Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2,4-diamino-5-(podstawionych)pirymi- dyn uzytecznych w leczeniu infekcji bakteryjnych.Zostalo stwierdzone, ze pewna grupa 2,4-diami- no-5-benzylopirymidyn stanowi silne inhibitory dihydrofolianu reduktazy (DHFR), który katalizuje redukcje kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetra- hydrofoliowego (THFA). Wlasciwosc tak jest wy¬ korzystywana w leczeniu infekcji bakteryjnych.W opisie patentowym W. Brytanii nr 875 562 zosta¬ ly m.in ujawnione 2,4-diamino-5-benzylopirymi- dyny podstawione w rodniku benzylowym trzema grupami Ci-4-alkoksy. Z konkretnych zwiazków tam wymienionych 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzy- lo)pirymidyna, czyli Trimethoprim (skrót od an¬ gielskiej nazwy tego zwiazku) jest najsilniejszym srodkiem przeciwbakteryjnym sposród znanych do¬ tychczas 2,4-diamino-5-benzylopirymidyn. Pirymi¬ dyny te, ze wzgledu na ich sposób dzialania, wzmacniaja przeciwbakteryjna aktywnosc sulfo¬ namidów i w ciagu ostatnich dziesieciu lat tri¬ methoprim szeroko stosuje w polaczeniu z rózny¬ mi sulfonamidami, zwlaszcza z sulfametoksazolem, do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi.W opisie patentowym W. Brytanii nr 957 797 zostala m.in. ujawniona 2,4-diamino-5-(l-naftylo- metylo)pirymidyna jako zwiazek wykazujacy uzy¬ teczne wlasciwosci biologiczne. Blizsze badania do¬ wiodly, ze zwiazek ten znacznie ustepuje trimetho- primowi.Wprawdzie trimethoprim wykazuje doskonale dzialanie przeciwko wiekszosci bakterii tlenowych, to jednak przeciwko bakteriom beztlenowym nie jest juz tak skuteczny. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewna grupa nowych 2,4-diamino- -5-podstawionych-pirymidyn posiada aktywnosc w stosunku do tlenowców porównywalna z aktyw¬ noscia trimethoprimu i zdecydowanie wyzsza w stosunku do beztlenowców. Niektóre z nowych zwiazków wykazuja takze lepsze dzialanie w sto¬ sunku do gramdodatnich tlenowców, zwlaszcza Staphylococcus aureus, a niektóre maja inny profil farmakokinetyczny, np. dluzszy czas zycia, niz tri¬ methoprim.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych zwiazków, ewentualnie w postaci soli, N-tlenków lub pochodnych Ci-5-alkanoilowych, Ca-s-alkenoilo.. wych lub aminoacylowych objetych wzorem 1, w którym czlon (X) stanowi pierscien szescioczlono- wy z trzema podwójnymi wiazaniami i wówczas sam symbol X oznacza -N= lub -CH=, albo z dwoma podwójnymi wiazaniami i wówczas X oznacza -N = , -CH = , -CH2-, -NR5- lub -O- w po¬ zycji sasiadujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego, albo z jednym podwójnym wiazaniem i wówczas X oznacza -O- w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 pierscienia fenylowego albo oznacza -CH2- lub -NR5-, przy czym R5 oznacza atom wodoru, grupe Ci-4-alkilowa albo grupe -COR*, w której R* ozna- 139 4275 cza atom wodoru, grupe Ci_4-alkilowa, Ci_4-alko- ksy lub aminowa, R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlo¬ rowca, grupe Ci-4-alkilowa, Ci-4-alkoksy ewentu¬ alnie podstawione chlorowcem, grupa hydroksy lub Ci'-2-alkoksy, albo R1 i R2 razem tworza pod¬ stawnik =0. Podstawniki R8 i R4 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C2-4-alkenylowa, C2_4-alkenylo- ksy, nitrowa cyjanowa, hydroksy, merkapto lub S(0)n R7, w której R7 oznacza rodnik Ci-3-alkilo- wy,a n oznacza O, albo niezaleznie oznaczaja gru¬ pe?*aminowa ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym Ci-4-alkilem lub Ci-4-acylem, albo grupe Ci_4-alkilowa lub C4-i-alkoksy, obie ewentualnie podstawione chlorowcem lub grupa hydroksylowa lub Ci-2-alkoksy, albo Rs i R4 razem tworza grupe metylenodioksy, z tym ,ze gdy R1, R* i R8 wszystkie oznaczaja atomy wodoru, wów¬ czas R**nie oznacza grupy hydroksy w przypadku X oznaczajacego -CH=, ani R4 nie oznacza atomu wodoru, ze R1 i R nie znajduja sie przy atomie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia feny- lowego oraz ze gdy X oznacza -O-, wówczas przy atomie wegla sasiadujacym z X nie wystepuje ani atom chlorowca ani grupa alkoksy, polega na tym, ze ze zwiazku o wzorze 2, w którym R1—R4 maja znaczenie wyzej podane, a T oznacza grupe tio, alkilotio, atom chlorowca, grupe mezyloksylowa, lub tozyloksylowa, usuwa sie grupe T na drodze hydrogenolizy, po czym otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w inny zwia¬ zek o wzorze 1.Oczywiste jest, ze czlon (X) we wzorze 1 stanowi pierscien aromatyczny, wówczas R1 i R2 nie moze oznaczac =0. Korzystnym chlorowcem jest chlor lub brom.Szczególnie korzystne zwiazki, równiez w postaci soli, N-tlenków i wymienionych wyzej pochodnych objete wzorem 1 przedstawia wzór 3, w którym czlon (X), R1 i R2 maja znaczenia wyzej zdefinio¬ wane, a R9 i R10 sa takie same lub rózne i nieza¬ leznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, gru¬ pe C2-4-alkenylowa, C2_8-alkenyloksy, nitrowa, grupe NRUR", w której Rn i R12 moga byc takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wo¬ doru albo grupe metylowa lub etylowa, grupe cy¬ janowa, hydroksy, grupe -S(0)n R7 zdefiniowana wyzej, albo grupe Ci-4-alkilowa lub Ci_4-alkoksy, obie ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupa hydroksy, Ci-2-alkoksy, z tym, ze R9 i R10 nie moga równoczesnie oznaczac atomów wodoru lub chlorowca, ze R1 i/lub R2 nie moga byc przy atomie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego oraz ze gdy X oznacza -O- wówczas przy atomie wegla sasiadujacym z X moze sie znajdowac atom chlorowca lub grupa alkoksy.Korzystnie podstawnik R9 oznacza grupe C2-3- alkenylowa, atom chlorowca, wyzej zdefiniowana grupe S(0)n R7, grupe cyjanowa, aminowa, mono- -Ci-^alkilopodstawiona-aminowa, albo grupe C1-3- -alkilowa lub -alkoksy, obie ewentualnie podsta¬ wione chlorowcem, grupa hydroksy lub Ci-2-alko- ksy. »427 4 i,;,, Najkorzystniej podstawnik R9 oznacza grupe me- toksy, etoksy, metoksyetoksy, metylo, etylp, , pro- pylo, winylo, allilo, propenylo, chlorowco, metylo¬ tio, etylotio, z nich w szczególnosci grupe metylo- wa, metoksy lub etoksy, zwlaszcza zas metoksy.Korzystnie R10 oznacza atom wodoru, grupe ami¬ nowa, mono- lub di-Ci-3-alkilo-podstawiona-ami- nowa, nitrowa, cyjanowa, pirolilowa, grupe -S(O) n R7 zdefiniowana wyzej, albo R10 oznacza grupe alkoksy ewentualnie podstawiona chlorow¬ cem, grupa hydroksy lub Ci_2-alkoksy.Najkorzystniej R10 oznacza wodór, grupe hydro¬ ksy, metoksy, etoksy, nitro, amino, metyloamino, dimetyloamino, etyloamino, dietyloaminó, metylo- tio, etylotio lub pirolilio. Zwlaszcza korzystnymi znaczeniami R19 sa grupy: metok^, amino-, mori^- lub dimetyloamino i metylotio, a z nich szczegól¬ nie korzystne sa metoksy, dimetyloamina lub me¬ tylotio.= Korzystnie czlon (X) stanowi nienasycony pier¬ scien szescioczlonowy, w którym X oznacza -O- w pozycji sasiedniej do pozycji 5 w pierscieniu fe¬ nylowym, -N= lub -CH=. Korzystnie R1 oznacza wodór, Ci_3-alkil ewentualnie podstawiony chlo¬ rowcem, lub Ci-3-alkoksy ewentualnie podstawione chlorowcem, grupa hydroksy lub Ci-2-alkoksy.Najkorzystniej R1 oznacza wodór, grupe metylowa, trifluorometylowa, lub metoksy, a z nich zwlaszcza wodór. Korzystnie R2 oznacza wodór, Ci-*-alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem, lub grupe Ci-3-alkoksy ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupa hydroksy lub Ci-2-alkoksy. Najkorzystniej*** znaczenie R2 to wodór, metyl, trifluorometyl i"K metoksy, a z nich przede wszystkim wodór.Gdy X oznacza -O-, lub -N= lub NR5, wówczas korzystnie tylko jeden z R1 i R2 nie oznacza vr°-- doru.Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nalezy zwiazek o wzorze 4, w tym jego sole, N-tlenki i wymienione wyzej pochodne. We wzorze tym, R1, R2, R9 i Ri° maja wyzej podane znaczenia, z tym ograniczeniem, ze obydwa pod¬ stawniki R9 i R10 nie moga jednoczesnie oznaczac tt wodoru lub chlorowca. Korzystnie R1 i R2 ozna¬ czaja wodór lub grupe metylowa.Korzystnie R9 oznacza grupe metoksy, etoksy lub metylotio, a z nich najkorzystniejsza jest grupa metoksy lub etoksy. Korzystnie R10 oznacza grupe: 50 metoksy, etoksy, metylotio lub grupe NR!*R14, w której R18 i R14 moga byc takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja wodór, metyl lub etyl albo NR18R14 tworzy grupe pirolilowa. Najkorzystniej¬ szymi znaczeniami R10 sa grupy: metoksy, etoksy, „ dimetyloamino, dietyloaminó lub pirolilo, zwlasz¬ cza metoksy lub etoksy.Dalsza grupe korzystnych zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 5, który równiez obejmuje ich sole, N-tlenki H i wymienione wyzej pochodne. We wzorze tym R9 i R10 maja wyzej podane znaczenie, lecz R9 i R10 nie moga równoczesnie oznaczac wodoru lub chlorowca, zas R15 oznacza wodór lub Ci_3- -alkil. We wzorze 5 korzystne znaczenia R9 i R10 w sa takie same jak we wzorze 4, R" oznacza ko-& 13&42? I rtyistnit wodór lub metyl, z których wodór jest korzystoiejsay. Dalsza grupa zwiazków wytwarza¬ nych spofiofcam wedlug wynalazku to zwiazki o wiórze 6, ich sole ,N-tlenki i wymienione wyzej pochodne. We wzorze tym czon (N) stanowi szes- cioczlónowy hetecykl zawierajacy azot, R2, R9 i R10 maja wyzej podane znaczenie, a ft16 oznacza wodór, chlorowiec, grupe Ci-3-alkilowa, Ci_3-alkoksy ewen¬ tualnie podstawiona chlorowcem, grupa hydroksy lub Ci_2-alkoksy, z tym, ze R9 i R10 nie moga jed¬ noczesnie oznaczac Wodoru lub chlorowca, i ze R* i R16 nie wystepuje przy atomie wegla sasiadu¬ jacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego. Ko¬ rzystnie czlon (N) stanowi pierscien aromatyczny zawierajacy azot.Z grupy o wzorze 6 korzystne sa zwiazki, w któ¬ rych atom azotu jest w pozycji a, p lub a w sto¬ sunku do pozycji 5 pierscienia fenylowego, a naj¬ korzystniej w pozycji « lub fi.Korzystnie R2 oznacza wodór, metyl, trifluoro¬ metyl, lub metoksy, korzystniej R2 oznacza wodór lub metyl, a najkorzystniej wodór. Korzystnie R16 oznacza Wodór, metyl, metylotio lub metoksy, a najkorzystniej oznacza wodór. Korzystnie R9 oznacza metoksy, etoksy, C2-3-alkenyl, chlorowiec, Cwl-alkil lub metylotio. Korzystniej R9 oznacza metyl, metoksy, etoksy lub metylotio, a najko¬ rzystniej oznacza metyl, metoksy lub etoksy. Ko¬ rzystnie Rw oznacza metoksy, etoksy, tiometylo lub wyzej zdefiniowana grupe NR18R14, a korzystniej metoksy, etoksy, amino, dimetyloamino lub mety¬ lotio.Szczególnie korzystna grupe zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki, takze ich sole, N- tlenki i wymienione wczesniej pochodne* o wzorze 6, w którym atom azotu jest w pozycji a w stosunku do pozycji 5 pierscienia fenylowego, R2 i R16 oznaczaja atomy wodoru, R9 oznacza metyl lub metoksy, a R10 ozna¬ cza grupe amino, dimetyloamino lub metylotio.Inna korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki, ich sole, N-tlenki i wymienione wczesniej pochod¬ ne^ o wzorze 7, w którym R2, R9, R10 i R1* maja wyzej podane znaczenia, z tym wyjatkiem, ze gdy z nich R* R9 i Rw wszystkie oznaczaja atomy wo¬ doru, wówczas R10 nie moze oznaczac ani atomu wodoru ani grupy hydroksy. Korzystnie R9 ozna¬ cza wodór, metoksy, etoksy, mono-Ci-3-alkiloamino, Q^j-aikenylOi Ci-e-alkilo lub metylotio. Korzystniej Rb oznacza wodór, metoksy, etoksy lub metylotio, z nich najkorzystniejszy jest metoksy lub etoksy.Karz^sthie RM oattacza wodór, metoksy, etoksy, metylotio lub wyaej okreslona grupe NR13R14. Ko- rz^s%nlej Rw ^oznacza metoksy, etoksy, amino lub di^t*lofcm*n<*, najkorzystniej nietoksy, etoksy lub aminki K^rlysfeie R2 Oznacza wodór, metoksy, Bttfksy ftab me1;ofcsy£loksy, a korzystniej wodór lub metoksy. Itorfcjfatee ft* oznacza wodór, lub meto¬ ksy, kfcrz^stnfej wodór Kib metoksy.Do zwiazków o Wzorze 1 nalezy grupa zwiazków o wzorae i (takze ich sole, N-tlenki i wymienione wtizeSntej pochodne), w których R17 i R18 razem tworaa grupe metylenodioksy albo R17 oznacza wodór, chlorowiec, CWa-lkrl, Ci-i-aikokssr, C*.*- -o.lkenyl, grupe aminowa, podstawiona tótfrtów.a, trifluorometyl, R.« oznacza chlorowiec, CW&ftil, Ci_4-alkoksy, C2-4-alkenyl, grupe aminowa, mono* lub di-Ci_4-podstawiona aminowa, merkafctó, O1-4- -alkilotio, trifluorometyl, Rlf oznacza wodór, =0, (CH3)2, chlorowiec, Ci-4-alkil, R* oznacza wodór lub metyl, X oznacza tlen, azot, -NH lub -CH, a linie przerywane we wzorze 8 oznaczaja wiaza- nie pojedyncze lub podwójne, lecz z tym Wyjat¬ kiem, ze gdy X oznacza atom azotu, wóWcza* sa- siadujaca z nim linia przerywana nie moze ofcria* czac wiazania podwójnego, a takze gdy X okisU cza -CH= oraz R17, ri» i r*o wszystkie oznaczaja n atomy wodoru, Wówczas R« nie moze ó2ft&c~zaó ani grupy hydroksy ani wodoru.Do korzystnych zwiazków wytwarzanych s^6sfr- bem wedlug wynalazku naiefca: ao 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-aH4*benzó£ir&n-&- -ylometylo)pirymldyna, 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimetoksy-£H'-l'- -benzopiran-5-ylpmetyió)pirymidyna 2,4-diar^ino-5-(8-metoksy-5-chinolilon^yio)piryini* 23 dyna 2,4-diamino-5-(4-metoksy-l-naftyl0^eiylO)^r£ftii- dyna 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-2i-ffletyio^Xhipben^|i- ran-;i-ylo-nietylo)pirydyna 2,4-dian:ino-5-(7,8-dimetoksy-2,2-dimeW^H^l* -benzopiran-*-ylometylo)piryinidyna 2,4-diamino-5-(8-amino-7-:_ietylo-5-chinolilometylo)- pirymidyria 2,4- diamino -5 -(7.C-dime^oksy-2-oitóo*2H^l«benJzOrpi- ran-5-ylortietyio)p*ry~nidyha 2,4-dian^ino-^(^,8-dimetok3y-7-metylo-4H^l*--b^nfto- piran-5-y]ometylojpfrymidyna -(7-allilo-8^hydroksy^2-metylo-5-chinolii^DmfetylO)- -2,4-diaminopirymidyna 40 5-<7-allilo*8-hydroksy-5*chinolik)metylo*2,4-diami- nopirymidyna -(7-allik)-iB-metoksy-5-chinolilometylo)-2,4-diami- nópirymkJyrta 2,4-diamino*5-(8'metoksy^7-(l-propenylO'5-Chinoli- 45 lometyUo)-pirymidyna -(7-allilo-8-metók8y-7-metylo-5*chinOiilometylo)- -2,4-diaminopirymidyna 2,4-diamino-5-(8*amino^7-metoksy*5*chinolii6mdty- lo)pirymidyna 50 2,4-diamino^5-(8-dimetyloamino*7»metoksy*-5H3hi* nolilometylo)*pirymidyna 2?4-diamirto-5i<3-/l-pirolilo/^T^mety10*5*chitioiilo- metyk))pirymidyna 2,4-diamino-5^(^^iii^yloaTiiliib-7*-mBtylol-6+chino- 55 lilometylo)pirymidyna 2,4-4iamino-5-<«-metoksy^7'rpropylo«-5-iChinolilor]SB^ tylo)pirymidyna 2,4-diami.no-5^(84iydrok6y-7-metojKy*5^chiriojiiio* metylo)pirym:idyna, w 5-(7-aIlilo-J8-metoksy-S-(l ^,3^-tetrahydroc|iinoiilo- metylo-2,4-diaminopirymidyna 2,4-diamino-5^(4-amino-3^matoksy'-l*liaftylo|Tiety* lo)pirymidyna 2,4-diamino-5-<7,8^dimetoksy^2H*l-benzopiran-'S- ^5 -ylometylo^pirynoadyna^*tlenekn 139 427 8 2,4-diamino-5-(7-metoksy-8-nitro-5-chinolilomety- lo)pirymidyna 2,4-diamino-5-(713-dimetoksy-5-chinolilometylo)pi- rymidyna 2,4-diamino-5-(7-metylo-5_chinolilometylo)pirymi- dyna 4-amino-5-(7,8-dimetoksy-2-H-l-benzopiran-5-ylo- metylo)-2-glicynoamidopirymidyna 2,4-diamino-5-(8-amino-7-etoksy-5-chinolilomety- lo)pirymidyna 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metylotio-5-chinolilome- tylo)pirymidyna 2,4-diamino-5^(8-ainina-7-ohloro-5^chinolilometylo)_ pirymidyna 2,4-diamino-5-(7-meto(ksy-5^chinolilometylo) pirymidyna ..- _ 2,4 - diamino-5-(7 - metokjsy-8-metylotio-5-chinolilo_ metylo)-piirymidyna -(7-allilo-8-/2-metoksyetoksy)-5-chinolilometylo)*- -2,4-diaminopirymidyna 2,4-diamino-5-(5-amino-6-metylo-8-chinolilomety- lo)pirymidyna 2,4-diamino-5-(5-amino-6-metoksy-8-chinolilome- tylo)pirymidyna 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metoksy-5-izochinolilo- metylo)pirymidyna, 2,4-diamino-(7,8-dimetoksy-4H-l-benzopiran-5- -ylometylo)pirymidyna 2,4-diamino-5-(4-hydroksy-3-metoksy-l-naftylorne¬ tylo)pirymidyna 2,4-diamino-(3,4-dimetoksy-l-naftylometylo)piry- midyna 2,4-diamino-5-(4-amino-3,6-dimetoksy-l-naftylo- metylo)pirymidyiia oraz sole i N-tlenki powyzszych zwiazków.Korzystnie zwiazki o wzorach 1—8 sa w postaci wolnej zasady lub soli-addycyjnej z kwasem. Nie¬ które zwiazki o wzorze 1 wystepuja w postaci izo¬ merów. Wynalazek obejmuje wytwarzanie zarów¬ no mieszanin postaci izomerycznych jak i posz¬ czególnych izomerów.Zwiazki o wzorze 1 sa zasadami i jako takie tworza sole addycyjne z kwasami. Do odpowied¬ nich soli zwiazków o wzorze 1 naleza sole z kwa¬ sami zarówno organicznymi jak i nieorganicznymi i na ogól sole te sa akceptowane pod wzgledem farmaceutycznym. Tak wiec zwiazki o wzorze 1 tworza korzystne sole addycyjne z kwasem solnym, siarkowym, cytrynowym, winowym, fosforowym, mlekowym, benzoesowym, glutaminowym, piro- gronowym, asparaginowym, octowym, bursztyno¬ wym, fumarowym, maleinowym, szczawiowoocto- wym, izotionowym, stearynowym, fumarowym, metanosulfonowym, tolueno-p-sulfonowym, lakta- bionowym i glukuronowym.Gdy-zwiazki o wzorze 6 lub o wzorze 7 maja jako podstawniki grupy hydroksy, wówczas mozna te zwiazki otrzymywac w postaci soli metali alka¬ licznych, których wytwarzanie wchodzi równiez w zakres wynalazku. Zwlaszcza korzystne sa sole sodowe i potasowe.Do odpowiednich okreslonych wyzej pochodnych naleza te zwiazki, w których grupa aminowa pod¬ stawiona jest grupa Ci_5-alkanoilowa, C3_5-alke- noilowa lub aminoacylowa. Niektóre zwiazki o wzorze 1 oprócz tego, ze same posiadaja aktyw¬ nosc przeciwbakteryjna, sa takze uzyteczne jako pólprodukty do wytwarzania innych zwiazków, o wzorze 2 posiadajacych wlasciwosci przeciwbak- teryjne.Do korzystnych wymienionych wyzej pochodnych zaliczaja sie te zwiazki, w których grupa aminowa w pozycji 2 pierscienia pirymidynowego jest pod¬ stawiona, w szczególnosci gdy grupa ta jest pod- lQ stawiona acylem lub grupa acylowa pochodna ami¬ nokwasu, taka jak np. grupa glicylowa.N-tlenki zwiazków o wzorze 1 obejmuja zwiazki otrzymane przez utlenienie jednego lub obu ato¬ mów azotu w pierscieniu pirymidynówym lub przez utlenienie X, gdy oznacza atom azotu.Sole, acylowe pochodne i N-tlenki zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie konwencjonalnymi, do¬ brze znanymi sposobami. Zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie korzystne w postaci soli addycyjnych.Jak wspomniano na wstepie, zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne w leczeniu zakazen bakteryjnych.Stosuje sie je w postaci srodków farmaceutycznych, które oprócz zwiazku o wzorze 1 jako skladnika aktywnego zawieraja farmaceutycznie dopuszczal¬ ny nosnik. Przez „srodek farmaceutyczny" i „nos¬ nik farmaceutycznie dopuszczalny" nalezy tu ro¬ zumiec srodki i nosniki do stosowania w medy¬ cynie i weterynarii. Srodek farmaceutyczny za¬ wiera efektywna ilosc zwiazku o wzorze 1, to znaczy ilosc wystarczajaca do zadzialania prze¬ ciwko bakteryjnym organizomom in vivo.Nosnikami w srodkach farmaceutycznych moga byc typowe substancje stosowane do tego celu.Moga to byc substancje ciekle, stale lub gazowe, które sa obojetne lub dopuszczalne pod wzgledem medycznym i zgodne ze skladnikiem aktywnym.Srodki te moga byc podawane pozajelitowo, do¬ ustnie, stosowane w postaci czopków, jako roz¬ twory do zakrapiania oczu lub do stosowania 4ft miejscowego w postaci masci, kremów lub zasypek.Jednakze dla ludzi korzystne sa postacie do poda¬ wania doustnego i pozajelitowego. Dla zwierzat ko¬ rzystne sa postacie dowymieniowe a takze do¬ ustne i pozajelitowe. 45 Do podawania doustnego proszek lub granulki zawieraja srodek rozcienczajacy, srodek dyspergu¬ jacy i/lub srodek powierzchniowo czynny. Srodki moga byc w postaci napoju w wodzie lub syropie, w postaci suchej jako kapsulki lub w oplatkach, 50 jako zawiesiny niewodne, zawiesiny w wodzie lub syropie. W razie potrzeby srodki takie zawieraja inne dodatki, np. substancje zapachowe, konser¬ wujace, zageszczajace, emulgatory itp. Do poda¬ wania pozajelitowego srodek farmaceutyczny moze i5 byc w postaci wyjalowionych roztworów wodnych do wstrzykiwan i roztwory te moga zawierac prze- ciwutleniacze lub bufory. Zwiazki o wzorze 1 moz¬ na takze podawac jako wolna zasade lub jej sól bez zadnych dodatków i wówczas korzystnie po- 60 daje sie je w kapsulkach lub oplatkach.Srodek farmaceutyczny moze tez zawierac obo¬ jetne pod wzgledem medycznym skladniki np. stale lub ciekle rozcienczalniki, jak laktoza, glu¬ koza, skrobia lub fosforan wapnia w przypadku ^ kapsulek lub tabletek, oliwe lub oleinian etylu w•199^27 to przypadku 'miekkich kapsulek, wode lub olej ros¬ linny w przypadka zawiesin lub emulsji, srodki smarowe, np. talk lub stearynian magnezu, srodki zelujace, np. glinki koloidalne, zageszczacze, np. zywice tragakantowa lub ajginian sodu, a takze inne pod wzgledem leczniczym dopuszczalne sklad¬ niki, *jak .zwilzacze, srodki konserwujace, bufory i antyiitleniacze, które sa uzyteczne w takich zestawieniach jako nosniki.Zwiazek aktywny moze tez byc w postaci czys¬ tej jako skuteczna dawka jednostkowa, np. spra¬ sowany w postaci tabletek.Dla celów weterynaryjnych rózne postacie uzyt¬ kowe do podawania dowymieniowo normalnie sporzadza sie ¦ dla krów mlecznych i dla krów za¬ suszonych. -Dla 'krów -zasusfzonySh srodek normal¬ nie przygotowuje sie w oleju arachidowym, który zeluje -sie np. przez dodanie monostearynianu gli¬ nowego. Dla 'krów mlecznych zwykle srodek za¬ wiera emulgator (np. Tween 20 lub polisorbian) oraz nosnik ^rozpuszczalny w mleku, np. olej ara¬ chidowy lub olej mineralny.Srodek 'farmaceutyczny oprócz zwiazku o wzo¬ rze 1 mdze zawierac i inne skladniki aktywne, np. zwiazki ^konkurencyjne ^wobec kwasu p-amino- berraaesowego, jak -sulfonamidy.Ze znanych zwiazków konkurencyjnych wobec kwasu p-aminobenzoesowego nastepujace sulfona¬ midy (lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole) sa szczególnie zalecane: sulfariilamid, sulfadiazyna, sulfametisazól, sulfapirymidyna, sulfatiazol, sulfa- merazina, sulfametazyna, sulfisoksazol, sulforme- toksyrra, 2-(p-benzeno)surfonamido-3-metoksypirazy- na (Keifizind), p,p,-diamino-difenylosulfon, Mefe- nide, 5-sulfaniloamido - 2;4 - dimetylopirymidyna, 4-(N1-acetylosulfanilamidó)-5,6 - dimetoksypirymidy- na, 3-suIfanilamido-4,5-dimetyloizoksazol, 4-sulfa- niloamido-5-metóksy-decyloksypirymidyna, '4-p-(8- -hydroksychinolinylo-4 - azo) - fenylosulfeniloamido- -5,6-dimetoksypirymidyna, siilf&dimetoksyna, sul- fadimidyna, sulfameloksazól, sulfamoksol, sulfa- doksyna, sulfaguanidyna, sulfatiodimetoksyna, sul- fachinóksalina i p-(2-metylo-8-hydroksychinoliny- lo-5-aza)fenylo-sulfanilamido-5,6 - dimetoksypirymi- dyna.Jednakze do najkorzystniejszych zalicza sie kom¬ binacje zawierajace sulfadiazyne, sUlfametoksazol, sulfadoksyne, sulfamaksol 'lub sulfadimidyne. Sto¬ sunek zwiazku o wzorze 1 do sulfonamidu normal¬ nie -wynosi od 3 :1 do 1 :10, zwlaszcza 1 :1 -do 1 : 5.Szczególnie korzystny srodek zawiera zwiazek o wzorze 1 i sulfonamid w stosunku 1:2 do 1 : ó w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem.Tabletki lub inne nieciagle postacie srodka moga dogodnie zawierac okreslona ilosc zwiazku o wzo¬ rze 1, która przy danej dawce jest skuteczna, albo jej wielokrotnosc. Przykladowo dla ludzi dawki jednostkowe zawieraja 2,5 do 200 mg zwiazku, na ogól 30 do 100 mg, a dla zwierzat 30—500 mg.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wed¬ lug wynalazku, mozna slosowafc w leczeniu u ssa¬ ków infekcji bakteriami tlenowymi gramujemny- mi, tlenowymi gramdodatnimi lub beztlenowymi.Szczególnie skuteczne sa w leczeniu infekcji Staphylococcami, np. zapalenie wymienia u krów, "zakazenia Neisseria u ludzi, np. N. genorrhea, tra¬ dzik u ludzi, a takze zakazenia beztlenowcami.Wiekszosc tych zwiazków poza ifcym iposiada znako¬ mita ogólna aktywnosc przeciwbakteryjna.Jak zaznaczono wyzej rzwiajzki o wzorze 1 w le¬ czeniu zakazen bakteryjnych podaje sie dttodbyt- niczo, pozajelitówo, miejscowo lub doustnie. Zwia¬ zek stosuje isie na ogól w dawce :od 0,1 rrig^kg do mg/kg rna dzien, korzystnie 1 mg/kg do 10 mg/kg.Zakres dla ludzi diorostych jna ogól wyneii 25— —300 mg/kg, korzystnie 100 :do BOO mg/dzien.Przy podawaniu dowymieniowo dawka zwiazku o wzorze 1 na ogól wynosi od /IGO ido 500 tiLg, ko¬ rzystnie £tt0^400 :mg na jedna cwiartke wymienia i krowy zasuszonej. Krowie imlecznej normalnie srodek podaje sie cztery do szesciu razy w porze sdojenia (czyli :dwa razy i dziennie) po ;jednej dawce do kaz¬ dej cwiartki wymienia. Krowa zasuszona otrzy¬ muje srodek tjttko jeden jraz, ipo ;jednej dawce do kazdej;zlczterech-cwiartek .wymienia.Badania farmakologiczne Zwiazki o wzorce 1 poddano'^tandardow^tm ba¬ daniom .w -celu znalezienia minimalnego stezenia hamujacego (MIC) w pgfml potiizebnego do hamor wania - miktf&oiganizmów lbateteryjnych in vitro i ilosoi ipotrzebnej :do -wygttjolania 50% hamowania enzymu dihydrofolianu r«rtufctaay z E. coli.Badano 41 'nowych /zwiazków « zek ti-i ^ethopiin s£EI»H?) rjako {porównanie. Byly te nastepujace zwiazki: ma-b-ejlia1 l 40 M 55 W 65 Nr zwiazku 1 Nazwa chemiczna zwiazku TMP 1 3 4 6 ;2,4TdiapminorOT(3A5rtrimetoks3Fliien- ?zylo)pir;ydyna, 2,-4«^iiamino-r^(7c8Tdirnetoksy-2H- T+Kt?enzpiran-5^yiomctylo)pi*y- midyna 2,4-diamino-5-(3,^*difcydifo-7,8-di- n;set9ksy-^H-rlr*bqnzopiran-5-rMlo)- jpirymiilyna .,, 2.4-diamino-5-C4-metoksy-l-nafty- lometylo)pirymidyna 2/l-diamino-5-(8-metoksy-5-chino- lilometylo)pirymidyna 2,4-diamino-5-(7,8-clime(tQ^-2- vmetylo-2H-l-benzopiran-5-ylo- metylo)-pirymidyna, mleczan 2,4-diamino-5-(8-amlitOn)7 ^5vchinolilonetyilo)^p^yra4(f|yna, dichlorowodorefc ^^iamino-^-^-dimetotey^a- dimeyio-2H-l.-ben4z^iran^7yiQ- metylopirymidyna, trilefci&h 2,4-diamino-5-(7,84dimet€toy'«2^ -okso-2H-l-tenzopiran^^ojaae- tylo)pirymidyna 2,4-diamino-5-(8^amino-f7 -meto- ksy-5-chinolilometylo)-pirymidy- -na, -didhlorowodorek 2,4-diamino-5-(8-drmet^loamino- -7-metylo-5-chinólirome'tylo)pi- rymidyna, dichlorowodorek139 427 11 12 c. d. tabeli1 c. d. tabeli 1 1 1 11 12 13 ¦ 14 16 17 - 18 19 21 22 23 24 2 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-4H- -l-benzopiran-5-ylornetylo)- pirymidyna, octan -(7-allilo-8-hydroksy-5-chinolilo- metylo)-2,4-diaminopirymidyna -(7-allilo-6-metoksy-5-chinolilo- metylo)-2,4-diaminopirymidyna -(7-allilo-8-hydroksy-2-metylo-5- chinolilometylo)-2,4-diamino- -pirymidyna 2,4-diamino-5-(8-metoksy-7-/l- propenylo--5-chinolilometylo)- pirymidyna 2,4-diamino-5-(8-dimetyloamino-7- -metoksy-5-chinolilometylo)piry- midyna, dichlorowodorek -(7-allilo-8-metoksy-2-metylo-5- -chinolilometylo)-2,4-diamino- pirymidyna 2,4-diamino-5-(7-metylo-5-chino- lilometylo)pirymidyna, dichlo¬ rowodorek 2,4-diamino-5-(8-/l-pirolilo)-7-me- tylo-5-chinolilometylo)pirymidy- na, octan 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-2- metylo-4H-l-benzopiran-5-ylo- metylo)pirymidyna 2,4-diamino-5-(8-metoksy-7-pro- pylo-5-chinolilometylo)pirymi- dyna -(7-allilo-8-metoksy-5-(l,2,3,4- -tetrahydro-chinolilometylo)- -2,4-diaminopirymidyna 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-3,4- -dihydro-2-metylo-2H-l-benzopi- ran-5-ylometylo)pirymidyna 2,4-diamino-5-(8-hydroksy-7-me- toksy-5-chinolilometylo)pirymi- dyna 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-5- -chinolilometylo)-pirymidyna | 1 26 27 28 29 31 i 32 33 34 36 37 38 39 40 41 2 1 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metoksy- -izochinolilometylo)-pirymidy- na, dichlorowodorek 2,4-diamino-5-(4-amino-3,6-dime- toksy-1-naftylornetylo)-pirymi- dyna 2,4-diamino-5-(8-amino-7-etoksy- -5-chinolilometylo)-pirymidyna 2,4-diamino-5-(4-hydroksy-3-me- toksy-1-naftylornetylo)-pirymi- dyna 2,4-diamino-5-(7-allilo-8-/2-meto- ksyetoksy-5-chinolilometylo)- pirymidyna 2,4-diamino-5-(8-amino-7-chloro- -5-chinolilometylo)-pirymidyna, dichlorowodorek 2,4-diamino-5-(7-metoksy-5-chino- lilometylo)pirymidyna 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksy-l- -naftylometylo)-pirymidyna 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metylo- 1 tio-5-chinolilometylo)-pirymidy- na, dichlorowodorek 2,4-diamino-5-(7-metoksy-8-mety- -lotio-5-chinolilometylo)-pirymi- dyna 2,4-diamino-5-(7-metoksy-8-nitro- -5-chinolilometylo)-pirymidyna 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-2H- -1-benzopiran-5-ylometylo)- pirymidyna-1-tlenek 2,4-diamino-5-(4-amino-3-metoksy- -1-naftylometylo)-pirymidyna 2,4-diamino-5-(5-amino-6-metylo- -8-chinolilometylo)-pirymidyna 2,4-diamino-5-(5-amino-6-meto- ksy-8-chinolilometylo)-pirymi- dyna 2,4-diamino-5-(n-naftylometylo)- I -pirymidyna | Tabela la Dane biologiczne A) Minimalne stezenia hamujace (MIC) Organizmy St. faecalis CN478 St. agalactiae CNI 143 Staph. aureus CN491 Vibro cholerae ATCC1403L Esch. coU CN314 Pr. mirabilis S2409 Maningococci (srednio szczepów) Gonococci (srednio 17 szczepów) B. fragilis (srednio 3—10 szczepów) MIC w jug/ml dla wybranych zwiazków TMP 0,1 0,5 0,5 0,5 0,05 ,0 18,0 37,1 4,0 1 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 3,1 ,0 1,08 0,01 0,05 0,05 0,05 0,1 ,0 2,8 4,6 0,48 9 0,1 0,1 0,1 0,03 0,1 1,0 3,7 11,1 ,2 0,05 0,5 0,5 0,5 0,1 ,0 7,8 26 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 ,0 3,1 8,1 2,6 33 0,05 0,5 0,05 0,05 0,5 1,1 2,0 0,7 0,05 0,5 0,05 0,05 0,1 ,0 14,1 34,4 3,1 41 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 100 — — —li l&frtót U Tabela 2 Dane biologiczne B) MIC pozostrlych zwiazków vs Staph. aureus Nr zwiazku TMP % 3 4 6 1 8 11 12 13 14 16 17 i& 19 21 22 , MIC (jug/ml) v£ Staph. aureus f 0,5 0,5 1,0 0,5 0,5 0,05 0,5 0,05 1,0 0,06 0,1 0,05 0,5 0,05 0,5 0,5 0,05 0,05 0,05 Nr zwiazku 23 24 27"~ 28 29 ~ 30 31 32 34 36 37 38 39 40 MIC (//g/ml) vs Staph. aureus 0,1 ,0 | 0,1 0,05 0,05 0,05 0,1 0,1 0,5 0,1 — — — ,0 0,5 C) Toksycznosc: Zwiazek 1: ostre LD50 i p. myszy = 610 mg/kg p.o. szczury = 1000 mg/kg Zwiazek 9 ostre LD5o i.p. myszy — 500 mg/kg Badanie synergizmu 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy- -2H^1-benzopiran-5-ylornetylo)pirymidyny (zwia¬ zek 1) i sulfametoksazolu (SMX).A. Materialy i metody 1. Szczepy bakteryjne. W badaniu tym stosowa¬ no szczepy wymienione W tabeli 3. 2. Przygotowanie zwiazków. Zwiazek 1, TMP i SMX traktowano (oddzielnie) N,N-dimetylosulfo- namidem przez 30 minut Roztwory przygotowano stosujac wyjalowiona wode destylowana. 3. Postepowanie. Przygotowano dwa zestawy sza¬ chownicowe: 1) SMX i TMP — mleczan oraz 2) SMX i zwiazek 1 — mleczan. Przygotowano trzynascie podwójnych roztworów zwiazku 1 — mleczanu o koncowych stezeniach od 6,2 ///ml do 0,0016 //g/ml. Przygotowano dwadziescia dwa podwójne roztwory SMX o koncowych stezeniach na plytkach od 31 //g/ml od 0,fl00016 //g/ml. Po¬ dobny zestaw szachownicowy przygotowano dla kombinacji TlVfP i SMX. Mikroorganizmy hodo¬ wane na agarze „Wellcotest Sensitivity Test Agar" zawierajacym rózne zwiazki i ich stezenia.Z danych MIC wyliczono czastkowe stezenia hamujace (FIC). Polegalo to na znalezieniu ulamka dzielac MIC srodka w kombinacji przez MIC sa¬ mego srodka (1). Jesli wynosi otl ponizej jednostki, oznacza to ze wzajemne dzialanie jest synerge- tyezne, a jesli suma jest wieksza od jednosci, kombinacja jest antagonistyczna.B. Wyniki i dyskusje Tablica 3 zawiera zestawienie wyników dla dwóch powyzszych badan szachownicowych pódz* jac najnizszy indeks FIG dla poszczególnych orga¬ nizmów i stosunek MIC kombinacji zwiazków od¬ powiadajacy danemu indeksowi FIC, Z danych tych wynika, zwlaszcza z idenksów FIC, ze, SMX wzmacnia dzialanie zarówno zwiazku 1 jak i zwiazku TMP w sytuacji in vitro. Nalezy zau¬ wazyc, ze Norden et al. (2) wykazali brak kore¬ lacji miedzy kryteriami Berenbauma (1) i innymi metodami oceniajacymi synergizm. To per se nie podwaza tego analitycznego podejscia, gdyz brak jest absolutnego standardu dla oceny synergistycz- negó dzialania (3). W rahych Warunkach doswiad¬ czalnych i zalozeniach podanych Wyzej, rridzna wy¬ kazac in vitro synergizm zachodzacy miedzy SMX i zwiazkiem 1 W przypadku Czterech pojedynczych mikroorganizmów gramujemnych i jednegd wy¬ odrebnionego S. aureus, c. ddsyl*cz6 1. Berenbaum, M.C; 1978. A ihethod fót tóstiftg for synergy with atiy riumber df agentó (Meto¬ da badania Syftefgizmtt z doWolri^ liciztó| srod¬ ków). J. Inf. Di*., 137 :122—130. 2. Nofdefl W.C. et al. 1979. Coih#iriióh o< te#h- niaues for me&sUrerrletit of iti vitro antibiótki synergizm (Porównanie tichnik 1nl&tsni& in xiii o synergizrmi antybiotyków") S. fitf. Bis. 140: 629—633. 3. Yourig. LJ5. 1980. Antimicrotilol synergy testirig.Clin. Mieró.Tabela 3 Wyniki badan szachownicowych zwiazek l/SMX i T^P/SM^ ' Organizm | fc CóK SWSte""" | S. aureus CE491 | P.vulgaris CN329 1 F,vUlgari$ F69 | I*. Vl:l£arteP7(T In¬ deks ' FIC zwia¬ zek 1/ /SM^ Stosunek MIC zwiazek 1 l/SJtóx" ¦ ¦¦ 0;1Z T6,*lftS/Szf,0 0,12 jP,0031/l,0 0,12 1 dr 09 0,05/1,0 04/025 0,1/1,0 Ifl-« fleks FIC TMP/ /SMX ... .Q,12 P/H 0,I# 0,08 St6$unetu A/itC Tijip/ i " | ^,025/},Q [ t0,l/0#B I wnp \ 6#/ft,2ff [ Porównanie miedzy tffumetlroptfiHrefli (TMP) i 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-2H-l-benzopiraH^ -yloroetylo)pirymidyna {zwiazek 1) w dotWiadcaM- nej salmonelozie u cielat.Dwudziestu szesciu S^ygodnioWym' oielefoiw po1* dano doustnie' Salmonella dublin, stostfjac rrietóde, która wczesniej dowiodla, ze istnieje scisla? zalezc nosc miedzy objawami wywolanymi sztucznie a Objawami wystepujacymi saniorzutme w ostrej salmanelozi* u cielat, przy smiertelnosci okolo 90,9/o, White et. al. 1981 (a) Es. Vet sdL 31, 19—20, Cieleta te podzielono na cztery grupy, kazda po 6 lub 7 cielat i po dwóoh dniach od zakazenia^ kontynuujac ptzefc pelne piec dni, cieletom w gru¬ pach 1—3 codziennie wstrzykiwano sulfadiazyne. i* 2^ ZQ 40 45 50 55 6»15 139 427 19 (SDZ) + trimethoprim (TMP) lub zwiazek 1 w dawce jak podano w tabeli 4, w której równiez podano wyniki t dotyczace smiertelnosci.Tabela 4 Badana grupa 1 2 3 4 Liczba cielat 7 6 7 6 Dzienna dawka TMP zwia¬ zek 1 1 ! : — - 1 1 - 1 0,5 . — | — SDZ Smier- telnosc 2/7 | 0/6 3/7 6~/6 | Zostalo stwierdzone wczesniej, ze sama sulfadia- zyna (SP3) nawet przy 40 mg/kg/dzien nie wplywa na smiertelnosc w tym modelu chorobowym, Whate et al. 1981 (b), Rs. Vet. Sci. 31, 19—26 i wo¬ bec tego niska smiertelnosc w grupach 1—3 byla wynikiem dzialania benzylopirymidyny. Pod tym wzgledem zwiazek 1 przy 1 mg/kg (grupa 2) byl zdecydowanie lepszy od TMP przy X mg/kg (grupa 1), przy czym stwierdzono, ze w grupie 2 nastepowalo: znacznie szybsze polepszenie u zwie¬ rzat, które przezyly, niz w grupie 1. Nawet w dawce wyrazne zmniejszenie smiertelnosci w porównaniu z TMP (grupa 1,1 mg/kg). Stad wniosek, ze zwia- zejc 1 jest okolo dwukrotnie aktywniejszy od TMP w tym zespole chorobowym u cielat.Wyuaalazek ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. A. 4-amino-2-[2-(t-butoksykarbo- nyloamino)acetamido]-5-(7,8-dimetoksy-2H-l-benzo- piran-5-ylometylo)pirymidyna. 2,10 g (6,68 mmola) 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy- -2H-l-benzopiran-5-ylo-metylo-pirymidyny, 1,98 g (6,68 mmola) N-t-butoksykarbonyloglicyno-p-nitro- tónolanu ii 0,676 g (6,68 mmola) trietyloaminy w 100 ml chloroformu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Otrzymana mieszanine zaadsorboTtfarto na zelu krzemionkowym w ko¬ lumnie. Zajdany zwiazek eluowano 5% mieszanina metanolami z octanem etylu, otrzymujac po krys¬ talizacji z octanu etylu 1,59 g (50%) bialego proszku o temp. topn. 206—208°C (rozklad). Budowe zwia¬ zku okreslono metoda ^-BMR.Wyniki analizy: Wyliczone dla CjaHzgNsOe: C 58,59 H 6,20 N 14,85.Otrzymane: C 58,66 H 6,25 N 14,42 l B. Dwuchlorowodorek 4-amino-5-(7,8-dimetoksy- -2H-l-benzopiran-5-ylometylo)-2 - glicynoamidopiry- dyriy.Do ogrzewanej na lazni parowej mieszaniny 0,408 g (0,892 mmola) zwiazku otrzymanego w przy¬ kladzie I A i 25 ml alkoholu izopropylowego doda¬ no 0,40 ml stezonego kwasu solnego. Powstaly kla¬ rowny roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna prfcez 3Q minut i oziebiono. Po odsaczeniu bialego osadu otrzymano 0,271 g (65%) zadanego zwiazku o temp. topn. 230°C (rozklad), którego budowe okreslono metoda iH-NMR.Wyniki analizy: Wyliczone dla CibHmNsO^HCI 7/5 H2Or C 46,04 H 5,54 N 14,92 Cl 15,10.Otrzymane? C 46,69 H 5,34 N 14,63 Cl 14,75.Przyklad II. A. Mleczan 2,4-diamino-5-(7,8- -dimetoksy-2H-l - benzopiran - 5 - ylometylo)pirymi- dyny Mieszanine 3,00 g (9,54 mmola) 2,4-diamino-5- 3 -(7,8-dimetoksy-2H-l-benzopiran-5 - ylo - metylo)-pi- rymidyny i 1,11 g (10,5 mmola) 85°/o kwasu mleko¬ wego rozpuszczono w jak najmniejszej ilosci wrza¬ cej wody. Po oziebieniu roztworu wytracily sie biale krysztaly mleczanu. Otrzymano 2,50 g (65%) produktu o temp. topn. 195—196,5°C.Wyniki analizy: Wyliczone dla CieHiaN^a-CaHeOg: C 56,43 H 5,98 N 13,85.Otrzymane: C 56,43 H 5,99 N 13,82.B. Maleinian 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-2H-l- -benzopiran-5-ylometylo)pirymidyny Do 3,90 g (12,4 mmola) 2,4-diamino-5-(7,8-dime- toksy-2H-l -benzopiran-5-ylometylo)|5irymidyny w 200 ml wrzacej wody dodano roztwór kwasu ma- leinowego, otrzymanego przez rozpuszczenie 1,25 g (12,7 mmola) bezwodnika maleinowego w 50 ml goracej wody. Po oziebieniu mieszaniny do 0°C odsaczono krystaliczny osad, z którego po prze¬ myciu zimna woda i wysuszeniu w 72°C otrzymano a 5,07 g (54,9%) zadanego zwiazku. Wyniki analizy: Wyliczone dla C2oH22N<07: C 55,81 H 5,15 N 13,02.Otrzymane: C 55,68 H 5,18 N 17,98.C. Cytrynian 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-2H-l- -benzopiran-5-ylometylo)pirymidyny M Do 5,00 g (15,9 mmola) 2,4-diamino-5-(7,8-dimeto- ksy-2-H-l - benzopiran - 5 - ylometylo)pirymidyny w 450 ml wrzacego metanolu dodano roztwór 3,34 g (15,9 mmola) monohydratu kwasu cytrynowego, w 50 ml metanolu. Roztwór zadano weglem drzew- ,_ nym i po przesaczeniu odparowano do sucha. Pozo- stalosc suszono w piecu prózniowym w 40°C otrzy¬ mujac 8,01 g (99,5%) zadanego zwiazku. Analiza wg metody Karla Fischera wykazala 5,3% H20.Wyniki analizy: 40 Wyliczone dla CieHisN^-CeHsO?-!^ HzO: C 49,53 H 5,48 N 10,50.Otrzymane: C 49,54 H 5,49 N 10,47.D. Askorbinian 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-2H- -l-bezopiran-5-ylometylo)pirymidyny 45 Do 5,00 g (15,9 mmola) 2,4-diamino-5-(7,8-dimeto- ksy-2H-l - benzopiran - 5 - ylometylo)pirymidyny w 450 ml wrzacego metanolu dodano roztwór 2,80 g (15,9 mmola) kwasu L(+)-askorbinowego w 50 ml metanolu. Rotzwór zadano weglem drzewnym i po g0 przesaczeniu odparowano do sucha. Pozostalosc suszono w piecu prózniowym w 40°C otrzymujac 7,58 g (97,2%) zadanego zwiazku Wyniki analizy: Wyliczone dla CieHisN^a-CeHsOs-HzO: H C 51,97 H 5,55 N 11,02.Otrzymane: C 51,95 N 5,57 N 11,07.Przyklad III. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-2- -metylo-4H-l-benzopiran-5-ylometylo)pirymidyna Roztwór 967 mg (2,94 mmola) 2,4-diamino-5-(7,8- 60 -dimetoksy-2-metylo-2H-l-benzopiran-5-ylometylo)- pirymidyny i 991 mg (8,83 mmola) t-butanolanu po¬ tasu w dimetylosulfotlenku ogrzewano w 60—70°C w atmosferze azotu przez 0,5 godziny. Nastepnie roztwór schlodzono, rozcienczono 50 ml wody i wy- - tracony osad (920 mg) krystalizowano z 95% e+n-139 427 1T 1S nolu. Otrzymano 820 mg (85%) zadanego zwiazku w postaci bialych krysztalów o temp. topn. 215— —217°C (rozklad). Budowe zwiazku okreslono w widmie NMR. Wyniki analizy: Wyliczone dla C17H20N4O3: C 62,18 H 6,14 N 17,06.Otrzymane: C 61,59 H 6,20 N 17,00.Przyklad IV. A. 5-(7-allilo-8-metoksy-5-chi- nolilometylo)-2,4-diaminopirymidyna Roztwór 5,00 g (16,3 mmola) 5-(7-allilo-8-hydro- ksy - 5 - chinolilometylo)-2,4 - diaminopirymidyny i 1,83 g t-butanolanu potasu i 2,31 g jodku metylu w 25 ml dimetylosulfotlenku mieszano przez 0,5 godziny, po czym rozcienczono 100 ml wody. 4,1 g otrzymanego brazowego osadu chromatogra- fowano na zelu krzemionkowym, eluujac 10—15% mieszanina metanolu i chlorku metylenu. Otrzy¬ mano 3,25 g (62c/o) zadanego zwiazku w postaci bialego proszku o temp. topn. 227^228°C.Wyniki analizy: Wyliczone dla CieHi9N50: C 67,27 H 5,96 N 21,79 Otrzymane: C 67,21 N 6,00 N 21.75.B. 2,4-diamino - 5-[8-metoksy - 7-(l - propanylo)-5- -chinolilometylo]pirymidyna Roztwór 1,85 g (5,76 mmola) zwiazku z przykladu IV B i 65 mg t-butanolanu potasu w 10 ml dime¬ tylosulfotlenku ogrzewano w 80—90°C przez 0,5 go¬ dziny. Roztwór rozcienczono 25 ml wody i ozie¬ biono. Osad odsaczono, przemyto woda i krystali¬ zowano z 95% etanolu. Otrzymano 1,40 g (76% za¬ danego zwiazku w postaci bezbarwnych igiel o temp. topn. 260—262°C (rozklad). Budowe zwiazku okreslono metoda NMR.Wyniki analizy: Wyliczone dla Ci8Hi9N50.-l/2 HzO: C 66,34 H 6,03 N 21,49.Otrzymane: C 66,26 H 6,06 N 21,42.Przyklad V. 5-(7-allilo-8-metoksy-2 - metylo- -5-chinolilometylo)-2,4-diaminopirymidyna Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV A metylowano 5-(7-allilo-8-hydroksy-2-metylo-5-chi- nolilometylo)-2,4-diaminopirymidyne, otrzymujac z wydajnoscia 80% zadany zwiazek w postaci bia¬ lego proszku o temp. topn. 219—222°C (po krysta¬ lizacji z etanolu).Wyniki analizy: Wyliczone dla C19H21N5O: C 68,04 H 6,31 N 20,88.Otrzymane: C 67,97 H 6,39 N 20,83 Przyklad VI. A. 2,4-diamino-5-(8-hydroksy-7- -propylo-5-chinometylo)-6-metylotiopirymidyna Do oziebionego do 0°C roztworu 5,7 g (30,4 mmola) 8-hydroksy-7-propylochinoliny i 15 g (83 mmola 26% wodnej dimetyloaminy w 30 ml etanolu wkroplono 4,5 g (55,4 mmola) 37% wodnego for¬ maldehydu. Po mieszaniu w temperaturze pokojo¬ wej przez godzine mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, po czym ozie¬ biono i odparowano do sucha. Pozostalosc rozcien¬ czono woda i ekstrahowano dwukrotnie eterem.Polaczone ekstrakty po wysuszeniu (MgS04) odpa¬ rowano otrzymujac 7,00 g (94%) 5-dimetyloamino- metylo/8-hydroksy-7-propylochinoliny w postaci syropu. Budowe zwiazku okreslono metoda NMR.Czesc otrzymanego produktu (2,44 g, 10 mmoli) ogrzewano przez godzine w atmosferze azotu i w 120—160°C z 1,56 g (10 mmoli) 2,4-diamino-6-mety- lotiopirymidyny w 20 ml glikolu etylenowego. Po oziebieniu mieszaniny oddzielono wytracony osad i przemyto go eterem i heksanem. Otrzymano 3,20 g (90%) zadanego zwiazku. Próbke analitycz- 1 na o temp. topn. 204—206°C (rozklad) otrzymano po krystalizacji z 95% etanolu.Wyniki analizy: Wyliczone dla CiaHnNjSO: C 60,82 H 5,95 N 19,70 S 9,02.Otrzymane: C 60,81 H 5,98 N 19,68 S 9,02.B. 2,4-diamino-5-(8-metoksy-7-propylo-5-chinolilo- metylo)-6-metylotiopirymidyna Postepujac jak w przykladzie IVA i wychodzac z 2,70 % (7,6 mmola) zwiazku z przykladu VI A 1§ otrzymano 2,16 g (77%) zadanego zwiazku w postaci bialego ciala stalego o temp. topn. 216—218°C (rozklad) po krystalizacji z 95% etanolu.Wyniki analizy: Wyliczone dla C19H23N5SO: * C 61,76 H 6,27 N 18,95 S 8,$8.Otrzymane: C 61,69 H 6,30 N 18,92 S 8,65.C. 2,4-diamino-5-(8-metoksy-7-propylochinolilo- metylo)pirymidyna 0,86 g (2,3 mmola) zwiazku z przykladu VI B ogrzewano przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna z 10 g niklu Raneya W-2 w 95% wodnym 2-meto- ksyetanolu. Katalizator odsaczono naCelicie i prze¬ myto goracym 2-metoksyetanolem. Przesacz i plyn z przebycia zatezono otrzymujac 0,56 g (75%) zada- 33 nego zwiazku w postaci bialego proszku o temp. topn. 224—228°C (rozklad) po krystalizacji z 95% etanolu.Wyniki analizy: Wyliczone dla Ci8H2iN50: C 66,85 H 6,55 N 21,66. n Otrzymane: C 66,80 N 6,55 N 21,66.Postepujac alternatywnie, 260 mg (0,84 mmola) zwiazku z przykladu VI B wytrzasano przez 2 go¬ dziny w atmosferze wodoru pod cisnieniem; 3,5 atm z 25 ml 10% palladu na weglu w 95% etanolu. Po odsaczeniu katalizatora i zatezeniu roztworu otrzy¬ mano 0,25 g (96%) zadanego zwiazku.Przyklad VII. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy- -5-chinolilometylo)pirymidyna tt Postepujac jak w przykladzie IV B i wychodzac z 2,4-diamino-5-(8-hydroksy-7-metoksy-5 - chinolilo- metylopirymidyny otrzymano zadany zwiazek (55%) o temp. topn. 257—259°C po krystalizacji z 95% etanolu. Budowe zwiazku okreslono meto- io da NMR i spektrometrii mas.Wyniki analizy: Wyliczone dla Ci6Hi7N5O2-0,25H2O: C 60,84 H 5,58 - N 22,17.Otrzymane: C 60,92 H 5,50 N 22,13. 55 Przyklad VIII. 5-[7 - allilo - 8-(2-metoksy)-5- -chinoliIometylo]-2,4-diaminopifymidyna Poddaje sie reakcji 1,54 g (5,01 mmola) 5-(7-alli- lo-8-hydroksy-5 - chinolilometylo) - 2,4 - diaminopiry¬ midyny z 1,15 g (4,99 mmola) 2-metoksyetyló-p-to- 60 luenosulfonianu, otrzymujac 1,83 g surowego pro¬ duktu w postaci brazowego dala stalego. Produkt ten chromatografowano na kolumnie z zelem krze¬ mionkowym, stosujac jako eluent 1:4 mieszanine metanolu z chlorkiem metylenu, a nastepnie krysta- 65 lizowano z 95% etanolu. Otrzymano 0,77 g (42%) 40139427 1» 26 zadanego zwiazku w postaci bialego ciala stalego o temp. topn. 196—199,5°C.Wyniki analizy; Wyliczone dla CwHnNsOj: C 65,74 H 6,34 N 19,16.Otrzymane: G 65,61 H 6,42 N 19,36.Przyklad IX. A. 2,4-diamino-5-(7,8-dimeto- ksy-5-chinolilometylo)-6-metylotiopirymidyna Do oziebionego do 0°C roztworu 0,92 g (5,25 mmola) 8-hydroksy-7-metoksychinoliny i 3,0 g (17 mmoli) 26°/o wodnej dimetyloaminy w 10 ml etanolu wkroplono 0,77 g (9,5 mmola) 37% wodnego formaldehydu. Po mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej przez godzin-, mieszanine ogrzewano pod chlodnica1 zwrotna przez 30 minut, po czym Ozie¬ biono i odparowano do sucha. Pozostalosc rozcien¬ czono woda, ekstrahowano eterem i wysuszono (MgS04). Otrzymano 0,85 g (69*frJ 5-dimetyióamino- metylo-8-hydroksy-7-metoksychinoliny. w postaci oleju. Budowe zwiazku okreslono metoda NMR. 0$& g (3,6 mmola) ólizyriianego oleju ogrzewano w 143—165°C w atmosferze azotu przez 45 minut z 0,5 dyny w 5 ml glikolu etylenowego. Po oziebieniu Wytcacil &a o#ad, który po odsaczeniu przemyto etanolem i etetoem. Otrzymano 0,47 g (37%) 2,4-di- arriino-5 -(S-hydroksy-T^metoktey-S- chinolilometylo)- -6^netylotiopirymidyny w postaci brazowego ciala stalego, Budowa zwiazku okreslono metoda NMR i spektroskopii mas. Czesc otrzymanego produktu w ilosci 0,38 g (1,1 mftKria) poddano postepowaniu jak W przykladzie otrzymujac zadany zwiazek o temp. top. 245—250°C (rozklad).Wyniki analizy: Wyliczone dla Ci7Hi9N5SO2-0,5 HzO: C 53,72 N 5,50 N 19,11 S 8,75.Otrzymane: C 55,71 H 5,51 N 19,11 S 8,74.B, DwUClilorowodorek 2,4-diamino-5-(7,8-dimeto- ksy-5-chinolilometylo)pirymidyny f*os*C$U}ae i&k w przykladzie VI C i wychodzac ze zwiazku z przykladu IX A otrzymano po krys¬ talizacji z etanolu i stezonego kwasu solnego za¬ dany zwiazek w postaci zóltego ciala stalego o temp. topn. 201—206°C (pieni sie).Wyniki analizy: Wyliczone dla CibHitNiAj-2JJC1-2 H20: C 45,72 H 5,52 N 16,66 Cl 16,87. ptrzymane: C 45,64 H 5,54 N 16,59 Cl 16,76.Pr Lyk lad X. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy-4H- -1-benzopiran-5-ylometylo)pirymidyna 3,35 g (10,6 mmola) 2,4-diamino-5-(7,6-dimetoksy- -2H-l-benzopiran-5-ylornetylo)pirymidyny i 2,5 g tTbutandlaiaai pótastL ogrzewano w 80°C przez 1,5 go¬ dziny w 25 ml ó^metylosulfotlenku. Mieszanine roz¬ cienczono woda i przesaczono. W wyniku dwóch krystalizacji frakcyjnych z \QP/a kwasu octowego otrzymano 0^2 g (18%) octanu 2,4-diamino-5-(7,8- -dimetoksy -4H-1 + benzopiran - 5 - ylornetylo)pirymi- dyny o czystosci 92?/«. Wynik NMR wykazal 8°/o zanieczyszczenie octanem 2,4-diamino-5-(7j8-dime- t©ksy-2H-l-benaopiraa-5-ylornetylo)pirymidyny.Wyniki analizy: Wyliczone dla CieHlulfyOa- CzHiO*: C 57,75 H 5,92 N 14,96.Otrzymane; C 57,63 H 5,93 N 14,96.Przyklad XI. 5-(7-allilo-8-metok9y-5- [1,2,3,4- -tetrahydrochinoliloJmetylo)-2,4 - diaminopirymidyna Do roztworu 1,00 g (3,11 mmola) zwiazku z przy¬ kladu IV A w 20 ml kwasu octowego lodowatego 3 dodano w atmosferze azotu 0,79 g (12;6 mmola) cyjanoborowodorku sodu. Po 18 godzinach miesza¬ nia w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyj¬ na rozcienczono 50 ml wody i zalkalizowano 5 N wodorotlenkiem sodu do pH 13. Nastepnie mie- 19 szanine ekstrahowano dichlorometanem w ilosci 2X100 ml, przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i zatezono. Otrzymujac 0,80 g (79°/o) zada¬ nego zwiazku w postaci bialego ciala stalego o temp. topn. 163—167°C po krystalizacji z 95% lf etanolu.- , Wyniki analizy: Wyliczone dla: C^H^NgO: C 66,44; H«7J2 N 21,52.Otrzymane: C 66,23 H 7,20 N 21,4-7.Przyklad XII. 2,4-diamino-5-(7 -metoksy - 8* 2a -nitro-5-chinoliIometyIo)pirymidyna Do oziebionego do 5°C roztworu Q,2& g (1,0 mmola) 2,4-diamino-5-(7-metoksy-5-Chinolilo- metylo)pirymidyny w 2 ml stezonego kwasu siar¬ kowego wkroplono 0,10 g (1,4 mmola) 90°/§ kwasu :5 azotowego. Po 30 minutach mieszania w 5°C mie¬ szanine reakcyjna wlano do lodu i otrzymany roz¬ twór zalkalizowano 5 N wodorotlenkiem sodu do pH 3. Wytracony brazowy produkt odsaczono, wy¬ gotowano we wrzacej wodzie i przesaczono w celu oddzielenia czesci nierozpuszczalnych. Przesacz za¬ dano 1M weglanem sodu w celu doprowadzenia odczynu do pH 8. Wytracil sie osad, z którego otrzymano 0,14 g (42°/o) zadanego zwiazku o temp. topn. 270°C (rozklad).Wyniki analizy: Wyliczone dla Ci5Hi4N603: C 55,21 H 4,32 N 25,75.Otrzymane: C 55,02 H 4,10 N 25,41.Przyklad XIII. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksy- -1H-1-benzopiran -5~ylometylo)pirymidyna-l - tlenek 40 Do roztworu 0,993 g (3,16 mmola) 2,4-diamino-5- -(7,8-dimetoksy-2H-l-benzopiran - 5 - ylornetylo)piry- midyny w 80 ml dimetyloformamidu wkroplono w czasie 30 minut roztwór 0,641 g (3,16 mmola) 85°/o kwasu m-chloronadbenzoesowego w 10 ml dimety- 4j loformamidu. Po 18 godzinach odparowano roz¬ puszczalnik, a pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent 10—15°/o mieszanine metanolu i chlorku metylenu. Naj¬ pierw eluowano odzyskany zwiazek wyjsciowy (0,40 g) 50 a nastepnie zadany zwiazek jako bialy proszek (0,47 g). Po krystalizacji z absolutnego etanolu otrzy¬ mano biale krysztaly o temp. topn. 233—234°C (roz¬ klad). N-l tlenek oznaczono na podstawie analizy 1SC-NMR: Przesuniecie C-4 od 154,40 do 161,28 ppm 55 po zakwaszeniu.Wyniki analizy: Wyliczone dla CieHigN^O*: C 58,17 H 5,49 N 16,96.Otrzymane: C 57,81 H 6,11 N 16,84.Przyklad XIV. 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksy- 60 -l-naftylo-metylo)pirymidyna Do roztworu 1,37 g (4,12 mmola) 2,4-diamino-5- -(4-hydroksy -3-metoksy-l - naftylometylo)pirymidy- ny w 15 ml dimetylosulfotlenku dodano 0,973 g (8,24 mmola) t-butanolanu potasu, a nastepnie ^ 620 mg (4,12 mmola) jodku metylu. Po 30 minu-139 427 £1 tach dodano 25 ml v/ody i otrzymany osad chro¬ matografowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine 1 :20 metanolu i chlorku metylenu. Po krystalizacji z etanolu otrzymano 0,60 g (74%) zadanego zwiazku w postaci bialych granulek o temp. topn. 228—230°C.Wyniki analizy: Wyliczone dla C17H18N4O2: C 65,79 H 5,85 N 18,05.Otrzymane: C 65,70 N 5,90 N 18,04.Przyklad XV. 2,4-dwuamino-5-(8 - amino - 7- -metylo-5-chinolilometylo)-6-merkaptopirymidyna 0,57 g (0,003 mola) pólsiarczanu 2,4-dwuamino-6- -merkaptopirymidyny, 0,65 g (0,003 mola) 5-N,N- -dwumetyloamino-metylo-7-metylo-8 - aminochinoli- ny i 0,095 g (0,0005 mola) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonoweg miesza sie w 20 ml dwu- metyloformamidu w temperaturze 90°C w atmosfe¬ rze azotu w ciagu 90 minut. Po ochlodzeniu odsacza sie niewielka ilosc substancji stalej, a przesacz od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzy¬ skujac brazowa lepka pozostalosc. Pozostalosc te rozciera sie z 20 ml wody i dodaje kilka kropli stezonego amoniaku, doprowadzajac do pH 9. Nas¬ tepnie chlodzi sie w ciagu kilku godzin i odsa¬ cza 0,75 g (77,4%) zóltawej substancji stalej , przy zalozeniu, ze nie nastepuje uwodnienie. Surowy produkt zawiesza sie w 80 ml goracej wody, po czym traktuje kilku kroplami stezonego kwasu solnego w celu uzyskania roztworu chlorowodorku.Nastepnie mieszanine odparowuje sie, a pozosta¬ losc przekrystalizowuje z 50 ml wody otrzymujac 0,34 g (29,4%) dwuwodziai.u chlorowodorku o wzo¬ rze Ci5Hi6NGS-HCl-2H20 w postaci pomaranczowe¬ go proszku o temperaturze topnienia 212°C (roz¬ klad). Budowe potwierdza analiza elementarna i widmo spektroskopowe PMR.Przyklad XVI. 2,4-dwuamino-5-(8-amino - 7- -metylo-5-chinolilometylo)-6-hydroksypirymidyna 0,50 g (0,004 mola) 2,4-dwuamino-6-hydroksypiry- midyny, 0,43 g (0,002 mola) 5-N,N-dwumetyloami- nometylo-7-metylo-8-aminochinoliny i 0,038 g (0,0002 mola) monowodzianu kwasu p-toluenosul- fonowego miesza sie w 40 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 80°C w atmosferze azotu w ciagu 4,5 godzin. W czasie trwania reakcji powstaje zólty osad. Po ochlodzeniu odsacza sie 0,35 g (52,7%) produktu o wzorze Ci5Hi6N60 • 2H20 o tem¬ peraturze topnienia powyzej 250°C.Przyklad XVII. 2,4-dwuamino-5-(8-amino-7- -metylo-5-chinolilometylo)-6-metylotiopirymidyna 3,12 g (0,01 mola) 2,4-dwuamino-5-(8-amino-7- -metylo-5 - chinolilometylo)-6 - merkaptopirymidyny i 5,68 g (0,04 mola) jodku metylu miesza sie w mieszaninie 100 ml dwumetyloformamidu i 20 ml pirydyny w temperaturze pokojowej w ciagu 18 go¬ dzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc wytrzasa sie z 100 ml wody i dodaje kilka kropli stezonego amoniaku do uzy¬ skania pH 9. Po chlodzeniu w ciagu kilku godzin odsacza sie 2,17 g (83,0%) jasno brunatnej substan¬ cji stalej. Surowy produkt rozpuszcza sie w gora¬ cej mieszaninie 1 : 1 etanolu i chloroformu (w przy¬ blizeniu 400 ml) i uzyskany roztwór przepuszcza sie przez kolumne zawierajaca 35 g florisilu. Ko¬ lumna eluuje sie druga porcja mieszaniny rozpusz¬ czalników (okolo 400 ml) i eluat zateza sie do objetosci okolo 50 ml pod obnizonym cisnieniem.Po chlodzeniu w ciagu kilku godzin odsacza sie 1,61 g (49,3%) zóltej krystalicznej substancji stalej o temperaturze topnienia powyzej 230°C. Czesc tego materialu (0,80 g) rozpuszcza sie w 25 ml 0,5n kwasu solnego i roztwór odparowuje. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z okolo 15 ml wody uzyskujac 0,50 g (47,8%) pomaranczowej substancji stalej o temperaturze topnienia okolo 255°C (roz¬ klad).Analiza dla Ci6Hi8N6S-2HCM,5 H20: Obliczono: C 45,07 H 5,44 N 19,71 S 7,52 Cl 16,63.Znaleziono: C 45^2 H 4,97 N 19,73 S 7,42 Cl 16,59.Proces powyzszy przedstawia schemat 1.Przyklad XVIII. 2,4-dwuamino-5-(8-amino-7- -metylo-5-chinolilometylo)-pirymidyny. 0,65 g (0,002 mola) 2,4-dwuamino-5-(8-amino-7- metylo -5 - chinolilometylo) - 6 - metylotiopirymidyny i okolo 4 g niklu Raneya W4 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 20 ml stezonego amoniaku i 40 ml 2-metoksyetanolu, energicznie mieszajac. Po uplywie 4,5 godziny dodaje sie druga porcje 10 ml stezonego amoniaku i dalej ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Naste¬ pnie dodaje sie druga porcje okolo 4 g niklu Raneya W4 wraz z 10 ml stezonego amoniaku i 20 ml 2-metoksyetanolu, po czym znów ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i nikiel Raneya odsacza sie i przemywa cieplym dwunetyloformamidem. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod z uniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,47 g (80,2%) jasno zóltej substancji stalej. Surowy produkt rozpuszcza sie w 20 ml wody zawierajacej kilka kropli stezonego kwasu solnego, po czym roztwór przesacza sie, a przesacz alkalizuje sie stezonym amoniakiem, otrzymujac 0,22 g (39,2%) jasno zóltej substancji stalej o tem¬ peraturze topnienia powyzej 210°C (stopniowy roz- 40 klad). Widmo masowe m/e = 280.Analiza dla Ci5Hi6N6: Obliczono: C 64,26 H 5,75 N 29,98.Znaleziono: C 64,41 H 5,72 N 28,71.Proces powyzszy przedstawia schemat 2. tt Przyklad XIX. 2,4-dwuamino-5-(8-dwumety- loamino-7-metylo-5-chinolilometylo)- 6 - metylotiopi- rymidyna 0,47 g (0,0015 mola) 2,4-dwuamino-5-(8-amino-7- -metylo-5-chinolilometylo)- 6 - merkaptopirymidyny, 50 0,85 g (0,006 mola) jodku metylu i 0,05 g (okolo 0,006 mola) kwasnego weglanu sodu miesza sie w ciagu 20 godzin w 15 ml dwumetyloformamidu w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc B5 wytrzasa sie z 15 ml wody zawierajacej kilka kropli stezonego amoniaku. Nastepnie chlodzi sie w ciagu kilku godzin, po czym odsacza sie 0,47 g (88,1%) zóltej substancji stalej. Surowy produkt rozpuszcza sie w mieszaninie 1 :1 etanolu i chlorku 60 rretylenu (okolo 25 ml), a otrzymany roztwór prze¬ puszcza sie przez kolumne zawierajaca 10 g (flo- rosilu. Kolumne eluuje sie okolo 150 ml miesza¬ niny rozpuszczalników, a eluat odparowuje sie, uzyskujac 0,34 g (63,7%) jasno zóltej substancji sta- 65 lej, która przekrystalizowuje sie z okolo 20 ml etano-139427 13 24 lu, otrzymujac 0,15 g (28,l*/o) zóltejkrystalicznej sub¬ stancji o temperaturze topnienia '217—200°C.Analiza dla Ci8H22N«S: Obliczono: C 60,99 H 6,26 N 23,71 S 9r05.Znaleziono: C 60,56 H 6,31 N 23,53 S 9,36.Proces powyzszy przedstawia schemat 3.Przyklad XX. 24-dwuamino-5-(8-dwumetylo- amino-7-metylo-5-chinolilometylo)-pirymidyna 0,5 g (0,00141 mola) 2,4-dwuamino-5-(8-dwume- tyloamino-7-metylo-5-chinolilometylo)-6 - metylotio- pirymidyny i okolo 5 g niklu Raneya W4 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 10 ml stezonego amoniaku i 20 ml 2-metoksyetanolu w iciagu 3 godzin, energicznie mieszajac. Nikiel Ra¬ neya odsacza sie i przemywa cieplym dwumetylo- formamidem. Przesacz odparowuje sie pod obnizo¬ nym cisnieniem, otrzymujac poozstalosc, która przekrystalizowuje sie z okolo 8 ml etanolu i uzy¬ skuje sie 0,10 g (23,0°/*) zóltej krystalicznej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 221—224'°C. Pro¬ ces powyzszy przedstawia schemat 4.Przyklad XXI. 2,4-dwuamino-5-(8-amino - 7- -metylo-5-chinolilometyio)-pirymidyna. 1,0 g -(0,0032 mola) 2,4-dwuamino-5-(8-amino-7- metylo-5 - chinolilometylo) - 6 - merkaptopirymidyny i okolo 10 g niklu Raneya W4 miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 30 ml stezo¬ nego amoniaku i 60 ml 2-metoksyetanolu. Po uply¬ wie 2 godzin przeprowadza sie chromatografie cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym za po¬ moca ukladu chloroform/etanol/stezony amoniak (70 : 28 :2), która wykazuje niecalkowite odsiarcza¬ nie. Dodaje sie wiec druga porcje niklu Raneya (okolo 5 g) oraz 10 ml stezonego amoniaku i 20 ml 2-metoksyetanolu. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez dalsze 2 godziny, po czym saczy przez hyflo i placek filtracyjny przemywa goracym dwumetyloformamidem (3X X50 ml). Po odparowaniu przesaczu pod obnizo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie stala pozostalosc, która rozciera sie z okolo 20 ml zimnej wody. Po odsaczeniu otrzymuje sie 0,47 g (52,4%) jasno bra¬ zowej substancji stalej, która identyfikuje sie za pomoca widma PMR. Proces powyzszy przedsta¬ wia schemat 5.Przyklad XXII. 2,4-dwuamino-5-(8-amino^7- -metylo-5-chinolilpmetylo)-6-metylotiopirymidyna 0#5 g (0,0044 mola) chlorowodorku 2,4-dwuami- no--6-metylotiopirymidyny, 0,86 g (0,0040 mola) -NjN-dwumetyloaminometylo-7- metylo - 8 - amino- Chinoliny i 0,19 g (0,0010 mola) monowodzianu kwa¬ su p-toluenosulfonowego (PTSA) miesza sie w temperaturze 100°C w 20 ml dwumetyloformamidu (DMF) w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Po usunieciu DMF pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ muje sie smolowata pozostalosc, która rozciera sie z mieszanina 20 ml wody i 5 ml stezonego amo¬ niaku. Nastepnie chlodzi sie w ciagu kilku godzin, •po :-czym odsacza 1,05 g jasno brazowej substancji stalej. W wyniku suchej chromatografii kolumno- *wej na 65 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem toluenu/octanu etylu (1 :1) jako eluentu, a nas¬ tepnie octanu etylu, otrzymuje sie 0,28 g (21,4%) ^zóltego proszku, który identyfikuje sie za pomoca widma PMR. Proces powyzszy przedstawia sche¬ mat 6.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2,4-diamino-5-(podstawio- nych)-pirymidyn o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w postaci soli, N-tlenków lub Ci_5-alkanoilowych, Ca-5-al'kenoilowych lub aminoacylowych pochod¬ nych, W którym to wzorze czlon (X) oznacza szes- cioczlonowy pierscien z trzema podwójnymi wia- M zaniami i wówczas sam symbol X oznacza -N= lub -CH= , albo z dwoma podwójnymi wiazaniami i wówczas X oznacza -N = , -CH= , -CH2-, NR5- lub -O- w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego, albo z jednym podwójnym wiazaniem i wówczas X oznacza -O- w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 pierscienia fenylowego albo oznacza -CH2- lub -NR5-, przy czym R5 oznacza atom wo¬ doru, grupe Ci-4-alkilowa albo grupe -COR6, w której R6 oznacza atom wodoru, grupe Ci_4-alkilo- wa, Ci-4-alkoksy lub aminowa, R1 i R2 sa jedna¬ kowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wo¬ doru lub chlorowca, grupe Ci_4-alkilowa, lub Ci-4- -alkoksy ewentualnie podstawione chlorowcem, gru¬ pa hydroksy lub Ci_2-alkoksy, albo R1 i R2 razem tworza podstawnik =0, R3 i R4 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C2-4-alkenylowa, C2-4-alkenyloksy, nitrowa, cyjanowa, hydroksy, merkapto, grupe S(0)n R7, w której R7 oznacza rodnik Ci_3-alkilowy a n oznacza O, albo niezaleznie oznaczaja grupe aminowa ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym Ci-4-alkilem lub Ci_4-acylem, albo grupe Ci_4-alkilowa lub Ci_4-alkoksy, obie ewentualnie podstawione chlorowcem, grupa hydro- ksy lub grupa Ci_4-alkoksy, albo R3 i R4 razem tworza grupe metylenodioksy, z tym, ze gdy R1, R2 i R3 wszystkie oznaczaja atomy wodoru, wów¬ czas R4 nie oznacza grupy hydroksy w przypadku X oznaczajacego -CH = , ani R4 nie oznacza atomu 40 wodoru oraz ze R1 i R2 nie znajduja sie przy ato¬ mie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego oraz ze gdy X oznacza -O-, wówczas przy atomie wegla sasiadujacym z X nie wyste¬ puje ani atom chlorowca ani grupa alkoksy, zna- 45 mienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 2, w którym R*-R4 maja znaczenie wyzej podane, a T oznacza grupe tio, alkilotio, chlorowiec, grupe mezyloksy- lowa lub tozyloksylowa, usuwa sie grupe T na drodze hydrogenolizy, po czym otrzymany zwiazek M o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1. 2. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1 lub okreslonych w zastrz. 1 pochodnych, H = w którym (X) oznacza szescioczlonowy pierscien z trzema wiazaniami podwójnymi, X oznacza atom azotu w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego, kazde z R1 i R2 oznacza atom wodoru, ^ R8 oznacza grupe metylowa lub metoksylowa a R4 oznacza grupe aminowa, dimetyloaminowa lub me- tylotio, reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1—R4 maja wyzej podane znaczenie a odszczepialna na drodze hydrogenolizy grupa T' 65 Jest grupa alkilotio.139 427 / ' IU p' HKC^Or- R' WZ0R1 K* R'-+^R H2N T1 WZÓR 2 NH, / / H2N—( }-CH2—(\—R10 N 4~A' WZÓR 3 NH, / / IN—k / \ H2N—( \- CH2—f )— N=/ V=/ -.10 W Va2 v WZOR A NH2 R3 ^._CH-/ ^ H2N—( N)-CH—(' \— R10 N / WZÓR 5 NH, O \ R .15 N H2N—( ^-CH"O"* R2-^-R16 M=/ WZÓR 6 WZÓR 7 NH, d17 / N -f \--CH,—<^\ X 318 R20 R19 WZÓR 8mm ru Cn, NH, ,ch2-< y H2N CH3J/DMF pirydyna SH SCHEMAT 1 nikiel Raneya SCHEMAT 2 N NH, ¦f CH, ,CH2-f ^-NH2 H2N An^\ SH CH3J/DMF NaHCO, NH, H2N A- CH, SCH, —N(CH3)2 SCHEMAT 3139 427 NH, ! .ch,-/ V H2N SCH-, NH, 'CH2-^ )-N(CH3)2 nikiel Raneya CH, /CH2-/^-NiCMj;, N H2N SCHEMAT 4 NH, N ch./CH2—( -NH2 / 2 \ / L nikiel H2N ' SH \ N Raneya SCHEMAT 5 H,N PT SA DMF, 10CTC SCHEMAT 6 PL PL PL