DE2617967B2

DE2617967B2 - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen

Info

Publication number: DE2617967B2
Application number: DE2617967A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. 2084 Rellingen Gutsche
Original assignee: Nordmark-Werke 2000 Hamburg GmbH
Current assignee: Nordmark-Werke 2000 Hamburg GmbH
Priority date: 1976-04-24
Filing date: 1976-04-24
Publication date: 1978-03-02
Also published as: IN145170B; ZA772429B; GB1579859A; DE2617967A1; DE2617967C3

Description

werden, da diese Ausbeuten nur erzielbar sind, wenn das Kondensationsprodukt aus Anilinopropionitril und dem Aldehyd in der Benzylform und nicht in der isomeren Benzalform vorliegt. Bei einer Variante des Verfahrens der DE-OS 20 10 166, bei der zunächst Morpholinopropionitril mit 3,4,5-Trimethoxybenz3ldehyd umgesetzt wird und dann das Kondensationsprodukt in einer weiteren Zwischenstufe mit Anilin zur entsprechenden Anilinoverbindung umgewandelt wird, wird zwar das Arbeiten mit Kaliumtertiärbutylat vermieden, dafür aber eine zusätzliche Stufe benötigt. Auch in diesem Falle muß das Zwischenprodukt gereinigt werden. Alle anderen Varianten dieser DT-OS 20 10 166 geben schlechtere Ausbeuten.

Erfindungsgemäß werden die 2,4-Diamino-5-Lenzylpyrimidine der allgemeinen Formel I

R, R

>-NH, (I)

in überaus einfacher Arbeitsweise und mit überraschend guten Ausbeuten durch Kondensation eines Aldehyds der allgemeinen Formel Il

(II)

mit einem N-substituierten /J-Amino-propionitril in einem Alkohol in Gegenwart eines alkalischen Katalysators und anschließende Umsetzung mit Guanidin dadurch hergestellt, daß man den Aldehyd der allgemeinen Formel Il mit j3-(lmidazolyl-1)-propionitril der Formel III

(III)

in Gegenwart des alkalischen Katalysators in einem Alkanol mit 1 —4 Kohlenstoffatomen oder Äthylenglykolmonomethyläther bei 20 bis 120⁰C umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

N N-CH₇-CH₂-CN

CH₂N N

ohne vorherige Isolierung mit Guanidin umsetzt und so zu dem 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin der allgemeinen Formel I ringschließt.

Dies Ergebnis ist besonders darum überraschend, weil durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III, in denen der Imidazolylrest durch den Triazolyl- oder Pyrazolylrest ersetzt ist, die gewünschten Produkte nur in nicht nennenswerter Ausbeute hergestellt werden können. Die DT-OS 20 10 166 lehrt zwar allgemein die Verwendung heterocyclisch substituierter Propionitrile zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidi[ien, beschreibt aber konkret nur die Verwendung von gesättigt-heterocyclisch substituierten Propionitrilen und gibt daher keinerlei Hinweis auf die Lehre der vorliegenden Erfindung.

Die Substituenten Ri, R₂, Rj in den allgemeinen Formel I —III können gleich oder ungleich sein und bedeuten niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen mil 1—3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom im Alkylrest oder der Alkylgruppe des

ίο Alkoxyrestes, Halogenatome (insbesondere Chloratome), Benzyloxygruppen oder Wasserstoffatome. Ganz besonders bevorzugt sind R_r, R₂ und Rj-Methoxygruppen in der 3-, 4- bzw. 5-Stellung des Benzolringes (mit der Methylengruppe in der 1 -Stellung).

Das Verfahren verläuft in einer typischen Arbeitsweise so, daß man zunächst das bekannte Imidazolylpropionitril in bekannter Weise durch Zugabe von technischem Acrylnitril zu einer Schmelze von technischem imidazol mit praktisch IOO%iger Ausbeute herstellt, nach Zugabe eines niederen Alkohols mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel Il versetzt und in Gegenwart eines basischen Katalysators die Kondensation zu den Zwischenprodukten der aligemeinen Formel IV durch mehrstündiges Sieden am Rückfluß durchführt.

Ohne Isolierung der Zwischenprodukte wird anschließend eine alkoholische Guanidinlösung zugegeben, das Lösungsmittels abdetilliert und der Rückstand 2—3 Stunden auf 100— 120⁰C erhitzt, wobei das 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin als Kristallbrei anfällt, der mit

ίο Wasser angerührt wird und nach Filtration das Endprodukt in praktisch reiner Form ergibt. Es wird durch einfaches Lösen in verdünnter Essigsäure, Filtrieren der Lösung mit Kohle und Fällen mit Ammoniak in Pharmaqualität erhalten.

Γι Die als Lösungsmittel verwendeten Alkohole können beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder Athylenglykolmonomethyläther sein, vorzugsweise jedoch Methanol oder Äthanol.
Als alkalische Katalysatoren werden z. B. Natrium-

4» oder Kaliumalkoholate der als Lösungsmittel verwendeten Alkohole, Magnesium- oder Calciumoxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, vorzugsweise jedoch Natrium-methylat oder -äthylat, eingesetzt.

Die Reaktionstemperatur bei der Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV ist im allgemeinen die Siedetemperatur des verwendeten Alkohols, die Reaktion kann jedoch auch bei 20°C mit verlängerter Reaktionszeit ausgeführt werden, so daß die Reaktionstemperaturen zwischen 20 und 120⁰C liegen können.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Verfahrensweise.

Beispiel 1

13,7 g Trimethoxybenzaldehyd, 12 g rohes ß-(\m\dazolyl-l)-propionitril und 5,4 g Natrium-methylat wurden 15 Stunden in 150 ml Methanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde eine aus 16 g Natriummethylat und 28 g Guanidinhydrochlorid in 100 ml Methanol bereitete Lösung von Guanidin zugegeben, das Methanol abdestilliert und der Rückstand 3 Stunden bei 110⁰C gerührt. Der entstandene Kristallbrei wurde mit 200 ml Wasser verrührt und nach dem Erkalten

b5 filtriert. Man erhielt so 15,8 g = 78% d. Th. (bezogen auf Trimethoxybenzaldehyd) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 198°C.

Das Produkt wurde zur weiteren Reinigung mit iO°/o

Aktivkohle in der lOfachen Menge verdünnter Essigsäure gelöst und daraus durch Fällung mit Ammoniak ohne wesentlichen Verlust rein erhalten.

Beispiel 2

27,2 g 3,5-Dimethoxy-4-benzyloxybenzaldehyd (hergestellt durch Benzylierung von Syringaaldehyd, Fp. 63°C), 13 g /?-(Imidazolyl-l)-prcpionniüil und 40 g einer 40%igen Lösung von TrimethylbenzylammoniumhydroxiH (Triton B) wurden in 200 ml Äthanol 10 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde eine aus 28 g Guariidinhydrochlorid und 16 g Natriummethylat in 100 ml Äthanol bereitete Guanidinlösung zugegeben, das Ätnanol abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgut wurde mit 200 ml Wasser verrührt, filtriert und aus Äthanol umkristallisiert.

Man erhielt so 23,5g = 64% d.Th. (bezogen auf den Aldehyd) 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-benzyIoxy)-pyrimidin mit dem Fp. 167°C.

Beispiel 3

14 g 2,4-Dichlorbenzaldehyd wurden im 100 ml Methylglykol mit 12 g j3-(Imidazolyl-1)-propionitril und 5,4 g Natriummethylat 10 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wurde eine aus 28 g Guanidinhydrochlorid und 16 g Natriummethylat bereitete Guanidinlösung zugegeben, das Lösungsmittelgemisch abdestilliert und der Rückstand 3 Stunden bei 120⁰C gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Wasser verrührt und nach dem Filtrieren wie bei Beispiel 1 aus verdünnter Essigsäure umgefällt.

Man erhielt so 16,4g = 76% d. Zh. (bezogen auf den Aldehyd) l,4-Diamino-5-(2,4-dichlorbenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 235° C.

Beispiel 4

13,2 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 12 g ^-(Imidazolyll)-propionitril und 4 g Natriumhydroxid wurden in 200 ml Methanol 15 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei man das Methanol langsam abdestillieren ließ und das abdestilliertc Methanol von Zeil ?.u Zeit durch frisches Methanol ersetzte. Danach wurde eine aus 28 g Guanidinhydrochlorid bereitete Lösung von Guanidin in Methanol zugegeben, Methanol abdestilliert una der Rückstand 3 Stunden bei 110⁰C gerührt. Der Rückstand ergab bei Aufarbeitung analog Beispiel 1 14,6 g = 69% d.Th. (bezogen auf den Aldehyd) 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 238°C.

₎₀ Beispiel 5

Analog Beispiel 1 wurden in ähnlich guten Ausbeuten hergestellt:

Aus 4-Chlorbenzaldehyd das

2,4-Diamino-5-(4-ehlorbenzyl)-pyrimidin

mit dem Fp. 223° C.
Aus 2-Chlorbenzaldehyd das

2,4-Diamino-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin

mit dem Fp. 234° C.
Aus 4-Methoxybenzaldehyd das

2,4-Diamino-5-(4 methoxybenzyf)-pyrimidin

mit dem Fp. 213° C.
Aus 2,5-Dimethoxybenzaldehyd das

2,4-Diamino-5-(2,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin

mit dem Fp. 171⁰C.
Aus 2,5-Dimetnylbenzaldehyd das

2,4-Diamino-5-(2-,5-dimethylbenzyl)-pyrimidin

mit dem Fp. 186°C.

Beispiel 6

21,6 g S.S-Dimethoxy^-methoxyäthoxy-benzaldehyd, 12 g |9-(Imidazolyl-l)-propionitril wurden in einer Lösung von 4 g Magnesium in 200 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde eine aus 28 g Guanidinhydrochlorid in Methanol bereitete Guanidinlösung zugegeben, das Methanol abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden bei 110⁰C gerührt. Nach Aufarbeitung wie bei Beispiel 1 erhielt man 18g = 68°/o d.Th. (bezogen auf den Aldehyd) 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 153°C.

Claims

26 M 967

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel

in der R|, R₂ und Rj gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom im Alkylrest oder der Alkylgruppe des Alkoxyrestes, Benzyloxygruppen oder Halogeriatome sind, durch Kondensation eines Aldehyds der allgemeinen Formel Il

R, R₁
>

(II)

in der Ri, R, und R3 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem N-substituierten 0-Amino-propionitril in einem Alkohol in Gegenwart eines alkalischen Katalysators und anschließende Umsetzung mit Guanidin, dadurch gekennzeichnet, daß man den Aldehyd der allgemeinen Formel limit j3-(Imidazolyl-1 )-propionitril in Gegenwart des alkalischen Katalysators in einem Alkanol mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder Äthylenglykolmonomethyläther bei 20 bis 12O⁰C umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV

CN

CH=C

CH₂-N N

(IV)

in der Ri, R₂ und R₃ die obengenannte Bedeutung haben, ohne vorherige Isolierung mit Guanidin umsetzt.

Die Gruppe der 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine stellt eine Stoffklasse dar, die für die Therapie verschiedener Infektionskrankheiten große Bedeutung erlangt hat. So hat insbesondere das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethroprim) in Kombination mit einem Sulfonamid zur Bekämpfung bakterieller Infektionen weltweite Anwendung gefunden. In neuerer Zeit haben auch andere Verbindungen dieser Stoffklasse Interesse gefunden, nicht nur zur Bekämpfung bakterieller Erkrankungen, sondern auch zur Therapie von Protozoeninfektionen, wie z. B. Malaria (siehe z.B. DE-OS 22 18 220 und DE-OS 95 635).

Zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-benzylpyrimidinen sind bis heute zahlreiche Verfahren bekanntgeworden, nach denen z. B. Trimethoprim mit vorteilhaftem Ergebnis erhältlich ist. Bei dem großen Umfang der Verwendung dieser Verbindung auf medizinischem Gebiet besteht jedoch ein starkes Bedürfnis für weiter verbesserte Herstellungsmethoden.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyIpyrimidinen, mit dem diese Substanzen gegenüber den bekannten Verfahren in überraschend höherer Ausbeute bei gleichzeitig vereinfachter Arbeitsweise auch in technischem Maßstab herzustellen sind.

Die bislang bekanntgewordenen Verfahren lassen sich im wesentlichen in zwei Gruppen unterteilen, von denen die erste Gruppe in mehreren Stufen zu am Pyrimidinring hydroxylierten 5-Benzylpyrimidinen führt, in denen man die Hydroxylgruppen entweder über die Chlorverbindungen in Aminogruppen umwandeln muß oder, wenn die Hydroxylgruppen zusätzlich zu den beiden Aminogruppen vorhanden sind, diese ebenfalls über die Chlorverbindungen reduktiv entfernen muß. Solche Verfahren bestehen aus einer relativ großen Zahl von Reaktionsstufen und umfassen Umsetzungen mit Phosphorhalogeniden und katalytische Hydrierungen, die beide in technischem Maßstab vergleichsweise schwierig zu handhabende Prozesse darstellen. Die oft angegebenen hohen Ausbeuten bei diesen Prozessen lassen sich in der Regel nicht ohne weiteres reproduzieren, so daß diese Verfahren insgesamt nicht mehr konkurrenzfähig sind.

jo Demgegenüber erfordern die Verfahren der zweiten Gruppe weniger Reaktionsschritte, wodurch die Gesamtausbeuten günstiger sind und die Verfahrensprodukten auch z.T. in technisch einfacher Weise zu gewinnen sind.

Hierbei werden in j8-StelIung mit Alkoxy-, Alkylthio- oder Aminogruppen substituierte Propionitrile mit substituierten Benzaldehyden zu jJ-AIkoxy-, /i-Alkylthio- oder Amino-a-benzalpropionitrilen oder zu den hierzu isomeren /3-Alkoxy-, jS-Alkylthio- oder Amino-Λ-bsnzylacrylnitrilen kondensiert und diese Zwischenprodukte mit Guanidin zu den 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen ringgeschlossen.

Das Verfahren der DE-OS 14 45 176 liefert 2,4-Diamino-'i-benzylpyrimidine in Ausbeuten um bis zu 30%, bezogen auf die verwendeten Benzaldehyde. Die Produkte dieses Verfahrens sind durch Polymerisationsprodukte stark gelb gefärbt und schwierig auf Pharmaqualität zu reinigen.
Diese Nachteile versucht das Verfahren der DT-OS 15 45 966 zu vermeiden, bei dem die als Zwischenprodukte der DT-OS 14 45176 anfallenden j3-Alkoxy-«- benzalpropionitrile in einer weiteren Zwischenstufe in p-Dialkoxy-«-benzylpropionitrile umgewandelt und diese mit Guanidin ringgeschlossen werden. Hierbei entsteht z. B. das Trimethoprim zwar weniger verunreinigt, aber auch nur mit einer Ausbeute von 39,5%.

In einem Verfahren der DE-OS 20 10 166 wird Anilinopropionitril in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Kaliumtertiärbutylat mitSAS-Trimethoxybenzaldehyd kondensiert und das Zwischenprodukt mir Guanidin zu Trimethoprim in einer errechneten Maximalausbeute von 86% umgesetzt. Wie eigene Versuche zeigten, kann hierbei jedoch nur die Ausbeute von etwa 64% erreicht werden. Hierzu muß das Anilinopropionitril vorher gereinigt werden. Die Herstellung des Kaliumtertiärbutylats aus teurem Kalium erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen. Das Zwischenprodukt muß vor der Umsetzung mit Guanidin isoliert und ebenfalls gereinigt