methoxy)-propionitrile der allgemeinen Formel III mit den Diäthylenglykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel IV als Basen Alkalimetallalkoholate verwendet.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der allgemeinen Formel V mit dem Guanidin in Gegenwart von Alkanolen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen durchführt.
5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol für die Umsetzung der kleines Alpha-(Benzyl)-kleines Beta-{[4'-(alkoxy)]-<2'-(äthoxy)-äthoxy>}-acrylnitrile der allgemeinen Formel V mit dem Guanidin Isobutanol verwendet.
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