DE2313361B2 - 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl-pyrimidine - Google Patents

2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl-pyrimidine

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Description

OCH3
O-(CH,)„-O-CH3 CHj-C-COO-Alkyl
CH-O-Alkyl (ViI)
(1)
OCH3
in der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Π
OCH3
0-(CI-Un-O-OCH.,
(M) OCH3
nA^
hMJ
worin η = I oder 2 sein kann, aminiert, b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
CI OCH3
Vo-
OCH3
L-O-CH3 (MI)
worin R2 eine Alkylmercapto- oder Alkylsulfonylgruppe ist, mit alkoholischem Ammoniak umsetzt,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV NH2 OCH,
-CH,-
OH
(IV)
OCH,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
- O— (CH2),- X
(V)
worin X ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, umsetzt,
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI OCH3
CH3O-(CH2)„-O-^\-CH=C-CN (VI) J^ CH2-O-Alkyl
mit Guanidin in alkalischem Medium umsetzt, oder
mit Guanidin in alkalischem Medium umsetzt, die so erhaltene Verbindung zuerst mit Phosphoroxidchlorid und anschließend die dabei erhaltene Chlorverbindung mit Ammoniak behandelt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft 2,4-Diamino-5-(3'.5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxy-benzyl)-pyiimidine der allgemeinen Formel I
OCH.,
/ \v_ ο-(CH2)„— O— CH3
OCH3
in der /1 die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Saureadditionssalze. Als Beispiele spezieller pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalze seien Salze mit Chlorwasserstoffsäure.
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Ascorbinsäure genannt.
In der Literatur wird besonders dem 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyI)-pyrimidin und maximal dem 2,4 - Diamino - 5 - (3\4,5' - trimethoxybenzyl)-pyrimidin eine antibakterielle Wirkung zugeschrieben. Alle Veränderungen am aromatischen Ring führten jedoch zu weniger wirksamen Verbindungen (siehe .1. Med. Pharm. Chem., 5, S. 1118, Tabelle 9).
Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung und Auffindung neuer antibakteriell wirksamer Verbindungen, die neben einer guten antibakteriellen und potenzierenden Wirkung gegenüber Sulfonamiden weniger Nebenwirkungen zeigen und eine bessere Verträglichkeit aufweisen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß unter den bisher nicht beschriebenen 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl)-pyrimi- dinen Vertreter mit hervorragender antibakterieller Wirkung zu finden sind, wenn sie die Struktur der Formel I aufweisen. Diese Verbindungen haben außerdem den überraschenden Vorteil der besseren Wasserlöslichkeit, Lipoidlöslichkeil und der besseren Resorption gegenüber dem bekannten 2.4-Diamino-5-(3',4\ 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin. So konnte in klinischen Untersuchungen am Menschen nachgewiesen werden, daß das 2,4-Diamino-5-n'.5'-rlimethr>Yv-
4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin hinsichtlich der Serum- und Harnspiegel bei den gleichen Probanden dem konstitutionsähnlichen, ebenfalls antibakteriell wirksamen 2,4-Diamino-5-{3',4',5'-trimethoxybenzyl )-pyrimidin deutlich überlegen ist, was aus folgender Tabelle hervorgeht: Die Spiegelbestimmungen wurden biologisch durchgeführt, als Testkeim wurde eine Sporensuspension von B. pumilus (W e 11 c ο me) verwendet.
Serumspiegelwerte in μg/ml
in Abhängigkeit von der Zeit
2,4-Diamino-5-(3',5'-dirnethoxy-4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin (Substanz A)
2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
(Substanz B = Vergleichssubstanz)
Zeii (Sld.) 4 6 4 6 S
2 3,58 2,64 270 220 2,27
Substanz A 3,3 1,43 1,22 107 106 1.05
Vergleichs
substanz		 1,4 Harnspiegelwerte in μg/ml
in Abhängigkeit von der Zeit
Zeit (Sld.)
2 S
138 112
Substanz A 30,8 61
Vergleichs-
40
35
substanz
Beide Substanzen wurden den Probanden in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Auch die Geschwindigkeit der Resorption wird bei Substanz A erhöht. Bereits nach 0,5 Stunden konnte im Serum von Probanden mit chemischen Methoden ein Wirkspiegel von 0,5 μξ/πύ im Mittel erreicht werden, während die Vergleichssubstanz bei den gleichen Probanden unter gleichen Bedingungen nach 0,5 Stunden noch nicht nachgewiesen werden konnte.
überraschenderweise wird die Substanz A nur zu 20%, die Vergleichssubstanz dagegen zu 33% an Eiweiß gebunden, d. h., von den im Serum vorhandenen Konzentrationen steht für die antibakterielle Wirkung (nur der freie Anteil ist für die Wirkung entscheidend) prozentual mehr von der Substanz A zur Verfugung als von der Vergleichssubstanz.
Schließlich zeichnet sich die Substanz A durch eine erhöhte Verträglichkeit aus. Durch Bestimmung der teratogenen Eigenschaften der Substanz A und der Vergleichssubstanz an Ratten und Kaninchen kann gezeigt werden, daß die Substanz A in wesentlich höheren Dosen vertragen wird als die Vergleichssubstanz. Die toxische Dosis beginnt bei der Substanz A bei 200 bis 400 mg/kg Ratte, bei der Vergleichssubstanz hingegen bereits bei 130 bis 160 mg/kg Ratte.
Die Substanz A und die Vergleichssubstanz werden hauptsächlich in Kombination mit Sulfonamiden eingesetzt, da jede Einzelwirkung die andere dergestalt
55
60
FIC-Index Vergleichs
Substanz A +SD substanz + SMZ
0,768
0,630 0,692
0.487 0,490
0,500 0,452
0.482 0,617
0.735
verstärkt, daß der Kombination eine intensivere Wirkung zukommt. Die Ergebnisse solcher Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle mit Substanz A und Sulfadiazin (SD) und mit der Vergleichssubstanz und Sulfamethoxazol (SMZ) aufgeführt Die deutliche gegenseitige Wirkungsverstärkung ergibt sich aus dem FIC-Index. (Der FIC-Index ist die Summe der erhaltenen Verhältniszahlen der Hemmkonzentrationen der Einzelsubstanzen in der Mischung, dividiert durch die Hemmkonzentration der Reinsubstanz.)
Mischung
•2
:4
: S
: 16
:32
Der FIC-Index wurde bei 14 Coli-Stämmen ermittelt. Aus dem höheren Serum- bzw. Harnspiegel, der niedrigeren Eiweißbindung, dem gleichen FIC-Index und der größeren Verträglichkeit ergibt sich eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung A als Chemotherapeutikum am Menschen gegenüber der konstitutionsähnlichen Vergleichssubstanz.
Die Erfindung betrifft neben diesen beiden Verbindungen ein Verfahren zur Herstellung der 2,4-Diamino-5-(3'.5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl)- pyrimidine nach der Formel I, das in an sich bekannter Weise, wie im Anspruch 2 angegeben, ausgeführt wird.
In der allgemeinen Formel III des Anspruchs 2b ist der Rest R2 vorzugsweise eine MethylmercaptooderMethylsulfonylgruppe. Die Alkylierung der 4-OH-Gruppe nach Anspruch 2c kann z. B. durch Reaktion mit einem entsprechenden Methoxyalkyl-halogenid oder mit einem entsprechenden Methoxyalkyl-schwefelsäureester in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, Methoxy-äthanol oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base wie Na-Alkoholat oder Kalilauge, durchgeführt werden.
Die Erfindung betrifft schließlich jin Arzneimittel, das aus üblichen Hilfs- und Trägerstoflen und einer erfindungsgemäßen Verbindung besteht. Als Hilfsmittel kommen für die trockene Applikationsform folgende Kombinationen als Trägerstoffe in Betracht: Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Magnesium-Stearat, Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon. Hilfsmittel für die flüssige Applikationsform sind beispielsweise Lösungen bzw. Suspensionen von Carboxymethylcellulose, Cellulose, Sorbit, Saccharose, Zuckercouleur und von Aromastoffen in Wasser. Zur parenteralen Verabfolgung eignen sich die Verbindungen der Formel I in Form wäßriger Injeklionslösungen, z. B. in Pufferlösung.
Eine antibakterielle Wirkstoffverbesserung läßt sich durch eine Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren bevorzugte Verbindung das 2,4 - Diamino - 5 - (3',5' - dimethoxy - 4' - melhyldioxyäthylenbenzyl)-pyrimidin ist, mit Sulfonamiden, z. B. dem Sulfadiazin, Sulfadiamidin. Sulfamethoxazol. SnI-
fachinoxalin, Sulfadimethoxazin. Sulfa-dimethyloxazol, Sulfamerazin, Sulfamethoxydiazin und Sulfadimethoxin, erreichen.
Eine wirksame Dosierung beim Menschen liegt im allgemeinen in einer Größenordnung von 20 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 100 bu 200mgTag.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
B e i s ρ i e 1 1
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'.5'-dimethoxy-4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin
a) In einem 1-1-PlanschlifTkolben mit Ankerrührer werden 50 ml Toluol und 16 ml Natriummethylat vorgelegt und auf 10 C abgekühlt. Unter starkem Rühren werden 62 g S^-Dimethoxy^-methoxyäthoxyhydrozimtsäureäthylester bei etwa 12 C zugetropft. Anschließend rührt man 4 Stunden und läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Zu der dickflüssigen Reaktionsmischung gibt man 19 g Guanidinhydrochlorid, 10,7 g Natriummethylai und 200 ml Methanol und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird durch Eisessig auf pH 5 eingestellt und darauf das ausgefallene 2-Amino-4-hydroxy-5-(3',5'-dimethoxy - 4' - methoxyäthoxybenzyl) - pyrimidin abgesaugt und bei Raumtemperatur getrocknet.
b) In einem 1-1-Kolben werden 28 ml Phosphoroxychlorid vorgelegt und 33 g der oben beschriebenen 2-Amino-4-hydroxypyrimidin-Verbindung zugegeben. Es entsteht ein dicker Brei, der sich beim Erhitzen verflüssigt. Beim Abkühlen setzt man der Reaktionslösung ein Eis-Wasser-Gemisch zu und hält den pH-Wert durch Zugabe von Ammoniak auf pH 7 bis 8. Diese Mischung läßt man 1 bis 2 Tage stehen und saugt dann den festen Niederschlag ab. Das 2-Amino-4-chIor-5-(3\5'-dimethoxy-4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin wird bei 120 C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und dann wieder eingesetzt.
c) 800 ml einer alkoholischen Lösung, die 150 g Ammoniak enthält, werden in einem Autoklav vorgelebt und 177 ggut zerriebenes 2-Amino-4-chlor-pyrimidin-Derivat zugegeben. Man erhitzt dieses Gemisch auf 1600C. Nach dem Abkühlen wird die Suspension abgesaugt, mit wenig Äthanol gewaschen und in Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 152 bis 155 C.
Analyse für C16H22N4O4:
Berechnet:
C 57,47, H 6,63, N 16,76, O 19,14%:
aefunden ■
C 56.95, H 6,43, N 16,79, O '9,83%.
Beispiel 2
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxymethoxybenzyl)-pyrimidin
225 g 3,5 - Dimethoxy - 4 - methoxymethoxy - benzaldehyd und 125 g ^'-Methoxypropionitril werden zu einem Brei verrührt und mil 700 ml Natriummethylat (enthält 70 g Natrium) bei 5 bis 100C versetzt. Nach dem Rühren über Nacht werden 59 g Guanidinbase, gelöst in 500 ml Methanol, zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und die Reaktionslösung weiter eingeengt. Das gesamte ausgefallene Produkt wird in Wasser gelöst und mit Kohle filtriert.
Der Schmelzpunkt des ausgefallenen Produktes liegt bei 185 C.
Analyse für C15H20N4O4:
Berechnet:
C 56.25, H 6,29, N 17,49, O 19,98%;
gefunden:
C 56.77. H 6,62, N 17,42, 0 20,15%.
Beispiel 3
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyälhoxybenzl)-pyrimidin
In 100 ml 2-MethoxyäthanoI werden 1,5 g Na gelöst und mit 15,5 g 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzylj-pyrimidin und 14,2 g p-Toluolsulfonsäure-2-methoxyäthyl-ester versetzt. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und saugt anschließend das p-toluolsulfonsaure Natrium ab. Das 2-Methoxyäthanol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrere Male mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 153 bis 156° C.

Claims (1)

Patentansprüche: e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VU OCH3
1. 2,4-Diamino-5-(3 ,5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxy-benzvl)-pyrimidine der allgemeinen Formell
NH2 OCH,
H3CO-(CH2J0-O
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DE3613794A1 (de) * 1986-04-24 1987-10-29 Frank Joachim Mueller Verfahren zum nachweis von antibiotika- und sulfonamidrueckstaenden in biologischen fluessigkeiten oder nahrungsmitteln

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