DD201896A5 - Verfahren zur herstellung neuer in 5-position substituierter 2,4-diamino-pyrimidine - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I): oder eines Salzes, N-Oxids oder Acyl-Derivats dieser Verbindung, wobei X Hoch (=) ein sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom enthaelt, undwobei sowohl der Phenylring als auch der X Hoch (=)- Ring gegebenenfalls substituiert sind, mit der Massgabe, dass wenn X Hoch (=) kein Heteroatom enthaelt, entweder der Phenylring oder der X Hoch (=)-Ring oder beide auf andere Weise substituiert sein muessen als allein durch eine Hydroxy-Gruppe in der 4-Position des Phenyl-Rings, und dass an dem der 6-Position des Phenyl-Rings benachbarten Atom des X Hoch (=)-Rings kein Substituent sitzt. Diese Verbindungen weisen ausgerpraegte antibakterielle Eigenschaften auf, insbesondere beim synergistischen Zusammenwirken mit Sulfonamiden.

Description

Verfahren zur Herstellung neuer in 5-Position substituierter 2,4-Diamino-pyrimidine

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung heuer in 5-Position substituierter 2,4-Diamino-pyrimidine, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen, als Zwischenstufen und bei der Behandlung von mikrobiellen Infektionen verwendet werden ,können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

B~e"stimm£e l, 4-Uiammo-.b-benzylpyf itaidine haben sich als wirksame Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase (DHFR) erwiesen, die die Reduktion von Dihydrofölsäure zu Tetrahydrofolsäure (THFA) katalysiert. Es ist festgestellt worden, daß diese Eigenschaft regelmäßig zu nützlichen pharmazeutischen Eigenschaften führt, insbesondere für die Behandlung von bakteriellen Infektionen. So sind in der GB-PS 875 562 unter anderem 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine offenbart, bei denen die Benzyleinheit durch drei C. _.-Alkoxy-Gruppen substituiert ist.

23474

, Trimethoprim, 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)~py- ' rimidin, ist in der GB-PS 875 562 ganz spezifisch offenbart, und es ist das aktivste allgemeine antibakterielle Mittel unter den 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen, die bis

heute bekannt sind. Aufgrund ihrer Wirkungsweise verstär-5

ken diese Benzylpyrimidine die antibakterielle Aktivität von SuIfonamiden, und Trimethoprim wurde in der letzten Dekade in der Humantherapie in großem Umfange in Kombination mit verschiedenen SuIfonamiden, insbesondere mit Sulfamethoxazol, zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verwendet.

In der GB-PS 957 797 wird unter anderen 2,4-Diamino-5-(1-naphthylmethyl)-pyrimidin offenbart, von dem angegeben ,,-" wird, daß es nützliche biologische Wirkungen besitzt. Eine weitere Untersuchung führte jedoch zu dem Ergebnis, daß diese Verbindung dem Trimethoprim beträchtlich unterlegen war.

Ziel der Erfindung :

2Q Während Trimethoprim sich als eine Verbindung von ausgezeichneter Wirksamkeit gegenüber den meisten aeroben Bakterien erwies, war seine Wirkung gegenüber anaeroben Bakterien leider weniger beeindruckend, und seine Wirkung gegen bestimmte aerobe Bakterien könnten noch besser sein. Es wurde nunmehr eine neue Gruppe von in 5-Position substi-.tuierten 2,4-Diamino-pyrimidinen gefunden, aus der viele Verbindungen eine Wirksamkeit gegen aerobe Bakterien aufweisen, die der von Trimethoprim vergleichbar ist, während sie hinsichtlich einer Wirksamkeit gegen anaerobe Bakterien überlegen sind. Einige dieser Verbindungen sind dem Trimethoprim auch gegenüber gram-positiven aeroben Bakterien, insbesondere Staphylococcus aureus beträchtlich überl'egen, und einige Verbindungen weisen ein unterschiedliches pharmacokinetisches Profil auf, beispielsweise eine längere Halbwertszeit als Trimethoprim.

&a W " *? i ~? >sf »J! -J Darlegung des Wesens der Erfindung:

Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):

oder ein Salz, N-Oxid oder Acyl-Derivat dieser Verbindung, wobei X ein sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls ein- Heteroatom enthält, und wobei sowohl der Phenylring als auch der X -Ring gegebenenfalls substituiert sind, mit der Maßgabe,daß wenn X kein Heteroatom enthält,entweder der Phenylring oder der X -Ring oder beide auf andere Weise substituiert sein müssen als allein durch eine Hydroxy-Gruppe in der 4-Position des Phenyl-Rings, und daß

an dem der 6-Position des Phenyl-Rings benachbarten Atom des X -Rings kein Substjtuent sitzt.

Der X -Ring kann eine, zwei oder drei Doppelbindungen enthalten. Vorteilhafterweise ist das Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, besonders vorteilhafterweise Sauerstoff oder Stickstoff.

Eine Substitution des Phenylrings erfolgt bevorzugt in.. der 3rund/oder 4-Position, wobei die'Substituenten geeig-

neterweise aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Nitro-, Cyan-, Hydroxy-, Mercapto-, Alkylthio-, substituierten . SuIfonyloxy-, substituierten Sulfonyl-, substituierten SuIfinyl- oder

substituierten Carbonyl- sowie gegebenenfalls substituier-35

ten Amino-, gegebenenfalls substituierten Alkyl-, oder gegebenenfalls substituierten Alkoxy-Resten besteht.

' } Geeignete Substituenten des X -Rings sind aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Halogen-, Alkylthio-, gegebenenfalls substituierten Alkoxy-, geminalen Dimethyl-, Sauerstoff- oder Schwefel-Resten besteht.'

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen betrifft Verbindungen der Formel (II):

(H)

oder ein Salz, N-Oxid oder ein-Acyl-Derivat davon, wobei

X ein sechsgliedriger Ring ist,. der 3 Doppelbindungen ent- _on hält, wobei in diesem Falle X -N= oder -CH= ist; zwei Doppelbindungen enthält, in welchem Falle X -N=, -CH=, -CHp-, -NR oder -0- in Nachbarschaft zur 5-Position des Phenyl-Rings ist," oder eine Doppelbindung enthält, in welchem Falle X -CH₀- oder -NR - ist; wobei jeweils R

2g Wasserstoff, ein C₁ .-Alkyl-Rest oder eine Gruppe -COR ist, in der R Wasserstoff, ein C₁ _.-Alkyl-Rest, ein C...-Alkoxy-Rest, ein Amino-Rest ist, oder in welchem Falle * X -0- in Nachbarschaft zur 5-Position des Phenyl-Rings ist,* 1 2

R und R gleich oder verschieden sein können, wobei sie Wasserstoff-, Halogen-, C -Alkyl-, C. .-Alkylthio- oder ^C1_4~ Alkoxy-Reste sind, die gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy- oder C₁ „-Alkoxy-Reste substituiert sind, oder

1 2

R und R mit demselben Kohlenstoffatom verbunden sind und eine der Gruppen C=O, C=S oder C 3 bilden/ . ^SCH,;

3 4 ^: $

. ι R und R gleich oder verschieden sein können, wobei jeder der Reste ein Wasserstoff-, Halogen-, C₂_₄-Alkenyl-, C~ .-Alkenyloxy-_, Nitro-, Cyan-, Hydroxy-, Mercapto-Rest

7 7 7

ist, ein Rest -OSO_nR oder -S(O) R ist, worin R ein C₁-,-

/ η η ι -j

Alkyl-Rest und η 0, 1 oder 2 sind, ein Rest -COR ist,

worin R ein Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino- oder Diethylamino-Rest ist, oder jeder der Reste ist ein Amino-Rest, die gegeben'enfalls durch einen oder mehrere C₁ .-Alkyl-2Q oder C₁ .-Acyl-Reste substituiert sein können, oder bei denen das Stickstoffatom Teil eines fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Rings.'.ist, ein C -Alkyl- oder C_1-4-AIkOXy-ReSt, der jeweils gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy- oder C₁_„-Alkoxy-Reste substituiert

3 4 sein kann ist, oder wobei R und R zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bilden,

12 3

mit der Maßgabe daß, wenn R , R und R alle Wasserstoff-

Reste sind_;R weder ein Hydroxy-Rest ist, wenn X -CH= ist, noch ein Wasserstoffatom ist,

-j ₂

daß entweder R und/oder R. nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind, das der 6-Position des Phenyl-Rings benachbart ist, .

und daß wenn X -0- ist, an dem Kohlenstoffatom neben X weder ein Halogen-Rest noch ein Alkoxy-Rest vorhanden sind.

Es ist sofort zu erkennen, daß R nicht Teil einer Gruppe =0, =S oder einer geminalen Dimethyl-Gruppe ist, wenn X ein aromatischer Ring ist. Im Falle von Halogenen sind die HalogeneChlor und Brom bevorzugt.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Formel (II)

umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel (III): 35

(ΠΙ)

Vx 7

IQ oder ein Salz, N-Oxid oder ein A cyl-Derivat davon, worin

/ ) ι 2 X , R und R wie weiter oben definiert sind, und-9 10

R und R gleich oder verschieden sein können, wobei jeder dieser Reste ein Wasserstoff-, Halogen-, C„" -

1112 Alkenyl-, C₂_^-Alkenyloxy-, Nitro-Rest ist, ein Rest NR R ist, in dem R und R gleich oder verschieden sein

körinen und jeweils Wasserstoff-, Methyl-.oder Ethyl-Reste

11 12

sein können, oder wobei NR R einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bildet, ein Cyan-, Hydroxy-20

7 8

Rest, ein Rest -S(O) R oder ein Rest -COR , wie sie

weiter oben definiert sind, oder ein C_1-4-AIkYl- oder C_1-4-AIkOXy-ReSt ist, von denen jeder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder C -.-Alkoxy substituiert ist,

1~^J.

9 10

ausgenommen daß R und R nicht beide gleichzeitig Wassertestoff- oder Halogen-Reste sind, daß entweder R und/oder

R nicht*an das Kohlenstoffatom in Nachbarschaft zur. 6-Position des Phenyl-Rings gebunden sind, und daß, wenn X -0- ist, an dem Kohlenstoffatom neben X weder eine Halogen- oder, hoch eine Alkoxy-Gruppe sitzt.

9^C

Vorzugsweise ist R ein C₉ -Alkenyl-, Halogen-Rest, ein

7 Rest -S(O) R wie oben definiert, ein Cyan-, Amino-, ein mono-C₁ __.-alkylsubstituierter Amino-, oder ein. C-.-Alkyl- oder C_1-^-AIkOXy-ReSt, die jeweils gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy- oder'C ₃~Alkoxyl-Reste substituiert sind.

A /« / fa **\ 4

9 . · -j

Besonders bevorzugt ist R ein Methoxy-, Ethoxy-, Methoxy-" ethoxy-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Halogen-, Methylthio-, Ethylthio-Rest. Vorzugsweise ist

R ein Methy

Methoxy-Rest

R ein Methyl-,. Methoxy- oder Ethoxy-Rest, insbesondere ein

Geeigneterweise ist R ein Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, nJono- oder di-C. --alkylsubstituierter Amino-, ein Nitro-, Cyan-,

~ 7 8

Pyrrolyl-Rest, ein Rest -S(O) R oder -COR wie oben defi-

10 ⁿ

niert, oder R ist ein C_1--, Alkoxy-Rest, der gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy- oder C-^-Alkoxy-Reste substituiert ist.

Besonders geeignet sind R -Reste_;die Wasserstoff-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Amino-, Methylamine-, Dimethyl-. amino-, Ethylamino-, Diethylamino-, Methylthio-, Ethylthio- oder Pyrollyl-Rest sind. Vorzugsweise ist R ein Methoxy-, Amino-, Mono- oder Dim^ethylamino- oder Methylthio-Rest, insbesondere einMethoxy-. Dimethylamine- oder Methylthio-Rest.

Geeigneterweise ist X ein ungesättigter sechsgliedriger Ring, in dem X -0- in Nachbarschaft zur 5-Position des Phenylrings, -N= oder -CH=.ist.

Geeigneterweise ist R ein Wasserstoff-, geminaler Dimethyl-, ein' gegebenenfalls durch Halogen substituierter C. _ ..,-Alkyl-, ein C-^-Alkylthio-oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder C._„-Alkoxy substituierter C. __-Alkoxy-Rest

Besonders geeigneterweise ist R ein Wasserstoff-, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy-Rest und vorzugsweise ist R ein Wasserstoff-Rest.

Geeigneterweise ist R ein Wasserstoff-Rest, ein gegebenenfalls durch Halogen substituierter C -Alkyl-Rest, ein C₁ .-.-Alkylthio- oder ein C, ..-Alkoxy-Rest, der gegebenen-

.-⁸τ, Lo .. . _ „

• .... : 7J

falls durch Halogen-, Hydroxy- oder C-^-Alkoxy-Reste sub-

stituiert ist. Besonders geeigneterweise ist R ein Wasserstoff-, Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxy-Rest, und

vorzugsweise ist R ein Viasserstoff--Rest.

1 2 Vorzugsweise ist nur einer der Reste R und R ein anderer

als ein Wasserstoff-Rest, wenn X -0-,. -N= oder -NR - ist.

,λ Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)":

(IV)

· ^

oder ein Salz., N-Oxid oder ein Acyl-Derivat davon, worin 19 10

R , R und R wie weiter oben definiert sind, ausgenommen,

9 10 ·

daß R und R nicht beide Wasserstoff- oder Halogen-Reste

sind!; Geeigneterweise ist R e-in Wasserstoff-, Methyl-

R- 1

oder geminaler Dimethyl-Rest, und vorzugsweise ist R

ein Wasserstoff-Rest.

9 Geeigneterweise ist R ein Methoxy-, Ethoxy-.oder Methyl-

9 thio-Rest. Vorzugsweise ist R ein Methoxy- oder Ethoxy-

Rest.

Geeigneterweise ist R ein Wasserstoff-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-Rest, oder ein Rest NR¹³R¹⁴,- in dem-R¹³ und R¹⁴

gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff-,

13 14 3g Methyl- oder Ethyl-Reste sind, oder wobei NR R einen

1 0 Pyrollyl-Rest bilden. Besonders geeignet sind Reste R ,

die Methoxy-, Ethoxy-, Dimethylamine-/ Diethylamino- oder Pyrollyl-Reste sind. Vorzugsweise ist R ein Methoxy- oder Ethoxy-Rest„

p- Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der allgemeinen Formel (V):

oder ein Salz, N-Oxid oder ein Acyl-Derivat davon, wobei

9 10 9 10

R und R wie oben definiert sind, außer daß R und R nicht beide Wasserstoff- oder Halogen-Reste . sind, und in der R ein Wasserstoffatom oder .ein C.-.-.-Alkyl-Rest ist.

9 10

Geeignet als Reste R und R sind die im Zusammenhang mit Formel (IV) definierten Reste. Geeigneterweise ist R ein Wasserstoff- oder Methyl-Rest und vorzugsweise ist R ein Wasserstoff-Rest.

Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die gemäß der Formel (VI) 30

oder ein Salz, N-Oxid oder ein Acyl-Derivat davon, wobei N ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring ist, der

2 10

Stickstoffenthält, und R und R wie weiter oben definiert sind, und wobei R ein Wasserstoff-, Halogen-, C.,,-

16

Alkylthio-, ^c'-i_₃~/ Alkyl-Rest ist, oder R ist ein C 3-Alkoxy-Rest, der gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy- oder C._₉-alkoxy-Reste substituiert ist, mit der Ausnahme

9 10 daß R und R nicht beide Wasserstoff- oder Halogen-Reste

"? 16

sind, und daß R und R nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind, daß der 6-Position des Phenyl-Rings 'benachbart ist. Geeigneterweise ist 'n' ein aromatischer sechsgliedriger Ring, der Stickstoff enthält.

Besonders geeignete Verbindungen der Formel (VI) sind solche, in denen das Stickstoffatom an die 5-Position des Phenylrings gebunden ist.

Geeigneterweise ist R ein Wasserstoff-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methylthio- oder Methoxy-Rest, besonders geeignet ist R ein Wasserstoff- oder' Methyl-Rest, und bevorzugt ist

R ein Wasser stoff-Rest.

Geeigneterweise ist. R ein Wasserstoff-, Methyl-, Methyl-Lhio- oder Methoxy-Resr, und bevorzugt ist R ein Wasserstoff-Rest.

Geeigneterweise ist R ein Methoxy-, Ethoxy-, C_ „-Alkenyl-

A — Jj

Halogen-, C,_-,-Alkyl- oder Thiomethyl-Rest. Besonders geeig 9 ' ^J -

net ist R ein Methyl-, Methoxy-.Ethoxy- oder Thiomethyl-

9 Rest, und vorzugsweise ist R ein Methyl-, Methoxy- oder Ethoxy-Rest.

Geeigneterweise ist R ein Methoxy-, Ethoxy-, Thiomethyl-

1 3 14

Rest oder ein Rest NR R wie weiter oben definiert. Vorzugsweise ist R . ein Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino- oder Thiomethyl-Rest.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) ist die, in denen das Stickstoffatom in Einfachbindung an die 5-Position des Phenyl-Rings gebun-

MethyI- oder

,16

den ist,- R" und R'^u Wasserstoff-Reste sind, R" Methoxy-Reste und R Aminö-, Dimethylamino- oder Methylthio-Reste sind.

Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist die gemäß der allgemeinen Formel (VII): ·

H₂N

(VII)

-12- £. +J

I oder ein Salz, N-Oxid oder ein Acyl-Derivat davon, wobei R , R , R und R wie weiter oben definiert sind, mit der Ausnahme, daß wenn R , R und R . alle Wasserstoff-

1 Π Reste sind, R'" weder ein Wasserstoff-, noch ein Hydroxy-

9 Rest ist. Geeigneterweise ist R ein Wasserstoff-, Methoxy-, Ethoxy- , Mono- C-__.-alkylamino-, C „...-Alkenyl- , C.._.-.-Alkyl- oder Methylthio-Rest. Besonders geeignet ist

9 R ein Wasserstoff-, Methoxy-, Ethoxy- oder Methylthio-

9 Rest. Vorzugsweise ist R ein Wasserstoff-, Methoxy- oder

^q Ethoxy-Rest.

Geeigneterweise ist R ein Wasserstoff-, Methoxy-, Ethoxy-

13 14

Rest oder ein Rest NR R wie weiter oben definiert. Besonders geeignet ist R ein Methoxy- Ethoxy-, Amino-, oder Dimethylamino-Rest. Vorzugsweise ist R ein Methoxy-, Ethoxy- oder Amino-Rest.

Geeigneterweise ist R ein Wasserstoff-, Alkylthio-, Meth-

oxy-, Ethoxy- oder Methoxyethoxy-Rest. Vorzugsweise ist R ^ei-ⁿ Wasserstoff- oder Methoxy-Rest.

Geeigneterweise ist R .ein Wasserstoff-, Methylthio- oder Methoxy-Rest, und vorzugsweise ist R ein Wasserstoff- oder Methoxy-Rest

.

Eine in der allgemeinen Formel (II) enthaltene Gruppe von Verbindungen aus dem Bereich der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der allgemeinen Formel (VIII): 30

/ X

(VIII)

1 7 oder ein Salz oder ein Acyl-Derivat davon, wobei R und

18 17

R zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bilden oder R ein Wasserstoff-, Halogen-., C_1-4-AIiCyI-, C -Alkoxy-, C, .-Alkenyl-, Amino-, substituierter Amino-, Trifluor-

-21 21

methyl-Rest, ein Rest -COR , in dem R ein C₁ .-Alkyl-

2 2 öder C_1-4-AIkOXy-ReSt ist, oder ein Rest -OSO₉R , in dem R ein C₁ _,-Alkyl-Rest ist; R.: ein Halogen-, C .-Alkyl-, C, .-Alkoxy-, C_o_ .-Alkenyl-, Hydroxy-, Amino-, mono-"oder di- C_1-.-alkylsubstituierter Amino-, Mercapto-,

~ 21

C .-Alkylthio-, Trifluormethyl-Rest, ein Rest--COR oder

22 "21 22 ein Rest -OSO₀R , wobei R und R wie zuvor definiert

19 sind; R ein Wasserstoff-Rest, =0, =S, (CH^)~ ein Halogen-,

20 -J^

ein C, .-Alkyl-Rest ist; R ein Wasserstoff- oder Methyl-Rest ist; X Sauerstoff,: Stickstoff oder ein -NH- oder -CH= Rest ist, und wobei die gepunkteten Linien Einfach- oder Doppelbindungen bedeuten, mit der Ausnahme, daß. wenn X ein Sauerstoffatom ist, die gepunktete Linie neben X keine "

17 gO Doppelbindung sein kann, und daß wenn X-CH= und R , R und R alle Wasserstoffatome sind, daß dann R kein Hydroxy-Rest ist.

Die bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen:

-14- Λ- ^

^ 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)

pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3_/4-dihydro-7_/8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-y!methyl)pyrimidin _f

P- 2,4-Diamino-5-(e-Methoxy-S-chinolylmethyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(4-Methoxy-1-naphthylmethyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(7,8-Dimethoxy-2-methyl-2H-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin,

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-, Q 5-ylmethy1)pyrimidin,

2,4-Diamino-*5-(8-amino-7-methyl-5-chinolylmethy1)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin,

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-4H-1-benzopyran-5-5 ylmethyl)pyrimidin,

5-(7-Allyl-8-hydroxy-2-methyl-5-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidin,

5-(7-Allyl-8-hydroxy-5-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidin, 5-(7-Allyl-8-methoxy-5-chinolylinethyl)-2,4-diaminopyrimidin, 2,4-Diamino-5-(8-methoxy-7-{1-propenyl)-5-chinolylmethyl)"" pyrimidin,

5- ^-Allyl-S-methoxy^-methyl-S-chinolylmethyl) -2 , 4-diaminopyrimidin,

2,4-Diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-chinoly!methyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)- _

pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(8-(1-pyrrolyl)^-methyl-S-chinolylmethyl)-

pyrimidin,

2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin,

2,4-Diamino-5-(8-methoxy-7-propyl-5-chinoly!methyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin, 5-(7-Allyl-8-methoxy-5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)methyl)-2 ,-4-diaminopyrimidin, 2,4-Diamino-5-(4-amino-3-methoxy-1-naphthylmethyl)pyrimidin,

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)

pyrimidin-1-oxid, 2,4-Diamino-5-(7-methoxy-S-nitro-S-chinolylmethy1)pyrimidin,

2,4-Diarnino-5-(7,S-dimethoxy-5-chinoiyimetnyl)pyrimidin g 2,4-Diamino-5-n-methyl-S-chinolylmethyl)pyrimidin, 4-Amino-5-(7,8-dimethoxy-2-H-1-benzopyran-S-ylmethyl^-glycinamidopyrimidin,

2 ,"4-Diamino-5- {8-amino-7-ethoxy-5-chinolylmethyl) pyrimidin , 2,4-Diamino-5-{8-amino-7-methylthio-5-chinolylmethyl)pyrimi^din'

2,4-Diamino-5-(8-amino-7-chlor-5-chinolylmethyl)pyrimidin 2,4-Diamino-5-(7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(7-methoxy-8-methylthio-5-chinolylmethyl)pyrimidin, C 5-[j-Allyl-S-(2-methoxyethoxy)-5-chinolylmethyl] -2,4-diaminopyrimidin,

2,4-Diamino-5-(S-amino-ö-methyl-S-chinolylmethyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(S-amino-G-methoxy-S-chinolylmethyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(S-amino^-methoxy-S-isochinolylmethyl)pyrimi^d-ⁱⁿ'

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-4H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin,

2,4-Diamino-5-(4-hydroxy-3-methoxy-1-naphthylmethyl)pyrimidin ,

2,4- Diamino-5-(3,4-dimethoxy-1-naphthylmethyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,6-dimethoxy-1-naphthylmethyl)pyrimidin, oder ein Salz oder N-Oxid davon.

Geeigneterweise liegen die Verbindungen der allgemeinen . Formeln (I) bis (VIII) in Form der freien.Basen oder als ein Säureadditions-Salz dieser Basen vor.

Einige Verbindungen der Formel (I) existieren in.isomeren Formen. Die vorliegende^Erfindung betrifft Mischungen der

ι Isomeren genauso wie die individuellen Isomeren.

Die Verbindungen der Formel (I) sind Basen und bilden als solche Säureadditions-Salze mit Säuren,. Geeignete Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildete Salze. Derartige Säureadditions-Salze sind normalerweise pharmazeutisch unbedenkliche Salze. Daher sind die bevorzugten Salze solche, zu denen die gehören, die mit -,Q Salz-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Benzoe-, Glutamin-, Asparagin-,Brsnztrauben-, Essig-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Isethion-, Stearin-, Methansulfon-, Toluolparasulfon-, Lactobion- und Glucuron-Säure.gebildet.sind..·

Wenn die Verbindungen der Formeln (VI) oder (VII) durch Hydroxy-Gruppen substituiert sind, können Alkalimetall-Salze dieser- Verbindungen gebildet werden, und diese Salze sind ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung. Besonders geeignete Alkalimetalle sind solche, die mit Natrium und Kalium gebildet werden.

Geeignete Acyl-Derivate sind solche, in denen eine Amino-Gruppe durch eine Gruppe -COM substituiert ist, wobei M ein Wasserstoff- oder C_1-11-Alkyl- oder ein C^_{1 1} -Alkenyl-Hest ist, vorzugsweise ein C₁ .-Alkyl- oder C -Alkenyl-

i 4 2 — 4

Rest,' die gegebenenfalls durch Carboxy-, Carb-C. ,-alkoxy-, Nitril-, Amino-, Chlor- oder Phenoxy-Reste substituiert sein können, wobei der Phenoxy-Rest gegebenenfalls durch Halogen-, Methyl- oder Methoxy- Resten substituiert sein kann, wobei die Alkyl- oder Alkenyl-Reste gegebenenfalls von einem oder mehreren Sauerstoffatomen durchsetzt sein können, oder einen Teil oder einen ganzen cycloaliphatischen Ring bilden können, oder M kann einen C, .„-aromatischen oder

b— I U

Cg.Q-araliphatischen Rest bedeuten, gegebenenfalls substi-

Ul U

j , tuiert durch ein oder mehrere Chloratome oder Methyl-Reste, einen HOOCH₂O-, Carb-C. .-Alkoxy- oder einen heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome,enthält.

'

Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind, obwohl sie selbst antibakterielle Wirksamkeit entwickeln, auch als Zwischenstufen für die Herstellung anderer Verbindungen der Formel (II) nützlich, die eine interessante antibakte_n rielle Wirkung aufweisen.

Bevorzugte Acyl-Derivate sind solche, in denen die Amino-Gruppe in der 2-Position:des Pyrimidin-Rings substituiert ist, insbesondere solche, bei denen die Amino-Gruppe durch -,ρ- einen Acetyl- oder. einen Acyl-Rest substituiert ist, der von einer Amino-Säure abgeleitet ist, wie beispielsweise ein Glycyl-Rest.

Geeignete N-Oxide von Verbindungen der Formel (I) umfassen 2Q solche, die durch Oxydation von entweder einem oder beiden Stickstoffatomen im Pyrimidin-Ring gebildet sind, oder durch Oxydation von X, wenn dieses ein Stickstoffatom ist.

Die Herstellung der Salze, Acyl-Derivate und N-Oxide wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, die dem Fachmann gut bekannt sind.

Pharmazeutisch unbedenkliche Säureaddi'tions-Salze der Verbindungen der Formel (I)- bilden einen besonders bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt in . der Schaffung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält. Mit den Be-

-18- &~ *J

griffen "pharmazeutische Zusammensetzung" und "pharmazeutisch unbedenklicher Träger"sind solche Zusammensetzungen und Träger gemeint, die für ihre Verwendung in der Human- und/oder Veterinär-Medizin geeignet sind.

Die Verbindungen der Formel (I) sind in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeigneterweise in einer wirksa men Dosierungseinheit anwesend, d.h. in einer Menge, die ausreicht, in vivo gegen die Bakterienorganismen wirksam ^zu sein.

Die pharmazeutisch unbedenklichen Träger, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, sind Materialien, wie sie zum Zwecke der Verabreichung des Medikaments empfehlenswert sind. Sie können -flüssige, feste oder gasförmige Materialien sein, die ansonsten inert oder medizinisch unbedenklich sind und eine Verträglichkeit gegenüber dem aktiven Wirkstoff aufweisen.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können parenteral, oral, in Form von Suppositorien oder in Form einer Lösung zur Behandlung der Augen verabreicht werden, oder sie kön nen äußerlich in Form einer Salbe,Creme oder eines Puders angewendet werden. Für die Verwendung in der Veterinärmedizin ist eine intramammäre Verabreichung genau wie eine orale und parenterale bevorzugt.

Für die orale Verabreichung enthalten feine Puder oder Granulate .Dispsrgierungs- und/oder- oberflächenaktive Mittel, und sie können in einem Trunk, in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln, oder Gelatinekapseln im trockenen Zustand oder in einer nicht-wässrigen Suspension vorliegen, in.der auch Suspendierungsmittel vorliegen können, oder in einer Suspension in Wasser oder Sirup. Wenn es er

wünscht oder erforderlich ist können ferner Geschmacks-,

Konservierungs-, Träger-, Verdickungs- oder Emulgiermittel" eingearbeitet sein.

Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen in sterilen wässrigen Injektionslösungen aufbereitet sein, die Antioxydantien oder Puffer enthalten können.

Wie oben ausgeführt können freie Basen oder ein Salz dieser Basen in reiner Form verabreicht werden, ohne daß sie von anderen Zusätzen begleitet werden, wobei in einem solchen Falle eine Kapsel oder eine Gelatinekapsel der bevorzugte Träger ist.

In die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können -,p- auch andere Verbindungen eingearbeitet sein, z.B. medizinisch inerte Zusätze, z.B. feste und flüssige Verdünnungsmittel wie JLaktose, Glukose, Stärke oder Chiciumphosphat bei Tabletten oder Kapseln; Olivenöl oder Ethyloleat bei weichen Kapseln, und Wasser oder -ein pflanzliches Öl bei Suspensionen oder Emulsionen; Gleitmittel wie Talk oder Magnesiumstearat; Geliermittel wie colloidale Tone; Verdickungsmittel wie TragacanthHarz oder Natrium-aliginat; sowie andere therapeutisch akzeptable Hilfszusätze wie Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien, die als Träger in derartigen Formulierungen nützlich sind.

Alternativ dazu kann die aktive Verbindung auch in reiner Form als wirksame DosieEungseinheit aufbereitet werden, z.B. als Tablette gepreßt oder dergleichen.

Für die Verwendung in der Tiermedizin können verschiedene intra-rnammäre Formulierungen zur Verwendung bei trocken stehenden oder milchgebenden Kühen hergestellt werden. Formulierungen für trocken stehende Kühe befinden sich

34745

üblicherweise in einem öl wie Erdnußöl, das mit einem Geliermittel wie Aluminiummonostearat geliert ist. Formulierungen für milchgebende Kühe enthalten üblicherweise ein Emulgiermittel (z.B.Tveen 20 oder ein Polysorbat) sowie. einen mit Milch mischbaren Träger· wie Erdnußöl oder ein Mineralöl.

Es kann vorteilhaft sein, die Verbindungen von Formel (I) in eine pharmazeutische Zusammensetzung einzuarbeiten, öie andere aktive Wirkstoffe, z.B. Paraaminobenzoesäure-Konkurrenten wie Sulfonamide enthält.

Von den bekannten Paraaminobenzoesäure-Konkurrenten sind die folgenden Sulfonamid-Verbindungen (oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze) besonders nützlich: Sulfanilamid, Sulfadiazin, Sulfa.methisazol, Sulfapyridin, Sulfathiazol, Sulfamerazin, Sulfamethazin, Sulfisoxazol, SuIformethoxin, 2-(p-Aminobenzol)sulfonamid-3-methoxypyrazin (Keifizina), Sulfanildianilin, Mafenid, 5-Sulfanilamido-2,4-dimethylpyrimidin, 4-(N -Acetylsulfanilamido)-5,6-dimethoxypyrimidin, 3-Sulfanilamido-4,5-dimethylisoxazol, 4-Sulfanilamido-S-methoxy-o-decyloxypyrimidin-sulfamonomethoxin, 4-p-(8-Hydroxychinolinyl-4-azo)-phenylsulfanilamido-5,6-diinethoxypyrimidin, Sulfadimethoxin, Sulfadimidin, Sulfamethaxazol, Sulfamoxol, Sulfadoxin, Sulfaguanidin, Sulfathiodimethoxin, Sulfachinoxalin und p-(2-Methy1-8-hydroxychinolinyl-5-azo)phenylsulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidin.

Zu den besonders bevorzugten Kombinationen gehören jedoch solche, die Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfadoxin, Sulfamoxol oder Sulfadimidin enthalten. Das Verhältnis der Verbindung von Formel (I) zum Sulfonamid wird normalerweise im Bereich von 3:1 zu 1:10, z.B. 1;1 bis 1:5

³^ liegen. Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung der vor-

2*7

liegenden Erfindung enthält eine Verbindung von Formel (I) und ein-SuIfonamid in einem Verhältnis von 1:2 bis 1:5, vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

Tabletten oder andere Aufbereitungsformen, die in diskreten Einheiten vorliegen, körinen geeigneterweise eine Menge einer Verbindung der Formel (I) enthalten, die • bei dieser Dosis oder bei einem Vielfachen dieser Dosis ig wirksam ist, z.B. enthalten die Einheiten für die Verwendung in der Humanmedizin 2,5 bis 200mg, üblicherweise etwa 30 bis 100mg, die Einheiten für die Verwendung in der Veterinärmedizin 30 bis 500mg.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen "der vorliegenden Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß eine. Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger gemischt wird. Andere aktive Wirkstoffe wie Sulfonamide oder übliche pharmazeutisehe Corrigenzien können zugemischt werden wie es erforderlich ist. "

Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von gram-negativen aeroben, gram-positiven aeroben oder anaeroben bakteriellen Infektionen von Säugetieren nützlich. Sle<. sind besonders nützlich für die Behandlung von Infektionen mit Staphylokokken, z.B. für die Behandlung der Mastitis beim Vieh.von Neisseria Infektionen bei Menschen, z.B. N. gonorrhea, Akne beim Menschen, und anaeroben Infektionen. Die meisten Verbindungen weisen darüber hinaus einenausgezeichneten Grad einer allgemeinen antibakteriellen Wirksamkeit auf.

Gemäß einem weiteren Aspekt wird durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder zur Prophylaxe

von bakteriellen Infektionen bei Säugetieren durch Verab- " reichung einer wirksamen, nicht-toxischen antibakteriellen Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, oder

durch Verabreichung einer Zusammensetzung, wie sie weiter 5

oben beschrieben ist,geschaffen.

Wie oben angegeben sind die Verbindungen der Formel (I) ganz allgemein nützlich zur Behandlung von bakteriellen Infektionen auf dem Wege einer rektalen, parenteralen, äußerlichen oder oralen Verabreichung. Die Verbindungen von Formel (I) werden normalerweise in einer Dosis von 0,1mg/kg bis 30mg/kg pro Tag verabreicht, vorzugsweise in einer Dosis von 1mg/kg bis 10mg/kg. Der Dosierungsbereich für erwachsene Menschen liegt im allgemeinen Ib .

zwischen 25 bis 300mg/kg und vorzugsweise bei 100' bis 200mg/Tag.

Der Dosierungsbereich für die intramammäre Verabreichung _9Π .der Verbindungen gemäß Formel (I) liegt im allgemeinen zwischen 100 bis 500mg,.vorzugsweise bei 200mg bis 400mg pro Viertel des Euters von trocken stehenden Kühen. Milchkühe erhalten normalerweise 4 bis 6 Behandlungen mit einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wobei eine Dosis üblicherweise zur Melkzeit (d.h. zweimal täglich)jedem der gewünschten Viertel des Euters verabreicht wird. Trockene Kühe erhalten normalerweise nur eine Behandlung mit einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wobei eine Dosis jedem der 4 Viertel des Euters zugeführt wird.

Verbindungen gemäß Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können nach Verfahren hergestellt werden, die für die Synthese von Verbindungen analoger Struktur bekannt sind.

-23- .

Somit wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie oben beschrieben geschaffen, wobei dieses Verfahren umfaßt:

1. Die Umsetzung eines Guanidin-Salzes mit einer Verbindung der Formel (IX) oder (X):

CH₂CH

CN

(X)

H-R

in denen X Phenyl-Ring und der

wie weiter oben definiert ist und in denen der

-Ring jeweils gegebenenfalls wie

weiter oben definiert substituiert sind,

eine nukleophile aus

23 R eine C_1-4-AIkYl-GrUpPe und R

tretende Gruppe wie eine C_1-4-AIkOXy-GrUpPe oder eine Amino-, C_1-.-: Acylamino-, Benzy !amino-, Di- (C₁ _.) -alkylamino- ,

. -24-

Naphthylainino-, gegebenenfalls substituierte Anilin-, Morpholin-, Piperidin- oder N-Methylpiperazin-Gruppe ist,

24 und wobei .besonders bevorzugt R eine Anilin-Gruppe ist,

2. Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI):

CN

(XI)

( ) 23

wobei ^VX' und R wie weiter oben definiert sind, und wobei der Phenyl-Ring und der X -Ring jeweils gegebenenfalls wie weiter oben definiert substituiert sind,

25 und wobei R ein Alkoxycarbonyl- oder Aldehyd-Rest ist,

mit Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd in einem C, ₄~ Alkanol, und nachfolgende'Zugabe von Guanidin;

3. Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII)

^CHo

26

,27 /

J/

.26

(XII)

wobei R ein Amino-Rest oder ein austretender Rest wie ein C, .-Alkylthio-Rest oder ein Halogenatom ist,

27 ' -

R .ein Wasserstoff--Oder Halogen-Atom ist, mit der Aus-

2 f>

nähme, daß beide Reste R nicht gleichzeitig Amino-Reste sein können,

und ^X wie oben definiert ist und der Phenyl-Ring und der

X -Ring jeweils gegebenenfalls wie weiter oben definiert substituiert sind,

mit einem aminierenden Mittel wie Ammoniak, sowie danach,

27 wenn R ein H.

Hydrogenolyse;

27 wenn R ein Halogen-Atom ist, Entfernung dieses Atoms durch

4. Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII):

/. . \ _(xm)

•wobei Z ein Halogen-Atom ist und X wie weiter oben definiert, ist und der Phenyl-Ring.und der X -Ring jeweils

gegebenenfalls substituiert sind wie weiter oben beschrieben; oder

Z ein Hydroxy- oder di-C.. _,-alkylsubstituierter Amino-Rest ist, und die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen Hydroxy-, Amino- oder mono- oder di-r .-alkylsubstituierten

" ^Ί~⁴

Amino-Rest substituiert ist und der Phenyl-Ring und der

X -Ring jeweils gegebenenfalls durch andere Substituenten wie weiter oben definiert substituiert sind,

mit einer Verbindung der Formel (XIV): 30

(XIV) 35

, wobei T ein Hydroxy- oder C, .-Alkylthio-Rest ist,

und dann Überführung der Gruppe T in einen Wasserstoff-Rest durch Hydrogenolyse, wenn T ein C ^Alkylthio-Rest ist oder

wenn T eine Hydroxyl-Gruppe ist, durch vorausgehende Umwandlung in ein Mesylat-oder Tosylat-Derivat oder ein Thio-,'.Alkylthio- oder Halogen-Derivat, und danach dessen Entfernung auf dem Wege der Hydrogenolyse.

b). Wenn es erforderlich ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) herzustellen,

1. die ß-Eliminierung der Gruppe Y aus einer Verbindung der Formel (XV):

(XV)

13 wobei R , R und R wie weiter oben definiert sind, und

Y eine austretende Gruppe wie eine Hydroxyl-, substituierte SuIfonyloxy-, beispielsweise Mesyloxy- oder Tosyloxy-, Alkylthio-, Phenylthio- oder Halogen-Gruppe ist.

2. Cyclisierung einer Verbindung der Formel (XVI):

~2S '

28

CH

(XVI)

3 4 ^:

in der R und R wie weiter oben definiert sind, und die zwei Gruppen R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C, ,-Alkyl-Reste sind.

c) I-Jenn es erforderlich ist, eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, in der die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen Hydroxy -, Amino- oder einen- substituierten Amino-Rest substituiert ist,

,die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII): :

1 .

(XVII)

έ\— h

H²

wobei die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen Hydroxy .-, Amino- oder substituierten Amino-Rest substituiert ist,

der Phenyl-Ring und der X -Ring jeweils gegebenenfalls · 0 durch andere Substituenten wie weiter oben definiert substituiert sin-d,

mit 2,4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin._

d) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine 25

andere Verbindung der Formel (I), z.B. durch die Reduktion oder Isomerisierung von einer oder zwei Doppelbindungen, durch Umwandlung eines Hydroxy -Restes in einen Thio-C...-alkyl-Rest oder einen gegebenenfalls substituierten C«'_*-

OQ Alkoxy -Rest, oder Umwandlung eines Amino-Restes in einen C.. -Alkylthio-Rest oder in einen Wasserstoff-, Halogen-, Hydroxy. - oder Cyan-Rest auf dem W.ege über eine Diazonium-Gruppe, oder in eine substituierte Amino-Gruppe nach einem der dem Fachmann gut bekannten Verfahren. Die Isomerisierung einer Verbindung der Formel(IV) in eine Verbindung der

3 4 7 4b

, Formel (V) wird geeigneterweise in einem aprotischen Lösungsmittel in der Gegenwart einer starken Base wie Kaliuiiv-tert— butylat durchgeführt.

Die Umsetzung von Guanidin mit einer Verbindung der Formel (IX) oder (X) läuft unter Bedingungen ab, die denen analog sind, die in der GB-PS 1 133 766 bzw, 1 261 455 für die Herstellung von strukturell verwandten Benzylpyrimidinen beschrieben sind. Geeigneterweise wird die Reaktion in einem C, ,-Alkanol, z.B. in Methanol oder Ethanol durch- geführt. Die Verbindungen der Formel (IX) und (X). können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Es. ist dabei bevorzugt, die Verwendung eines aprotischen Lösungsmittels bei der Herstellung von Verbindungen der 5 Formel (IX) zu vermeiden, wenn X Sauerstoff ist.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI) mit Guanidin sowie die Herstellung der Verbindungen der Formel (XI) wird nach Verfahren durchgeführt, die denen analog sind, die in der BE-PS 855 505 beschrieben sind.

2 fi 27 Wenn R oder R in den Verbindungen der Formel (XII) Halogenatome sind, so sind diese geeigneterweise Chloroder Brom-Atome. Die Umsetzung kann geeigneterweise unter den Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie in der GB-PS 875 562 und der GB-PS 1 132 082 beschrieben

27

sind. Wenn R Halogen ist, wird dessenReduktion geeigneterweise unter den Reaktionsbedingungen durchgeführt, die in • der DE-OS 22 58 238 beschrieben sind. Ein solches Verfahren zählt nicht zu den bevorzugten Verfahren im Falle der Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R oder R Reste sind, die gegenüber einer katalytischem Hydrierung empfindlich sind.

Die Verbindungen der Formel (XII) können nach bekannten

Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der GB-PS 875 562 und der GB-PS 1 .132 082 oder in der DE-OS 22 58 238 beschrieben sind. Die Verbindungen der Formel (XII) in denen R und/oder R HalGgen-Atorae sind, können

ρ- geeigneterweise aus den entsprechenden Verbindungen her-

2 f> 27

gestellt werden, in denen R und/oder R Hydroxy -Reste

sind. Diese Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die analog denen sind, wie sie in der . Literatur beschrieben sind, oder durch Umsetzung einer 2Q Verbindung der Formel (XVII) mit 5-Dimethylamino-methyloracyl.. Die Reaktion .wird normalerweise in einem inerten hochsiedenden polaren Lösungsmittel durchgeführt, beispielweise einem hochsiedenden C₀ ,--Alk'anol' wie Ethylen- ·

O έ. Ό

glykol, und zwischen 100 und 200⁰C, beispielsweise zwisehen 130⁰C und 160⁰C. Die Reaktion wird normalerweise unter basischen Bedingungen durchgeführt, wenn die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen Hydroxyl-Rest substituiert ist, beispielsweise in Gegenwart von Natrium-Methoxid, und unter neutralen Bedingungen, wenn die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen Amino- oder substituierten Amino-Rest substituiert ist.

Bestimmte Verbindungen der Formel (XII) bei denen die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen Hydroxyl-Rest substituiert ist, können in Verbindungen der Formel (XII) überführt werden, die durch einen Alkoxy-:oder ThIo-C₁ .-alkyl-Rest substituiert sind. Bestimmte Verbindungen der Formel (XII) in denen die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen Amino-Rest substituiert ist. ' und bei denen R. ein Hydroxyl-Rest ist, können in Verbindungen der Formel (XII) überführt werden, bei denen die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen C,.-Alkylthio-, Halogen-, Cyan-, substituierten Amino-Rest oder Wasserstoff substituiert ist, und zwar nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren.

Geeigneterweise ist Z ein Diälkylamino- oder cyclischer Amino-Rest, der bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält; ein Dimethylamino-Rest ist besonders geeignet. Die Reaktion wird unter Bedingungen durchgeführt, die dem mit der j- Mannich-Reaktion vertrauten Fachmann gut bekannt sind. Es wurde gefunden, daß die Reaktion geeigneterweise bei einer erhöhten Temperatur, geeigneterweise zwischen 100 und 200⁰C, in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das . einen geeignet hohen Siedepunkt aufweist, beispielsweise

,Q in einem Glykol wie Ethylenglykol. Die Entfernung der Thio-Reste wird geeigneterweise durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators ausgeführt; für diesen Zweck ist Raney-Nickel besonders geeignet. Die Reaktion wird normalerweise in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem C. .-Alkanol wie Methanol oder Ethanol durchgeführt.

Dieses Verfahren ist wiederum kein bevorzugtes Verfahren, wenn solche Verbindungen mit der Formel (I) hergestellt werden sollen, die Gruppen enthalten, die gegenüber einer katalytischen Hydrierung empfindlich sind.

Vorzugsweise ist Y ein Hydrpxyl-Rest, wobei in diesem Falle die Eliminierungs-Reaktion unter saueren Bedingungen durchgeführt wird. Auch substituierte SuIfonyloxy-Reste können unter sauren Bedingungen entfernt werden. Halogen-, Atome werden normalerweise unter basischen Bedingungen entfernt.

Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (XV), wenn Y ein Hydroxyl-Rest ist, erfolgt normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. C„.-Alkanole sind besonders geeignete Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion. Die sauren Bedingungen werden normalerweise durch Zugabe einer starken Säure wie einer Mineralsäure erzeugt. Für

♦ *

diesen Zweck hat sich Chlorwasserstoffsäure als besonders geeignet erwiesen.

1

Die Verbindungen der Formel (XV), in der R und R.

p- Wasserstoff-Atome sind, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Die Verbindungen der Formel (XV) in der Y ein Hydroxyl-

1

Rest ist und in der R und R am Kohlenstoff-Atom sitzen, das dem Ring-Sauerstoff-Atom benachbart ist, und gleich oder verschieden vorneinander jeweils Wasserstoff- oder' Methyl-Reste sind, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

347

Polyphosphoric Acid

(XV)

Das Reaktionsschema wird in den Beispielen anhand von speziellen Ausführungsformen belegt. Verbindungen der Formel (XV), in der Y ein anderer Rest als ein Hydroxyl-Rest ist, können nach üblichen Verfahren aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, bei denen in Formel (XV) Y ein Hydroxyl-Rest ist.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (XVI) läuft unter üblichen Bedingungen ab, beispielsweise unter solchen wie sie von Harfenist, J. Org. Chem., 3_7, (1972), S. 841 oder von Bohlmann, Liebigs Ann. Chem., 1980, S. 185 beschrieben sind. Es wurde gefunden, daß diese Redaktion geeigneterweise in einem hochsiedenden solvatisierenden Lösungsmittel, d.h. einem Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen 100⁰C und 300⁰C, geeigneterweise zwischen 200⁰C und 300⁰C durchgeführt werden kann. Die Reaktion, wird geeigneterweise unter einem Inertgas wie Stickstoff durchgeführt. Diese Reaktion kann auch zur Herstellung bicyclischer Ringsysteme verwendet werden, wobei zwischen-

stufen, erhalten werden, die für die Herstellung von Verbindungen der Formel (II) nützlich sind.

Die Verbindungen der Formel (XVI) könnenη nach üblichen p- Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung des geeigneten Phenols mit einem halogenierten Alkin in Gegenwart einer Base in einem solvatisierenden, polaren Lösungsmittel, wie einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel. Die Reaktion wird geeigneterweise zwischen 0⁰C und 50°C,vorzugsweise zwischen 20⁰C und 35°C durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII) mit 2,4-Diamino-5--hydroxymethylpyrimidin wird normalerweise" unter den Bedingungen durchgeführt, die in der GB-PS 14 13 471 beschrieben sind. Somit wird die Reaktion geeig-,ν neterweise in einem polaren nichtphenolischen Lösungsmittel durchgeführt, das in der Lage ist, beide Reaktanten bei einer nicht zu hohen Temperatur,. beispielsweise zwischen 5Ö°C und 150⁰C zu lösen. Die Reaktion wird vorzugsweise in'Gegenwart eines stark sauren Katalysators wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure oder Toluolparasulf on säuren 'durchgeführt.

' Es ist für den Fachmann dabei klar, daß wenn bestimmte

3 4

Ringsubstituenten (R und R ) ein ungesättigtes Ringsystem bilden, verschiedene Methoden der Herstellung vorzugsweise nicht verwendet werden, um diese Verbindungen herzustellen, da die Möglichkeit besteht, ,'daß die Reaktionsbedingungen die Gruppe im Endprodukt verändern, beispielsweise Hydrogenolyse oder eine Addition an eine Doppelbindung, wenn eine solche vorliegt.

Die Zwischenstufen der Formel (IX) bis (XII) _f (XV) und (XVI) sind neu und bilden als solche einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Unter einem weiteren Aspekt wird gemäß der vorliegenden Erfindung erstmals die Verwendung der Verbindungen der Formel (II) in der Humanmedizin::und Veterinärmedizin offenbart. Die bevorzugte Verwendung der Verbindungen der Formel (II) in der Humanmedizin liegt in der Behandlung oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen. Ausführungsbeispiel :

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Ausführungs-• beispielen näher erläutert. Dabei betreffen die Beispiele 1 bis 4 die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, das Beispiel 44 betrifft im wesentlichen die pharmakologischen Eigenschaften, während die Beispiele 45 bis 50 Ausführungsbeispiele für. pharmakologische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen. In allen Beispielen sind die Temperaturen in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

A. 2,4-Diamino-5-(3-(3,3-diethoxypropoxy)-4,5-dimethoxy-. benzyl) pyrimidin

Zu einer Lösung von 27,6g (0,1 Mol) von 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin (D.E.Schwartz,.. W.Vetter und G.Englert, Arzneim.-Forsch. (Drug.Res.) 1970, .2_p_, 1867; G. Rey-Bellet und R. Reiner, HeIv. Chim.

Acta. 1970, J5_3_, 945) in 400ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurden 11,22g (0,10 Mol) Kalium-tert-butylat zugegeben. Zu der erhaltenen Suspension wurden tropfenweise 17,92g (0,107 Mol) ß-Chlorpropionaldehyddiethylacetal zugesetzt. Die Mischung wurde bei 65⁰C über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen einer Schicht von 750ml Methylenchlorid und 750ml 0,1N-Natriumhydroxidverteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit einer zusätzlichen Menge von 750ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit

750ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.), und durch Blitz-Säulenchromatographie gereinigt, wobe'i 33,38g (83%) der Titelverbindung (Smp 105 bis 106,5°)erhalten wurden.

Analyse:

	C	7	H	N	78
59	,10	7	,44	13,	58
58	,71	,40	13,

Ber. für Gefunden:

B. 5-(2,4-Diamino-5-pyrimidiny!methyl)-3,4-dihydro-7,8-

dimethoxy-2H-1-benzopyran-4-ol-hydrochlorid .

Analyse:	C	1	6H20N	4	°4	*HC1	"H	2°	49	C	6	8	H	99	1	N	48	9	Cl
Ber. für									49	/	7	1	5,	01	1	4,	33	9	,16
Gefunden									/		6,		4,		,27

Zu einer gerührten Suspension des fein gemahlenen Produkts von Beispiel 1A (6/0Og,0,015 Mol) in 1OÜml Wasser wurden 44ml IN-Chlorwasserstoffsäure in einer Portion zugegeben. Nach 17 Stunden bei Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff auf einem Filter gesammelt, mit Wasser und kaltem 95%-igen Ethanol gewaschen, und es wurden 4,72g (83%) der Titelverbindung (Smp·165 bis 168°) erhalten.

20

C. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin

25

Eine Mischung von 5,0g (0,013 Mol) des Produkts von Beispiel 1B und Isopropy!alkohol (500ml)" wurde zum Rückfluß erhitzt, dann wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5,0ml) zugesetzt. Die erhaltene klare Lösung wurde 2 min

_on am Rückfluß gekocht und dann schnell abgekühlt und mit

cSU

Diethylether (1,51)"verdünnt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und in H~O (100ml)-konzentriertem Ammoniumhydroxid (2ml) aufgeschlämmt. Der weiße Festkörper wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und _Qc lieferte die Titelverbindung (3,18g, 78%); die Reinheit wurde durch H-NMR-Spektren und Dünnschichtchromatographie

23474

C	1	4	5	H	N	82
61,	4	2	5	,77	17,	92
61,			,95	17,

(TLC) bestätigt. Die Umkristallisation einer derartigen Probe aus 95%-igem Ethanol lieferte einen weißen Festkörper (Smp. 232-234° Zersetzung).

Analyse

Ber. für C₁₆H „NO Gefunden:

Beispiel 2

A. 2y4-Diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-

5-ylmethyl) pyrimidin

Eine Lösung von 0,4 0g (0,0013 Mol) des Produkts von Beispiel 1C in 125ml 95%-igem Ethanol mit 3ml Eisessig und 15

0,03g Platinoxid wurde unter Wasserstoff (3,04bar, 44psi) 16 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde zwischen 30ml einer 0,3N Natriumhydroxid-Lösung und 3 χ 3 0ml Methy- ₇^ lenchlorid verteilt. Die Organischen Schichten wurden vereinigt und zu einem Feststoff von 0,29g (72%) konzentriert. Eine einmalige Umkristallisation aus 95%-igem Ethanol ergab 0,19g der Titelverbindung (Smp.254-255°. Zers.).

B. 2 ,- 4-Diamino-5- (3 , 4-dihydro-7 , 8-dimethoxy-2-methyl-2H-

1-benzopyran-5-y!methyl)pyrimidin .

Die Titelverbindung wurde in 80%-iger Ausbeute aus 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) pyrimidin nach dem Verfahren von Beispiel 2A in Form weißer Kristalle hergestellt, die umkristallisiert aus . ... einer Mischung Ethanol/Wasser einen Schmelzpunkt von 239 bis 240°C aufwiesen.

Analyse	C1	6H20N4°3	60	C	6	H	1	7	N
Ber. für			60	,74	6	,37 .	1	7	,71
Gefunden			,78	,59		/38

Analyse Ber. für C Gefunden:

17^H22^N4°3

-37-

61 ,80 61 ,92

6,71 . 6,76

16,96 16,88

5 Beispiel 3

A. ß-Metnoxychinolin-S-carboxaldehyd

Zu einer Lösung von 0., 76g (4,39 mMol) 8-Hydroxychinolin-5-carboxaldehyd (G.R. Clemo und R. Howe, J. Chem. Soc, 1955, 3552) in 5ml Dimethylsulfoxid wurden 0,24g (4,4 mMol) Natriummethoxid zugegeben, während die Mischung unter Stickstoff gehalten wurde. Nach einem 5-minütigen Rühren wurden 0,56g (4,4 mMol) Dimethylsulfat zugegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum, entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (100ml) und 0,5 N Natriumhydroxid (50ml) verteilt; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (100ml) über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es wurden 0,61g "(74%) von 8-Methoxychinolin-5-carboxaldehyd erhalten, der nach einer Umkristallisation aus. Ethanol-.Hexan (2: 25) einen Smp. von 1 21-1 22° aufwies .

Analyse Ber. Für C Gefunden:

1i¥°2

	C	4	H	7	N	8
70	,58	4	,85	7	,4	4
70	,55	,91	,4

B. 3-Anilino-2-(8-methoxy-5-chinoly!methyl)acrylnitril

Das Produkt von Beispiel 3A (0,71g, 3,79 mMol) wurde in 2ml Dimethylsulfoxid zusammen mit 0,61g 3-Anilinopropionitril aufgelöst. Eine Portion von 0,21g (3,89 mMol) Natriummethoxid wurde zu dieser Lösung zugesetzt, die danach 15 min auf 130° erhitzt wurde, danach gekühlt und mit einer 8:1 Mischung Wasser :Ethanol verdünnt wurde. Der nc erhaltene Festkörper wurde abgetrennt, mit siedendem Ethylacetat extrahiert und noch einmal isoliert; es wurden

474 0,28g (23%) 3-Anilino-2-(8-methoxy-5-chinolylmethyl)acrylnitril erhalten. Zusätzliche 0,26g (22%)wurden aus-dem . . Filtrat durch Chromatographie an Kieselgel erhalten.

•g C. 27 4-Diamiho-5-(S-methoxy-S-chinolylmethyl)pyrimidindihydrochlorid

Zu 10ml einer ethanolischen Guanidin-Lösung, die aus 0,20g (2,1 mMol) Guanidinhydrochlorid und 0,12g (2,2 mMol)

IQ Natriummethoxid hergestellt worden war, wurde 0,52g (1,65 mMol) 3-Anilino-2-(8-methoxy-S-chinoly!methyl)acrylnitril zugesetzt. Die Lösung wurde am Rückfluß für eine halbe Stunde erhitzt-, danach wurden 5ml 2-Methoxyethanol zugesetzt. Man ließ die Innentemperatur allmählich auf 120° ansteigen, indem Ethanol abdestilliert wurde, wonach sie bei dieser Temperatur 1. 1/2 Stunden erhitzt wurde. Die heiße Mischung wurde danach filtriert, und der Niederschlag (0,19g, 41% Rohprodukt) wurde aus 95%-igem Ethanol in Gegenwart·von Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert, wo-

2Ό bei das Dihydrochlorid des 2,4-Diamino-5-(8-methoxy-5-chinolylmethyl)-pyrimidin, 0,19g, Smp. 252-255° Zers., erhalten wurde.

Analyse: C H N . Cl

Ber. für ^c-] ₅ ^H-] 5^N ₅°* ² HCl* 1/5H₂O: 47,26 5,29 18,37 18,60 Gefunden: 47,19 5,33 18,35 18,58

Beispiel 4

A. '4-Amino-2-Ϊ2-(tert-)butoxycarbonylamino)acetamidol-5-

(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylrnethyl)pyrimidin

Das Produkt von Beispiel 1C (2,10g, 6,68mMol) N-tert-3utoxycarbonylglycin-p-nitrophenolat (1,98g, 6,68 rüiMol) und

Triethylamin ((J, 676g, 6,68 mMol) in Chloroform (100ml) 35

wurden 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene

C	59	6	H	1	4	N -
58,	66	6	,20	1	4	,85
58,		,25		,42

-39-

Mischung wurde von einer Kieselgel-Säule adsorbiert, und die TitelVerbindung wurde mit 5% Methanol/Ethylacetat eluiert, und lief erte...nach einer Umkristallisation aus Ethylacetat das Produkt als weißes Pulver (1,59g,.50%; Smp. 206-208° Zers.-die Struktur wurde durch 1H-NMR-Spektren bestätigt.

Analyse: . Ber. für C₂₃H₃₉N O,

Gefunden: 10

B. 4-Amino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) -2-glycinamidopyrimidindihydrochlorid

Das Produkt von Beispiel 4A (0,4 08g, 0,892mMol) und Isopropylalkohol (25ml) wurden erhitzt, (Dampfbad), während konzentrierte Salzsäure (0,40ml) zugesetzt wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde 30min am Rückfluß erhitzt und danach abgekühlt. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Festkörpers abfiltriert (0,271g, 65%)Smp. > 230°Zers.; die Struktur wurde durch H-NMR-Spektren be-. statigt. "

Analyse CH N Cl

Ber.für C_{1 O}H„ .N_CO .' 2HCl.' 7/5H„O 46,04 5,54, 14,92 15,10 1 ο Z1 O 4 Z

Gefunden: 46,69 5,34 14,63 14,75

Beispiel 5

A. 2-, 4-Diamino-5- (7 , 8-dimethoxy-2H-1 -benzopyran-5-y!methyl) pyrimidinlactat

Eine Mischung von 3,00g (9,54mMol) des Produkts von Beispiel 1B und Milchsäure (1,11g, 10,5 mMol, 85%) wurden in einer minimalen Menge siedendem Wasser gelöst. Beim Kühlen wurdenweiße Kristalle des Lactatsalzes. abgeschieden. (2,50g, 65%)", Smp. 1 95-1 96 , 5°

Analyse: . C · H N

Ber. JfUrC₁₆HgN₄O₃^C₃HgO₃ 56,43 '5,98 . 13,85 Gefunden:' 56,43 5,99 13,82

B. 2,4-Diamino-5-.(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)

pyrimidinmaleat

^ 0 Zu 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylme-

thyUpyrimidin (3,9Og, 12,4 mMol) in 200ml siedendem Wasser wurde eine Lösung von Maleinsäure zugegeben, die durch Auflösen von Maleinsäureanhydrid (1,25g, 12,7 mMol) in

._c 50ml heißem Wasserhergestellt worden war. Nach Abkühlen J. ο . . .

auf 0⁰C wurde das kristalline Salz abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 72° getrocknet, wobei 5,07g (94,9%) der Titelverbindung erhalten wurden.

20 ^AnalY^se: Ber.für

Gefunden:

Ber.für'C₂₀H₂₂N₄O₇

C	81	5	H	5	1	3	N
55,	78	5	,1	8	1	2	,02
55,		,1			,98

C. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-4-ylmethyl) 2g - ' pyrimidincitrat.

Zu 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl-)pyrimidin (5,00g, 15,9 mMol) in 450ml siedendem Methanol wurde eine Lösung von Zitronensäuremonohydrat (3,34g, 15,9 mMol) in 50ml Methanol zugesetzt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trocknung eingedampft. Ein weiteres Trocknen bei 4 0⁰C in einem Vakuumofen lieferte 8,01g (99,5%) der Titelverbindung. Karl Fisher - Analyse: 5,3% H„O.

— 41 — Jr a

Analyse:	ΊΟ I ο	Ν4	°3	*C	6Η8°7*	1	-	,5H2O	C	53	5	H	1	0	N
Ber. für (								49,	54,	5	,48	1	0	,50
Gefunden:						49,		,49		,47

D. 2, 4-Diamino-^- (7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylinethyl)pyrimidinascorbat

Zu 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylme- thyl)pyrimidin (5,0Og, 15,9 mMol) in 450ml siedendem Methanol wurde eine Lösung von L (+)-Ascorbinsäure (2,80g, 15,9 mMol) in 50ml Methanol zugesetzt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und zum Trocknen eingedampft. "Ein weiteres Trocknen in einem Vakuumofen bei 40⁰C lieferte 7,58g (97,2%) der Titelverbindung, *

Analyse: ... C H N

Ber.für C₁ ,.EL _QH.C> '0,H₀O^ *H„0 51,97 5,55 11,02

101043000 ^

Gefunden: ' 51,95- 5,57 11,02

Beispiel 6

• A. 2 , 4-Diamino-5- (3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2-methyl-oxo-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin

Eine Mischung von 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl) pyrimidin (2,76g, 0,01 Mol) und Crotonsäure (0,87g,.0,01 Mol) in Polyphosphorsäure (27g) wurde gerührt und auf einem Dampfbad vier Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 50° abgekühlt und unter-Rühren auf Eis (100g) gegossen. Die erhaltene Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 8,0 alkalisch gemacht, wobei eine Suspension erhalten wurde, die anschließend mit Methylenchlorid (3 χ 100ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit 0,1N Natriumhydroxid (2 χ 100ml) und Wasser (100ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-

	C	5	H	T	5	N
57	,78	6	,99	1	5	,85
57	,79	,02		,86

trocknet. Das Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte die Titelverbindung (1,0g, 29%). Diese wurde aus 95%-igem Ethanol umkristallisiert, wobei 2,4-Diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl).

pyrimidin in Form eines Hemihydrats erhalten wurde (Smp. 128 bis 132°) .

Analyse:

Ber.für C₁₇H₃₀N₄O₄'1/2 H₂O:

Gefunden: .10

B. 2,4-Diamino-5-(3,4-dihydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Suspension von 2,4-Diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidinhemihydrat(0,4 7g, 1,4 mMol) in Ethanol (10ml) wurde bei 5° in einer Portion eine Lösung von Natriumbörhydrid (0,55g> 1,45 mMol)in Wasser (1ml) zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung "auf Raumtempera-

tür kommen; eine vollständige Auflösung war nach 30min er-

*. reicht. Die Lösung wurde unter Rühren 3 Stunden auf Eis gekühlt. Der erhaltene Niederschlag von 2,4-Diamino-5-(3,4-dihydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidinmonohydrat (0,4g, 83%) wurde aus 95%-igem

- Ethanol umkristallisiert, wobei das Monohydrat erhalten wurde (Smp. 201-203°).

Analyse:

Ber. für C -H₀₀N.O 'H-O -\1 22 4 4 2

30 Gefunden:

C. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) pyrimidinlactat ~

Das Produkt von Beispiel 6B wurde'in dem Verfahren gemäß Beispiel 1C verwendet, wobei die freie Base der Titelverbindung

	C	6	H	1	5	N
56	,03	6	,64	1	5	,37
56	,07	,65		,38

C	4	1	6	H	1	N	39
57,	4	1	6	,26	1	3,	39
57,			,29	3,

_43-

erhalten wurde, die nach einer Umkristallisation aus Ethanol ; identisch mit der von Beispiel 21 (Ausbeute 30%) war. Das Lactat wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5A in einer Ausbeute von 48% hergestellt, und es bildete einen weiSen Festkörper {Smp,183-185°, Zers.).

Analyse:

Ber. für C -H₃₀N₄O "C^H-O.,:

Gefunden:

Beispiel 7

A. 2,4-Diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-5-y!methyl)pyrimidin

Nach dem Verfahren von Beispiel 6A mit 3,3-Oimethylacrylsäure anstelle von Crotonsäure wurde die Titelverbindung in geringer Ausbeute (9%)hergestellt. Die Struktur wurde durch NMR- und Massen-Spektroskopie bestätigt.

2Q B. 2,4-Diamino-5-(3,4-dihydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-5-y!methyl)pyrimidin

Das Produkt von Beispiel 7A (0,33g, 0,92 mMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 6B verwendet, wobei die Titel-Verbindung als weißer Festkörper (0,15g, 45%) erhalten wurde.

C. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzo-

pyran-5-y!methyl) pyrimidinlactat _: ^_

Das Produkt von Beispiel 7B (0,15g, 0,40 mMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 6C verwendet, wobei die Titelverbindung in Form des Lactatmonohydrats (0,078g, 42%; Smp.196,5 bis 198°) erhalten wurde. Die Struktur wurde durch'NMR- und Massen-Spektroskopie bestätigt.

	C	.6	H	1	2,	N
55	,99	6	,71	1	'(N	44
55	,89	,70		4 2

-44-Analyse:

T*^ *—* ^*· ^- -ίZ -ν· ξ * TT ^T ^\ ζ*""* TT ^"\ TT ^\

xier. iui (—^ — ιΐ~_ΐΝ .υ«, l,_ii_u ri^u Gefunden:

g Beispiel 8

A. 5- (S-Amino^-methyl-S-chinolylmethyl) -2 , 4-( 1H, 3H) pyrimi- dindion

Eine Mischung von 8,36g (0,0406 Mol) von 5- f(Dimethylamino-)

10 7

nethyljuracilhydrochloridiB.Roth, J-Z. Strelitz, und B-S. Rauckman, J. Med. Chem. _23_, 379 (1980)) und 6,43g (0,0406 Mol) 8-Amino-7-methylchinolin (R. Long und K. Schofield, J. Chem. Soc. 1953, 2350) in 6 0ml Ethylenglykol unter Stickstoff

wurde bei 135°C 4 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde abge-15

kühlt und der ausgefallene Festkörper gesammelt, mit Ethanol und Äther gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Suspendieren in 550ml siedendem Ethanol und Isolieren des unlöslichen Produktsgereinigt. Es wurde die Titelverbindung (8,90g, 78%; Smp.302-305° Zers.) erhalten.. 20

Analyse:

	C	6	H	4.	1	7	N
76	,80	6	,1	7	1	7	,06
76	,82	,1			,04

Ber. für Gefunden:

B. 5-(8-Amino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-2,4-dichlorpyrimi-

_2 din

Eine Mischung von 2,82g(0,01 Mol) 5-(8-Amino-7-methyl- 5-chinolylmethyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindion in 50ml Phosphoryl-Chlorid wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an POCl₃ wurde im Vakuum.^.abgezogen, und der Rückstand wurde mit einer wässrigen Sodalösung gerührt. Der erhaltene Festkörper wurde getrocknet, und es wurden 2,66g (83%) der Titelverbindung erhalten.

35

Exne Portion wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei eine

	C	3	H	Ί	7	N	Cl	21
56	,44	4	,79	1	7	,55	22,	11
56	,27	,09		,46	22,

Analysenprobe erhalten wurde, Smp. 209-2.11 ° Analyse:

Ber. für ^c-i5^H ₁₂ ^N4^Cl2 Gefunden: .5

C. 2,4-Diamino-5-(8-amino-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidindihydrochlorid

Eine Suspension von 2,00g (6,26 mMol) von 5-(8-Amino-7-methyl-5-chinolylmethylV-2,4-dichlorpyrimidin in 40ml Ethanol, das mit Ammoniak gesättigt war, wurde in. einem Autoclaven bei 150° 9 Stunden erhitzt. Der beim Kühlen ausgefallenen Festkörper wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, und es wurden 1,28g des Rohprodukts (73%) als freie Base erhalten.

Eine Portion wurde in das Dihydrochloridhydrat durch Umkristallisation aus 60%-igem wässrigen Ethanol mit konzen-• trierter Salzsäure überführt. Smp. y 310° Zers.

Analyse: - ..CHN Cl

Ber. für C, C-H_{1 C}N· 2HCl "H_nO 48,52 5,43 22,64 1 9-, 10

Gefunden: ' 48,52 5,45. 22,62 19,06

Beispiel 9

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin

OQ Eine Mischung von 1,38g (0,005 Mol) von 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin und 1,01g (0,0075 Mol) von L- (-)-Äpfelsäure in Polyphosphorsäure (30g) wurde bei 90 bis 100° 4 Stunden erhitzt. Der erhaltene klare Sirup wurde in Eiswasser (150ml) gegossen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht (pH 8). Die Titelverbindung wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Ausbeute

C	53	4	H	1	7	N
58,	27	4	,91	1	6	,07
58,		,99		,97

-46- <L· ö H /

, 0,26g (16%); Smp.278-280° Zers. Die Struktur wurde durch

13 1

C- und H-NMR- und Massen-Spektroskopie bestätigt.

Analyse: -

Ber. für C₁₆H₁₈N₄O-5 Gefunden:

Beispiel 10

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-4H-1-benzopyran-

5-y!methyl)pyrimidin

Eine Lösung von 2,4-Diamino-5-{7 ,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) pyrimidin (967mg; 2\, 94 mMol) und KaIiurtvtert-butylat (991mg, 8,83 mMol) in D.imethylsulfoxid

wurde eine halbe Stunde bei 60-70° unter Stickstoff gehal-15

ten. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Wasser (50ml) verdünnt. Der erhaltene Niederschlag (920mg) wurde aus 95%-igem Ethanol umkristallisiert und lieferte die Titelverbindung in Form weißer Kristalle (20mg, 85%; Smp. 215-217° Zers.).

Die Struktur wurde im N-IR-Spektrum bestätigt. 20

Analyse:

Ber. für C₁₇H_9nN₄On Gefunden:

25 Beispiel 11

A. 5-(7-Allyl-8-hydroxy-5-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidin

o₀ 7-Allyl-8-hydroxychinolin (H. Fiedler, Arch. Pharm., 297, 108 (1964)) (33,0g, 0,227MoI), 2,4-Diamino-5-hydroxymethyl-· pyrimidin (32,7g, 0,227 Mol), Eisessig (300ml) und konzentrierte HCl (31,5ml) wurden 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit

ge Wasser (250ml) und ausreichend NH₄OH aufgeschlämmt, damit ein pH von 8 erhalten wurde. Der nicht aufgelöste Festkörper

	C	18	6	H	1	.N	06
6	2,	95	6	,14	1	7,	00
6	1,		,20	7,

C	43	5	H	22	N
66,	41	5	,58	22	,79
66,		,59	,78

wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es * wurde die Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers er- · halten (19,7g, 28%; Smp.229-231 Zers.)· Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.

5 Analyse;

Ber. für C₁₇H₁₇N 0 Gefunden:

Eine zusätzliche Ausbeute an Produkt (5,0g, 7%) wurde durch Eindampfen der Filtrate und Chromatographie erhalten, um nicht abreagierte Ausgangsmaterialien abzutrennen.

B.- S-^-Allyl-S-methoxy-S-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidin

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 11A (5,00g, 16,3 mMol}, Kalium-t-butylat (1.83g) und Methyljodid (2,31g) in Dimethylsulfoxid (25ml) wurde eine halbe Stunde gerührt und dann mit Wasser (100ml) verdünnt. Der dunkelbraune Niederschlag (4,1g) wurde an Kieselgel chromatographiert. Eine Elution mit 10 bis 15% Methanol/Methylenchlorid lieferte die Titelverbindung als^s weißes Pulver (3,25g, 62%; Smp. 227-228°).

Analyse:

Ber. für C₁QH₁QN_n-O Gefunden:

C. 2,4-Diamino-5-(8-methoxy-7-(1-propenyl)-5-chinolylm'ethyl) 30

pyrimidin

Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 11B (1,85g, 5,76 mMol) und Kalium-t-butylat (65mg) in Dimethylsulfoxid (10ml) wurde eine halbe Stunde auf 80 bis 90° erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser (25ml) verdünnt, abgekühlt, und der Niederschlag

	C	27	5	H	21	N
6	7,	21	6	,96	21	,79
6	7,		,00.	,75

-48- £. O

wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Eine Kristallisation aus 95%-igem Ethanol lieferte die Titelverbindung als Nadeln von einem unreinen Weiß (1,40g, 76%; Smp. 260-262° : _..: Zers.). Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.

5 Analyse:	C	18H19N5°'	1/4H2O	C	34	6	H	21	N
Ber. für				66,	26	6	,03	21	,49
Gefunden:	1	2		66,			,06		,42
Beispiel

A. 5-(7-Allyl-8-hydroxy-2-methyl-5-chinolylmethyl)-2,4- diamino-pyrimidin

7-Allyl-8-hydroxy-2-methylchinolin (hergestellt wie 7-Allyl-8-hydroxychinolin, vgl. Beispiel 1.1A) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 11A mit 61% Ausbeute in die Titelverbindung überführt; Aus 95%-igem Ethanol ein weißes Pulver, , Smp.236-237°.

Analyse:

20 ^l

Ber. für C₁₈H₁₉N₅O Gefunden:

	C	5	H	6	2	1	N
67	,27	5	,9	7	2	1	,79
67	,39	,9			,80.

B. 5- ^-Allyl-S-methoxy^-methyl-S-chinolylmethyl) -2,4-diaminopyrimidin

5- ^-Allyl-S-hydroxy^-methyl-S-chinolylmethyl) -2 , 4-diaminopyrimidin wurde nach dem Verfahren von Beispiel 11B in 80% Ausbeute durch Methylierung in die Titelverbindung ; überführt; ein weißes Pulver aus Ethanol, Smp.219-222°.

Analyse:

Ber. für C₁₉H₇₁N₅O Gefunden:

	C	6	H	20	N
68	,04	6	'31	20	,88
67	,97	,34	,83

-49-Beispiel 13

A.7-Methoxy-8-nitrochinolin

Zu einer frisch bereiteten Lösung von Natrium (16,5g, 0,720 Mol) in Methanol (750ml) wurde 7-Chlor-8-nitrochinolin (18,72g, 0,090 Mol) (E. Fourneau, M. und Mme. Trefouel, und A. Wancolle, Bull. Soc. Chim. Fr., 4_7, 738 (1930); A.K. Sen., N.K. Ray, V.P. Basu, J.Sei.Ind.Res., 11B, 322 (1952)

"LQ (CA. 47, 4339e)) . Diese Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und dann filtriert, um den ausgefällten Festkörper zu sammeln. Der Festkörper wurde in Wasser aufgeschlämmt, auf einem Filter gesammelt und getrocknet; Ausbeute nach Umkristallisation aus Toluol 16,12g (88%); Smp. 178-178,5°.

Analyse:

Ber. für C₁₀H„N₂0_ Gefunden:

B. 8-Amino-7-methoxychinolin

Eine Suspension des Produkts von Beispiel 13A (4,83g, 2,36 mMol) in Ethanol (100ml) mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,10g) wurde bei 2,76 bar; (40psi) hydriert,- bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Reaktion wurde gewärmt, um ausgefällte Feststoffe zu lösen, und filtriert um den Katalysator zu entfernen. Beim Einkonzentrieren auf ein kleines Volumen setzt sich die Titelverbindung ab (3,40g,

82% ; Smp»114-115°). .

Analyse:

Ber. für C_1nH_1nN₉O Gefunden:

C. 5-(e-Amino-^-methoxy-S-chinolylmethyl)-2,4-(IH,3H)pyri-

midindion

	C	3	H	1	3,	N
58	,82	3	,95	1	3',	72
58	, 66	,87		69

C	95	5	H	1	6	N
68,	94	5	,79	1	6	,08
68,		,80		,01

3-474 5 3 Nach der Verfahrensweise von Beispiel 8A unter Einsatz des Produkts von Beispiel 13B (7,31g, 41,9 mMol) wurde die Titelverbindung hergestellt (10,06g, 80%; Smp, >320° Zers.).

Analyse: CHN

Ber. für C₁₅H₄N₄O₃ 60,40 4,73 18,78

Gefunden: 60,17 4,76 18,41

D. 5-(8-Amino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)-2,4-dichlorpyri-

'_ midin

Das Produkt von Beispiel 13C .(3,0Og, 10,OmMoI) wurde in dem Verfahren von Beispiel 8B eingesetzt und lieferte die .Titelverbindung (2,49g, 74%; Smp.149-151° Zers.).

Analyse: C H N Cl

Ber. für C₁₅H₁₂N₄Cl₂O 53,75 3,61 .16,71 21,15

Gefunden: 53,76 3,63 16,71 21,09

E. 2,4-Diamino-5- (S-amino^-methoxy-S-chinolylmethyl)pyri-. midindihydrochlorid

Das.' firodukt von Beispiel 13D (2,49g, 7,4 mMol) wurde in dem Verfahren gemäß Beispiel 8C verwendet und lieferte die Titelverbindung (1,67g, 61%; Smp,287-289° Zers.).

Analyse: C H N Cl

Ber. für C₁ ^₁ gNgO*2HCl 48,79 4,91 · 22,76 19,20 Gefunden: 48,65 4,94 22,72 19,13

Beispiel 14 ,

A. 5- (S-Dimethylamino^-methoxy-S-chinolylmethyl) -2 , 4- (1H, 3H)pyrimidindion

Zu einer Lösung von 5-(8-Amino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (3,10g, 10,0 mMol) in 88%-iger

234745 3 Ameisensäure (40ml) .wurde 37%-Formaldehyd (2,5g) zugesetzt. Nach 18 Stunden am Rückfluß wurde die Lösung verdampft und es wurde ein rotes Glas erhalten, das in Wasser (20ml) aufgelöst wurde. Die Neutralisation dieser Lösung mit NaHCO-.

lieferte einen dunkelbraunen Niederschlag (3,1g). Die Umkristallisation aus 95%-igem Ethanol lieferte die Titelverbindung in Form gelber Nadeln, (1,2g, 60%;Smp.260-263° Zers.) .

Analyse:

¹⁰ Ber. für C₁₇H₁₈N₄O₃ Gefunden:

B. 2,4-Diamino-5- (S-dimethylamino^-methoxy-S-chinolylme-'

thy 1) pyrimidindihydrochlorid

Das Produkt von Beispiel 16A (1,30g, 3,98 mMol) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 8B in das 2,4-Dichlorpyrimidin überführt. Eine Aminierung nach dem Verfahren von Beispiel 8C lieferte 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-

7-methoxy-5-chinolylmethy1)pyrimidindihydrochlorid (20% , .umkristallisiert aus 95%-igem Ethanol Smp/242-244⁰ Zers.)

	C	5	H	1	7	N	7
62	,56	5	,56	1	7	,1	7
62	,54	,56		,1

Analyse: . C H N Cl

Ber. für C₁ -H_0nN₁^O' 2HCl 51,39 5-, 58 21,15 17,85 I / ZU D

Gefunden: 51,39 5,60 21,12 17,80

Beispiel 15

A. 5-(8-(1-Pyrollyl)-7-methyl-5-chinolylmethyl)-2,4- (1H,3H) 3Q pyrimidindion ._

• Eine Mischung des Produkts von Beispiel 8A (5,00g, 17,7 mMol) und 95% 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (2,71g, 19,5 mMol) in Eisessig (50ml) wurde am Rückfluß 30 min erhitzt, danach abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand mit Wasser gerührt. Der sich ausscheidende Festkörper

wurde gesammelt und mit siedendem Ethanol verrieben, wobei die j ILtelverbindung als grüner Festkörper {3,73g, 63%) erhalten wurde, der für weitere Umwandlungen geeignet war. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.

B. 2,4-Diamino-5-(8-(1-pyrollyl) -^-methyl-S-chinolylmethyl) pyrimidiriacetat

Das Produkt von Beispiel 15A (3,73g, 11,2 mMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 8B verwendet, und lieferte 2,4-Dichlor-5-(8-(1-pyrollyl)-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin (1,63g, 39%). Ein Teil davon (1,44g, 3,90 mMol) wurde ohne weitere Reinigung in das Verfahren gemäß Beispiel 8C eingesetzt und lieferte die freie Base der Titelverbindung (1,08g, 84%). Das Acetatsalz wurde durch Lyophilisierung einer Lösung der freien Base in Essigsäure/ Wasser erhalten. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt; Smp: schrumpft bei 110° zu einem Glas.

Analyse: CH N

20

Ber. für C_1QH_1oN,"C„H.0 '0,4H-O 63,43 5,78 21,13

Gefunden: 63,35 5,34 21,15

BäEispiel 16

A. 5-(8-Dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-2,4-(1H,3H)

pyrimidindion

Das Produkt von Beispiel 8A (1,41g, 5,0 mMol) wurde in dem

Verfahren von Beispiel 14A verwendet und lieferte die Titel-30

verbindung als einen dunkelbraunen Festkörper (0,63g, 41%). Umkristallisation aus Ethanol ergab eine Analysenprobe, Smp.267-270° Zers.

Analyse: Ber. für Gefunden:

35 Ber. für ^C ₁7^H-]₈ ^N4^O ₂

	C	5	H	1	8	N
65	,79	5	,85	1	7	,05
65	,54	,91		,98

-53- J 4

' ."J B. 2,^-Diamino-S-tS-dimethylamino^-methyl-S-chiriolylmethyl)

pyrimidindihydrochlorid

Das Produkt von Beispiel IbA i'i,33g, 4,30 mMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 8B verwendet und lieferte 2,4-Dichlor-5-(S-dimethylamino-V-methyl-S-chinolylmethyl)pyrimidin (0,79g, 53%). Dieses wurde ohne weitere Reinigung in dem Verfahren gemäß Beispiel 8C eingesetzt und lieferte die Titelverbindung als dunkelbraunen Feststoff (0,32g, 37%; Smp..250-252° Zers.)_f nach Kristallisation aus 95%-igem Ethanol, das HCl. enthielt.

Analyse: Ber. für Gefunden:

Ber. für C. -,H_0nN^ * 2HCl' 0, 25H_o0 1/2Ub /

Beispiel 17

C	92	H	88	21	N	78	1	Cl	38
52,	77	5,	90	21	I	74	1	8,	22
52,	5,		r		8,

A. 2,4-Diamino-5-(8-hydroxy-7-propyl-5-chinolylmethyl)-6-methylthiopyrimidin

Zu einer kalten (0°) Lösung von 8-Hydroxy-7-propylchinolin (5,7g, 30,4mMol) und 26%-igem wässrigen Dimethylamin (15g, 83 mMol) in 3 0ml Ethanol wurde tropfenweise 3 7%-iger.

wässriger Formaldehyd (4,5g, 55,4 mMol) zugegeben. Nach 25 einem 1-stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung zwei Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann zur.Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, zweimal mit Ether extrahiert,und die Ex-

„„ trakte wurden kombiniert und getrocknet (MgSO₄). Ein Eindampfen lieferte B-Dimethylaminomethyl-S-hydroxy-?- propylchin'olin als Sirup (7,00g, 94%), dessen Struktur durch NMR bestätigt wurde. Ein Teil dieses Sirups (2,44g, 10 mMol) wurde unter Stickstoff mit 2,4-Diamino-6-methylthiopyrimidin (1,56g, 10 mMol) in Ethylenglykol (20ml) bei

-54- £ O A / . _w

120-160° eine Stunde erhitzt, danach abgekühlt. Der ausgeschiedene Festkörper wurde gesammelt, und mit Ether und Hexan gewaschen, wobei die Titelverbindung (3,20g, 90%) erhalten wurde. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisation aus 95%-igem Ethanol erhalten, Smp.204-206° Zers.

Analyse:	C	1	8H2	1	N5SO	60	C	5	H	1	9	N	9	S	2
Ber. für						60	,82	5	,95	1	9	,70	9	,0	2
Gefunden:						,81	,98		,67	,0

B. 2/4-Diamino-5-(8-methoxy-7-propyl-5-chinolylmethy]^-6-methylthiopyrimidin

Das Produkt von Beispiel 17A (2,70g, 7,6 mMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 11B verwendet und lieferte die

Titelverbindung als weißen Feststoff (2,16g, 77%; Smp,216-218°' Zers.nach Umkristallisation aus 95%-igem Ethanol).

Analyse: CHNS

Ber. für C₁₉H₂₃N₅SO 6.1,76 6,27 18,95 8,68

Gefunden: 61,69 6,30 18,92 8,65

C. 2,4-Diamino-5-(8-methoxy-7-propylchinoly!methyl)pyrimidin

Das Produkt von Beispiel 17B (0,86g, 2,3 mMol) wurde am Rückfluß mit W-2 Raney Nickel (10g) in 95%-igem wässrigen 2-Methoxyethanol 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celit entfernt, dann mit heißem 2-Methoxyethanol gewaschen. Das Waschwasser des Filtrats wurde konzentriert und lieferte die Titelverbindung als weißes Pulver (0,56g, 75%;Smp.224-228° Zers. nach Umkristallisation aus 95%-igem Ethanol).

Analyse:

Ber. für C₁₀H₉₁NcO

Gefunden: 35

	C	6	H	21	N
66	,85	6	,55	21	,66
66	,80	,55	/6 6

. Alternativ dazu wurde das Produkt von Beispiel 11B (260mg, 0,84 mMol) mit 10% Palldium auf Kohlenstoff- in 95%-igem Ethanol (25ml) unter Wasserstoff bei.3,45bar (50psi) zwei Stunden geschüttelt. Abfiltration des, Katalysators und

ρ- Konzentrieren lieferte die Titelverbindung (0,25g, 96%).

Beispiel 18

A. 8-Hydroxy-7-methoxychinolin .

Fein gemahlene 7,8-Dimethoxychinolin-2-carbonsäure (1,00g, 4,3 mMol) (W. Ried, A. Berg und G. Schmidt, Chem. Ber., 85, 204 (1952)) wurde unter Stickstoff in einem Kolben erhitzt, der in ein ölbad mit einer Temperatur von 185°

-^g eingetaucht war, bis die Entwicklung von Gasen aus der Schmelze aufgehört hatte. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und 75%-ige wässrige Schwefelsäure (8,1ml) wurde vorsichtig zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde zwei Stunden auf 105-125° erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegössen und mit 5N Natriumhydroxid auf einen pH-5 ge- bracht. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (4 χ 50ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum einkonzentriert, wobei 8-Hydroxy-7-methoxychinolin erhalten wurde(0,40g, 53%; Smp, 113-115° nach Umkristallisation aus 95%-igem Ethanol) .

Analyse: Ber. für Gefunden:

Ber. für C H₉NO₃

	C	5	H	8	8	N
68	,56	5	,1	7	7	,00
68	,33	,1		,97

B. 2,4-Diamino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-chinoly!methyl)pyri-

midin

Das Produkt von Beispiel 18A (1,00g, 5,7 mMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 11A verwendet, und lieferte 2,4-Diamino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin

C	82	b	H	22	N
58,	73	5	,26	22	,86
58,		,30	,79

-56- £. O

(0,18g, 11%; Smp.243-245° Zers. nach Umkristallisation aus' 95%-igem Ethanol).

- Analyse:

Ber. für C₁₅H₁₅N₅O₂ ⁰UiSH₂O Gefunden:

Die Struktur wurde durch NMR und Massen-Spektroskopie bestätigt.

^c· 2,4-Diainino-5-(7,8-dimethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin

Das Produkt von Beispiel 18B wurde in dem Verfahren von Beispiel 11B verwendet und lieferte die Titelverbindung (55%; Smp.257-259° Zers. nach Umkristallisation aus 95%-igem Ethanol). Die Struktur wurde durch NMR- und Massen-Spektroskopie bestätigt.

Analyse:	20	Beispiel 19	C	84	H N
Ber. für C1,EL _Nc0 '0,25H_O	A. 5-(7-Methyl-5-chinolylmethyl)	60,	92	5,58 . 22,17
Gefunden:	60,		5,50 22,13
	4-(1H
-2,	,3H)pyrimidindion

Das Produkt von Beispiel 8A (1,41g, 5,0 mMol) wurde in 50%-iger wässriger Schwefelsäure (10,5ml) unter Erhitzen.. gelöst, dann auf 5° abgekühlt, wobei sich eine Suspension bildete. Eine Lösung von Natriumnitrit (0,36g, 5,9mMol). in Wasser (3,5ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur unter 10° gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war wurde kalte 50%-ige hypophosphorige Säure (3,3ml) in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde langsam innerhalb von zwei Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, und es

wurde zusätzlich 50%-ige hypophosphorige Säure (3,3ml) zu-35

gegeben. Nach 5 Tagen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt,

	C	5	H	1	N	21
65	,21	5	,11	1	5,	23
65	,03	,29	5,

zum Auflösen der Feststoffe erhitzt und vorsichtig mit festem Natriumcarbonat auf einen pH von 8 gebracht. Beim Abkühlen schied sich die Titelverbindung aus (1,25g, 93%; Smp*293-296° Zers. nach Umkristallisation aus Ethanol).

5 Analyse:

. Ber. für C₁₅H₁₃N₃O₂O^H₂O Gefunden:

B. 2,4-Diamino-5-(7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidindihydrochlorid

Das Produkt von Beispiel 19A (0,51g, 1,9 mMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 8B verwendet und lieferte 2,4-Dichlor-5-(7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin (0,52g, 90%). Dieses wurde ohne weitere Reinigung in dem Verfahren gemäß Beispiel 8C verwendet und lieferte die Titelverbindung als einen rosaroten Festkörper, Smp.338-340° Zers..

Analyse:· . C H . N Cl

Ber. für C H₁₅N₅^HCl^-H₂O ,50,57 5,38 19,66 19,90 Gefunden: 50,40 5,42 19,59 19,83

Beispiel 20 (Alternative zum Verfahren zum Beispiel 6)

A. 2,4-Diamino-5- [3,4-dimethoxy-5-(1-methyl-2-propinyloxy) 25

benzyIJpyrimidin

Die Titelverbindung wurde in 62%-iger Ausbeute aus 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin und 3-Chlor-1-butin nach dem Verfahren von Beispiel 1A hergestellt. . . .

Kristallisation aus Methanol lieferte einen weißen Festkörper, Smp.153-155°.

Analyse: Ber. für 35 Gefunden:

Ber. für C₁₇H₂₀N₄O₃

	C	6	H	4	1	7	N
62	,18	6	,1	2	1	6	, 06
61	,93	,2			,98

4 7 4

	C	8	6	H	1	7	N
62	,1	1	6	,14	' 1	6	,06
61	,9		,20		,93

-58-

B. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-y!methyl)pyrimidin

Eine Lösung von 2 , 4-Diamino-5- [s, 4-dimethoxy-5-· {1 -mcthyl·- propenyloxyj-benzyl] pyrimidin (4,28g, 13,0 mMol) in N, N-Diethylanilin (200ml) wurde unter Stickstoff eine halbe Stunde am Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde zur Entfernung eines dunklen teerigen Materials abfiltriert. Das FiItrat wurde abgekühlt und mit Hexan (200ml) verdünnt. · Der Niederschlag,(3,8g) wurde aus· Ethanol umkristallisiert und lieferte die Titelverbindung als schmutzig weißes PuI-ver(1,56g, 37%; Smp.119-121° Zers.).

Analyse:

Ber. Für C₁-,H_0nN-O-15 I / 2U 4 J

Gefunden:

Beispiel 21 (Alternative zum Verfahren von Beispiel 1)

A. 2,4-Diamino-5- Γ3 ,4-dimethoxy-5-(2-propenyloxy)benzylj

pyrimidin

Die Titelverbindung wurde aus 2,4-Diamino-5-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin und Propargylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 1A hergestellt. Eine Umkristaliisation aus 95%-igem Ethanol lieferte schmutzig weiße Nadeln (73%; Smp.160-161°). " "

Analyse:

Ber. für C₁^H₁ON-O-. 30 Gefunden:

B. 2 , 4-Diamino-5-{7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) pyrimidin ·

Die Titelverbindung wurde in 40%-iger Ausbeute aus 2,4-Diamino-5-[3,4-dimethoxy-5-(2-propenyloxy)benzyl] pyrimidin nach dem

	C	5	H	1	7	N
61	,13	5	,77	1	7	,82·
60	,96	,80		,75

. Verfahren von Beispiel 2OB hergestellt. Das Produkt war aufgrund der Spektral- und Gewichtsanalyse identisch mit dem nach Beispiel::! hergestellten Produkt.

Beispiel 22 A-. 7-Ethoxy-8-nitrochinolin

Eine Mischung von 7-Chlor-8-nitrochinolin (3,00g, 14,4 mMol), _in Natrium (2,65g) und absolutem Ethanol (100ml) wurde 4,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der dunkelbraune Niederschlag wurde abgekühlt, in Wasser aufgeschlämmt und getrocknet, und lieferte die Titelverbindung als dunkelbraunen Feststoff (2,72g, 87%; Smp.161-164°).

15 Analyse: - _ CH N

Ber, für C₁₁H₁₀N₂O₃ 60,55 4,62 12,84 .

Gefunden: 60,34 4,68 12,78

B. 8-Amino-7-ethoxychinolin 20." . .

• 7-Ethoxy-8-nitrochinolin (2,62g, 12,0 mMol) in absolutem Ethanol (200ml) wurde mit 10%-igem Palladium auf Kohlenstoff (0,10g) unter Wasserstoff (3,45 bar, 50psi) 3 Stunden geschüttelt .. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf 10ml konzentriert. Die Titelverbindung kristallisierte in Form gelber Nadeln (1,86g,82%; Smp 94-95°).

Analyse:

Ber. für C₁₁H₁₇N₇O _or. Gefunden:

C. 5- (8-Amino-7- ethoxy-5-chinoly!methyl) -2,4- (1H, 3H) pyrimidindion .

„P- Nach dem Verfahren von Beispiel 8A unter Einsatz von 8-Amino-7-ethoxychinolin (1,76g, 9,35 mMol) wurde die Titelverbin-

	C	9	6	H	1	4	N
70	,1	6	6	,43	1	4	,88
70	,1		,47		,87

¹^ ' .· ·) dung hergestellt (1,57g, 54%; Smp.)20 0°Zers..) .

Analyse: C H N

Ber. für C₁,H_1CN.O_ 61,53 5,16 " "17,94

I ο Τ ο 4 ό

Gefunden: 61,62 5,22 17,85

D. 2,4-Diamino-5-(8-amino-7-ethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin

Das , Produkt von Beispiel 22A (1,50g, 4,80 mMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 8B verwendet und lieferte 5-(8-Amino-7-ethoxy-5-chinolylmethyl)-2,4-dichlorpyrimidin als gelben Feststoff (1,51g, 90%). Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung in dem Verfahren von Beispiel 8C verwendet und lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff (1,11g, 75%; Smp.218-220° Zers. umkristallisiert aus Ethanol).

Analyse: Ber. für Gefunden:

Ber. für C₁₍-H_1QN_CO

IO Io O

	1	C	5	H	27	N
6	1	,92	5	,85	26	,08
6	,68	,88	,96

Beispiel 23 A. 7-Methylthio-8-nitrochinolin

Eine Lösung von Natriummethylmercaptid wurde dadurch hergestellt, daß man Methylmercaptan durch eine gekühlte (Eisbad) Lösung von Natrium (1r1g, 48 meguiv) in Methanol (200ml) blubbern ließ. 7-Chlor-8-nitrochinolin (5,00g, 24,0 mMol)

QQ wurde zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriertj mit Methanol und Wasser gewaschen, und lieferte 7-Methylthio-8-nitrochinolin als hellgelben Feststoff (4,72g, 89%; Smp.163-164°).

	C	3	H	1	2	N	1	4	S
54	,33	3	,66	1	2	,72	1	4	,56
54	,61	,68		,68		,48

1 Analyse: Ber. für C. Gefunden:

B. 5- (8-Amino-7-methylthio-5-chinolylmethyl)-2,4- (1H,3H)

pyrimidindion

Eine gerührte Mischung von 7-Methylthio-8-nitrochinolin (3,00g, 13,6 mMol), Wasser (15ml) und Eisessig (15ml)

^g wurde bei·110° gehalten, während Eisen (Pulver einer Teilchengröße bis 425 μΐη, 2,38g) innerhalb von 1,25 Stunden portionsweise zugegeben wurde. Nach weiteren 0,5 Stunden wurde die Mischung zur Trocknung eingedampft. Das zurückbleibende schwarze Glas wurde mit siedendem Ethylacetat (3 χ 100ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit 2NNaOH (50ml) H₃O (50ml) , gesättigtem NaCl (.5OmI) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach dem Verdampfen blieb 8-Amino-7-methylthiochinolin als roter Sirup (2,6g) von ausreichen-

1 der Reinheit (TLC, H-NMR) für die Verwendung im Verfahren gemäß Beispiel 8A zurück., nach .dem die Titelverbindung als dunkelbrauner Feststoff (2,02g, 47%;Smp.308-31 0° Zers.) erhalten wurde. Die Struktur wurde durch .1H-NMR bestätigt.

Analyse:

Ber. für C₁₅H₁₄N₄SO₇ ²⁵ Gefunden:

C. 2,4-Diamino-5-(8-amino-7-methylthio-5-chinolylmethyl) pyrimidindihydrochlorid -

Das Produkt von Beispiel 23B (1,84g, 5,85 mMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 8B verwendet und lieferte 5-(8-Amino-7-methylthio-5-chinolylmethyl)-2,4-dichlorpyrimidin als dunkelbraunes Pulver (1,93g). Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung in dem Verfahren von Beispiel 8C ver-

wendet, wobei die freie Base der Titelverbindung als gelbes

C	31	4	H	1	7	N	1	S	20
57,	39	4	,49	1	7	,82	1	0,	15
57,		,50		,80	0,

234745

Jg^ \# ^*1τ / *»* ^s^

Pulver (1,54g) erhalten wurde, nach Reinigung auf einer Kieselgel-Säule, die mit Methanol/Methylenchlorid (1:4) eluiert wurde. Eine Umkristallisation aus Ethanol-Wasser, das Chlorwasserstoffsäure enthielt, lieferte die Titel-

5-verbindung als rotorange Nadeln (1,26g, 56% des Produkts von Beispiel 23B;Smp-> 300° Zers.).

Analyse: ' C H N S Cl

Ber. für"C₁₅H₁₆N₆S"2HCl' 46,76 4,71 21,81 8,32 '18,40 Gefunden: 46,75 4,75 21,78 8,29 18,35

Beispiel 24

2,4-Diamino-5-(8-amino-7-chlor-5-chinolylmethyl)pyrimidin dihydrochlorid -

Eine Lösung von 7-Chlor-8-aminochinolin (C.C.Price und D. B. Guthrie, J.. Amer. Chem. Soc. 1946, 6_8_, 1592) (3,17g, 17,7 mMol), 2,4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin (2,50g, 17,7 itiMol) und konzentrierter Chlorwasserstoff säure '

(2,50 ml) in Eisessig (32ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde von der abgekühlten Reaktionsmischung abfiltriert und mit kalter- Essigsäure und mit gther gewaschen, wobei die Titelverbindung als dunkelbrauner Feststoff erhalten wurde (5,19g, 79%;

25 ·

Smp > 290° Zers.).

Analyse: Ber. für Gefunden:

Ber. für C₁ .H₁ -,ClN,,. 2HCl

I4 Ij d

	C	4	H	22	N	Cl	46
45	,00	4	,05	22	,49	28,	38 "-
44	,89	,08	,44	28,

.

Beispiel 25

A. 5-(8-Diazo-7-methoxy-5-chinolylmethyl)-2,4-(1H,3H)pyri-

. midindiontetraf luoroborat

Das Produkt von Beispiel 13C (1,46g, 4,90 mMol) wurde in

98%-iger Fluoroborsäure (15ml) suspendiert und auf 0° abgekühlt. Es wurde eine Lösung von Natriumnitrat (0,37g, 5,2 inMol) in Wasser zugegeben, wobei die Temperatur unter 5° gehalten wurde. Es wurde eine völlige Auflösung erhalten,

dann 15 min bei 0° gerührt, und dann unter Rühren in eis-ο

kaltes Methanol (75ml) gegossen, Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, mit Methanol und Äther gewaschen und luftgetrocknet, wobei 1,93g (99%) des Diazoniumsalzes erhalten wurden.

B. 5-(7-Methoxy-5-chinoly !methyl )-2,4-(1H,3H)pyrimidindion

Das Produkt von Beispiel 25A wurde in Methanol (150ml) 45 min am Rückfluß erhitzt. Die gebildete dunkelrote Lösung wur-

15.de gekühlt/ mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert, an Kie'selgel adsorbiert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei eine Elution mit Methanol/ Methylenchlorid (1:9) die Titelverbindung lieferte (0,97g, 70%; Smp.302-304° Zers. unter vorausgehender Dunkelverfärbung) .

Analyse: . C H N-

Ber. für C₁₅H₁₃N₃O₃O₇SH₂O 61,64 4,83 · 14,38 Gefunden: ' 61,59 4,59 14,43

c. 2,4-Dichlor-5-(7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin

Das jPfrodukt von Beispiel 25B (0,91g, 3,2 mMol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 8B in die Titelverbindung über-

führt (0,62g, 6 0%). -Das Produkt wurde durch H-NMR und Massen-Spektroskopie charakterisiert und ohne weitere Reinigung verwendet.

D. 2,4-Diamino-5-(7-methoxy-5-chinoly!methyl)pyrimidin Das ffjrodukt von Beispiel 25C (0,60g, 1,9 mMol) wurde nach

-64- _.„_.. _w

dem Verfahren von Beispiel 8C in die Titelverbindung überführt. Die freie Rohbase (0,39g, .73%) wurde aus 95%-igem Ethanol umkristallisiert und lieferte einen schmutzig-weißen Festkörper; Snip. 275° Zcrs. mit vorausgehender Dunkelver-

5 färbung.

Analyse:

Ber. für C₁ ¹JH₁₅N₅O

Gefunden:

Beispiel 26

A. 5-n-Methoxy-e-methylmercapto-S-chinolylmethyl)-2,4-(1H, 3H) pyrimidindion

	61	C	5	H	N	97
6H2O	61	/67	5	,59	23,	98
	,70	,18	23,

Produkt von Beispiel 25A (1,89g, 4,80 mMol) wurde portionsweise zu einer warmen (80°) Lösung von Thioharnstoff (0,50g, 6,6 mMol) in Wasser (6ml) gegeben. Nach einem 30-minütigen Erhitzen wurde die Reaktion abgekühlt und.das erhaltene Isothiouroniumsalz wurde gesammelt und getrocknet ^2<~* (1,53g, 72%). Ohne weitere Reinigung wurde dieses Salz zu einer Lösung von Natriumbikarbonat, (0,58g, 6,9 mMol) in Wasser (15ml) gegeben und 30 min am Rückfluß erhitzt. Der abgeschiedene dunkelviolette Festkörper wurde gesammelt, getrocknet (1,16g, 100%), und als 5-(8-Mercapto-7-methoxy-5-chinolylmethyl)uracil charakterisiert, das mit etwa 20% Disulfid verunreinigt war. Eine Portion dieses Festkörpers (0,78g, 1,97 mMol) wurde mit Methyljodid (0,28g, 1,97 mMol) in Wasser (7,5ml) mit 1N Natriumhydroxid (2,0ml, 2,OmMoI) alkyliert. "Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert, und

on "

das Filtrat wurde mit Essigsäure auf einen pH von 6 gebracht, wobei die Titelverbindung ausfiel (0,40g, 61%; Smp,256-258° Zers.). Die Struktur wurde durch 1H-NMR bestätigt.

B. 2,4-Dichlor-5-(V-methoxy-S-raethylmercapto-S-chinolylmethyl) pyrimidin '

Das Produkt von Beispiel 26A (0,27g, 0,82 inMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 8B verwendet und lieferte die Titelverbindung {0,14g, 47%).

C. 2,4-Diamino-5-(7-methoxy-8-methylmercapto-5-chinolylmethylpyrimidin

Das'Produkt von Beispiel 26C (0,14g, 0,38 mMol) wurde in dem Verfahren von Beispiel 8C verwendet und lieferte die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,05g, 41%j . 5mp. 252-253.,5°Zers. nach Umkristallisation aus 95%-igem Ethanol).

Analyse: C HN S

Ber. fürC, ,.H₁-NLSO 58,70 5,23 21,39 9,79

ι 6 I / 5

Gefunden: 58,54 5,28 21,30 9,77

Beispiel 27

5-.(7-Allyl-8-(2-methoxyathoxy )-5-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidin

Das Produkt .von Beispiel 11A (1,54g, 5,01 mMol) und 2-Meth-

oxyethyl-p-toluolsulfonat (1,15g, 4,99 mMol) wurden wie in dem Verfahren von Beispiel 1A miteinander umgesetzt und lieferten ein Rohprodukt als dunkelbraunen Feststoff (1,83g). Chromatographie auf einer Kieselgel-Säule, Elution. mit

Ethanol-Methylenchlorid (1:4) und anschließende 'Umkristal-

· ·

lisation aus 95%-igem Ethanol lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,77g, 42%; Smp.196-199,5°).

Analyse: C H N

Ber. für ι 35 Gefunden:

Ber. für ^C2o^H23^N5°2

65	,74	6	,34	19	,16
65	,61	6	,42	19	,36

Beispiel 28

2,4-Diamino-5-{5-amino-6-methyl-8-chinolylmethyl)pyrimidindihydrochlorid

Eine Mischung von S-Amino-e-inethylchinolin (2,16g, 13,17 itiMol) , hergestellt durch Reduktion von 6-Methyl-5-nitrochinolin (R. Long und K. Schofield, J. Chena. Soc. 1953, 2350), 2, 4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin (1,.91g, 13,6 iriMol) , konzentrierter Chlorwasserstoff säure (1,9 ml) und Eisessig wurde zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Niederschlag mit Ether gewaschen und getrocknet (4,17g). Umkristallisation aus wässrigem Ethanol mit Chlorwasserstoffsäure lieferte die Titelverbindung als rotorangen Feststoff (2,08 g, 40%; Smp. )> 290° Zers.),.

Analyse: C H N ' Cl

Ber. für C₁,H_1CN_C*2HCl *2H₀O 46,28 5,70 21,59 18,21

Gefunden: 46,13 5,61 21,66 18,25

Beispiel 29

2,4-Diamino-5-(S-amino-ö-methoxy-e-chinolylmethyl)pyrimidindihydrochlorid

Eine Mischung von S-Amino-ö-methoxychinolin (2,50g, 14,3 mMol mMol), hergestellt durch Reduktion, von ö-Methoxy-S-nitrochinolin (H. Decker und Engler, Ber. 1909, 42, 1740; K.N. Camp-

_g0 bell, J.F. Kerwin, A.H.Sommers, und B.K. Campbell, J.Amer. Chem.Soc. 1946, 6_8, 1559; L. Haskelberg; J.Org.Chem. 1947, 1_2, 434) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 28 in die Titelverbindung überführt. Umkristallisation aus wässrigem Ethanol mit Chlorwasserstoffsäure lieferte einen dunkelroten Feststoff (3,34g, 56%; Smp.ca. 235° Zers.).

-67- £ J If

Analyse: C H N Cl

Ber. für C H₁₆N₆O*2HC1'2_/5H₂O 43,49 5,60 .20,29 17,12 •Gefunden: 43,55 5,60 20,26 17,08

_R Beispiel 30

2,4-Diamino-5-(S-amino^-methoxy-S-isochinolylmethyl)pyrimi dindihydrochlorid '

Q 8-Amino-7-methoxyi.sochinolin (M..Kulka, J.Amer.Chem.Soc. 1953, 75, 3597) (1,53g, 8,80 mMol) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 28 in die Titelverbindung überführt. Umkristal !isation aus wässrigem Ethanol mit Chlorwasserstoffsäure lieferte einen dunkelroten Feststoff (0,71g, 21%;Smp. y 300° Zers.).

Analyse: C H N Cl

Ber. für C_{1 C}H. ,Ν,,Ο'2HCl'0, 5H„0 47,63 5,06 22,22 18,75 Gefunden: 47,68 5,06 22,18 18,74

Beispiel 31

2", 4-Diamino-5-(7,e-dimethoxy-S-chinolylmethyl)-6-methylthio pyrimidin .

²^ Zu einer kalten (0°) Lösung von 8-Hydroxy-7-methoxychinolin (0,92g, 5,25 mMol) und 26%-igem wässrigem Dimethylamin (3,0 g, 17 mMol) in 10ml Ethanol wurde tropfenweise 37%-iger wässriger Formaldehyd (0,77g, 9,5 mMol) zugegeben. Nach.

1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung

3 0 min am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert und getrocknet (MgSO.). Eindampfen lieferte S-Dimethylaminomethyl-S-hydroxy-^-methoxychinolin als ein 'öl (0,85g, 6 9%); die Struktur wurde durch NMR be- ' stätigt. Dieses öl (0,85g, 3,6 mMol) wurde unter Stick-

474 5 3

stoff mit 2,4-Diamino-6-methylthiopyrimidin (0,57g,, 3,6 mMol) in Ethylenglykol (5ml) 45 min auf 140-150° erhitzt, danach abgekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und . mit Ethanol und Ethar;:gewaschen und lieferte 2,4-Diamino™ 5-(S-hydroxy-V-methoxy-S-chinolylmethyl)-6-methylthiopyrimidin als eineriadunkelbraunen Feststoff (0,47g, 37%). Die Struktur wurde durch NMR und Massen-Spektroskopie bestätigt. Ein Teil (o,38g, 1,ImMoI) wurde in dem Verfahren von Beispiel 11B verwendet und lieferte die Titelverbinj0 dung (Smp.245-250° Zers.).

Analyse: CHNS

Ber. für™C₁₇H₁₉N₅SO₂"0,5H₂O 55,72 5,50 19,11 8,75 Gefunden: 55,71 5,51 19,11 8,74

B. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidindihydrochlorid

Das Produkt von Beispiel 31A wurde in dem Verfahren von Bei spiel 17C verwendet und lieferte nach Umkristallisation aus Methanol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure die .Titelverbindung als einen gelben Feststoff (Smp.201-206° unter Schäumen).

Analyse: ' C H N · Cl

Ber. -für C₁ ^₇N₅O₃ * 2HCl! 2H₃O 45,72 5,52 16,66 16,87 Gefunden: . ' 45,64 5,54 16,59 16,76

Beispiel 32 ^-· Methyl-3 ,4-dimethoxy-5- (2-propinyloxy) benzoat

Methyl-3,4-dimethoxy-5-hydroxybenzoat (E. Späth und H. Roder, Mon.f.Chem. 1922, 43, 93; G.J.Kapadia, Y.N.Vaishnav, M.B.E. Fayez, J.Pharm. Sei. 1969, _9_, 1157) (0,54g, 2,54 mMol), gg Propargylchlorid (0,23g, 3,04 mMol), Natriumjodid (3mg, 0,02 mMol) und Kaliumcarbonat (0,53,g, 3,81 mMol) wurden in

	C	5,	H
62	,39	5,	64
62	,28	68

Aceton (10ml). 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und konzentriert. Das erhaltene öl wurde in Ethylacetat (20ml) gelöst und mit Wasser gewaschen (3 X IGmI). Die organische Schicht wurde getrocknet (Na SO.), konzentriert und aus Alkohol/Hexan (2,5ml/20ml) umkristallisiert und lieferte Methyl-3,4-dimethoxy-5-(2-propinyloxy)benzoat (0,29g, 49%; Smp.72-73,5°).

Analyse:

Ber. für C₁ -.H₁ .O₁-

Gefunden:

B. Methyl-7,8-methoxy-2H-1-benzopyran-5-carboxylat

Methyl-3,4-dimethoxy-5-,(2-propinyloxyj benzoat (390g,

' "

1,56 Mol) wurde in N,N-Diethylanilin (0,41) 40 min am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Methylenchlorid (21) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure (5 χ 11) extrahiert, getrocknet (MgSO.) und konzentriert und lieferte die Titel-4

verbindung (390g, 100%).

Eine aus Äther/Hexan umkristallisierte Probe lieferte einen Smp.88,5-90°.

Analyse:

²⁵ Ber. für C₁₃l· Gefunden:

C. 7,8-Dimethoxy-5-formyl-3H-1-benzopyran

Methyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-carboxylat (390g, 1,56 Mol) in Toluol (1,61) wurde auf -15° abgekühlt, und in einem Zeitraum von 4 5 min wurde eine Lösung von Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (9 08ml, 3,5M in Toluol, 3,18 Mol) und Morpholin (277g, 3,18 -Mol) in Toluol (900ml)

OC <£

zugesetzt. Nach einem Rühren für weitere 30 min wurde eine

	C	5	. H
62	,39	5	,64
62	,35	,68

	C	5	H
65	,44	5	,49
65	,42	,51

, 2Ν Natriumhydroxid-Lösung (2,851) zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 0,8ΝΓ"Chlorwasserstoffsäure (3 χ 11), 5%-igem Natriumbicarbonat (500ml) und Wasser (11) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und konzentriert und

ρ- lieferte 7,8-Dimethoxy-5-formyl-2H-1-benzopyran (344g, 86%) , Eine aus Äther/Hexan umkristallisierte Probe lieferte einen Smp. 82-82,5°.

.Analyse:

Ber. für C₁₂H 0

Gefunden:

D. 2- (7 > 8-Dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)-3-morpho-

linoacrylnitril

7,8-Dimethoxy-5-formyl-2H-1-benzopyran (362g, 1,64 Mol) in einer Alkohol/Dimethylsulfoxid-Lösung (1,51) wurde zu einer am Rückfluß kochenden Lösung von Morpholinpropionitril (299g, 2,13 Mol) und Natriummethoxid (115g, 2,13 Mol) in Alkohol/Dimethylsulfoxid (800ml) innerhalb von 45 min zugegeben. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Mischung mit • Wasser verdünnt (100ml), im Vakuum auf -1/4 des Originalvolumens konzentriert und wieder mit Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit Methylenchlorid (2 χ 21) extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (21).

Die organische Schicht wurde konzentriert und mit dem SD3A-Azeotrop getrocknet. Das erhaltene· Öl wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet. Das' NMR stimmt mit der zugewiesenen Struktur überein. TLC zeigt eine Mischung von E-und Z-

I sortieren

30

- E. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) ' pyrimidin

2-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)-3-morpholinoacrylnitril (562g, 1,64 Mol) und Anilinhydrochlorid (234g, 1,80 Mol) wurden in SD3A (2,41) eine Stunde am Rückfluß

47 4

erhitzt. Die Reäktionsmischung wurde abgekühlt, und es wurde Guanidinhydrochlorid (313g, 3,38 Mol) und Natriummethoxid (275g, 5,08 Mol) zugesetzt. Nach einer Fortsetzung des Rückflußkochens kristallisierte das Produkt aus der

_ abgekühlten Reaktionsmischung. Eine von einer Wäsche mit ο .

Wasser (21) gefolgte Filtration lieferte 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin (220g, 42,7%). Kristallisation aus Ethanol/Wasser.· lief erte die Titelverbindung, Smp. 235-238°, die identisch mit dem Pro-,₀ dukt von Beispiel 1C war.

Beispiel 33

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-4H-1-benzopyran-5-ylmethyl) ^g pyrimidin

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) pyrimidin (3,35g,"10,6 mMol) und Kalium-t-butylat .(2,5g} wurden in Dimethylsulfoxid (25ml) für 1,5 Stunden auf

2Q 80° erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und filtriert, zwei fraktionierte Kristallisationen aus 10%-iger Essigsäure lieferten 92% reines 2,4-Diarnino-5-(7,8- dimethoxy-4H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidinacetat (0,62g, 18%.). Das NMR bestätigte diese Struktur mit einer 8%-igen Verunreinigung von 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-y!methyl)pyrimidinacetat.

Analyse:

Ber. für C₁ ,H₁ „N.O-. "C H,0

Gefunden: 30

Beispiel 34

5- [7-Allyl-8-rnethoxy-5- (1 ,2, 3 , 4-tetrahydrochinolyl) methyl] -

- 2 , 4-diaminopyrimidin

	C	5	H	1	4,	N
57	,75	5	,92	1	4',	96..
57	,68	,93		96

47 4

	6	C	7	H	21	N
6	6	,44	7	/12	21	,52
6	,23	,20	,47

Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 11B (1,00g, 3,11 mMol) in Eisessig (2oml) unter Stickstoff wurde Natriumcyanborhydrid (0,79g, 12,6 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (50ml) verdünnt und mit 5N Natriumhydroxid auf einen pH von 13 gebracht. Dann wurde mit Methylenchlorid (2 χ 100ml) extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit MgSO. getrocknet und konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff .erhalten wurde (0,80g, 79%; Smp.163-167° nach Umkristallisation aus 95%-igem Ethanol). '

Analyse:

Ber. für C-nH^-N-O

Gefunden: 15

Beispiel 35

2,4-Diamino-5-(7-methoxy-8-nitro-5-chinolylmethyl)pyrimidin

Zu einer kalten (5°) Lösung von' 2,4-Diamino-5-(7-methoxy-.5-chinoly!methyl)pyrimidin (0,28g, 1,OmMoI) in konzentrierter Schwefel.säure (2ml) wurde tropfenweise 90%-ige Salpetersäure (0,10g, 1,4 mMol) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 5° wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, und die erhaltene Lösung wurde mit 5N Natriumhydroxid auf pH 3 gebracht. Der abgetrennte dunkelbraune Feststoff wurde gesammelt, dann in Wasser gekocht und zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Das Filtrat wurde mit 1M Natriumcarbonat auf einen pH von 8 gebracht, um die

Titelverbindung auszufällen (0,14g, 42%; Smp, /-270° Zers.).

Analyse: Ber. für Gefunden:

Ber. für ^c-|5^H-j4^N ₆ ⁰ ₃

	C	4	H	25	N
55	,21	4	,32	25	,75
55	,02	,10	,41

few Beispiel 36 . · ' " . . . .

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)

pyrimidin-1-oxid

Zu. einer Lösung von 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H~1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin (0,993 g, 3,16 mMol) in DMF (80ml) wurde eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (0,641g, 3,16 mMol, 85%-ig) in DMF (10ml) innerhalb von

Q 30 min tropfenweise zugegeben. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmitteln/er dampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert und mit 10-15% Methanol-Methylenchlorid eluiert. Nachdem zuerst das Ausgangsmaterial eluiert wurde (0,40g·) kam die Titelverbindung in Form eines weißen PuI-vers (0,47g). Umkristallisätion aus absolutem Ethanol lieferte weiße"Kristalle, Smp.233-234° Zers. Die Zuordnung als N-1-Oxid basiert auf¹³C-NMR: C-4 _ s'hiftet von 154,14 zu 161,28 ppm.beim Acidifizieren.

Analyse:	C16H18N4°4	*	37 '	C	1	7 -	5	H	N	96
20 Ber. für	58,	8	1	6	/4 9	16,	84
Gefunden	57,				,11	16,
Beispiel

A. 3-(7,8-Dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)-2-methoxymethylpropenn i tr il

Eine Mischung von Natriummethoxid (7,02g, 0,13 Mol),, 7,8-Dimethoxy-5-formyl-2H-1-benzopyran (57g, 0,26 Mol) und -

3-Ethoxypropannitril (28,35g, 0,286 Mol) in Methanol (150ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, danach ließ man abkühlen und verdünnte mit Wasser (150ml) und Ethylether (500ml). Die Schichten wurden getrennt, und die Etherphase mit Wasser (3 χ 250ml und 1 χ 100ml) gewaschen und über MgSO.

getrocknet. Die Etherlösung wurde konzentriert und lieferte

23474

, 55g (73%) eines bernsteinfarbigen Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

B. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) ι- _____ pyrimidin

Guanidinhydrochlorid (11,46g, 0,12 Mol) in Methanol (25ml) wurde zu Natriummethoxid (6,55g, 0,12 Mol) in Methanol . (40ml) gegeben und das erhaltene Natriumchlorid wurde ab-

2Q filtriert und mit Methanol (10ml) gewaschen. Die Guanidin-Lösung wurde zu 3-(?,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)-2-methoxymethylpropennitril (11,5g, 0,04 Mol) zugegeben, und die Mischung wurde am Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Abkühlen der Mischung auf 3° lieferte 5,38g eines gelben Feststoffs in zwei Fraktionen. Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie lieferte eine Ausbeute von 28,6%;eine aus Alkohol/Wasser umkrxstallisierte Probe lieferte 'einen Smp, 232-234°.

Beispiel 38

A. 3-(7,8-Dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)-2-dimethoxymethyl-

propannitril

Eine Mischung von Natriummethoxid (8,86g, 0,164 Mol) und 3-(7,8-Dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)-2-methoxymethyl-propennitril (Beispiel 3 7A, 23,1g, 0,080 Mol) in Methanol (60ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Wasser (200ml). verdünnt. Die erhaltene Mischung wurde mit Toluol (1 χ 200ml und 2 χ 100ml) extrahiert. Die vereinigten Toluolfraktionen wurden mit Wasser (3 χ 100ml) extrahiert und über MgSO. getrocknet. Die Toluol-Lösung lieferte nach ihrer Konzentrierung ein braunes Öl, das unter vermindertem Druck destilliert wurde und 15,9g (62%)eines gelben Öls lieferte, das ohne weitere Reinigung verwendet

wurde.

B. 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)

pyrimidin

5 , Guanidinhydrochlorid (11,94g, 0,125 McS.) und Natriummethoxid {6,81g, 0,126MoI) wurden in Methanol (100ml) zusammengegeben, und das erhaltene Natriumchlorid wurde abfiltriert. Die methanolische Guanidin-Lösung wurde zu 3-(7,8-Dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)-2-dimethoxymethylpropannitril (15,9g, 0,05 Mol) zugegeben, und die Mischung_/>mrde am Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Eine Lösung von Guanidin, die aus Guanidinhydrochlorid (4,78g, 0,0 5 Mol) und Natriummethoxid (2,72g, 0,05 Mol) hergestellt war, wurde in Methanol (25ml) p. zugesetzt, und die Mischung wurde am Rückfluß 2 weitere Stunden erhitzt. Beim "Abkühlen schieden sich 2,85g (18%) 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) pyrimidin ab, die abfiltriert und getrocknet wurden, Smp. . 233-234°. Das Filtrat wurde konzentriert, bis eine Topf-.

2Q temperatur von 70° erhalten wurde. Das Erhitzen wurde zusätzliche 2,5 Stunden fortgesetzt, Methanol (75 ml) wurde zugesetzt/ und der erhaltene Feststoff durch Filtrieren gesammelt, wobei 10,4g eines leicht gefärbten Feststoffs erhalten wurden. Eine gesamte Ausbeute (HPLC-Analyse) von 60,3.% wurde erhalten. Eine aus Alkohol/ Wasser umkristallisierte Probe schmolz bei 236°.

Beispiel 39

A. Ethyl-2-cyan-3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)pro-. penoat

Eine Mischung von Ethylcyanacetat (11,3g, 0,1 Mol), 7,8-Dimethoxy-5-formyl-2H-1-benzopyran (22,0g, 0,1MoI) Piperidin (1,02g, 0,01 Mol) und Essigsäure (0,36g, 0,006 Mol) in Benzol (100ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei

Wasser azeotrop entfernt wurde, und dann abgekühlt.. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (200ml), 0, 5N Chlorwasserstoff säure (200ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (200ml), Wasser (200ml) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden ' unter vermindertem Druck entfernt und es wurden 21,1g (66,9%) eines orangen Festkörpers erhalten, Smp.104,5-107,5°.

^B· Ethyl-2-cyano-3- (7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-y'l)pro-' panoat

Eine Mischung von Ethyl-2-cyan-3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)propenoat (19,8g, 0,63 Mol) in Ethanol (500ml) unter Stickstoff wurde mit Essigsäure (4ml) und einer Spur Bromcresolgrün behandelt und zum Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen wurde unterbrochen und Natriumcyanborhydrid (4,4g, 0,07 Mol) in Ethanol (100ml) wurde mit zusätzlicher Essigsäure (11ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden gerührt, Essigsäure (10ml) zugesetzt, und das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde in Ethylacetat .(250ml) aufgenommen und 'schrittweise extrahiert mit Wasser (125ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (3 χ 100ml) und Wasser (100ml), danach".

über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt und lieferten ein bernsteinfarbiges öl,18,22g (91,4%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

c. 2,4-Diamino-5- (7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl-

pyrimidin -

Eine Mischung von Ethyl-2-cyano-3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)propanoat (3g, 0,0095 Mol) und Diethoxymethylacetat (4,86g, 0,03 Mol) wurde unter einem Kondenser

mit Dampfmantel 20 Stμnden auf 130-140°. erhitzt, unter Hochvakuum bei 0,1mm Hg auf ein viskoses öl eingeengt und wieder mit Diethoxyethylacetat (4,86g, 0,03 Mol)' versetzt. Die. Mischung wurde wie vorher 24 Stunden erhitzt und unter p. Hochvakuum (0,1mm) zu einem Harz konzentriert. Das Harz wurde in ethanolischem Kaliumhydroxid (0,66g, 85%-ig, 0,01 Mol in 25ml) gelöst, und die erhaltene Lösung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Guanidin, das durch Zusammengehen von Guanidinhydrochlorid ( 3,34g, 0,035 Mol) in absolutem Ethanol (20ml) mit Natriummethoxid (1,9g, 0,035 Mol) in absolutem Ethanol (30ml) und Abfiltern des entstandenen Natriumchlorids hergestellt worden war, wurde dann zu der heißen ethanolischen Kaliumhydroxid-Lösung zugegeben. Das Ethanol wurde aus der Mischung verkocht, bis die Topftempe-

jg ratur 85° erreicht hatte. Danach wurde 18 Stunden weiter am Rückfluß erhitzt, und dann die Mischung abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Ethanol (20ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2,42g eines hellbraunen Feststoffs erhalten wurden.

Die Ausbeute (HPLC-Analyse) betrug 27%. Eine aus Alkohol/ Wasser umkristallisierte Probe schmolz bei 235°.

Beispiel 40 A. 3-Anilino-2-(4-methoxy-1-naphthylmethyl)acrylnitril

Zu einer Lösung von 4-Methoxy-1-naphthaldehyd (10,0g, 53,7 mMol) und 3-Anilinopropionitril'(9.Og, 61,6 mMol) in Dimethylsulfoxid (25ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid (2,9g, 53,6 mMol) in Methanol (25ml) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde innerhalb von 45 min auf 133° unter Abdestillation des Methanols erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit Ethanol:Wasser verdünnt, und der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser, Ethanol und Hexan gewaschen und lieferte die Titelverbindung (10,28g,

-78- £ O . .

61%; Smp 188-189° nach Umkristallisierung aus 2-Methoxyethanol)-.

Analyse: Ber. für 5 Gefunden:

Ber. für C₀₁H_1oN_o0

	C	Lf)	H	8	N
80	/23	5	,77	8	/91
79	,80	,74	,87

B. 2,4-Diamino-5- (4-methoxy-i-naphthylmethyl)pyrimidin-. hydrochlorid

Zu 65ie1 einer ethanolischen Guanidin-Lösung, die aus 3,42g (35,8mMol) Guanidinhydrochlorid und 2,0 0g (37,0 mMol) Natriummethoxid hergestellt worden war, wurden 9,00g (28,6 mMol) 3-Anilino-2- (4-methoxy-1-naphthylmethyl)acrylnitril zugegeben. Die Lösung wurde am Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt,

¹^ wonach 60ml 2-Methoxyethanol zugegeben wurden. Man ließ die Innentemperatur allmählich unter Abdestillation des Ethanols auf 108° ansteigen, wonach bei dieser Temperatur 2,5 Stunden weiter erhitzt wurde. Die heiße Mischung wurde filtriert, und der Niederschlag (7;04g, 87% Rohprodukt) ^u aus 3 0% Ethanol in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure .umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. '(Smp.312-314° Zers.) .

Analyse: C H N Cl

_oc Ber. für C₁,H₁,N.0"HGl 60,66 5,41 17,69 11,19

2b I b I b 4

Gefunden: 60,67 5,45 17,70 11,19

Beispiel 41

QQ A, 2,4-Diamino-5-(4-hydroxy-3-methoxy-1-naphthylmethyl)pyrimidin ' _

Das Formiat von 2-Methoxy-1-naphthol (J.E. Oatis, Jr., M.P. Russell, D.R. Knapp und T. Walle, J.Med.Chem. 1981, 2_4_, 309) (7,23g, 30,3 mMol), 2,4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin

-79- 4L *J *4 / ** *J O

(4,35g, 30,3 mMol), konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (4,2ml) und Eisessig (60ml) wurden zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene dunkle 'Lösung wurde zur Trocknung verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ammoniak neutralisiert. Der erhaltene dunkelbraune Niederschlag (5,2g) wurde aus wässrigem Ethanol umkristallisiert, das einen geringen Überschuß an Chlorwasserstoffsäure enthielt, wobei die Titelverbindung als dunkelbraunes Pulver erhalten wurde (2,83g, 28%; Smp. ca. 290-300°' Zers.).

Analyse: - ; ··. _ C H N Cl

Ber. für C₁₆H N₄O₂*HC1 ~57,75 5,15 16,84 10,65 Gefunden: 57,62 5,21 16,79 10,61

B. 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-1-naphthy!methyl)pyrimidin

Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 41A (1,37g, 4,12 mMol) in Dimethylsulfoxid (15ml) wurde Kalium-t-butylat (0,973g, 8,24 mMol) zugesetzt, und danach Methyljodid (620mg, 4,12mMol). Nach 30 min wurde Wasser (25ml) zugesetzt,

und der erhaltene Niederschlag wurde an Kieselgel chroma-.tographiert und mit Methanol/Methylenchlorid (1:20) eluiert. Die Titelverbindung kristallisierte aus Ethanol in Form eines weißen Granulats (0,60g, 47%; Smp.228-230°).

Ber. für C₁-H_-10N-O₀

-I / I ο 4 2.

	C	19	5	H	1	8	N
6	5,	70	5	,85	1	8	,05
6	5,		,90		,04

Analyse: Ber. für Gefunden:

Beispiel 42

. ' 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,6-dimethoxy-1-naphtylmethyl)pyrimi-

dindihydrochlorid

Eine Mischung von 1-Amino-2,7-dimethoxynaphthalin (2,03g, 10,00 mMol) (O. Fischer und W. Kern, J. Prakt. Chem., 94, 34(1916)), 2,4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin (1,40g,

	C	5	H	1	6	N	1	6	Cl
47	,01	5	,80	1	6	,12	1	6	,32
47	,19	,90		,05		,37

10,0.mMol), Eisessig (20ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1,4ml) wurde zwei .Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Aceton verdünnt, und der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form eines grauen Feststoffs erhalten wurde (3,40g, 78%) . Umkristallisation aus wässrigem Ethanol mit konzentrierter HCl lieferte eine Analysenprobe Smp. /" 210° Zers..

Analyse:

¹O Ber. für C₁₇H₁₉N₅O₂^HCl' Gefunden:

Beispiel 43

° 2_f4-Diamino-5-(4-amino-3-methoxy-1-naphthylmethyl)pyrimidindihydrochlorid

2-Methoxy-1-nitronaphthalin (E. Baltazzi, Compt. rend. -1950, 230, 2207) (7,00g, 34,4 mMol) wurde zu 1-Amino-2-methoxynaphthalin (10% Pd-C (0,7g), Ethanol (200ml), H₂(3,45bar-50psi)) reduziert und unmittelbar mit 2,4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin (4,82g, 34,4 mMol) in Eisessig (60ml)-konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5,7ml) am Rückfluß erhitzt. Nach zwei Stunden wurde die Mischung abgekühlt

und ein weißer Feststoff (10,2g) abfiltriert. Umkristallisation aus 95% Ethanol lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (8,06g, 62% bezogen auf 2-Methoxy-1-nitronaphthalin; Smp.232-234° Zers.).

Ber. für C₁,H₁_N_CO*2HC1*0,6H₀0

Ί D ι / D Z

Gefunden:

Beispiel 44 35

C	70	5,	H	1	8	N	1	8	Cl
50,	78	5,	37	1	8	,47	1	8	,71
50,		37		,48		,73

Dieses Beispiel betrifft pharmakologische Daten der nach den .erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden Standardtests unterzogen, um die Mindesthemmkonzentration (MIC) 5

in mg/ml zu bestimmen, die erforderlich ist, um eine Reihe von bakteriellen Mikroorganismen in vitro zu hemmen, sowie die Menge, die erforderlich ist, um eine 50%-ige Hemmung des Dihydrofolatreduktase-Enzyms aus E. coli zu bewirken.

In den Tabellen I und II sind die erfindungsgemäß erzeugten Verbindungen durch Kennziffern bezeichnet. Die Zuordnung der einzelnen Kennziffern zu den Verbindungen ergibt sich aus der nachstehenden Aufstellung.

Verbindung

TMP 2,^zt-Diamino-5-(3,ⁱf,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin (Vergleich) ι 2,4-Diamino-5-(7_J 8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-5-ylmethyD-

: pyrimidin

. 2 2,ⁱf-Diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2H-l-benzopyran-.5-yl) -

pyrimidin · 3 2,^-Diamino-5-(^-methoxy-l-naphthylmethyl)pyrirnidin-

hydrochlorid· k 2,^£f-Diamino-5-(8-methoxy-5-chinoiylmethyl)pyrimidin .

' 5 2,^-Diarnino-5-(7,8-dimetHyhoxy-2-methyl-2H-l-benzopyran-5-yimethyl)

: pyrimidin—lactat

6 ⁱ2,ⁱf-Diarnino-5-(8-amino-7-<methyl-5-chiinoiylmethyl)-pyrimidW -

hydrochloric

7 2,^-Diamino-5(7,8-dimeΐhoxy-2,2-dimeΐhyl-2^i-l-benzopyran-5-ylmeΐhyf]

.

. pyrimidin--lactat

8 2,^-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-oxo-2hI-l -benzopyran-.5-ylmethyl)pyrimidin

9 2,^-Diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-ch inolylmethyD-pyrimidir- — dihydrochiorid'

io 2,4-Diamino-5-(8-dimethlamino-7-methyl-5-chinolylmethyDpyrimidin-

dihydrochlorid 11 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-4H-l-benzopyran-5-ylmethyl)pyrirnidinacetat.

^^12 >t-(7-Allyl-8-hydroxy-5-chinolylmethyl)-2,^-diamino-pyrimidinT 13 5-(7-Allyl-8-methoxy-5-chinolylmethyl)-2,ⁱf-diaminopyrimidin I^ 5-(7-Ally l-S-hydroxy-2-methyl-5-chino Iy lmethyl)-2,^-diamino-pyrimidin

\5 2,^-Diamino-5-(8-methoxy-7-(l-propenylj-5-chinolylmethyl)pyrimidin

16 2,^-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin -

dihydrochiorid

17 5-(7-Allyl-8-methoxy-2-methyl-5-chinolylmethyl)-2,'f-diaminopyrimidin·

IS 2,ⁱf-Diamino-5-(7-methyi-5- cHnolylmethyi)-pyrimidir—=dihydro-

chlorid

19 2,^-Diamino-5-(S-(l-py-rrolyl)-7-methyl-5-phinolylmethyl)pyrimidiracetat

20 2,'f-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-ⁱiH-l-ben2opyran-5-yImethyl) — 2E

pyrimidin

21 2,^-Diamino-5-(S-methoxy-7-propyl-5-chinjlylmethyl)-pyrimidin

22 5-(7-allyl-8-methoxy-5-(l,2,3,4-tetrahydro-plinoyly methyl) —

. 2,'f-diaminopyrimidin 3C

23 2,^-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-3,'f-dihydro-2-methyl-2H-1 -benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin

2Ψ 2,4-Diamino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-chinolylmethyl)-pyrimidin οc 25 2,^-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-5-phlnolylmethyl)-pyrimidir

4745

26 Zj^-Diamino-i-CS-amino-T-methoxy-i-iscGhinolylmethyD-pyrimidindihydrochlorid

27 2,^zi-Diarnirto-5-(^!i-arnino-3,6-dimethoxy-l-naphthylrnethyl)pyriimidir. .5 28 ' 2,^-Diamino-5-(8-amino-7-ethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimid]n·

29 2,*f-Diamino-5-(4-hydroxy-3-methoxy-1 -naphthylmethyDpyrimidip

30 2,^-Diamino-5-(7-allyl-8-(2-methoxy ethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin

31 2,^-Diamino-5-(8-amino-7-chlor—5-chinoiylmethyi)pyrimidindihydrochlorid·

32 2,ⁱt-Diamino-5-(7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyridirnin

33 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-l-naphthylmethyl)pyrimidin

34 2,,^-Diamino-5-(8-amino-7-methylthio-5^chiriolyimethyl)pyrimidin _

dihydrochiorid

35 2,^-Diarnino-5-(7-rnethoxy-8-methylthio-5-chinolylrnethyl)pyrirnidin

36 2,ⁱi-Diamino-5-(7-methoxy-8-nitro-5-chinolylmethyi)pyrimidin

37 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethyoxy-2H-i-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin \ -!-oxid

'38 2,if-Diamino-5-(if-aminb-3-methoxy-i -naphthylrnethyDpyrirnidin

39 2,^-Diamino-5-(-5-amino-6-methyl-8-chinolylmethyl)pyrimidin'

. ^O - 2,4-Diamino-5-(5-amino-6-methoxy-8- chinolyimethyOpyrimidin

ifl 2,ⁱf-Diamino-5-(a-naphThyimethyl)pyrimidin

Die erhaltenen biologischen Daten sind in den nachfolgenden Tabellen I und II wiedergegeben.

ω p^!

r-l.

6 CP

ο	O	O	O	ο	100
•—ι		CO	CO	CO	ο
UO O	ιη	m ο	LO ο	1-Η	m
O	ο	ο	ο	O

O O

m ο

r-l r-l O

LO

m ο

LO O

in ο

in in

ο ο

in ο

ο in

co

CS

ο ca

in ο	LO	m ο	ιη ο	m	O »—1	r-l	O
ο	ο	ο	ο	ο	O	wH	CN
ιη ο	m ο	m ο	ιη ο	ιη ο	m	r-l	f-H
ο	ο	σ	ο	ο	ο	CO	ca
m ο	m	ιη	U-J	r-l	m
ο	ο	ο	O	O	>25	>?5

\O

cs

co O

CO

•3-

el

OJ

to

•H C η

U\ O

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sr Cj

CJ U

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cc

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in co ο

sr

1—4

CJ CJ

H <

JZ U

•H

CO CJ

(J

CTv

es

-H r-l

-P

to

•r-l O Ü

O U O

J3 Ü W

4 4J -H C!

ω ü

t£

-W !

ro

4 7 4 5

Tabelle II

	MIC (pg/ml)	Verbindung	MIC (pg/ml)	._...-
Verbindung .	vs Staph. aureus		vs Staph. aureus
TMP	0.5	29
2	0.5	30	0.05
3	1.0	31	0.1
4	0.5	32	0.1
6	0.5	34	0.5
7	0.05	36	0.1
8.	0.5	37
11	0.05	38
12	1.0
13·	0.05	39
14	0.1	40
15	0.05
16	0.5
17	0.05		5.0
18	0.5		0.5
19	0.5
20	0.05
21	0.05
22	0.05
23	0.1
. 24	5.0	... - -
- 25-	o.i -
27	0.05
28	0.05

Für die Verbindungen 1 und 9 wurden folgende Toxizitätswerte erhalten:

Verbindung 1: Akute. LD i.p. Maus = 610mg/kg

p.o. Ratte= 1000-mg/kg Verbindung 9: Akute LD i,p. Maus = 500mg/kg

Die nachfolgenden Beispiele 4 5 bis 50 betreffen Ausführungsbeispiele für Formulierungen, die die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen enthalten.

Beispiel

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von Tabletten, 'die

23474

00.0	80.0
-	400.0
84,0	100.0
14,3	18.0
0.7	1 .0
1 .0	1 .0

entweder nur eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, oder die diese neben einem anderen antibakteriellen Wirkstoff in einem Kombinationspräparat enthalten.

Die mengenmäßige Zusammensetzung beider Arten von Tabletten ist der nachfolgenden Aufstellung' zu entnehmen.

Menge pro Tablette (mg) . ^Ingredienz ein einziger Wirkst. Kombination

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-

2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)-

pyrimidin SuIfamethoxazol Lactose

_Λ r- Kartoffelstärke, getr. 1 b

Magnesiumstearat Polyvinylpyrrolidon

Die Ingiedientien 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzo-Py^r^n-5-y!methyl)pyrimidin, Lactose und Kartoffelstärke (sowie in'den Kombinations-Formulierungen SuIfamethoxazol) werden zusammengemischt und dann mit wässrigen Polyvinylpyrrolidon" granuliert. Das Granulat wird getrocknet, mit dem Magnesiumstearat gemischt und dann zu Tabletten" gepreßt, die jeweils 200mg (im Falle des Vorliegens eines einzigen Wirkstoffs) oder 600mg {Kombinationspräparat) wiegen.

Beispiel 46

30 -. .

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von Kapseln. Die mengenmäßigen Anteile der einzelnen Bestandteile sind sowohl für Kapseln mit einem einzigen Wirkstoff, als auch für Kombinationspräparate der nachfolgenden Aufstellung zu ent-,

35 nehmen.'

100.0	80.0
-	160.0
149.0	79.0
149.0	79.0
2.0	2,0

^:ί '· Ingredienz Menge pro Tablette (mg)

ein einziger Wirkst. Kombination

2,4-Diamino-5-(7-methoxy-8-methylthio-5-chinolylmethyl)-5 pyrimidin Sulfisoxazol Lactose Maisstärke

Stearinsäure 10

Die Ingredientien werden sorgfältig gemischt und dann in harte Gelatinekapseln eingebracht, die jeweils 4 00mg enthalten.

15 Beispiel 47

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von injizierbaren Lösungen. Eine derartige Lösung enthält pro Ampulle;

2 , 4-Diamino-5- (S-

chinolylmethyl)pyrimidindihydrochlorid 5,0 mg Wasser für Injectionen, _ ,

bis zu ,Q.s. . 1 ,0 ml

Das 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-meth©syh-5-chinolylme-25

thyl)pyrimidindihydrochlorid wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird durch Ultrafiltration sterilisiert. Die sterile Lösung wird in sterile Kapseln eingebracht und die Ampullen werden verschlossen, wobei der ganze Abfülivorgang OQ unter sterilen Bedingungen erfolgt.

Beispiel 48

Dieses Beispiel betrifft wieder die Herstellung von Tabletgg ten. Die mengenmäßige Zusammensetzung der Tabletten ist wie folgt:

00.0	80.0
-	400.0
84.0	1Ό0.0
14.3	18.0
0.7	1.0
1 .0	1 .0

Ingredienz Menge pro Tablette (mg)

ein einziger Wirkst. Kombinat;

2,4-Diamino-5-{ 3 ,4-dimethoxy-

1-naphthylmethy1) ° pyrimidin " Sulfamethoxazol

Lactose Kartoffelstärke

Magnesiumstearat ¹^ Polyvinylpyrrolidon

Die Ingredientien 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-1-naphthylmethy 1) pyrimidin, Lactose und Kartoffelstärke (sowie bei den Kombinations-Formulierungen das Sulfamethoxazol) werden

zusammengemischt und dann mit wässrigem Polyvinylpyrrolidon granuliert. Das Granulat wird getrocknet, mit Magnesiumstearat gemischt und dann in Tabletten gepreßt, die jeweils 200mg (bei einem einzigen Wirkstoff) oder jeweils 600mg

(Kombination) wiegen. 20

Beispiel 49

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von Suspensionen.

Eine solche Suspension ist mengenmäßig wie folgt zusammen-

gesetzt (Mengenangaben auf 5ml bezogen).

2,4-Diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)-pyrimidin-dihydrochlorid 40.0.mg

SuIfamethizol ' 200.0 mg

Mikrocristalline Cellulose 110.0 mg

Natrium-carboxymethylcellulose 10.0 mg

Methylparaben 3.0 mg

Propylparaben 2.0 mg

Polysorbat 80 . 5.0 mg

Saccharose - . 3,5 mg

Geschmackszusätze Q.s.

Farbzusätze · Q.s.

Alkohol Q.s.

gereinigtes Wasser, Q.s. bis 5,0 ml

Die mikrokristalline Zellulose und die Natriumcarboxymethylzellulose werden zu einer Portion des Wassers gegeben. Danach wird die Saccharose zugesetzt und darin gelöst. Das Polysorbat 80 (ein Polyethylenoxid-sorbitan-monooleat) wird dann der Suspension zugemischt. Eine Lösung von Methylparaben, Propylparaben, Geschmackszusatz und Farbzusatz in einer minimalen Menge von Alkohol wird danach zugesetzt. Die fein gemahlenen Wirkstoffe (2,4-Diamino-5-(8-amino-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidindihydrochlorid und SuIfamethizol) werden danach zugegeben. Es wird eine ausreichende .»Menge von Wasser zugegeben, um das Volumen, auf 5ml zu bringen, und die Suspension wird sorgfältig gemischt.

Beispiel 50

Dieses Beispiel betrifft eine veterinärmedizinische Zubereitung. Injektionslösungen für die intramammäre Injektion bei Kühen werden aus den folgenden -Ingredientien hergestellt.

2,4-Diamino-5-(3 ,4-dimethoxy-l-naphthylmethyl)pyrimidini 3.75 Gew.-%

Sulfadiazin _' . 7.50 Gew.-%

Glycerol monostearat 9.50 Gew.-%

Tween 65^" 0.50 Gew.-%

Ärachis-Öl 78.75 Gew.-% 3υ

Das Glycerolmonostearat, Tween 65 (ein Polyethylenoxid-sorbitan-tristearat) und Arachis-Öl (Erdnußöl) werden, zusammengemischt und bei 65°C geschmolzen. Die Wirkstoffe (2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-1-naphthylmethyl)pyrimidin und

-90- gL O

Sulfadiazin) werden zugemischt, und die Mischung wird unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsrührers homogenisiert. Die erhaltene Mischung wird auf 50⁰C abgekühlt und in intramammäre Spritzen gefüllt, wobei ein Füllgewicht von 4,0g +5% verwendet wird. Die Herstellung und das Abfüllen erfolgen unter sterilen Bedingungen.

Nachfolgend werden noch die Ergebnisse einer Untersuchung des potenzierenden Effekts von 2, 4-Diamino-5-.{7,8-dimethjQ oxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin (Verbindung 1) und SuIfamethoxazol (SMX) wiedergegeben.

A. Verwendete Materialien und Verfahren

1. Bakterienstamme. Die verwendeten Bakterien sind in Tabelle 3 aufgeführt.

2. Herstellung der Zusammensetzungen: Verbindung 1, Trimethoprim (TMP) und SMX wurden jeweils 30 min mit N,N-Dimethylformamid behandelt. Es wurden Lösungen unter Verwendung von sterilem destilliertem Wasser hergestellt.

3. Testverfahren: Zwei "Schachbrett-Muster wurden angelegt, nämlich: 1. SMX und TMP-Laktat sowie 2. SMX und Verbindung 1-Laktat. 13 zweifache Verdünnungen des Verbindungs-1-Laktats wurden hergestellt, mit Endkonzentrationen im Bereich von 6,2 ug/ml bis 0,0016 μ9/ΐη1. 22.doppelte Verdünnungen von SMX wurden hergestellt, wobei die Eirkqnzentrationen auf der Platte im Bereich von 31 ug/ml bis 0,000016 μ9/ΐη1 30iagen. Ein analoges Schachbrett-Muster wurde für die Kombination TMP und SMX angelegt. Es wurden Mikroorganismen verwendet, die auf Wellcotest Sensivity Test Agar gezüchtet wurden, der verschiedene Konzentrationen und Permutationen von Verbindungen enthielt

35

-si- £ υ

lAus den oben angegebenen MIC-Werten wurde- eine gebrochene Heinmkonzentration (FIC) berechnet. Dazu gehört die Bestimmung eines Bruchteils durch Dividieren des MIC-Wertes eines Mittels in Kombination durch den MIC-Wert des Mittels allein

5(Literaturstelle 1). Wenn dieser Wert kleiner als 1 ist, ist die Wechselwirkung synergistisch, und wenn die Summe größer als 1 ist, ist die Kombination antagonistisch.

B. Ergebnisse und Diskussion der Ergebnisse:.

Tabelle III umfaßt die in beiden Schachbrett-Versuchen erhaltenen Ergebnisse zusammen, wobei der niedrigste FIC-Index für jeden getesteten Organismus sowie das MIC-Verhält.nis der 'Heilmittelkombinationen, die diesem FIC-Index entsprechen,

15gezeigt sind. Auf der Basis dieser Daten, insbesondere der FIC-Indices, scheint es, daß SMX die Verbindung 1 genau wie TMP unter in vitro Bedingungen potenziert. Es sollte dabei bemerkt werden, daß Norden et. al. (Literaturstelle 2) die fehlende Korrelation zwischen den Kriterien von Berenbaum (Literaturstelle 1) und anderen Methoden der Analyse synergistischer Effekt gezeigt haben. Das macht aber diese analytische Näherung per se nicht wertlos, da es keinen absoluten Standard für die Feststellung synergistischer Wechselwirkungen gibt (Literaturstelle 3). Unter den ex-

25perimentellen Bedingungen und Definitionen, wie sie oben wiedergegeben sind, kann in vitro eine Potenzierung zwischen SMX und der Verbindung 1 im Falle von 4 individuellen gram-negativen Mikroorganismen und einem Isolat von S.aureus gezeigt werden.

, '

C. Literaturhinweise:

1. Berenbaum, M.C. 1978. A method for testing for synergy with

any number of agents. 3. Inf. Dis. 137:122-130

35

3 474 5

2. Norden, C-W. et al. 1979. Comparison of techniques for measurment' of in vitro antibiotic synergism. 3. Inf. Dis. l*fO:629-633.

3. Young, L.S. 1980. Antimicrobial synergy testing. Clin.Micro.i

Tabelle !!!Zusammenfassung der Schachbrett-Experimente mit Verbindung 1/SMX und TMP/SMX

3ANISMUS -FIC INDEX VERBINDUNG/SMX	0.12 . 0.12	VERHÄLTNIS VERB INDUNG 1/SMX	FIC INDEX TMP/SMX '	VERHÄLTNIS TMP/SMX
E. cloi CN314 S. aureus CNWl ί	0.12	0.0125/2.0 0.0031/1.0	0.18 0.12	0.0125/2.0 0.025 /1.0
P. vulsaris CN329	0.18 0.09 .	0.05 /1.0	0.12	0.1 ' /0.5
P. vul°aris P69 ;	0.4 /0.25 0.1 ./1.0	0.16 0.08	0.1 /1.0 0.2 /0.25
P. vulgaris P70 :

Nachfolgend werden die bei einer experimentellen Salmonellosis bei Kälbern erhaltenen Vergleichswerte zwischen Trimethoprim (TMP) und 2,4-Diamino-5- (7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyriinidin (Verbindung 1) wiedergegeben.

26 3-wöchige Kälber wurden oral mit einer Dosis einer Kultur von Salmonella dublin nach einem Verfahren -infiziert, für das schon vorher gezeigt worden war, daß dadurch Symptome erzeugt werden, die denen . einer natürlich auftretenden akuten Salmonellosis bei Kälbern sehr stark entsprechen, wobei die Sterblichkeitsrate etwa 90% beträgt (White et al, 1981 (a) Rs. Vet. Sei. 31, 1.9-26). Die Kälber wurden in 4-

-93- . g» w "4 • '.-j Gruppen geteilt, von denen jede 6 oder 7 Kälber umfaßte, und beginnend 2 Tage nach der Infizierung wurde den Kälbern in den Gruppen 1 bis 3 tägliche Injektionen von Sulfadiozin (SDZ) plus entweder Trimethoprim (TMP) oder Verbindung g in den Dosierungen gegeben, die in der Tabelle angegeben sind. Die Behandlung wurde für insgesamt 5 Abwartetage fortgesetzt. Die Tabelle zeigt im Ergebnis die Sterblichkeit der Anzahl der Kälber in den einzelnen Gruppen.

^q Es war vorher bereits gezeigt worden, daß SDZ allein, selbst bei 4 0mg/kg/Tag keine Auswirkung auf die Sterblichkeit bei diesem Krankheitsmodell ..hat (White et al 1981 (b) Rs. Vet. Sei. 31, 19-26), weshalb die niedrigen Sterblichkeitsergebnisse in den Gruppen 1 bis 3 eine Folge der gleichzeitigen.Verabreichung des Benzylpyrimidins sind. In dieser Beziehung war Verbindung 1 in einer Dosierung von 1 mg/kg (Gruppe 2) klar dem TMP bei 1mg/kg (Gruppe 1) überlegen, wobei ein weiterer Beweis für die überlegene Wirkung von Verbindung. 1 die sehr viel schnellere VJiedergenesung der Überlebenden in Gruppe 2 im Vergleich mit denen in Gruppe 1 ist. Selbst eine Dosis von 0,5mg/kg der Verbindung 1 (Gruppe3). bewirkte eine Verminderung der Sterblichkeit, die der in Gruppe (TMP, 1mg/kg) vergleichbar war, woraus geschlossen wurde, daß Verbindung 1 hinsichtlich dieses' Krankheitssyndroms bei Kälbern etwa doppelt so wirksam war wie TMP.

Tabelle IV

OQ Gruppe Anzahl der tägliche Dosis(mg/kg) Sterblich-

Kälber TMP Verbindung 1 SDZ ' keit

1 7 1 - 20 2/7

2 6 - 1 20 0/6

3 7 0.5 20 3/7 4 6 - 6/6

^ ·* Of W Λ-. j». # Ι&εϊ» ff β ' ' ·1

Beispiel 51

Dieses Beispiel betrifft eine veterinärmedizinische Formulierung ähnlich der in Beispiel 50, die jedoch als Wirkstoff die Verbindung 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin enthält.

Spritzen für die intramammäre Injektion bei Kühen wurden aus den folgenden Ingredienzien hergestellt:

2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-

5-ylmethyl)pyrimidin 3,75 Gew.-%

Sulfadiäzin 7,50 Gew.-%

Glycerylmonos.tearat 9,50 Gew.-%

Tween 6 5 0,50 Gew.-%

Arachis-Öl .78,75 Gew.-%

Das Glycerylmonostearat, Tween 6 5 und das Arachis-Öl wurden zusammengemischt und bei 65°C geschmolzen. Die

Wirkstoffe (Sulfadiäzin und 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin) wurden hineingerührt_;und die Mischung wurde unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsrührers homogenisiert. Die erhaltene Mischung wurde auf 50⁰C gekühlt, und dann in intramammäre

^ΔΌ Spritzen gefüllt, wobei eine Füllmenge von 4g +5% gewählt wurde. Die Herstellung und das Abfüllen wurden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.

Claims (10)

1. 785 55 - 95 -

   Erfindungsanspruch:

   I.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin \X/ ein sechsgliedriger Ring ist, der eine, zwei oder drei Doppelbindungen, sowie gegebenenfalls ein Heteroatom wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann, und wobei sowohl der Phenyl-Ring als auch der ^X-Ring gegebenenfalls substituiert sind, mit der Maßgabe, daß wenn \X/ kein Heteroatom enthält, entweder der Phenylring oder der

   A=A

   ^VX -Ring oder beide auf andere Weise substituiert sein müssen als allein durch eine Hydroxy-Gruppe in der 4-Position des Phenyl-Rings, und daß an dem der 6-Position des Phenyl-Rings benachbarten Atom des \X/-Rings kein Substituent .öitzt; die Substitution des Phenyl-Rings erfolgt bevorzugt in der 2- und/oder 4-Position, wobei geeignete Substituenten Halogen-, Alkenyl-, Alkenyl oxy-, Uitro-, Cyan-, Hydroxy-, Mercapto-, Alkyl-, thio-, substituierte Sulfonyloxy-, substituierte Sulfonyl, substituierte Sulfinyl«-, substituierte Carbonyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder gegebenenfalls substi- tuierte Alkoxy-Reste sind; geeignete Substituenten des ^X -Rings.sind aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Halogen-, Alkylthio-, gegebenenfalls substituierten Alkoxy-, geminalen Dimethyl-, Sauerstoff- oder Schwefelresten besteht; eine Amino-Gruppe am Pyrimidin-Ring kann mit gegebenenfalls substituierten Acylgruppen substituiert sein, und. ein oder beide Stickstoffatome des Pyrimidin-Rings, bzwS^wenn es ein Stickstoffatom ist, können oxydiert sein; sowie von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß man entweder ' . .

   a) 1. ein Guanidinsalz mit einer Verbindung der Formel (IX) oder (X) in denen \p wie weiter oben defi-

   - 96 -

   - . .... . η λ η ... η A <4©fHO

   niert ist und in denen der Phenyl-Ring und der ^X" -Ring jeweils gegebenenfalls wie weiter oben definiert substituiert sind,

   R ^J eine C₁ ,-Alkyl-Gruppe und R eine nukleophile austretende Gruppe wie eine C₁ ,-Alkoxy-Gruppe oder eine Amino-, C₁ ,-Alkylamino-, Benzylamino-, Di-(C, ,)-alkylamino-, Naphthylamine-, . gegebenenfalls substituierte Anilin-, Morpholin-, Piperidin- oder IT-Methylpiperazin-Gruppe ist, und wobei besonders bevorzugt R eine Anilin-Gruppe ist, umsetzt oder

   eine Verbindung der Formel (XI) wobei ^VZ/ und

   R ^J wie weiter oben definiert sind, und wobei der Phenyl-Ring und der ^X -Ring jeweils gegebenenfalls wie weiter oben definiert substituiert sind,

   25

   und wobei R ein Alkoxycarbonyl- oder Aldehyd-Rest ist, mit Kaliumhydroxyd oder Batriumhydroxyd in einem C. ,-Alkanol und nachfolgender Zugabe von Guanidin umsetzt, oder

   26 eine Verbindung der Formel (XII) wobei R ein

   Amino-Rest oder ein austretender Rest wie ein 4-Alkylthio-Rest oder ein Halogenatom ist, 7

   ein Wasserstoff- oder Halogen-Atom ist, mit der Ausnahme, daß beide Reste R nicht gleichzeitig Amino-Reste sein können, und \I/ wie oben definiert ist und der Phenyl-Ring und der ^'-Ring jeweils gegebenenfalls wie weiter oben definiert substituiert sind, mit einem aminierenden Mittel wie Ammoniak umsetzt,

   sowie danach, wenn R ein Halogen-Atom ist, dieses Atom durch Hydrogenolyse entfernt, oder

   - 97 -

   4. eine Verbindung der Formel (XIII) wobei Z ein Halogen-Atom ist und X wie weiter oben definiert ist und der Phenyl-Ring und der ^X -Ring jeweils gegebenenfalls substituiert sind, wie weiter oben beschrieben; oder Z ein Hydroxy- oder di-C, ,-alkylsubstituierter Amino-Rest ist, und die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen Hydroxy-, Amino- oder mono- oder di-C-, „alkylsubstituierten Amino-Rest substituiert ist und der Phenyl-Ring und der ^X -Ring jeweils gegebenenfalls durch andere Substituenten wie weiter oben definiert substituiert sind,

   mit einer Verbindung der Forme1 (XIV) wobei T ein Hydroxy- oder C, ,-Alkylthio-Rest ist, umsetzt und anschließender Überführung der Gruppe T in einen Wasserstoff-Rest durch Hydrogenolyse, wenn T ein C₁_^-Alkylthio-Rest ist oder wenn T eine Hydroxyl-Gruppe ist, durch vorausgehende Umwandlung in ein Mesylat- oder TosyIat-Derivat u„ oder ein Ihio-, Alkylthio- oder Halogen-Derivat, und danach dessen Entfernung auf dem Wege der Hydrogenolyse oder

   b) Wenn es erforderlich ist, eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, in der die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen Hydroxy-, Amino- oder einen substituierten Amino-Rest substituiert ist, eine Verbindung der Formel (XVII): wobei die 4-Position des Phenyl-Rings durch einen Hydroxy-, Amino- oder substituierten Amino-Rest substituiert ist, der Phenyl-Ring und der ^X -Ring jeweils gegebenenfalls durch andere Substituenten wie weiter oben definiert substituiert sind, mit 2,4-Diamino- -5-hydroxymethylpyrimidin umsetzt und danach gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I)₃ die nach einer der obigen Verfahrensvarianten

   - 98 -

   a) 1. - 4. und b) hergestellt wurde, in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt, oder

   c) 1. Wenn eine Verbindung der Formel (XVIII) herge-

   1 4

   stellt werden soll, in der R bis R wie oben definiert sind, wird durch ß-Eliminierung die Gruppe Υ aus einer Verbindung der Formel (XV), in der

   1 2 ? 4.

   R , R , R und R^ wie oben definiert sind und Y eine austretende Gruppe wie eine Hydroxyl-, substituierte Sulfonyloxy-, beispielsweise Mesyloxy- oder Tosyloxy-, Alkylthio-, Phenylthio- oder Halogen-Gruppe ist, entfernt oder
2. 2. eine Verbindung der Formel (XVI), in der R und R^ wie oben definiert sind und die beiden Gruppen

   28

   R gleich oder verschieden sein können und .jeweils Wasserstoff- oder C. -C.-Alkylthioreste sind, cyclisiert.
3. 2.) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als spezielle Ausführungsform der Formel (I) eine Verbindung der Formel II oder eines Salzes, U-Oxids oder eines Acyl-Derivats davon herstellt, wobei ^X^ ein sechsgliedriger Ring ist, der 3 Doppelbindungen enthält, wobei in diesem Falle X - IJ = oder -CH = ist; zwei Doppelbindungen enthält, in welchem Falle X - M" =, -CH =, -CH₂-, -HR oder -0- in Nachbarschaft zur 5-Position des Phenyl-Rings ist; oder eine Doppelbindung enthält, in welchem Falle X -CHp- oder -NR^ ist; wobei jeweils R V/asserstoff, ein C. ,-Alkyl-Rest oder eine Gruppe -COR ist, in der Ά Wasserstoff, ein

   ein Cj Λ-Alkoxy-Rest, ein Amino-Rest

   ist, oder in welchem Falle X -0- in Nachbarschaft zur

   1 2

   5-Position des Phenyl-Rings ist, R und R gleich oder verschieden sein:"können, wobei sie jeweils Wasserstoff-, Halogen-, C^-Alkyl-, C^_>-Alkylthio- oder C. ,-Alkoxy-Reste sind, die gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy-

   - 99 -

   - 99 - £ J _

   oder C. _Q-Alkoxy~Reste substituiert sind, oder R und R mit demselben Kohlenstoffatom verbunden sind und eine der Gruppen C=O, C=S oder q^^CE3 bilden;

   o;

   3 4. ->

   ^ und R gleich oder verschieden sein können, wobei

   jeder der Reste ein Wasserstoff-, Halogen-, O₀ ,-nyl-, O_{0 Λ}-Alkenyloxy-, nitro-, Cyan-, Hydroxy-, Mercapto-Rest ist, ein Rest -OSO₂R oder -S(O)_nR ist, worin R' ein C, ,-Alkyl-Rest und η 0, 1 oder 2 sind,

   8 8

   ein Rest -COR ist, worin R ein Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, !!ethylamino-, Ethylamino-, Dime thylamino- oder Di ethylamino -Re st ist, oder jeder der Reste ist ein Amino-Rest, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere C₁ *-Alkyl- oder C₁ .-Acyl-Reste substituiert_sein können, oder bei denen das Stickstoffatom Teil eines' fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Rings ist, ein C₁ ,-Alkyl- oder C₁ ,-Alkoxy-Rest, der jeweils gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy- oder C_{1 O}-Alkoxy-Reste substituiert

   ""l 4-

   sein kann ist, oder wobei R und R zusammen eine Methyl endioxy-Gruppe bilden,

   12 3

   mit der Maßgabe daß,, wenn R , R und R alle Wasser-

   4
   stoff-Reste sind, R weder ein Hydroxy-Rest ist, .wenn X-CH = ist, noch ein Wasserstoffatom ist,

   1 2

   daß entweder R und/oder R nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind, das der 6-Position des Phenyl-Rings benachbart ist, .

   und daß wenn X -©- ist, an dem Kohlenstoffatom neben X weder ein Halogen-Rest noch ein Alkoxy-Rest vorhanden sind.

   Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als spezielle Ausführungsform der Formel (I) eine Verbindung der Formel (III) oder eines Salzes, M-Oxids oder eines Acyl-Derivats davon herstellt, worin ^X ,

   12 Q

   R und R wie weiter oben definiert sind, und R^ und

   10
   R gleich oder verschieden sein können, wobei jeder

   - 100 -

   dieser Reste ein Wasserstoff-, Halogen-, G₀ ,-Alkenyl-,

   ^11 12

   C₀ -,-Alkenyloxy-,-. Nitro-Rest ist, ein Rest UR R

   11 12
   ist, in dem R und R gleich, oder verschieden sein

   können und jeweils Wasserstoff-, Methyl- oder Ethyl-

   11 12 Reste sein, können, oder wobei ER R einen fünf- oder

   sechsgliedrigen Heterocyclischen Ring "bildet, ein

   •7

   Cyan-, Hydroxy-Rest, ein Rest -S(OVR oder ein Rest

   8
   -COR , wie sie in Punkt 2 definiert sind, oder ein C-, ^-

   Alkyl- oder C- ^-Alkoxy-Rest ist, von denen jeder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder C₁ '-,-Alkoxy

   Q -f ö

   substituiert ist, ausgenommen daß R und R nicht

   beide gleichzeitig Wasserstoff- oder Halogen-Reste

   1 2

   sind, daß R und R nicht an das Kohlenstoffatom in

   Fachbarschaft zur 6-Position des Phenyl-Rings gebunden sind, und daß, wenn X -0- ist, an dem Kohlenstoffatom neben X weder eine Halogen- oder noch eine Alkoxy-Gruppe sitzt.
4. 4.) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

   man als spezielle Ausführungsform der Formel (I) eine Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes, H-0xids

   oder eines Acyl-Derivats davon herstellt, worin R ,

   2 9 10

   R , R und R wie in Punkt 3 definiert sind, ausge-

   9 10
   nommen, daß Ir und R nicht beide Wasserstoff- oder

   Halogen-Reste sind.
5. 5.) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als spezielle Ausführungsform der Formel (I) eine

   Verbindung der Formel (V) oder eines Salzes, IT-Oxids

   9 oder eines Acyl-Derivats davon herstellt, wobei Pl

   10 9

   und R wie in Punkt 3 definiert sind, außer daß Ic

   10
   und R nicht beide Wasserstoff- oder Halogen-Reste

   15
   sind, und in der Pl ein Wasserstoffatom oder ein

   C, .o^:-Alkyl-Rest ist.

   - 101 -
6. 6.) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als spezielle Ausführungsform der Formel (I) eine Verbindung der Formel (VI) oder eines Salzes, M~Oxids oder eines Acyi-Derivats davon herstellt,'wobei ^v?r ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring ist, der Stickstoff enthält, und R , R⁹ und R wie in Punkt

   Λ C,

   und 3 definiert sind, und wobei- R ein Wasserstoff-, Halogen-, C- ^-Alkylthio-, C₁_o-» Alkoxy-Rest ist, der gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy- oder C_{1 o}-al-

   \~^£- q koxy-Reste substituiert ist, mit der Ausnahme daß R 10

   und R nicht beide Y/asserstoff- oder Halogen-Reste

   2 16 *' sind, und daß R und R nicht an das Kohlenstoffatom gebunden sind, daß der 6-Position des Phenyl-Rings benachbart ist.
7. 7.) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

   - man als spezielle Ausführungsform der Formel (I) eine

   Verbindung der Formel (VII) oder eines Salzes, N-Oxids

   2 oder eines Acyl-Derivats davon herstellt, wobei R , R , R und R wie in den Punkten 1, 3 und'6 definiert sind, mit der Ausnahme, daß wenn R , r" und R alle Wasserstoff-Reste sind,*\veder ein Wasserstoff- noch ein Hydroxy-Rest ist.
8. 8.) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als spezielle Ausführungsform der Formel (1) eine Verbindung der Formel (VIII) oder eines Salzes oder

   17 1 Pt

   .-eines Acyl-Derivats davon herstellt, wobei R und R

   17

   - zusammen eine ,Methylendioxy-Gruppe bilden oder R

   ein Wasserstoff-, Halogen-, CL *-Alkyl-, C₁ ,-Alkoxy-, C₀ „-Alkenyl-, Amino-, substituierter Amino-, Trifluor-

   ^ 21 21

   methyl-Rest, ein Rest -COR , in dem R ein C- „-Al-

   -τ-kyl- oder C- ,-Alkoxy-Rest ist, oder ein Rest -OSO₀R ,

   22 '"^ IP *-

   in-dem R ein C₁ ,-Alkyl-Rest ist; R ein Halogen-, C_1-,-Alkyl-, C₂ *-Alkenyl-, Hydroxy-, Amino-, mono- oder di C₁ ,-alkylsubstituierter Amino-, Mercapto-,

   - 102 -

   -102-7-1

   C_{1 A} -Alkylthio-, Trifluormethyl-Rest, ein Rest -COR²¹

   22 21 22

   oder ein Rest -OSOpR , wobei R und R wie zuvor definiert sind; R¹ ^ ein Wasserstoff-Rest,' =0, =S, (CiO₀

   20 ^

   ein Halogen-, ein G., ^-Ai&yl-Resx ist; R" ein Wasserstoff- oder ,Methyl-Rest ist; Z Sauerstoff, Stickstoff oder .ein -NH- oder -CH= Rest ist, und wobei die gepunkteten Linien Einfach.- oder Doppelbindungen bedeuten, mit der Ausnahme, daß wenn X ein Sauerstoffatom ist, die gepunktete Linie neben X keine Doppelbindung sein

   ' 1T 1Q 20

   kann, und daß wenn X -CH= und R , R^ und R alle

   18 Wasserstoffatome sind, daß dann R kein Hydroxy-Rest ist.
9. 9.) Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man als spezielle Ausfürhungsformen der Formel (I) folgende Verbindungen herstellt:

   2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimethosy-2H-1 -benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(8-Hethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(4-Methoxy-1-naphthalinethyl)pyr imidin,

   2,4-Diamino-5-(7,8-Dimethoxy-2-methyl-2H-benzopyran- -5-y!methyl)pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(7,8-dimethos:y-2, 2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-5-ylmethy1)Pyrimidin,

   2,4-Diamino-5- (S-amino^-methyl-S-chinolylmethyl) pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-5- -ylmethyl)pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-4H-1-benzopyran-

   -5-ylmethyl)pyrimidin,
   5-(7-Allyl-8-hydros:y-2-methyl-5-chinolylmethyl)-2,4- -diaminopyrimidin,

   - 103 -

   5-(7-Allyl-8~hydroxy-5-chinolylmethyl) -2,4-diamino-

   pyrimidin, 5-^-Allyl-S-methoxy-S-chinolylmethyl) -2,4-diamino-

   pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(8-methoxy-7-(1-propenyl)-5-chinolyl-

   methyl)pyrimidin, 5-(7-Allyl-8-metiioxy-2-metiiyl-5-c]iinolylmethyl)-2,4-

   diaminopyrimidin, 2,4-Diamino-5-(8-amino~7-methoxy-5-chinolylmethyl)-

   pyrimidin, 2,4-Diamino~5-(8-dimethylamino-7~methoxy-5-c]iinolyl-

   methyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5- (8- (1 -pyrrolyl) -7-lnethyl-5-chinolylme thyl·)-

   pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(8~dimethylamino-7-methyl-5-chinolyl-

   methyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(8-methos:y-7-propyl-5-chinolylmethyl)-

   pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-chinolylmethyl)-

   pyrimidin, 5-(7-Allyl-8-methoxy-5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-

   methyl)-2,4-diaminopyridin, 2,4-Diainino-5-(4-amino-3-inethoxy~1 -naphthylme thyl)-

   pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(7,8-dimethozy-2H-1-benzopyran-5-yl-

   methyl)pyrimidin-1-oxid; 2,4-Diamino-5-(7-methoxy-8-nitro-5-chinolylmethyl)-pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin, 4-Amino-5-(7,8-dimethoxy-2-H-1 -benzopyran-5-ylmethyl)-

   2-glycinamidopyrimidin, 2,4-Diamino-5-(8-amino-7-ethoxy-5-chinolyimethyl)pyri-

   midin, 2,4-Diamino-5-(8-amino~7-methylthio-5-chinolylmethyl)-pyrimidin,

   - 104 -

   - ¹°4 - £ J

   2,4-Diamino~5-(S-amino-^-chinolylmethyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(7-metiioxy-5-chiiiolylmet}iyl) pyrimidin,

   2, 4-Diamino-5-(7-me-fciiosy-8-inethylthio-5-ciiinolylmeth.yl)-pyrimidin,

   5-/T-AlIyI-S-(2-methoxyethoxy)-5-chinolylmethyl7-2,4-diaminopyrimidin_}

   2,4-Diamino-5-(5-ainino-6-meth.yl-8-chinolylmethyl) pyrimidin,

   2,4-Diamino-5- ( 5-amino-6-metiioxy-8-chinolyline thyl) pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(8-amino-7-2ietiiosy-5-isochinolylmethyl) pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(7,8-dimethoxy-4H-1-l)enzopyran-5-ylme thy1)pyrimid in,

   2,4-Diamino-5-(4-hydrosy-3-metiioxy-1-naphthylmethyl)-pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(3,4-dimetiioxy-1-naphthylmethyl)pyrimidin,

   2,4-Diamino-5-(4-amino-35 S-dimetiiosy-i-naphthylmethyl)- __ pyrimidin,

   oder ein Salz oder N-Osid davon.
10. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Herstellung von Verbindungen der Pormel (I) unter Verwendung einer Verbindung der Formeln (IZ) bis (VIII), (XV) oder (XVI) als Zwischenstufe erfolgt.

    L-Selten Zeichnungen

    SäS»

    3 2

    NH₂

    CH₂ _</ "'V-NH₂

    (I)

    R¹

    NH₂

    H₂N-^ Y-CH₂ N

    ί3Ζ3Γ)

    CH^CH

    CH₂C.

    CH₂

    CH₂Z

    C-H

    (IK)

    CN

    OR

    *³

    CN

    CH-R

    CN

    ,25

    CH(OR²³I

    (X)

    (XE)

    (XH)

    (XDT)

    (SZET)