CN102649786B - 一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型磺胺增效剂2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的一种制备方法。以尿嘧啶、间甲基苯胺，丙三醇和间硝基甲苯为原料，依次经过胺甲基化反应、斯克劳普反应、硝化反应、氢化还原反应、胺甲基化反应、取代反应、氯化反应和氨化反应，最终合成2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶。该方法优点：所用原料易得、价格低廉，反应条件相对温和且工艺简单，易于控制，所需设备简单，反应总收率较高，为20.3％，易于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种新型磺胺增效剂的新制备方法，尤其涉及一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法。
技术背景：
巴喹普林最早是由美国Wellcome Foundation公司于1989年创制的抗菌药物，1991年美国MallindRrodt公司将其与磺胺类药物配成复方制剂上市，巴喹普林与磺胺二甲嘧啶(SM2)复配商品名为Zaquilan，与磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)复配，商品名为Diprinovet，分别于1991，1992，1994年在美国、比利时、爱尔兰、新西兰、丹麦等国家上市，剂型有丸剂、片剂、注射剂、散剂等，分别用于犬、猪、牛等动物。
巴喹普林有抗菌谱广、抗菌作用强、价格低廉和毒性低等优点，而且与其它磺胺药尤其是长效磺胺类有良好的配伍增效作用，因此特别适合于大量使用磺胺药的中国市场。它同时具有抗球虫、弓形虫等原虫感染的性质，兼具药效和复配功能，具有较强的竞争力。磺胺类兽药在我国的应用较为广泛，目前所有磺胺类药应用均与三甲氧苄啶(TMP)或二甲氧苄啶(DVD)配伍。TMP的抗菌作用弱、药效期效短，无法制成长效制剂，强效和长效的增效剂的研发具有重要的实际意义。国外的巴喹普林及其制剂尚未上药典，也未进入中国，国内研究单位和企业尚无进行研究及开发。该药在我国属二类新兽药，处于兽药开发技术前沿。项目主要用途和性能：
巴喹普林作为抗菌药物，其敏感菌包括大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、波氏杆菌、化脓性棒状杆菌、链球菌、胸膜肺炎放线杆菌等。巴喹普林作为磺胺类抗菌药物的增效剂也有显著的优点，与传统的磺胺增效剂三甲氧苄啶(TMP)、二甲氧苄啶(DVD)相比，有以下优点：1)抗菌谱广，活性强，在体内抗菌活性是TMP的40倍，目前尚未发现其耐药菌株；2)吸收迅速，消除缓慢，属长效制剂，而TMP属短效制剂；3)毒性低，其急和慢性毒性比TMP低，无特殊(三致作用)毒性，无TMP对肠内微生物的不良影响。
关于2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的全合成鲜见文献报导，只在美国专利(US4590271，US4761475)中披露过其合成方法如下：
该路线首先以5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐和8-氨基-7-甲基喹啉反应制得5-(8-氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮(摩尔收率为78％)，然后经过曼尼希反应(Mannich Reaction)得到5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮，此步反应收率较低，仅为41％。然后经氯化反应(收率为53％)、氨化反应(摩尔收率为37％)制得目标产物2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶(即巴喹普林)。摩尔总收率仅为6.43％。
该路线的缺点为
1)、原料5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐和8-氨基-7-甲基喹啉没有供应，且没有合成方面的文献报道；
2)、氨化反应需要高温度和高压力，反应温度需150-160℃，反应压力约2.0-2.6MPa，不以工业化生产；
3)、四步反应的总收率较低，为6.43％，经济效益较差。
发明内容：
本发明的目的在于针对已有技术存在的不足，提供一种反应条件温和且、工艺和设备简单、便于操作的、原料来源广泛且不损害环境的新型磺胺增效剂2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法。
实现本发明的技术如下：
一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法采用的技术路线：
依次包括如下步骤：
A、5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐的制备：向反应器中加入尿嘧啶，溶剂二甲胺、甲醛(溶液)催化剂搅拌下回流进行胺甲基化反应反应得到5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐；
B、7-甲基喹啉的制备：向反应器中加入间甲基苯胺、甘油，催化剂和间硝基甲苯，搅拌下回流进行斯克劳普(Skraup ZH)反应制得7-甲基喹啉；
C、7-甲基-8-硝基喹啉的制备：向反应器中加入B步骤生成的7-甲基喹啉和冰醋酸，室温下滴加稀硝酸升温，进行硝化反应得到7-甲基-8-硝基喹啉；
D、7-甲基-8-氨基喹啉的制备：向反应器中加入C步骤生成的7-甲基-8-硝基喹啉，溶剂和催化剂，通入氢气室温下进行氢化还原反应得到7-甲基-8-氨基喹啉；
E、8-二甲氨基-7-甲基喹啉的制备：向反应器中加入D步骤生成的7-甲基-8-氨基喹啉，甲醛和甲酸，搅拌下回流进行曼尼希反应，得到8-二甲氨基-7-甲基喹啉；
F、5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮的制备：向反应器中加入A步骤生成的5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐和E步骤生成的8-二甲氨基-7-甲基喹啉，溶剂，搅拌下回流进行取代反应，反应后脱溶得到5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮；
G、2，4-二氯-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备：向反应器中加入F步骤生成的5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮，三氯氧磷和催化剂，搅拌下回流进行氯化反应，蒸除多余的三氯氧磷，残液经氢氧化钠中和后得到2，4- 二氯-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶；
H、2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备：向反应器中加入G步骤得到的2，4-二氯-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶，氨水和催化剂，升温至80-90℃进行氨化反应，反应完成后脱滤溶剂即得2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶。
在本发明的一个实施例中，A步骤中所述催化剂为酸，优选盐酸，其用量为二甲胺量的1-1.4倍(重量份)，以1.1倍为优；反应温度为80-100℃，优选为回流温度。
在本发明的另一个实施例中，B步骤中所述的催化剂为无水硫酸亚铁(将FeSO4·7H2O置马弗炉中烘除结晶水得到)。
在本发明的再一个实施例中，C步骤所述的硝化反应的温度为80-90℃，优选为85℃。
在本发明的还一个实施例中，D步骤所述的催化剂为钯碳。
在本发明的又另一个实施例中，E步骤所述的甲醛为甲醛溶液，含量为37％-40％，甲酸含量为88％。
在本发明的又再一个实施例中，F步骤所述的溶剂为高沸点的醇类溶剂或DMF，醇类为甘油，乙二醇或丙二醇中的任意一种。
在本发明的还在一个实施例中，G步骤所述的催化剂为弱碱性物质，如DMF，吡啶，喹啉中的任意一种。
在本发明的最后一个实施例中，H步骤所述的催化剂为卤素的亚铜盐，如碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜中的任意一种，我们选氯化亚铜。
图1是本发明所得中间体5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐的1H NMR谱图；
图2是本发明所得中间体7-甲基-8-硝基喹啉的1HNMR谱图；
图3是本发明所得中间体5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮的 1HNMR谱图；
图4是本发明所得中间体2，4-二氯-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的1HNMR谱图；
图5是本发明所得目标产物2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的1HNMR谱图；
图6是本发明所得目标产物2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的MS谱图。
实施例1
A、5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I)的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250mL三口瓶中加入33％的二甲胺溶液(44mL，0.22mol)和37％盐酸溶液(18.4mL，0.22mol)，室温搅拌10min，然后再加入37-40％的甲醛溶液(22mL，0.22mol)和尿嘧啶(11.2g，0.1mol)，升温并保持温度100℃，回流24h，减压浓缩至粘稠，加入丙酮回流搅拌30min固化，降温，过滤，得到产物得产品I(17.7g)，收率86％。产物熔点265-268℃。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：2.73～2.77(6H，s)，3.96(2H，s)，7.94(1H，s)，见附图1。
B、7-甲基喹啉(II)的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250mL三口瓶中加入间甲基苯胺(21.4g，0.2mol)、甘油(86.1g，0.936mol)、七水硫酸亚铁(9.73g，0.064mol)、间硝基甲苯(12.3g，0.1mol)，室温搅拌下滴加浓硫酸(38g，0.713mol)，滴加结束后，缓慢升温至140-145℃时停止加热，此时反应开始并放出热量使反应体系温度升至160℃，当温度降至135℃时保温反应5h，然后降温至室温，体系温度不高于室温下搅拌加入冰水150mL，再用20％的氢氧化钠调体系pH值为8-9，然后水蒸气蒸馏得产品II(24.6)，收率86％。产品不用精制可直接用于下一步反应。
C、7-甲基-8-硝基喹啉(III)的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250mL三口瓶中加入化合物II(28.6g，0.2mol)、冰醋酸(85.7mL，1.48mol)，室温下滴加稀硝酸(22mL，0.49mol)，升温，搅拌回流保温反应5h，保温结束后降至室温，加入冰水1000mL，有固体析出，抽滤、滤饼用水洗涤至中性，得白色产品III(24.4g)，B、C两步收率55.9％。产物熔点183-185℃。1H NMR(d6-DMSO，400MHZ)δ：2.5(3H，s)，7.64～7.68(2H，m)，8.12～8.14(1H，d)，8.45～7.68(1H，d)，9.0(2H，m)，见附图2。
D、7-甲基-8-氨基喹啉(IV)的制备
在装有氢气导管和磁力搅拌装置的500mL三颈圆底烧瓶中加入III(37.6g，0.2mol)，乙醇160mL和醋酸(11.5mL，0.2mol)，5％的钯碳(3.0g)，室温下搅拌通入氢气，直至不再吸氢为止，TLC(薄层色谱法)显示原料反应完全，反应结束后滤出钯碳，蒸除溶剂，向残余物中加入260mL水，再用20％的氢氧化钠中和，有固体析出，抽滤、滤饼用水洗涤至中性得白色产品IV(28.5g)，收率90％。产物熔点41-44℃。
E、8-二甲氨基-7-甲基喹啉(V)的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1L三口瓶中加入化合物IV(31.6g，0.2mol)、 甲醛(50mL，0.66mol)、88％的甲酸(500mL，11.8mol)，搅拌升温至100℃回流反应18-22h，减压蒸除甲酸得残余物，向残余物种加入300mL水和适量活性炭，在60-80℃搅拌脱色30min，趁热滤出活性碳，滤液用氨水调体系pH值到7-8，搅拌，有固体析出，抽滤、滤饼用水洗涤，得白色产品V(31.62g)，产物不用精制直接用于下一步反应。
F、5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮(VI)的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500mL三口瓶中加入化合物I(41g，0.2mol)、化合物V(37.2g，0.2mol)、丙二醇300mL，搅拌升温至135-140℃，保温反应4-6h，反应结束后降至室温，抽滤、滤饼用水洗涤得产品VI粗品，再用4-6倍量乙醇重结晶，得褐色产品VI(45.26g)，E、F两步收率62.1％，熔点250-252℃。1H NMR(d6-DMSO，400MHZ)δ：2.42～2.98(1H，dd)，2.98(6H，s)，3.86(2H，s)，7.0(1H，s)，7.28(1H，s)，7.40～7.44(1H，dd)，8.41～8.44(1H，dd)，10.75(2H，br)，见附图3。
G、2，4-二氯-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶(VII)的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的2L三口瓶中加入化合物VI(62g，0.2mol)、三氯氧磷(153.3g，约91.1mL，1mol)、DMF(7.3g 0.1mL)，搅拌升温至98-102℃回流反应5h，反应结束后蒸除多余的三氯氧磷，将残液降温至室温，在加入冰水300mL，再用20％的氢氧化钠中和，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，得褐色产品VII(43.7g)，收率63％。产物熔点125-130℃。1H NMR(d6-DMSO，400MHZ)δ：2.33～2.51(3H，s)，2.94～2.07(6H，s)，4.46(2H，s)，7.1(1H，s)，7.48～7.60(1H，dd)，8.45～8.52(2H，dd)，8.88～8.90(1H，dd)，见附图4。
H、2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶(VIII)的制备
在装有冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000mL不锈钢高压反应釜中加入VII(35g，0.1mol)、25-28％的氨水(386mL，35.23mol)和氯化亚铜(3.5g，0.035mol)，升温至100-110℃进行氨化反应26h，反应完成后降至室温，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，得浅黄色产品VIII(19.7g)，收率63％。产物熔点223-225℃。1H NMR(d6-DMSO，400MHZ)δ：2.40～2.49(3H，s)，2.999(6H，s)，3.96(2H，s)，5.72(2H，dd)，6.22(2H，dd)，7.12(1H，s)，7.19(1H，s)，7.40～7.44 (1H，dd)，8.31～8.34(1H，dd)，8.83～8.85(1H，dd)，见附图5。m/z：309.4(M+H)+，见附图6。
实施例2。
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250mL三口瓶中加入20％的二甲胺溶液(44mL，0.22mol)和37％盐酸溶液(18.4mL，0.22mol)室温搅拌10min，然后再加入37-40％的甲醛溶液(22mL，0.22mol)和尿嘧啶(11.2g，0.1mol)，加热至温度100℃，回流24h，减压浓缩至粘稠，加入丙酮回流搅拌30min固化，降温，过滤，得到产物I(16.5g)，收率83％。产物熔点265-268℃。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐(I)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250mL三口瓶中加入二甲胺溶液(88mL，0.44mol)、37-40％的甲醛溶液(1122mL，0.11mol)和尿嘧啶(11.2g，0.1mol)，室温搅拌反应24h，减压浓缩至粘稠，加入甲醇回流搅拌30min固化，降温过滤得到产物得产品I(16.1g)，收率78％。产物熔点265-268℃。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的7-甲基喹啉(II)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250mL三口瓶中加入间甲基苯胺(21.4g，0.2mol)、甘油(86.1g，0.936mol)、七水硫酸亚铁(9.73g，0.064mol)、间硝基甲苯(12.3g，0.1mol)，搅拌，缓慢升温至140-145℃时开始缓慢滴加浓硫酸(38g，0.713mol)，反应开始并放出热量使反应体系的温度上升，因此必须控制好滴加速度，防止冲料。滴加结束后温度升至160℃，当温度降至135℃时保温反应5h，然后降温至室温，加入冰水150mL，再用20％的氢氧化钠溶液调体系pH值为8-9，然后水蒸气蒸馏得产品II(24.6)，收率86％。产品不用精制可直接用于下一步反应。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的7-甲基喹啉(II)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250mL三口瓶中加入间甲基苯胺(21.4g，0.2mol)、甘油(92g，1mol)、七水硫酸亚铁(9.73g，0.064mol)、间硝基甲苯(12.3g，0.1mol)，搅拌、缓慢升温至140-145℃时开始缓慢滴加浓硫酸(38g，0.713mol)，反应开始并放出热量使反应体系的温度上升，因此必须控制好滴加速度，防止冲料。滴加结束后温度升至160℃，当温度降至135℃时保温反应5h，然后降温至室温，加入冰水150mL，再用20％的氢氧化钠溶液调体系pH值为8-9，然后水蒸气蒸馏得产品II(24g)，收率84％。产品不用精制可直接用于下一步反应。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的7-甲基-8-氨基喹啉(IV)的制备方法如下：
在装有氢气导管和磁力搅拌装置的500mL三颈圆底烧瓶中加入III(37.6g，0.2mol)，乙醇160mL和37％的盐酸(16.6mL，约0.2mol)、5％的钯碳(3.0g)，室温下搅拌通入氢气，直至不再吸氢为止，TLC(薄层色谱法)显示原料反应完毕，反应结束后滤出钯碳，蒸除溶剂，向残余物中加入260mL水，再用20％的氢氧化钠溶液调体系PH值为7-8，有固体析出，抽滤、滤饼用水洗涤至中性，得白色产品IV(26.2g)，收率83％。产物熔点41-44℃。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的7-甲基-8-氨基喹啉(IV)的制备的制备方法如下：
在装有氢气导管和磁力搅拌装置的500mL三颈圆底烧瓶中加入III(37.6g，0.2mol)，甲醇160mL和37％的盐酸(16.6mL，约0.2mol)、5％的钯碳(3.0g)，室温下搅拌通入氢气，直至不再吸氢为止，TLC(薄层色谱法)显示原料消失，反应结束后滤出钯碳，蒸除溶剂，向残余物中加入260mL水，再用20％的氢氧化钠溶液调体系pH值为7-8，有固体析出，抽滤、滤饼用水洗涤至中性，得白色产品IV(26.2g)，收率83％。产物熔点41-44℃。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是E步骤的8-二甲氨基-7-甲基喹啉(V)的制备的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000mL四口瓶中加入化合物IV(31.6g，0.2mol)、37％的甲醛(50mL，0.66mol)、88％的甲酸(500mL，11.8mol)，搅拌升温至80℃反应18-22h，减压蒸除甲酸得残余物，向残余物中加入300mL水和适量活性炭，在60-80℃搅拌脱色30min，趁热滤出活性碳，滤液用氨水调体系pH值为7-8，搅拌，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，得浅黄色产品V(28.6g)，产物不用精制直接用于下一步反应。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是E步骤的8-二甲氨基-7-甲基喹啉(V)的制备的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1L三口瓶中加入化合物IV(31.6g，0.2mol)、甲醛(50mL，0.66mol)、88％的甲酸(500mL，11.8mol)，搅拌升温至90℃回流反应18-22h，减压蒸除甲酸，得残余物，向残余物种加入300mL水和适量活性炭，在60-80℃搅拌脱色30min，趁热滤出活性碳，滤液用氨水调体系pH值为7-8，搅拌，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，得浅黄色产品V(30g)，产物不用精制直接用于下一步反应。
实施例10
其他步骤与实施例1相同，只是F步骤的5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮(VI)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500mL三口瓶中加入化合物I(41g，0.2mol)、化合物V(37.2g，0.2mol)、DMF300mL，搅拌升温至150℃，回流反应4-6h，反 应结束后，减压蒸出溶剂，降至室温，加入180mL水搅拌至有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，得产品VI粗品，用4-6倍量乙醇重结晶，得褐色产品VI(40.1g)，E、F两步收率55％，熔点250-252℃。
实施例11
其他步骤与实施例1相同，只是F步骤的5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮(VI)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500mL三口瓶中加入化合物I(41g，0.2mol)、化合物V(37.2g，0.2mol)、乙二醇300mL，搅拌升温至140℃，回流反应4-6h，反应结束后，减压蒸出溶剂，降至室温，加入180mL水搅拌至有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，得产品VI粗品，用4-6倍量乙醇重结晶，得褐色产品VI(43.7g)，E、F两步收率60％，熔点250-252℃。
实施例12
其他步骤与实施例1相同，只是G步骤的2，4-二氯-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶(VII)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的2L三口瓶中加入化合物VI(62g，0.2mol)、三氯氧磷(153.3g，约91.1mL，1mol)、吡啶(7.3g 0.1mL)，搅拌升温至98-102℃，回流反应5h，反应结束后蒸除多余的三氯氧磷，将残液降温至室温，加入冰水300mL，用20％的氢氧化钠中和，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，得褐色产品VII(43.7g)，收率63％。产物熔点125-130℃。
实施例13
其他步骤与实施例1相同，只是G步骤的2，4-二氯-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶(VII)的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置中的2L三口瓶中加入化合物VI(62g，0.2mol)、三氯氧磷(153.3g，约91.1mL，1mol)、DMF(7.3g 0.1mL)，搅拌升温至80-85℃，回流反应8h，反应结束后蒸除多余的三氯氧磷，将残液降温至室温，加入冰水300mL，用20％的氢氧化钠中和，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，得褐色产品VII(36.8g)，收率53％。产物熔点125-130℃。
实施例14
其他步骤与实施例1相同，只是H步骤的2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶(VIII)的制备方法如下：
在装有冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000mL不锈钢高压反应釜中加入VII(35g，0.1mol)、25-28％的氨水(386mL，35.23mol)和氯化钯(3.5g，0.02mol)，升温至100-110℃进行氨化反应26h，反应完成后降至室温，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，得浅黄色产品VIII(20.3g)，收率65％。产物熔点223-225℃。
实施例15
其他步骤与实施例1相同，只是H步骤的2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲 基)-2，4-(1H，3H)嘧啶(VIII)的制备方法如下：
在装有冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000mL不锈钢高压反应釜中加入VII(35g，0.1mol)，15％的氨-乙醇溶液(500mL，3.5mol)和氯化钯(3.5g，0.02mol)，升温至80-90℃进行氨化反应15h，反应完成后降至室温，抽滤，滤饼氯化钯回收套用，滤液减压浓缩，残余物加入220mL水搅拌，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，得浅黄色产品VIII(22.5g)，收率70％。产物熔点223-225℃。
Claims (11)
1.一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于它
依次包括如下步骤：
A.5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐的制备：向反应器中加入尿嘧啶，溶剂二甲胺、甲醛溶液和催化剂，在搅拌下回流进行胺甲基化反应，得到5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐；
B.7-甲基喹啉的制备：向反应器中加入间甲基苯胺、甘油、间硝基甲苯和催化剂，搅拌下回流进行斯克劳普(Skraup Z H)反应，制得7-甲基喹啉；
C.7-甲基-8-硝基喹啉的制备：向反应器中加入B步骤生成的7-甲基喹啉和冰醋酸，室温下滴加稀硝酸，然后升温，进行硝化反应，得到7-甲基-8-硝基喹啉；
D.7-甲基-8-氨基喹啉的制备：向反应器中加入C步骤生成的7-甲基-8-硝基喹啉、溶剂和催化剂，通入氢气室温下进行氢化还原反应，得到7-甲基-8-氨基喹啉；
E.8-二甲氨基-7-甲基喹啉的制备：向反应器中加入D步骤生成的7-甲基-8-氨基喹啉、甲醛和甲酸，在搅拌回流下进行曼尼希反应，得到8-二甲氨基-7-甲基喹啉；
F.5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮的制备：向反应器中加入A步骤生成的5-[(二甲氨基)甲基]尿嘧啶盐酸盐和E步骤生成的8-二甲氨基-7-甲基喹啉、溶剂，搅拌下回流进行取代反应，反应后脱滤溶剂，得到5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮；
G.2，4-二氯-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备：向反应器中加入F步骤生成的5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮、三氯氧磷和催化剂，搅拌下回流进行氯化反应，蒸除多余的三氯氧磷，残液经氢氧化钠中和后，得到2，4-二氯-5-(8-二甲氨基--7--甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶；
H.2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备：向反应器中加入G步骤得到的2，4-二氯-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶，氨水和催化剂，升温至80-90℃进行氨化反应，反应完成后，抽滤即得2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶。
2.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于A步骤中所述催化剂为盐酸，其用量为二甲胺量的1-1.4倍(重量份)，反应温度为80-100℃。
3.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于B步骤中所述的催化剂为无水硫酸亚铁，其用量为甘油量的0.1-0.14倍(重量份)，反应温度为100-160℃。
4.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于C步骤所述的硝化反应所用的硝酸的浓度为85％，反应温度为60-100℃。
5.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于D步骤所述的催化剂为Pd/C。
6.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于E步骤所述的甲醛为含量为37％-40％的甲醛溶液，甲酸为含量为88％的甲酸溶液。
7.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于F步骤所述的溶剂为高沸点的醇类溶剂或DMF，醇类为甘油，乙二醇或丙二醇，反应温度为110-170℃。
8.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于G步骤所述的催化剂为DMF或吡啶，其用量为5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮量的0.1-0.15倍(重量份)，氯化剂为三氯氧磷，其用量为5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶酮量的2-3倍(重量份)，反应温度为90-112℃。
9.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于H步骤所述的催化剂为铜盐。
10.根据权利要求5所述的一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于D步骤所述的催化剂为5％钯碳，反应温度为10-50℃。
11.根据权利要求9所述的一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶的制备方法，其特征在于H步骤所述的催化剂为氯化亚铜，其用量为2，4-二氯-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶量的0.1-0.3倍(重量份)，反应温度为90-120℃。
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