DE2313361B2 - 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl-pyrimidine - Google Patents
2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl-pyrimidineInfo
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Description
OCH3
O-(CH,)„-O-CH3
CHj-C-COO-Alkyl
CH-O-Alkyl (ViI)
(1)
OCH3
in der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren
pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Π
OCH3
0-(CI-Un-O-OCH.,
(M) OCH3
nA^
hMJ
worin η = I oder 2 sein kann, aminiert, b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
CI OCH3
Vo-
OCH3
L-O-CH3 (MI)
worin R2 eine Alkylmercapto- oder Alkylsulfonylgruppe
ist, mit alkoholischem Ammoniak umsetzt,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV NH2 OCH,
-CH,-
OH
(IV)
OCH,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
- O— (CH2),- X
(V)
worin X ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe und η die Zahl 1 oder 2
bedeutet, umsetzt,
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI OCH3
CH3O-(CH2)„-O-^\-CH=C-CN (VI)
J^ CH2-O-Alkyl
mit Guanidin in alkalischem Medium umsetzt, oder
mit Guanidin in alkalischem Medium umsetzt, die so erhaltene Verbindung zuerst mit Phosphoroxidchlorid
und anschließend die dabei erhaltene Chlorverbindung mit Ammoniak behandelt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein
pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I und pharmazeutisch
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft 2,4-Diamino-5-(3'.5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxy-benzyl)-pyiimidine
der allgemeinen Formel I
OCH.,
/ \v_ ο-(CH2)„— O— CH3
OCH3
in der /1 die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Saureadditionssalze. Als Beispiele
spezieller pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalze seien Salze mit Chlorwasserstoffsäure.
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure und Ascorbinsäure genannt.
In der Literatur wird besonders dem 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyI)-pyrimidin
und maximal dem 2,4 - Diamino - 5 - (3\4,5' - trimethoxybenzyl)-pyrimidin
eine antibakterielle Wirkung zugeschrieben. Alle Veränderungen am aromatischen Ring führten
jedoch zu weniger wirksamen Verbindungen (siehe .1. Med. Pharm. Chem., 5, S. 1118, Tabelle 9).
Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung und Auffindung neuer antibakteriell wirksamer Verbindungen,
die neben einer guten antibakteriellen und potenzierenden Wirkung gegenüber Sulfonamiden
weniger Nebenwirkungen zeigen und eine bessere Verträglichkeit aufweisen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß unter den bisher nicht beschriebenen 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl)-pyrimi-
dinen Vertreter mit hervorragender antibakterieller Wirkung zu finden sind, wenn sie die Struktur der
Formel I aufweisen. Diese Verbindungen haben außerdem den überraschenden Vorteil der besseren Wasserlöslichkeit,
Lipoidlöslichkeil und der besseren Resorption gegenüber dem bekannten 2.4-Diamino-5-(3',4\
5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin. So konnte in klinischen Untersuchungen am Menschen nachgewiesen
werden, daß das 2,4-Diamino-5-n'.5'-rlimethr>Yv-
4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin hinsichtlich der
Serum- und Harnspiegel bei den gleichen Probanden dem konstitutionsähnlichen, ebenfalls antibakteriell
wirksamen 2,4-Diamino-5-{3',4',5'-trimethoxybenzyl )-pyrimidin
deutlich überlegen ist, was aus folgender Tabelle hervorgeht: Die Spiegelbestimmungen wurden
biologisch durchgeführt, als Testkeim wurde eine Sporensuspension von B. pumilus (W e 11 c ο me) verwendet.
Serumspiegelwerte in μg/ml
in Abhängigkeit von der Zeit
in Abhängigkeit von der Zeit
2,4-Diamino-5-(3',5'-dirnethoxy-4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin
(Substanz A)
2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
(Substanz B = Vergleichssubstanz)
Zeii (Sld.) | 4 | 6 | 4 | 6 | S | |
2 | 3,58 | 2,64 | 270 | 220 | 2,27 | |
Substanz A | 3,3 | 1,43 | 1,22 | 107 | 106 | 1.05 |
Vergleichs substanz |
1,4 | Harnspiegelwerte in μg/ml in Abhängigkeit von der Zeit |
||||
Zeit (Sld.) | ||||||
2 | S | |||||
138 | 112 | |||||
Substanz A | 30,8 | 61 | ||||
Vergleichs- |
40
35
substanz
Beide Substanzen wurden den Probanden in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Auch die Geschwindigkeit der Resorption wird bei Substanz A erhöht. Bereits nach 0,5 Stunden konnte
im Serum von Probanden mit chemischen Methoden ein Wirkspiegel von 0,5 μξ/πύ im Mittel erreicht
werden, während die Vergleichssubstanz bei den gleichen Probanden unter gleichen Bedingungen nach
0,5 Stunden noch nicht nachgewiesen werden konnte.
überraschenderweise wird die Substanz A nur zu 20%, die Vergleichssubstanz dagegen zu 33% an
Eiweiß gebunden, d. h., von den im Serum vorhandenen Konzentrationen steht für die antibakterielle
Wirkung (nur der freie Anteil ist für die Wirkung entscheidend) prozentual mehr von der Substanz A
zur Verfugung als von der Vergleichssubstanz.
Schließlich zeichnet sich die Substanz A durch eine erhöhte Verträglichkeit aus. Durch Bestimmung der
teratogenen Eigenschaften der Substanz A und der Vergleichssubstanz an Ratten und Kaninchen kann
gezeigt werden, daß die Substanz A in wesentlich höheren Dosen vertragen wird als die Vergleichssubstanz. Die toxische Dosis beginnt bei der Substanz
A bei 200 bis 400 mg/kg Ratte, bei der Vergleichssubstanz hingegen bereits bei 130 bis 160 mg/kg
Ratte.
Die Substanz A und die Vergleichssubstanz werden hauptsächlich in Kombination mit Sulfonamiden
eingesetzt, da jede Einzelwirkung die andere dergestalt
55
60
FIC-Index | Vergleichs |
Substanz A +SD | substanz + SMZ |
0,768 | |
0,630 | 0,692 |
0.487 | 0,490 |
0,500 | 0,452 |
0.482 | 0,617 |
0.735 | |
verstärkt, daß der Kombination eine intensivere Wirkung zukommt. Die Ergebnisse solcher Untersuchungen
sind in der folgenden Tabelle mit Substanz A und Sulfadiazin (SD) und mit der Vergleichssubstanz und Sulfamethoxazol (SMZ) aufgeführt Die
deutliche gegenseitige Wirkungsverstärkung ergibt sich aus dem FIC-Index. (Der FIC-Index ist die Summe
der erhaltenen Verhältniszahlen der Hemmkonzentrationen der Einzelsubstanzen in der Mischung, dividiert
durch die Hemmkonzentration der Reinsubstanz.)
Mischung
•2
:4
: S
: 16
:32
:4
: S
: 16
:32
Der FIC-Index wurde bei 14 Coli-Stämmen ermittelt.
Aus dem höheren Serum- bzw. Harnspiegel, der niedrigeren Eiweißbindung, dem gleichen FIC-Index
und der größeren Verträglichkeit ergibt sich eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung
A als Chemotherapeutikum am Menschen gegenüber der konstitutionsähnlichen Vergleichssubstanz.
Die Erfindung betrifft neben diesen beiden Verbindungen
ein Verfahren zur Herstellung der 2,4-Diamino-5-(3'.5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl)-
pyrimidine nach der Formel I, das in an sich bekannter Weise, wie im Anspruch 2 angegeben, ausgeführt
wird.
In der allgemeinen Formel III des Anspruchs 2b ist der Rest R2 vorzugsweise eine MethylmercaptooderMethylsulfonylgruppe.
Die Alkylierung der 4-OH-Gruppe nach Anspruch 2c kann z. B. durch Reaktion
mit einem entsprechenden Methoxyalkyl-halogenid oder mit einem entsprechenden Methoxyalkyl-schwefelsäureester
in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, Methoxy-äthanol oder Dimethylsulfoxid
in Gegenwart einer Base wie Na-Alkoholat oder Kalilauge, durchgeführt werden.
Die Erfindung betrifft schließlich jin Arzneimittel,
das aus üblichen Hilfs- und Trägerstoflen und einer erfindungsgemäßen Verbindung besteht. Als Hilfsmittel
kommen für die trockene Applikationsform folgende Kombinationen als Trägerstoffe in Betracht:
Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Magnesium-Stearat, Calciumhydrogenphosphat, Lactose,
Gelatine, Polyvinylpyrrolidon. Hilfsmittel für die flüssige Applikationsform sind beispielsweise Lösungen
bzw. Suspensionen von Carboxymethylcellulose, Cellulose, Sorbit, Saccharose, Zuckercouleur und von
Aromastoffen in Wasser. Zur parenteralen Verabfolgung eignen sich die Verbindungen der Formel I
in Form wäßriger Injeklionslösungen, z. B. in Pufferlösung.
Eine antibakterielle Wirkstoffverbesserung läßt sich
durch eine Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren bevorzugte Verbindung das
2,4 - Diamino - 5 - (3',5' - dimethoxy - 4' - melhyldioxyäthylenbenzyl)-pyrimidin
ist, mit Sulfonamiden, z. B. dem Sulfadiazin, Sulfadiamidin. Sulfamethoxazol. SnI-
fachinoxalin, Sulfadimethoxazin. Sulfa-dimethyloxazol,
Sulfamerazin, Sulfamethoxydiazin und Sulfadimethoxin,
erreichen.
Eine wirksame Dosierung beim Menschen liegt im allgemeinen in einer Größenordnung von 20 bis
1000 mg/Tag, vorzugsweise 100 bu 200mgTag.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
B e i s ρ i e 1 1
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'.5'-dimethoxy-4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin
a) In einem 1-1-PlanschlifTkolben mit Ankerrührer
werden 50 ml Toluol und 16 ml Natriummethylat vorgelegt und auf 10 C abgekühlt. Unter starkem
Rühren werden 62 g S^-Dimethoxy^-methoxyäthoxyhydrozimtsäureäthylester
bei etwa 12 C zugetropft. Anschließend rührt man 4 Stunden und läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Zu der dickflüssigen
Reaktionsmischung gibt man 19 g Guanidinhydrochlorid, 10,7 g Natriummethylai und 200 ml
Methanol und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand
in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird durch Eisessig auf pH 5 eingestellt und darauf
das ausgefallene 2-Amino-4-hydroxy-5-(3',5'-dimethoxy - 4' - methoxyäthoxybenzyl) - pyrimidin abgesaugt
und bei Raumtemperatur getrocknet.
b) In einem 1-1-Kolben werden 28 ml Phosphoroxychlorid
vorgelegt und 33 g der oben beschriebenen 2-Amino-4-hydroxypyrimidin-Verbindung zugegeben.
Es entsteht ein dicker Brei, der sich beim Erhitzen verflüssigt. Beim Abkühlen setzt man der Reaktionslösung ein Eis-Wasser-Gemisch zu und hält den
pH-Wert durch Zugabe von Ammoniak auf pH 7 bis 8. Diese Mischung läßt man 1 bis 2 Tage stehen und
saugt dann den festen Niederschlag ab. Das 2-Amino-4-chIor-5-(3\5'-dimethoxy-4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin
wird bei 120 C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und dann wieder eingesetzt.
c) 800 ml einer alkoholischen Lösung, die 150 g Ammoniak enthält, werden in einem Autoklav vorgelebt
und 177 ggut zerriebenes 2-Amino-4-chlor-pyrimidin-Derivat zugegeben. Man erhitzt dieses Gemisch
auf 1600C. Nach dem Abkühlen wird die Suspension
abgesaugt, mit wenig Äthanol gewaschen und in Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei
152 bis 155 C.
Analyse für C16H22N4O4:
Berechnet:
C 57,47, H 6,63, N 16,76, O 19,14%:
aefunden ■
aefunden ■
C 56.95, H 6,43, N 16,79, O '9,83%.
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxymethoxybenzyl)-pyrimidin
225 g 3,5 - Dimethoxy - 4 - methoxymethoxy - benzaldehyd
und 125 g ^'-Methoxypropionitril werden zu einem Brei verrührt und mil 700 ml Natriummethylat
(enthält 70 g Natrium) bei 5 bis 100C versetzt. Nach dem Rühren über Nacht werden 59 g Guanidinbase,
gelöst in 500 ml Methanol, zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt und die Reaktionslösung weiter eingeengt. Das gesamte ausgefallene Produkt
wird in Wasser gelöst und mit Kohle filtriert.
Der Schmelzpunkt des ausgefallenen Produktes liegt bei 185 C.
Analyse für C15H20N4O4:
Berechnet:
C 56.25, H 6,29, N 17,49, O 19,98%;
gefunden:
gefunden:
C 56.77. H 6,62, N 17,42, 0 20,15%.
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyälhoxybenzl)-pyrimidin
In 100 ml 2-MethoxyäthanoI werden 1,5 g Na gelöst
und mit 15,5 g 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzylj-pyrimidin
und 14,2 g p-Toluolsulfonsäure-2-methoxyäthyl-ester
versetzt. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und saugt anschließend das p-toluolsulfonsaure Natrium ab. Das 2-Methoxyäthanol
wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrere Male mit Chloroform ausgeschüttelt.
Nach Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt
153 bis 156° C.
Claims (1)
1. 2,4-Diamino-5-(3 ,5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxy-benzvl)-pyrimidine
der allgemeinen Formell
NH2 OCH,
H3CO-(CH2J0-O
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HUHE652A HU166864B (de) | 1973-03-17 | 1974-03-11 | |
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