DE2559752B2 - 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy- - Google Patents

2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-

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DE2559752B2
DE2559752B2 DE19752559752 DE2559752A DE2559752B2 DE 2559752 B2 DE2559752 B2 DE 2559752B2 DE 19752559752 DE19752559752 DE 19752559752 DE 2559752 A DE2559752 A DE 2559752A DE 2559752 B2 DE2559752 B2 DE 2559752B2
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methoxy
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Edgar Dr. 8505 Roethenbach Fritschi
Walter Dipl.-Chem. Dr. 8500 Nuernberg Liebenow
Jaroslav 8520 Erlangen Prikryl
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Ludwig Heumann & Co 8500 Nuernberg GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim

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Description

OCH.,
H1N
OH
OCH1
H1N
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2,4-Diamino-5-hydroxymetliylpyrimidin der Formel II
NH1
CH1-OH
(H)
H1N
mit 2-Methyl-b-methoxyphenol der Formel III
OH
OCH,
(III)
sowie dessen pharmakologisch verträgliche Säurcadditionssalzc.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 2,4-Diamino-5-hydroxy-methylpyrimidin der Formel II
NH,
" CH2-OH
(II)
H2N
mit 2-Methyl-6-methoxyphenol der Formel III
OH
OCH,
(III)
umsetzt, oder einen Hydrozimtsäureester der allgemeinen Formel IV
umsetzt, oder einen Hydrozimtsäureesler der alluemeinen Formel IV
H1C
CH1O-CH2-O
O
CH,-CH,-C-O-X
J s
CH1O-CH2-O-/ VcH2-CH2-C-O-X
CH1O
in der X eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ameisensäureäthylester in Gegenwart von Natrium formyliert, die erhaltene Verbindung in alkalischem Medium mit Guanidin kondensiert, das gewonnene 2-Amino-4-hydroxy-5-(subst.-benzyl)-pyrimidin mit Phosphoroxychlorid umsetzt, und daß man die hierbei erhaltene Chlorverbindung mit Ammoniak umsetzt und CH1O
(IV)
in der X eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ameisensäureäthylester in Gegenwart von Natrium formyliert, die erhaltene Verbindung in alkalischem Medium mit Guanidin kondensiert, das gewonnene 2-Amino-4-hydroxy-5-(subs( .-benzyl)-pyrimidin mit Phosphoroxychlorid umsetzt, und daß man die hierbei erhaltene Chlorverbindung mit Ammoniak umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umseizung in Eisessig in Gegenwart
von konzentrierter Salzsäure durch Erhitzen vorgenommen. Eine entsprechende Umsetzung ist z. B. in der DE-OS 22 49 532 beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in der Weise hergestellt werden, daß man ein //-Aminoaerylonitril der allgemeinen Formel V
CN
CH, C = CH-R' (V)
CH1O
worin R' für eine Anilinogruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder eine Morpholinogruppe steht, in alkoholischer Lösung mit Guanidin unter Erhitzen unter Rückfluß umsetzt, den Alkohol abdestilliert und das nach dem Abdestillieren des Alkohols zurückbleibende Produkt mit der Formel Vl
NH
O—CH,-OCH,
OCH,
(Vl)
in alkoholischer Salzsäure in der Siedehitze unter Abspaltung des Melhoxymethylrestes in die angestrebte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin verbindung überfuhrt und diese gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
Als Beispiele für spezielle, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze können die entsprechenden Salze mit Chlor wassersloffsäure, Bromwassersloffsäure. Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Ascorbinsäure genannt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat eine bessere antibakterielle Wirkung als das bekannte 2,4-Diamino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin, das auch unter dem Namen Trimethoprim bekannt ist. Dagegen ist jedoch die Toxizilät erheblich geringer als diejenige des Trimethoprims, so daß sich bei der erfindungsgemäßen Verbindung ein besserer therapeutischer Quotient, da. h. eine größere therapeutische Breite, ergibt.
Die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber dem anerkannt guten Mittel Trimethoprim (TMP) ergibt sich aus Vergleichsversuchen, deren Ergebnisse in den nachfolgenden Tabellen 1 bis III zusammengestellt sind.
Tabelle I
MHK-Werte in ug/ml (Reihenverdünnungstesl)
E.coli
Salmonellen
Geom. Mittelwerte der MHK-Wcrtc
in ;ig/ml
Verbindung gemäß TMP
der Erfindung
0,1IH(IO)*
0,205(28)
1,103(14)
Keim
Shigellen
Serralia
(ieiini. Mittelwerte der MHK-Werte
in ;jt! ml
Verbindung genial.' I'M I*
der Krlindung
0,393(6)
0,313(1)
*) Signifikanter Unterschied /u TMP bei \ = 0.05 (U-Test von Wi I cn sun. Mann und Whitney).
Tabelle Il
LD5n-Wertc von TMP und der erfindungsgemäßen Verbindung (Maus, inlragastrale Verabreichung)
Suhsum/
Img/kgi
Verlrauensgrcn/e in mg/kg
ρ = 0.05
unlere obere
Verbindung > 3000,0
gemäß der
Erfindung
TMP 2764,5
2105,5
3629,8
Tabelle III
jo Maximale Scrumkonzentration in >j.g/ml bzw. [ig/g (0 bis 12 Stunden)
Serum
Verbindung
gemäß der
Erfindung
0,6
TMP
33,3
Somit betrifft die Erfindung auch ein antibakteriell Mittel, das dadurch gekennzeichnet is>, daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält.
Als Hilfsmittel kommen Tür die trockene Applikationsform folgende Kombinationen als Trägerstoffe in Betracht: Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin. Hilfsmittel für die flüssige Applikationsform sind z. B. Lösungen bzw. Suspensionen von Carboxymethylcellulose, Cellulose, Sorbit, Saccharose, Zuckercouleur und von Aromastoffen in Wasser. Zur parenteralen Verabfolgung eignen sich die Verbindungen der Formel (I) in Form von Pufferlösungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in dem Beispiel erläutert.
Beispiel
Herstellung von 2,4-Diamino-5
(3-methoxy-4-hydroxy-5-methyl-benzyl)-
pyrimidin und dessen Hydrochlorid
In einem 5-1-Kolben werden 5I,0g (0,36 Mol) 2,4-Diamino-5-hydroxymethyl-pyrimidin und 49,4 g (0,36 Mol) 2-Methyl-6-methoxyphenol in 3,5 I Eisessig und 1IO ml konz. Salzsäure 5 h auf 100' C erhitzt. Ein anfangs gebildeter Niederschlag löst sich langsam
auf. Nach beendeter Reaktionszeit destilliert man die Essigsäure und die Salzsäure bis auf ein Restvolumen von ca. 250 ml ab, gibt zu dem Rückstand 300 ml Wasser und extrahiert die Lösung zweimal mit je 150 ml Chloroform. Anschließend engt man die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit ca. 200 ml Aceton bis zur homogenen Suspension. Man saugt den Niederschlag ab. wäscht mit wenig Aceton und trocknet bei 100 C.
RohHusbeule: 85,3 g.
Zur Überführung des Hydrochlorids in die Base wird das Salz in heißem Wasser gelöst und unter Rühren vorsichtig mit gesättigter Nalriumbicarbonatlösung neutralisiert. Von zunächst ausfallenden Schmieren wird abliltrierl und das ['illral weiterhin mit Natriumbicarbonallüsuny versetzt. Dicausfallende Base wird anschließend aus 20- bis 30%igem wäßrigem Alkohol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 189 bis 193 C.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 241 bis 243 C. C11H1-N4O2G:
Bcr.: C5O.9H. H 5.35. Cl 12.54. N I9.X2. O 11.32%: gef.: C51.ll, H 5.45. CM 3,51. N 19.46. OI0.X4%.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2,4 - Diamino - 5 -(3 - mclhoxy - 4 - hydroxy - 5-mclhylbcnxyll-pyrimidin der Formel I
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr phariruikologisch vei trägliehes Säurcuddilionssulz überführt.
3. Anlibaklerielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln wenigstens eine Verbindung nach Anspruch I enthält.
NH,
OH
OCH,
Die Erfindung bctrilTi 2,4-Diamino-5-(3-mcihoxy-4-hydroxy-5-mcthyl-benzyl)-pyrimidin der Formel I
H,N
sowie dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5 - (3 - methoxy - 4 - hydroxy - 5 - methyl - benzyl)-pyrimidin der Formel I
NH1
CH, -
OH
DE19752559752 1975-10-17 1975-10-17 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-methyl-benzyl)-pyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel Expired DE2559752C3 (de)

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DE19752559752 DE2559752C3 (de) 1975-10-17 1975-10-17 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-methyl-benzyl)-pyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel

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DE2559752A1 DE2559752A1 (de) 1977-11-17
DE2559752B2 true DE2559752B2 (de) 1978-03-30
DE2559752C3 DE2559752C3 (de) 1978-12-07

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DE (1) DE2559752C3 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3329226A1 (de) * 1982-08-13 1984-02-23 Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Verfahren zur herstellung von 2,4-di-(amino)-5-(benzyl)-pyrimidinderivaten

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3329226A1 (de) * 1982-08-13 1984-02-23 Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Verfahren zur herstellung von 2,4-di-(amino)-5-(benzyl)-pyrimidinderivaten

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DE2559752C3 (de) 1978-12-07
DE2559752A1 (de) 1977-11-17

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