FI76333B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI76333B
FI76333B FI813546A FI813546A FI76333B FI 76333 B FI76333 B FI 76333B FI 813546 A FI813546 A FI 813546A FI 813546 A FI813546 A FI 813546A FI 76333 B FI76333 B FI 76333B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
formula
pyrimidine
diamino
compound
Prior art date
Application number
FI813546A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI76333C (fi
FI813546L (fi
Inventor
Susan Mary Daluge
Paul Marcel Skonezny
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI813546L publication Critical patent/FI813546L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76333B publication Critical patent/FI76333B/fi
Publication of FI76333C publication Critical patent/FI76333C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

1 76333
Menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien 5-substituoitu-jen 2,4-diaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien 5-substituoi- tujen 2,4-diaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää mikrobi-infektioiden käsittelyyn.
Tiettyjen 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien 10 on osoitettu olevan tehokkaita dihydrofolaatti-reduktaa-sin (DHFR) inhibiittoreita, jotka katalysoivat dihydro-foolihapon pelkistymistä tetrahydrofoolihapoksi (THFA). Tähän ominaisuuteen on osoitettu usein liittyvän käyttökelpoisia farmaseuttisia, erityisesti bakteeri-infekti- 15 oiden käsittelyyn sopivia ominaisuuksia. GB-patentti- julkaisussa 875 562 on esitetty mm. 2,4-diamino-5-bents-yylipyrimidiinejä, joiden bentsyylirenkaaseen on liittynyt kolme C^_^-alkoksiryhmää.
Erityisesti GB-patenttijulkaisussa 875 562 on 20 esitetty trimetopriimi, 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksi-bentsyyli)pyrimidiini, joka on tähän asti tunnetuista 2.4- diamino-5-bentsyylipyrimidiineistä aktiivisin yleinen antibakteerinen aine. Vaikutustavasta johtuen nämä bents-yylipyrimidiinit tehostavat sulfonamidien antibakteeris- 25 ta aktiivisuutta, ja trimetopriimiä onkin käytetty laajalti viimeisten kymmenen vuoden aikana ihmisten lääkehoitoon bakteeri-infektioiden käsittelyyn yhdessä erilaisten sulfonamidien kanssa, varsinkin sulfametoksatso-lin kanssa.
30 GB-patenttijulkaisussa 957 797 on esitetty mm.
2.4- diamino-5-(1-naftyylimetyyli)pyrimidiini, jolla on ilmoitettu olevan käyttökelpoista biologista aktiivisuutta. Lähemmät tutkimukset osoittivat tämän yhdisteen olevan huomattavasti trimetopriimiä huonompi.
35 Vaikka trimetopriimin aktiviteetti useimpien ae robisten bakteerien suhteen on erittäin korkea, sen aktiivisuus tiettyjen aerobisten bakteerien ja joidenkin 2 76333 aerobisten bakteerien suhteen ei ole niin hyvä kuin olisi toivottavaa.
Nyt on keksitty, että uudella ryhmällä 5-substi-tuoituja 2,4-diaminopyrimidiinejä on yleinen samantasoi-5 nen aktiivisuus aerobisia bakteereja vastaan kuin trime- topriimillä, ja samalla selvästi parempi aktiivisuus anaerobisia bakteereja vastaan. Jotkut näistä yhdisteistä ovat myös huomattavasti parempia kuin trimetopriimi gram-positiivisia bakteereja, erityisesti Staphylococcus au-10 reus-kantoja vastaan, ja toisilla näissä yhdisteistä on erilainen puoliintumisaika kuin trimetopriimillä.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
15 2 3/R3 H2N—(f /—CH2-Λ/Τ-84 »=/ 6>=/5 R2-f O- R1
20 \ S
x tai niiden suolojen, N-oksidien tai asyylijohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa (χ) on 6-jäseninen ren-25 gas, jossa on kolme kaksoissidosta, jossa tapauksessa X on N= tai CH=, kaksi kaksoissidosta, jossa tapauksessa X on -O-, joka on fenyylirenkaan 5-aseman vieressä, -N=, 5 -CH=, -CH2~ tai NR , tai yksi kaksoissidos, jossa tapauksessa X on -O-, joka on fenyylirenkaan 5-aseman vieressä, 5 5 30 -CH-- tai NR , jossa R on vety, C,.-alkyyli tai ryhmä z6 6 J- ** -COR , jossa R on vety, C^_4-alkyyli, C^_^-alkoksi tai amino, R^ ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin on vety, halogeeni, C^^-alkyyli, C^^-alkyylitio tai c^_4~ alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, 1 2 35 hydroksilla tai C1_2~alkoksilla, tai R ja R ovat liittyneet samaan hiiliatomiin ja muodostavat yhdessä tämän CH0 , .
/ 3 3 4 kanssa ryhmän C=0, C=S tai C , R ja R ovat samoja \h3 76333 3 tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, halogeeni, C2 ^-alke-nyyli, .-alkenyylioksi, nitro, syaani, hydroksi, ryh- 7 7 mä -S(0) R , jossa R on C._~-alkyyli ja n on 0, 1 8 o tai 2, ryhmä -COR , jossa R on metyyli, etyyli, metok-5 si, etoksi, amino, metyyliamino, etyyliamino, dimetyyli-amijo tai dietyyliamino, tai kumpikin on amino, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla C^_^-alkyylillä tai C^_^-asyylillä tai jonka typpiatomi on osana 5- tai 6-jäsenisessä heterosyklisessä renkaassa, 10 C^_^-alkyyli tai Cj^-alkoksi, jotka kumpikin ovat mahdollisesti substituoituja halogeenilla, hydroksilla tai 3 4 C. τ-alkoksilla, edellyttäen, että R ja R eivät molem- J 12 mat ole vetyjä tai halogeenejä, R ja/tai R eivät ole fenyylirenkaan 6-aseman viereiseen hiiliatomiin liitty-15 neitä substituentteja ja X:n ollessa -0- ei X:n viereiseen hiiliatomiin ole liittynyt halogeeniatomia tai alkok-siryhmää.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa analogis-20 ten yhdisteiden valmistuksesta tunnetuin menetelmin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) i) guanidiinisuola saatetaan reagoimaan kaavan IX tai X mukaisen yhdisteen kanssa 25 f X-\ 23
Rl_X 4- R2 ^°R
4 /V ^ \ N, or23
30 3 X
R
R1 r2 CN
r4_C/ CH2\^ 24
O / CH-R
R-3 4 76333 joissa kaavoissa R^, R^, R^, R4 ja (χ) merkitsevät samaa 23 24 kuin edellä, R on C^_^-alkyyli ja R on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten C^_^-alkoksi, amino, C^_^-alkyyli-amino, bentsyyliamino, di(C^_^-alkyyli)amino, naftyyli-5 amino tai mahdollisesti substituoitu anilino, morfolino, piperidino tai N-metyylipiperatsino, edullisimmin anilino; ii) kaavan XI mukainen yhdiste
X
10 R1-f -X— R1
V_J CN
4 J/ Vv ^ 25
R —Γ —ch2- C R^ XI
3 / ^ 23 R ^ CH(OR ) 15 1 jossa R·*·, R1, R1, R4, (χ) ja R22 merkitsevät samaa kuin 25 edellä, R on alkoksikarbonyyli- tai aldehydiryhmä, saatetaan reagoimaan kalium- tai natriumhydroksidin kanssa 20 C1 ^-alkanolissa, minkä jälkeen lisätään unanidiinia; iii) kaavan XII mukainen yhdiste r1—-f —r2 r26 25 /=< XI1 r4-^/CH2 \\ /h*26 3 ^ 27
R R
30 jossa r\ R1, r\ R4 ja (χ) merkitsevät samaa kuin edel- 2 g lä, R on amino tai poistuva ryhmä, kuten C. .-alkyyli- 27 1-4 tio tai halogeeni, R on vety tai halogeeni, jolloin mo- 6 lemmat R -ryhmät eivät voi olla aminoryhiro ä, saatetaan reaqoimaan aminointiaineen, kuten ammoniakin kanssa ja 35 sen jälkeen, jos R on halogeeni, se poistetaan hydraa-malla; 76333 5 iv) kaavan XIII mukainen yhdiste r1-Q-r2
5 p4 // XIII
R ( )— CH2z R3-""^ jossa 'L on halogeeni ja R3, R2, R3, R^ ja (χ) merkitse- 10 vät samaa kuin edellä, tai Z on hydroksi tai di-C.
4 1-4 alkyylisubstituoitu amino ja R on hydroksi, tai mono- 12 3 tai di-C^_^-alkyylisubstituoitu amino ja R , R , R ja (χ) merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa 15 NH„
A
JOI
20 NH2 T
jossa T on hydroksi tai C^-alkyylitio ja T:n ollessa C^_^-alkyylitio, se muutetaan hydraamalla vedyksi tai T:n 25 ollessa hydroksi, se muutetaan ensin mesylaatti- tai to-sylaattijohdannaiseksi, tai tio- tai alkyylitioryhmäksi tai halogeeniksi, joka sitten poistetaan hydraamalla; tai b) kun halutaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa h,)—*" vi-„>
V
, 76333 6
i) -eliminoidaan ryhmä Y yhdisteestä, jolla on kaava XV
5 Rl /2 \>· - ” R3 ΝΗ2 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja 15 Y on poistuva ryhmä, kuten hydroksi, substituoitu sulfo- nyylioksi, esimerkiksi mesyylioksi tai tosyylioksi, alkyy-litio, fenyylitio tai halogeeni, tai
ii) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava XVI
20 R28 R28 o^< =
°\ C-CH XVI
25 R4—^ —CH2-- NH2
R3 NH2 X
3 4 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja ryhmät 2 8 30 R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät kumpikin vetyä tai C1_4~alkyylitioa; tai c) kun halutaan valmistaa kaavan I mukainen yhdis- 4 te, jossa R on hydroksi, amino tai substituoitu amino, kaavan XVII mukainen yhdiste 2 7 76333 R3 /"y»«
9==-/5 XVII
5 r2 v t~r1 ^ X ' 4 1 jossa R on hydroksi, amino tai substituoitu amino ja R , R , R ja (χ) merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 10 reagoimaan 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinin kanssa; ja tämän jälkeen jollakin edellä olevalla mene-telmävaihtoehdolla saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdis-15 teeksi.
3 R on sopivasti C2_3~alkenyyli, halogeeni, edellä määritelty ryhmä S(0)nR^, syaani, amino, mono-C^^-alkyy-lisubstituoitu amino tai Cj^-alkyyli tai Cj^-alkoksi/ jotka kumpikin ovat mahdollisesti substituoituja halogee- 20 nilla, hydroksilla tai C. ^-alkoksilla.
3 5
Sopivimmin R on metoksi, etoksi, metoksietoksi, metyyli, etyyli, propyyli vinyyli, allyyli, propenyyli, 3 halogeeni, metyylitio tai etyylitio. Edullisesti R on metyyli, metoksi tai etoksi, varsinkin metoksi.
4 25 R on sopivasti vety, hydroksi, amino, mono- tai di-C. ,-alkyylisubstituoitu amino, nitro, syaani, pyrrol- 7 8 4 yyli, edellä määritelty ryhmä -S(0)nR tai COR tai R on C^_2-alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksilla tai C. -,-alkoksilla.
4 30 Sopivimmin R on vety, hydroksi, metoksi, etoksi, nitro, amino, metyyliamino, dimetyyliamino, etyyliamino, 4 dietyyliamino, metyylitio, etyylitio tai pyrrolyyli. R on edullisesti metoksi, amino tai mono- tai dimetyyliamino tai metyylitio, varsinkin metoksi tai dimetyyliamino tai 35 metyylitio.
8 76333 (χ) on edullisesti tyydyttymätön 6-jäseninen rengas, jossa X on -O- fenyylirenkaan 5-aseman vieressä tai -N= tai -CH=.
R3 on sopivasti vety, gem-dimetyyli, C^_.j-alkyy-5 li, jotka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, C^_2~alkyylitio tai C^_^-alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksilla tai C, 9-alkoksil- 1 L~z la. R on sopivimmin vety, metyyli, trifluorimetyyli tai metoksi, edullisesti R^ on vety.
2 10 R on sopivasti vety, C^_2~alkyyli, joka on mah dollisesti substituoitu halogeenilla, C, --alkyylitio tai -i- " .1 C. _-.-alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogee- 1 J 2 nilla, hydroksilla tai C^_2~alkoksilla. Sopivimmin R on vety, metyyli, trifluorimetyyli tai metoksi ja edullises-2 15 ti R on vety.
1 2
Toinen symboleista R ja R on edullisesti muu kuin vety, kun X on -O-, -N= tai -NR^-.
Eräs edullinen yhdisteryhmä käsittää yhdisteet, joilla on kaava IV
20 _ ΪΪΗ2 _ R3 h2n — ch2—y R4
IV
25 V_/° 30 ja niiden suolat, N-oksidit ja asyylijohdannaisen, jossa 12 3 4 kaavassa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.
R^ on sopivasti vety tai metyyli, edullisesti ve- 3 ty. R on sopivasti metoksi, etoksi tai metyylitio, edul- 4 lisesti metoksi tai etoksi. R on sopivasti vety, metoksi, 35 etoksi, metyylitio tai ryhmä NR^R34, jossa R^3 ja R"*"4 ovat samoja tai erilaisia, ja kumpikin on vety, metyyli 13 14 4
tai etyyli tai NR R on pyrrolyyliryhmä. Sopivimmin R
on metoksi, etoksi, dimetyyliamino tai pyrrolyyli. Edulli- sesti R on metoksi tai etoksi.
76333 9
Eräs edullinen yhdisteryhmä käsittää vielä yhdisteet, joilla on kaava V
5 NH2 3 10 (o K.
ja niiden suolat, N-oksidit jaasyylijohdannaiset, jossa 3 4 15 15 kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on vety tai C1 ~-alkyyli.
1T 3 4
Sopivia R :n ja R :n merkityksiä ovat kaavan IV
15 yhteydessä määritellyt. R on sopivasti vety tai metyyli 15 ja edullisesti R on vety.
20 Vielä eräs edullisten yhdisteiden ryhmä käsittää
yhdisteet, joilla on kaava VI
R2 _T)_r16 X N ' 30 niiden suolat, N-oksidit ja asyylijohdannaiset, jossa kaa- - 2 vassa (“) on 6-jäseninen typpeä sisältävä rengas, ja R , R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, R^^ on vety, halogeeni, C^^-alkyylitio, C^^-alkyyli tai R on 35 alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, 2 16 hydroksilla tai Cj^-alkoksilla# jolloin R ja R eivät ole liittyneet fenyylirenkaan 6-aseman viereiseen hiili-atomiin. (^) on sopivasti aromaattinen typpeä sisältävä 6-jäseninen rengas.
10 76333
Sopivia kaavan VI mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa typpiatomi on Oi,/?>- tai (^-asemassa fe-nyylirenkaan 5—aseman suhteen ja kaikkein sopivimpia sellaiset, joissa typpiatomi on Qi- tai /^-asemassa fenyy- 5 lirenkaan 5-aseman suhteen.
2 R on sopivasti vety, metyyli, trifluorimetyyli, metyylitio tai metoksi, sopivimmin R2 on vety tai metyyli, 2 ja edullisesti R on vety.
q 2 6 R on sopivasti vety, metyyli, metyylitio tai 1 6 10 metoksi, ja edullisesti R on vety.
3 R on sopivasti metoksi, etoksi, c2_3-alkenyyli, halogeeni-C-^_3-alkyyli tai metyylitio, sopivimmin R2 on metyyli, metoksi, etoksi tai metyylitio, ja edullisesti 3 R on metyyli, metoksi tai etoksi.
4 15 R on sopivasti metoksi, etoksi, metyylitio tai 13 14 4 edellä määritelty ryhmä NR R . Edullisesti R en metoksi, etoksi, amino, dimetyyliamino tai metyylitio.
Erityisen edullisia kaavan VI mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa typpiatomi on Qi-asemassa fenyy- 2 16 3 20 lirenkaan 5-aseman suhteen, R ja R ovat vetyjä, R on 4 .
metyyli tai metoksi ja R on amino, dietyyliamino tai metyylitio .
Vielä eräs edullinen yhdisteryhmä käsittää yhdisteet, joilla on kaava VII 25 nh2 r3
«2*—( y-CH2-f VII
30 N - V
<VJ^r16 n 76333 ja niiden suolat, N-oksidit ja asyylijohdannaiset, jossa kaavassa R2, R2, R4 ja R16 merkitsevät samaa kuin edellä 2 3 16 paitsi silloin, kun R , R ja R ovat kaikki vetyjä, 4 3 jolloin R ei ole hydroksi. R on sopivasti vety, metoksi, 5 etoksi, mono-Cj^-alkyyliamino, C2_3-alkenyyli, C^_3~alk-yyli tai metyylitio. Sopivimmin R2 on vety, metoksi, 3 etoksi tai metyylitio, ja edullisesti R on vety, metoksi tai etoksi.
4 R on sopivasti vety, metoksi, etoksi, metyylitio 10 tai edellä määritelty ryhmä NR^R^4. Sopivimmin R4 on metoksi, etoksi, amino tai dimetyyliamino, ja edullisesti 4 R on metoksi, etoksi tai amino.
2 R on sopivasti vety, alkyylitio, metoksi, etoksi 2 tai metoksietoksi. Edullisesti R on vety tai metoksi.
15 R^ on sopivasti vety, metyylitio tai metoksi, ja edullisesti R^ on vety tai metoksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdisteitä ovat: 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyy-20 li)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran- 5-yylimetyyli)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(8-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(4-metoksi-l-naftyylimetyyli)pyrimidiini, 25 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-metyyli-2H-l-bentsopyran-5- yylimetyyli)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran- 5-yylimetyyli)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(8-amino-7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)pyrimi- 30 diini, 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-okso-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-metyyli-4H-l-bentsopyran- 5-yylimetyyli)pyrimidiini, 35 5-(7-allyyli-8-hydroksi-2-metyyli-5-kinolyylimetyyli)-2,4- diaminopyrimidiini, i2 7 6 3 3 3 5-(7-allyyli-8-hydroksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4-diamino-pyrimidiini, 5-(7-allyyli-8-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4-diaminopy-rimidiini, 5 2,4-diamino-5-/8-metoksi-7-(1-propenyyli)-5-kinolyylimetyy- li7pyrimidiini, 5-(7-allyyli-8-metoksi-2-metyyli-5-kinolyylimetyyli)-2,4-diaminopyrimidiini, 2.4- diamino-5-(8-amino-7-metoksi-5-kino.lyylimetyyli)pyrimi-10 diini, 2.4- diamino-5-(8-dimetyyliamino-7-metoksi-5-kinolyylimetyy-li)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-/δ-(1-pyrrolyyli)-7-metyyli-5-kinolyylimetyy-li/pyrimidiini, 15 2,4-diamino-5-(8-dimetyyliamino-7-metyyli-5-kinolyylimetyy- li)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(8-metoksi-7-propyyli-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini , 2.4- diamino-5-(8-hydroksi-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyri-20 midiini, S-Z^-allyyli-e-metoksi-S-(1,2,3,4-tetrahydrokinolyyli)metyyli/^ ,4-diaminopyrimidiini, 2.4- diamino-5-(4-amino-3-metoksi-l-naftyylimetyyli)pyrimidiini, 25 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyy- li)pyrimidiini-l-oksidi, 2.4- diamino-5-(7-metoksi-8-nitro-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini, 30 2,4-diamino-5-(7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini, 4-amino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)-2-glysinamidopyrimidiini, 2.4- diamino-5-(8-amino-7-etoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini , 35 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metyylitio-5-kinolyylimetyyli)py rimidiini , 2.4- diamino-5-(8-amino-7-kloori-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini , 76333 13 2.4- diamino-5-(7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini, 2.4- diaraino-5-(7-metoksi-8-metyylitio-5-kinolyylimetyyli)-pyrimidiini, 5-/*7-allyyli-8-(2-metoksietoksi)-5-kinolyylimetyyli/-2,4-5 diaminopyrimidiini, 2.4- diamino-5-(5-amino-6-metyyli-8-kinolyylimetyyli)pyrimidiini , 2.4- diamino-5-(5-amino-6-metoksi-8-kinolyylimetyyli)pyrimidiini , 10 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metoksi-5-isokinolyylimetyyli)py rimidiini , 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-4H-l-bentsopyran-5-yylimetyy-li)pyrimidiini 2.4- diamino-5-(4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyylimetyyli)pyri-15 midiini, 2.4- diamino-5-(3,4-dimetoksi-l-naftyylimetyyli)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(4-amino-3,6-dimetoksi-l-naftyylimetyyli)-pyrimidiini ja niiden suolat ja N-oksidit.
20 Kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa toi seksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi esimerkiksi pelkistämällä tai isomerisoimalla yksi tai kaksi kaksoissidosta, muuttamalla hydroksiryhmä C^_4~alkyylitioryhmäksi tai mahdollisesti substituoiduksi C^_4-alkoksiryhmäksi tai muutta-25 maila aminoryhmä C^_4~alkyylitioryhmäksi, vety- tai halogee-niatomiksi, hydroksi- tai syaaniryhmäksi diatsoryhmän välityksellä tai substituoiduksi aminoryhmäksi alalla hyvin tunnetuin menetelmin. Kaavan IV mukaisen yhdisteen isome-risoiriti kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi voidaan sopivasti 30 suorittaa aproottisessa liuottimessa vahvan emäksen, kuten kalium-tert-butoksidin läsnäollessa.
Guanidiinin reaktio kaavan IX tai X mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan samankaltaisissa olosuhteissa kuin GB-patenttijulkaisuissa 1 133 766 ja 1 261 455 on kuvat-35 tu rakenteellisesti läheisten bentsyylipyrimidiinien valmistuksessa. Reaktio suoritetaan sopivasti C^_4~alkanolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa. Kaavojen IX ja X
14 76333 mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin. Kun X on happi, ei yhdisteen IX valmistuksessa tulisi käyttää aproottista liuotinta.
Kaavan XI mukaisen yhdisteen reaktio guanidiinin 5 taan samankaltaisella menetelmällä kuin BE-patentt.ijulkaisussa 855 505 on kuvattu.
26 2 7
Kun kaavan XII mukaisessa yhdisteessä R tai R
on halogeeni, niin se on edullisesti kloori tai bromi.
Reaktio voidaan sopivasti suorittaa samoissa reakt.io-olo- 10 suhteissa kuin GB-patenttijulkaisuissa 875 562 ja 2 7 1 132 082 kuvatut. Kun R on halogeeni, sen pelkistys suoritetaan sopivasti olosuhteissa, jotka on kuvattu DE-ha-kemusjulkaisussa 2 258 238. Tämä menetelmä ei ole edullinen menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi silloin, 3 4 15 kun R tai R ovat ryhmiä, jotka ovat helposti katalyyttisestä hydrautuvia.
Kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin, esimerkiksi GB-patenttijulkaisuissa 875 562 ja 132 082 tai DE-hakemusjulkaisussa 20 2 258 238 kuvatulla tavalla. Sellaisia kaavan XII mukaisia 26 27 yhdisteitä, joissa R ja/tai R on halogeeni, voidaan 26 sopivasti valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2 ja/tai R on hydroksi. Näitä yhdisteitä voidaan valmistaa analogisesti alalla kuvattujen menetelmien kanssa tai 25 saattamalla kaavan XVII mukainen yhdiste reagoimaan 5-di-metyyliaminometyyliurasiilin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan normaalisti inertissä korkealla kiehuvassa polaari 3 sessa liuottimessa, esimerkiksi korkealla kiehuvassa C2_g“ alkanolissa, kuten etyleeniglykolissa, 100-200°C:ssa, esi- 4 merkiksi 130-160°C:ssa. Reaktio suoritetaan normaalisti 5 emäksisissä olosuhteissa, kun fenyylirenkaan 4-asemassa 6 on hydroksisubstituentti, esimerkiksi natriummetoksidin 7 läsnäollessa ja neutraaleissa olosuhteissa, kun fenyyli 8 renkaan 4-asemassa on substituenttina amino tai substitu- 9 oitu amino.
15 76333
Tietyt kaavan XII mukaiset yhdisteet, joiden fenyy-lirenkaassa on 4-asemassa hydroksisubstituentti, voidaan muuttaa sellaisiksi kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi, jotka ovat substituoituja alkoksi- tai C^^-alkyylitioryhmäl-5 lä ja tietyt sellaiset kaavan XII mukaiset yhdisteet, joiden fenyylirenkaan 4-asemassa on aminosubstituentti ja 26 joissa R on hydroksi, voidaan muuttaa alalla tunnetuin menetelmin sellaisiksi kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi, joiden fenyylirenkaan 4-asemassa on substituenttina 10 alkyylitio, halogeeni, syaani, substituoitu amino tai vety.
Z on sopivasti dialkyyliamino tai syklinen amino-ryhmä, joka sisältää korkeintaan 10 hiiliatomia, varsinkin dimetyyliamino. Reaktio suoritetaan tunnetuissa Mannich-reaktion suorituksessa käytetyissä olosuhteissa. On todet-15 tu, että reaktio voidaan sopivasti suorittaa korotetussa lämpötilassa, kuten 100-200°C:ssa korkealla kiehuvassa liuottimessa, esimerkiksi glykolissa, kuten etyleeniglyko-lissa. Tioryhmän poistaminen suoritetaan sopivasti hydraa-malla siirtymämetallikatalysaattorin läsnäollessa; Raney-20 nikkeli on erityisen sopiva tähän tarkoitukseen. Reaktio suoritetaan normaalisti polaarisessa liuottimessa, esimerkiksi C^_4~alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa.
Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen, joissa on katalyyttisesti helposti hydrautuvia 25 ryhmiä, tämä menetelmä ei ole sopiva.
Y on edullisesti hydroksiryhmä, jolloin sen poistaminen suoritetaan happamissa olosuhteissa. Substituoidut sulfonyylioksiryhmät voidaan poistaa myös emäksisissä olosuhteissa. Halogeeniatornit poistetaan tavallisesti emäksi-30 sissä olosuhteissa.
Veden poisto kaavan XV mukaisesta yhdisteestä, josta Y on hydroksi, suoritetaan yleensä liuottimessa. Tässä reaktiossa käytetään liuottimena erityisen edullisesti C2_4~alkanoleja. Happamet olosuhteet aikaansaadaa normaa-35 listi lisäämällä vahvaa happoa, kuten mineraalihappoa. Erityisen sopivaksi on osoittautunut kloorivetyhappo.
5 ie 76333
Sellaisia kaavan XV mukaisia yhdisteitä, joissa 1 2 R ja R ovat vetyjä ja Y on hydroksi, voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: NH, R3 H OEt _/ 2 / C1CH2CH2C NH R3 OH \ 29 10 v ml2 R3 HO —( 0 \ / (XV) 1 2 (R , R = H, Y == OH) 20
Sellaisia kaavan XV mukaisia yhdisteitä, joissa 1 2 Y on hydroksi ja R ja R ovat liittyneet renkaan happi- ... 1 . 2 atomin viereiseen hiiliatomiin ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai metyyliä, 25 voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 76333 17 N /NH2 _/R3 r1 /, \\ //VV . \ Polyfosforihappo H2N \ CH2-\___J— R 2^.C = CHC02H -
OH V
5 ym2 / r3 h2n —^ ~y—ch2 —V y— r4 N =-> 0=/ 0 10 NH0 R3 /"n2
N f y < NaBH4 R
H N—Z' \\-CH -(f V)-R4 ^- N^/ >=/ C2H5OH/H2° HO-/ 0
15 (xv) r1 K
(Y = Oil)
Reaktiota on lähemmin kuvattu esimerkeissä.
20 Sellaisia kaavan XV mukaisia yhdisteitä, joissa Y ei ole hydroksi voidaan valmistaa vastaavista kaavan XV mukaisista yhdisteistä, joissa Y on hydroksi sinänsä tunnetuin menetelmin.
Kaavan XVI mukaisen yhdisteen syklisointi suo-25 ritetaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi olosuhteis sa, jotka on kuvattu julkaisuissa Harfenist, J. Org.
Chem., 37 (1972), s. 841, tai Bohlmann, Liebings Ann.
Chem., 1980, s. 185. On todettu, että tämä reaktio voidaan sopivasti suorittaa korkealla kiehuvassa solvatoi-30 vassa liuottimessa, s.o. liuottimessa, jonka kp. on 100 -300°C, edullisesti 200 - 300°C. Reaktio suoritetaan sopivassa inertissä kaasukehässä, kuten typpikaasussa. Reaktio sopii myös välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävien kaksirenkaisten systee-35 mien valmistukseen.
18 76333
Kaavan XVI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi reaktiossa sopivan fenolin ja halogenoidun alkyynin kesken emäksen läsnäollessa solvatoivassa, polaarisessa liuottimessa, kuten dipolaa-5 risessa aproottisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan sopivasti 0-50°C:ssa, edullisesti 20-35°C.
Kaavan XVII mukaisen yhdisteen reaktio 2,4-diaraino- 5-hydroksimetyylipyrimidiinin kanssa suoritetaan sopivasti GB-patenttijulkaisussa nro 1 413 471 kuvatuissa reaktio-10 olosuhteissa. Reaktio suoritetaan siten sopivasti polaarisessa ei-fenoliliuottimessa, joka pystyy liuottamaan molemmat reaktantit, korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 50-150°C:ssa. Reaktio suoritetaan sopivasti katalysaattorina käytetyn vahvan hapon, kuten kloorivetyhapon, metaanisulfo-15 nihapon tai tolueeni-p-sulfonihapon läsnäollessa.
Alan asiantuntijalle on selvää, että kun kaavan I mukaisessa lopputuotteessa on tiettyjä rengassubstituentte-ja tai, kun ^ on tyydyttymätön rengassysteemi, niin jotkut valmistusmenetelmät eivät sovi näiden yhdisteiden val-20 mistukseen, koska niissä käytetyt reaktio-olosuhteet voivat muuttaa lopputuotteen ryhmiä esimerkiksi hydrogenolyy-sillä tai hydraamalla läsnäoleva kaksoissidos.
Kaavojen IX-XII, XV ja XVI mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä ja muodostavat siten keksinnön erään as-25 pektin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sopivasti vapaan emäksen tai sen happoadditiosuolojen muodossa.
Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteistä esiintyvät isomeerisinä muotoina. Esillä oleva keksintö koskee isomee-30 risten muotojen seosten sekä myös erillisten isomeerien valmistamista.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksiä ja muodostavat sellaisina happojen kanssa happoadditiosuoloja. Sopivia kaavan I mukaisten yhdisteiden happoaddtiosuoloja ovat 35 sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat. Normaalisti tällaiset happoadditiosuolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Sopivia happoja suo- 76333 19 lanmuodostukseen ovat siten kloorivetyhappo, rikkihappo, sitruunahappo, viinihappo, fosforihappo, maitohappo, bentsoehappo, glutamiinihappo, aspartiinihappo, palorypä-lehappo, etikkahappo, meripihkahappo, fumaarihappo, male-5 iinihappo, oksaloetikkahappo, isotionihappo, steariini-happo, fumaarihappo, metaanisulfonihappo, tolueeni-p-sulfonihappo ja glukuronihappo.
Kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä on hydroksi-substituentteja, niin näiden yhdisteiden alkalimetallisuo-10 lat voidaan valmistaa, ja ne kuuluvat myös keksinnön suo-japiiriin. Erityisen sopivia alkalimetallisuoloja ovat natriumin ja kaliumin kanssa muodostetut suolat.
Sopivia asyylijohdannaisia ovat sellaiset, joissa aminoryhmä on substituoitu ryhmällä -COM, jossa M on vety, 15 C^_^-alkyyli tai C2_22-alkenyyli, edullisesti C^_^-alkyy-li tai C2_^-alkenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu karboksiryhmällä, karb-C^_^-alkoksi, nitriili, amino, kloori tai fenoksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, metyyli- tai metoksiryhmällä, jolloin alkyyli-20 tai alkenyyliryhmään voi sisältyä yksi tai useampi happiatomi, tai alkyyli- tai alkenyyliryhmät voivat muodostaa sykloalifaattisen renkaan, tai M voi olla C6_^Q-aromaatti-nen tai Cg_^g-aralifaattinen ryhmä, jossa on substituent-tina yksi tai useampi kloori tai metyyli, OCi^COOH, karb-25 C^_^-alkoksi tai heterosyklinen ryhmä, joka sisältää yhden tai useampia typpi-, happi- tai rikkiatomeja.
Edullisia asyylijohdannaisia ovat sellaiset, joissa pyrimidiinirenkaan 2-asemassa oleva aminoryhmä on substituoitu, varsinkin sellaiset, joissa se on substituoitu 30 aminohaposta johdetulla asyyliryhmällä, kuten glysyyliryh-mällä.
Sopivia kaavan I mukaisten yhdisteiden N-oksideja ovat sellaiset, jotka on saatu hapettamalla jompikumpi tai molemmat pyrimidiinrenkaan typpiatomeista tai hapettamalla 35 X, kun se on typpiatomi.
Suolojen, asyylijohdannaisten ja N-oksidien valmistus tapahtuu tavallisella, alalla hyvin tunnetulla tavalla .
20 7 63 3 3
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Ilmaisuilla "far-5 maseuttinen koostumus" ja "farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja" tarkoitetaan koostumuksia ja kantajia, jotka sopivat käytettäviksi ihmisten ja/tai eläinten lääkehoitoon .
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sopi-10 vasti koostumuksiksi tehokkaaseen annosyksikkömuotoon, s.o. muotoon, joka sisältää sellaisen määrän yhdistettä, joka on tehokas bakteeriorganismeja vastaan in vivo.
Näissä farmaseuttisissa koostumuksissa käytettävät farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat ovat aineita, 15 joita suositellaan lääkkeisiin käytettäviksi. Ne voivat olla sellaisia nesteitä, kiinteitä tai kaasuja, jotka ovat inerttejä ja lääkekäyttöön hyväksyttäviä ja sopivat yhteen aktiivisen aineosan kanssa.
Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa 20 parenteraalisesti, oraalisesti, peräpuikkoina tai silmä tippoina, tai niitä voidaan käyttää paikallisesti voiteen, salvan tai jauheen muodossa. Ihmiselle käytettäessä niitä annetaan edullisesti oraalisesti tai parenteraalisesti. Eläinlääketieteessä edullinen käyttötapa on nisänsisäinen, 25 oraalinen tai parenteraalinen.
Oraaliseen lääkeantoon tarkoitetut hienot jauheet tai rakeet sisältävät laimennus-, dispergointi-ja/tai pinta-aktiivista ainetta, ja ne voidaan antaa lääke juomana vedessä tai siirappina, kapseleina tai tärkke-30 lyskapseleina joko kuivassa muodossa tai vettä sisältämättömänä suspensiona, joka voi sisältää suspendoimisainetta tai suspensiona vedessä tai siirapissa. Tarvittaessa lääkevalmisteeseen voidaan sisällyttää maku-, säilöntä-, suspendointi-, paksunnos- tai emulgointiaineita.
76333 21
Parenteraaliseen lääkeantoon yhdisteet valmistetaan steriileiksi vesipitoisiksi injektioliuoksiksi, jotka voivat sisältää antioksidantteja tai puskureita.
Kuten edellä esitettiin, emästä tai sen suolaa voi-5 daan antaa lääkkeeksi puhtaassa muodossa ilman lisäaineita, jolloin sen antamiseen käytetään edullisesti kapselia tai tärkkelyskapselia.
Muita lääkevalmisteissa käytettäviä, vaikuttamattomia aineita ovat esim. kiinteät ja nestemäiset laimennus-10 aineet, kuten laktoosi, glukoosi, tärkkelys tai kalsiumfos-faatti tableteissa ja kapseleissa; oliiviöljy tai etyyli-oleaatti pehmeäkapseleissa; ja vesi tai kasviöljy suspensioissa ja emulsioissa; liukastusaineet, kuten talkki ja magnesiumstearaatti; geeliytysaineet, kuten kolloidiset sa-15 vet; paksunnosaineet, kuten traganttikumi tai natriumalgi-naatti; sekä muut terapeuttisesti hyväksyttävät lisäaineet, kuten kosteuttavat aineet, säilöntäaineet, puskurit ja anti-oksidantit.
Vaihtoehtoisesti keksinnön mukaisesti valmistettu 20 aktiivinen yhdiste voi olla puhtaassa muodossa tehokkaana annosyksikkönä, esimerkiksi tabletin muodossa.
Eläinlääkekäyttöön valmistetaan tavallisesti erilaisia utareensisäisesti käytettäviä valmisteita, joita käytetään joko ummessa oleville tai lypsäville lehmille.
25 Kun valmiste on tarkoitettu ummessa olevalle lehmälle, se valmistetaan tavallisesti öljyyn, kuten maapähkinäöljyyn ja geeliytetään geeliytysaineella, kuten aluminiummono-stearaatilla. Lypsävälle lehmälle tarkoitettu valmiste sisältää tavallisesti emulgointiainetta (esim. Tween 20 tai 30 polysorbaattia) ja maidon kanssa sekoittuvaa kantaja-ainetta, kuten maapähkinäöljyä tai mineraaliöljyä.
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan myös edullisesti sisällyttää farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka sisältävät muita aktiivisia aineita, esimerkiksi p-aminobentsoe-35 happojohdannaista, kuten sulfonamideja.
7 6 3 3 3 22
Tunnetuista p-aminobentsoehappoyhdisteistä seuraavat sulfonamidiyhdisteet (tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat) ovat erityisen käyttökelpoisia:
Sulfaniiliamidi, sulfadiatsiini, sulfametisatsoli, 5 sulfapyridiini, sulfatiatsoli, sulfameratsiini, sulfametat-siini, sulfisoksatsoli, sulformetoksiini, 2-(p-aminobentsee-ni)sulfonamidi-3-metoksipyratsiini (Kelfizina), sulfaingal-dianiliini, mafenidi, 5-sulfaniiliamido-2,4-dimetyylipyri-midiini, 4-(N^-asetyylisulfanilamido)-5,6-dimetoksipyrimi-10 diini, 3-sulfanilamido-4,5-dimetyyli-isoksatsoli, 4-sulfanil-amido-5-metoksi-6-dekyylioksipyrimidiinisulfamonometoksiini , 4-p-(8-hydroksikinolyyli-4-atso)fenyylisulfanilamido- 5,6-dimetoksipyrimidiini, sulfadimetoksiini, sulfadimidiini, sulfametoksatsoli, sulfadoksiini, sulfaguanidiini, sulfatio-15 dimetoksiini, sulfakinoksaliini ja p-(2-metyyli-8-hydroksi-kinolinyyli-5-atso)fenyylisulfanilamido-5,6-dimetoksipyrimidiini .
Edullisimmat yhdistelmät sisältävät kuitenkin seu-raavia: sulfadiatsiini, sulfametoksatsoli, sulfadoksiini, 20 sulfamoksoli tai sulfadimidiini. Kaavan I mukaisen yhdisteen ja sulfonamidin suhde on tavallisesti 3:1 - 1:10, esimerkiksi 1:1 - 1:5. Erityisen edullinen koostumus sisältää kaavan I mukaista yhdistettä ja sulfonamidia suhteessa 1:2 -1:5 yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen 25 kanssa.
Erillisinä yksikköinä valmistetut tabletit tai muut valmistemuodot voivat sopivasti sisältää kaavan I mukaista yhdistettä määrän, joka on vaikuttava yhtenä tai useampana annoksena, esimerkiksi ihmiselle tarkoitetussa lääkevalmis-30 teessä annosyksikkö sisältää 2,5 - 200 mg tavallisesti 30-100 mg ja eläimille tarkoitettu annosyksikkö sisältää 30-500 mg.
23 7 6333
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisen kantajan kanssa. Mukaan voidaan sekoittaa muita aktiivisia aineita, kuten sulfonamidia tai tavanomaisia farmaseutti-5 siä laimennusaineita.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat nisäkkäiden gram-negatiivisten aerobisten, gram-positiivisten aerobisten tai anaerobisten bakteeri-infektioiden käsittelemiseen. Niillä voidaan erityisesti käsitellä Stafylokokki-10 infektioita, esimerkiksi karjan utaretulehdusta, Neisse-ria-infektioita, kuten N. gonorrhea-infektiota ihmisellä ja anaerobisia infektioita. Useimmilla yhdisteillä on erittäin hyvä yleinen antibakteerinen aktiviteetti.
Kuten edellä esitettiin, kaavan I mukaiset yh-15 disteet ovat yleisesti käyttökelpoisia bakteeri-infektioiden käsittelyyn antamalla niitä rektaalisesti, parenteraa-lisesti, paikallisesti tai oraalisesti. Kaavan I mukaisten yhdisteiden annos on yleensä 0,1 - 30 mg/kg vrk:ssa, edullisesti 1-10 mg/kg vrk:ssa. Aikuisen ihmisen vuorokausi-20 annos on yleensä 25 - 300 mg, edullisesti 100 - 200 mg.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden nisänsisäinen annos on yleensä 100 - 500 mg, edullisesti 200 - 400 mg ummessa olevan lehmän yhtä vedintä kohti. Lypsylehmät saavat yleensä 4-6 annosta esillä olevan keksinnön mukaista 25 koostumusta, joka annos annetaan sopivastilypsyaikana (s.o. 2 x vrkrssa) jokaiseen vetimeen, jossa se on tarpeen. Ummessa olevat lehmät saavat normaalisti vain yhden annoksen keksinnön mukaista koostumusta, joka annos annetaan jokaiseen neljästä vetimestä.
30 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritettiin standardikokeita niiden minimi-estokonsentraation (MIC) määrittämiseksi (pg/ml), joka konsentraatio tarvitaan useiden erilaisten bakteerien kasvun estämiseen in vitro. Yhdisteistä on tällöin käytetty seuraavaa numerointia.
24 76333
Yhdiste TMP 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrimidiini 1 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5- yylimetyyli)pyrimidiini 5 2 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimetoksi-2H-l-bentso- pyran-5-yyli)pyrimidiini 3 2,4-diamino-5-(4-metoksi-l-naftyylimetyyli)pyrimidiini -hydrok lori di 4 2,4-diamino-(8-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini 10 5 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-metvyli-2H-l-bentso- pyran-5-yylime tyyli)pyrimidiini-laktaatti 6 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)-pyrimidiini-hydrokloridi 7 2,4-diamino-6-(7,8-dimetoksi-2,2-dimetyyli-2H-l- 15 bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini-laktaatti 8 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-okso-2H-l-bentsopyran- 5-yylimetyyli)pyrimidiini 9 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-pyrimidiini-dihydrokloridi 20 10 2,4-diamino-5-(8-dimetyyliamino-7-metyyli-5-kinolyy- 1imetyyli)pyrimidiini-dihydrokloridi 11 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-4H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini-asetaatti 12 5- (7-allyyli-8-hydroksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4-di- 25 aminopyrimidiini 13 5-(7-allyyli-8-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4-di-aminopyrimidiini 14 5-(7-allyyli-8-hydroksi-2-metyyli-5-kinolyylimetyy-li)-2,4-diaminopyrimidiini 30 15 2,4-diamino-5-/8-metoksi-7-(l-propenyyli)-5-kinolyy- limetyyli/pyrimidiini 16 2,4-diamino-5-(8-dimetyyliamino-7-metoksi-5-kino-lyylimetyyli)pyrimidiini-dihydrokloridi 17 5-(7-allyyli-8-metoksi-2-metyyli-5-kinolyylimetyyli)- 35 2,4-diaminopyrimidiini 18 2,4-diamino-5-(7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini-dihydrokloridi 25 7 63 3 3 19 2,4-diamino-5-/B-(1-pyrrolyyli)-7-metyyli-5-kinolyy-limetyyli/pyrimidiini-asetaatti 20 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-metyyli-4H-l-bentso-pyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini 5 21 2,4-diamino-5-(8-metoksi-7-propyyli-5-kinolyylime- tyyli)pyrimidiini 22 S-ZV-allyyli-e-metoksi-S-(1,2,3,4-tetrahydrokinolyy-li)metyyli/-2,4-diaminopyrimidiini 23 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-3,4-dihydro-2-metyyli- 10 2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini 24 2 ,4-diamino-5-(8-hydroksi-7-metoksi-5-kinolyylime-tyyli)pyrimidiini 25 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini 15 26 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metoksi-5-isokinolyylimetyy li) pyrimidiini-dihydrokloridi 27 2,4-diamino-5-(4-amino-3,6-dimetoksi-l-naftyylime-tyyli)pyrimidiini 28 2,4-diamino-5-(8-amino-7-etoksi-5-kinolyylimetyyli)- 20 pyrimidiini 29 2,4-diamino-5-(4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyylimetyy-li)pyrimidiini 30 2,4-diamino-5-/'7-allyyli-8- (2-metoksietoksi-5-kino-lyyli) metyyl jj/pyrimidiini 25 31 2,4-diamino-5-(8-amino-7-kloori-5-kinolyylimetyyli)- pyrimidiini-dihydrokloridi 32 2,4-diamino-5-(7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini 33 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksi-l-naftyylimetyyli)py- 30 rimidiini 34 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metyylitio-5-kinolyylimetyy-li)pyrimidiini-dihydrokloridi 35 2,4-diamino-5-(7-metoksi-8-metyylitio-5-kinolyyli-metyyli)pyrimidiini 35 36 2,4-diamino-5-(7-metoksi-8-nitro-5-kinolyylimetyyli)- pyrimidiini 26 7 6 3 3 3 37 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yy-limetyyli)pyrimidiini-l-oksidi 38 2,4-diamino-5-(4-amino-3-metoksi-l-naftyylimetyyli)-pyrimidiini 5 39 2,4-diamino-5-(5-amino-6-metyyli-8-kinolyylimetyyli)- pyrimidiini 40 2,4-diamino-5-(5-amino-6-metoksi-8-kinolyylimetyyli)-pyrimidiini 41 2,4-diamino-5- (06-naftyylimetyyli) pyrimidiini .
10 Saadut tulokset on esitetty seuraavassa.
27 7 6 3 3 3 o o o o o I·* ·»«·>»«»
^ F-t ι-n m m o I
_ o
i»·^ I
rH
e \ tr» M in in U") iin © m o o « o <t ~τ ι-ι ^ ΓΊ ·*«► **.·· ·» V 4.
^ O O O O O m ro rH oo
-P
o
•H
in m in <3 n ©inooin « o n- nj m - - - - - - v «.
μ o©ooo©« <n o P ^ c
CD
w m m m in in
β , sO OOOOOO —I « O
O CM --*«··- o o o o o tn en eo cm
O
-P
m <D m o m m m « o oo 6 — o o o o o m m m n>
•H CM CM
G Λ A
•H
g 3 m
i—I CD f-H r—< « O « O Γ~ « CM
Ό © «·.«.»»- k v - n -h 00000« n « tn £ <U ^
Λ +J
3 tn 1—I Ή n Ό « m in m 00 G rt 0000«0 00 O 'r
Jr ·>, in --«·«
Em ooooomcMsfo
G
CD
n ί-j I in in in m in 00 (O jj ooooo «00 +1 o o o o o m <n 0' « 5 u £ 3 h « _
U y m O
mil- a*|«inminooo « - £ 2 ------- - -a· 0 Hlooooomoo r- X O «m Ή <TJ 4J Ή ω rö •HP m nj
01 -P £> nj <H
O C ® HI H
,H <D _ 'M H oi cd 2 2 3 o g 3 § •H G ««ponedä 030 οο«σ\Η OfljCr**
X Γ- SE νϊ < MTaCG
o MJ-UÄ -ϊ CM Ö O --·
jj » UO)«MirsOACOHO
1: 04) «en > > I > ™ «MPZce h^-Gonp
Cl) ce«34)0*i-)'<McdHcd^-'CÖ
Ή « O 4) «f r-i O ·Η —' Ή W -H
£ , Γ-(ΡΡΟ·Η·ΡΡΑί Λί·ΗΑί .3 ·Η <βιβ3Λ«ΛΟω·ηαι«ϊΐ p E ϋι-)ίθΡθίβυαΐΡω·Ηα) H M 0) W UPOAJPXOJAi
•H -H « OC · O -»M OC O IB
S C ΜΗΐβΛ·Η·Ηβ3Ρ3Ρ3
«j O.PJS -H -P O -P ·« P
_ te . · n ja υ · e cd e cd ai ^ P ±j.PO«cnP4)cdocd · cd
”* O OTOTW>«a.JEwocnpQM
76333 28
Taulukko 2 B) Minimiestokonsentraatio (MIC)
Yhdiste MIC (yug/ml) Yhdiste MIC (^ug/ml)
Staph, aureus Staph, aureus 5 TMP 0,5 2 0,5 29 0,05 3 1,0 30 0,1 4 0,5 31 0,1 6 0,5 32 0,5 10 7 0,05 34 0,1 8 0,5 36 11 0,05 37 12 1,0 38 13 0,05 15 14 0,1 39 5,0 15 0,05 40 0,5 16 0,5 17 0,05 18 0,5 20 19 0,5 20 0,05 21 0,05 22 0,05 23 0,1 25 24 5,0 25 0,1 27 0,05 28 0,05 C) Myrkyllisyys 30 Yhdiste 1: akuutti LD,_0, i.p. hiiri = 610 mg/kg p.o. rotta = 1 000 mg/kg
Yhdiste 9: akuutti ld5q/ i-p. hiiri = 500 mg/kg Potensointitutkimus: 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini (yhdiste 1) ja 35 sulfametoksatsoli (SMX).
A. Materiaalit ja menetelmät 1. Bakteerikannat. Tässä tutkimuksessa käytetyt bakteerit on lueteltu taulukossa 1.
29 76333 2. Yhdisteiden käsittely. Yhdistettä 1, trimetoprii-mia (TMP) ja SMX:ää käsiteltiin N,N-dimetyyliformamidilla 30 minuuttia. Laimennukset valmistettiin käyttäen steriiliä tislattua vettä.
5 3. Koemenetelmä. Valmistettiin kaksi shakkilautamal- lia: 1. SMX ja TMP-laktaatti ja 2. SMX ja yhdisteen 1 lak-taatti. Yhdisteen 1 laktaatista valmistettiin 13 kaksinkertaista laimennusta, joiden loppukonsentraatiot olivat 6,2 -0,0016 yUg/ml. SMX:stä valmistettiin 22 kaksinkertaista 10 laimennusta, joiden lopulliset levykonsentraatiot olivat 31 - 0,000016 ^,ug/ml. TMP:n ja SMX:n yhdistelmästä valmistettiin samankaltainen shakkilautajärjestelmä. Mikro-organismeja kasvatettiin Wellcotest-herkkyyskoeagarilla, joka sisälsi yhdisteitä eri konsentraatioina ja permutaatioina.
15 MIC-arvoista laskettiin fraktio-inhibiitiokonsentraa- tio (FIC) . Fraktio määrätään jakamalla yhdistelmässä olevan yhdisteen MIC-arvo yhdisteen MIC-arvolla sen ollessa yksinään (1). Jos fraktio on pienempi kuin 1, niin yhdistelmä on synergistinen, ja jos tulos on suurempi kuin 1, 20 niin yhdistelmä on antagonistinen.
B. Tulokset ja tulosten tarkastelu
Taulukkoon 3 on koottu kahden shakkilautakokeen tulokset, joista nähdään kullakin organismilla saatu alhaisin FIC-kerroin ja FIC-kerrointa vastaava lääkeyhdistelmän 25 MIC-suhde. Näiden koetulosten perusteella, erityisesti FIC-kertoimien perusteella, voidaan todeta, että SMX potensoi sekä yhdistettä 1 että TMX:ää in vitro -kokeissa. On huomattava, että Norden et ai. (2) ovat osoittaneet, että Berenbaum'in kriteerien (1) ja muiden synergismikokeiden 30 välinen korrelaatio on puutteellinen. Tämä ei sinänsä tee tätä analyysimenetelmää kelpaamattomaksi, koska synergis-tisen vaikutuksen toteamiseen ei ole olemassa mitään absoluuttista standardia (3). Edellä kuvatuissa koeolosuhteissa voidaan osoittaa in vitro potensointia esiintyvän SMX:n 35 ja yhdisteen 1 kesken neljän eri gram-negatiivisen mikro-organismin suhteen ja yhden S. aureus kannan suhteen.
30 7 6 3 3 3 C. Viitejulkaisut: 1. Berenbaum. M.C. 1978. A method for testing for synergy with any number of agents. J. Inf. Dis. 137:122-130 .
5 2. Norden, C.W. et al. 1979. Comparison of tech niques for measurment of in vitro antibiotic synergism.
J. Inf. Dis. 140:629-633.
3. Young, L.S. 1980, Antimicrobial synergy testing. Clin. Micro.
10 Taulukko 3
Yhdiste 1/SMX- ja TMO/SMX-shakkilautakokeiden yhteenveto
Organismi FIC-ker- MIC-suhde FlC-ker- MIC-suhde
roin Yhdiste 1/ roin TMP/SMX
Yhdiste SMX TMP/SMX
15 1/SMX
E. coli CN314 0,12 0,0125/2,0 0,18 0,0125/2,0 S. aureus CN491 0,12 0,0031/1,0 0,12 0,025/1,0 P. vulgaris CN329 0,12 0,05/1,0 0,12 0,1/0,5 P. vulgaris P69 0,18 0,4/0,25 0,16 0,1/1,0 20 p. vulgaris P70 0,09 0,1/1,0 0,08 0,2/0,25
Trimetopriimin (TMP) ja 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiinin (yhdiste 1) vertailu vasikoilla kokeellisesti aiheutetussa salmonellosis-infektiossa 25 26:lie kolmen viikon ikäiselle vasikalle annettiin suun kautta Salmonella dublin-viljelmää menetelmällä, jonka on aikaisemmin osoitettu aikaansaavan vasikoilla luonnostaan esiintyvän akuutin salmonelloosin oireita läheisesti muistuttavat oireet, joihin liittyy noin 90 %:n 30 kuolleisuus /white et ai. 1981(s) Rs. Vet. Sei 31, 19-2β] . Vasikat jaettiin neljäksi ryhmäksi, joissa jokaisessa oli kuusi tai seitsemän vasikkaa ja ryhmien 1-3 vasikoille annettiin kahden vuorokauden kuluttua infektiosta ja jatkaen kaikkiaan viiden vuorokauden ajan päivittäin sulfa-35 diatsiini-injektioita (SDZ) ja joko trimetopriimi- (TMP) tai yhdisteen 1 injektioita annoksina, jotka on esitetty taulukossa 4, jossa on myös kuolleisuustulokset.
76333 31
Aikaisemmin on osoitettu, ettei SDZ:lla yksinään edes annoksella 40 mg/kg/vrk ole vaikutusta kuollei-suuteen tässä tautimallissa £White et ai. , 1981 (b) Rs. Vet. Sei. 31, ss. 19 -26). Tästä syystä alhainen kuolleisuus 5 ryhmissä 1 - 3 on yllättävää, kun sitä verrataan tulokseen, joka on saatu annettaessa samanaikaisesti bentsyyli-pyrimidiiniä. Koetuloksista ilmenee, että yhdiste 1 oli annoksella 1 mg/kg (ryhmä 2) selvästi parempi kuin TMP annoksella 1 mg/kg (ryhmä 1), mitä tulosta tukee edelleen 10 ryhmän 2 eloonjääneiden vasikoiden huomattavasti nopeampi toipuminen verrattuna ryhmän 1 vasikoiden toipumiseen.
Myös annoksella 0,5 mg/kg saatiin yhdisteellä 1 (ryhmä 3) kuolleisuuden aleneminen, joka on verrattavissa ryhmän 1 (TMP, 1 mg/kg) kuolleisuuden alenemiseen. Voidaan siten 15 vetää se johtopäätös, että yhdiste 1 on noin kaksi kertaa niin tehokas kuin TMP tässä vasikoiden taudissa.
Taulukko 4
Vasikoiden Päivittäinen annos (mg/kg) Kuollei-20 Ryhmä lukumäärä TMP Yhdiste 1 SDZ suus 1 7 1 - 20 2/7 2 6 - 1 20 0/6 3 7-0,5 20 3/7 25 4 6 - - - 6/6
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
76333 32
Esimerkki 1 A. 2,4-diamino-5-(3,3-dietoksipropoksi)-4,5-dimetok-sibentsyyli/pyrimidiini
Liuokseen, jossa oli 27,6 g (0,1 mol) 2,4-diamino-5-5 (3-hydroksi-4,5-dimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä (D.E.
Schwartz, W. Vetter ja G. Englert, Arzneim.-Forsch., 1970, 20, 1867; G. Rey-Bellet ja R. Reiner, Helv. Chim. Acta 1970, 53, 945) 400 mlrssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 11,22 g (0,10 mol) kalium-tert-butoksidia. Saatuun 10 suspensioon lisättiin tipoittain 17,92 g (0,107 mol) /3-kloo-ripropionaldehydidietyyliasetaalia. Seosta kuumennettiin yön yli 65°:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin metyleenikloridilla (750 ml) ja 0,1-n natriumhydrok-sidiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros 15 uutettiin vielä 750 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 750 ml :11a vettä, kuivattiin (MgSO^) ja puhdistettiin pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 33,38 g (83 %) otsikon yhdistettä (sp. 105 - 106,5°).
Analyysi kaavalle C2oH30N4°5 20 Laskettu: C 59,10 H 7,44 N 13,78
Saatu: C 58,71 H 7,40 N 13,58.
B. 5-(2,4-diamino-5-pyrimidinyylimetyyli)-3,4-dihyd-ro-7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-4-oli-hydrokloridi
Esimerkin IA hienoksijauhetun tuotteen (6,00 g, 25 0,015 mol) suspensioon 100 ml:ssa vettä lisättiin yhtenä annoksena sekoittaen 44 ml 1-n kloorivetyhappoa. 17 tunnin seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa saostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kylmällä 95-%:isella etanolilla, jolloin saatiin 4,72 g (83 %) otsikon yhdistettä (sp. 30 165-168°).
Analyysi kaavalle ci5H20N4°4 *HC1 ·i^O
Laskettu: C 49,68 H 5,99 Cl 9,16 N 14,48
Saatu: C 49,71 H 6,01 Cl 9,27 N 14,33.
76333 33 C. 2,4-diamino-5-(7, 8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini
Esimerkin IB tuotteen (5,00 g, 0,013 mol) ja iso-propyylialkoholin (500 ml) seosta keitettiin palautusjääh-5 dyttäen, sitten seokseen lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (5,0 ml). Saatua kirkasta seosta keitettiin palautusjäähdyttäen kaksi minuuttia, seos jäähdytettiin nopeasti ja laimennettiin dietyylieetterillä (1,5 1). Saatu valkea sakka suodatettiin ja lietettiin veden (100 ml) ja väkevän am-10 moniumhydroksidin (2 ml) seokseen. Valkea sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,8 g (78 %) otsikon yhdistettä, jonka puhtaus todettiin ^H-NMR:llä ja ohutkerroskromatografiällä. Kiteyttämällä näyte 95-%:isesta etanolista, saatiin valkea kiinteä aine 15 (sp. 232-234°, hajoaa).
Analyysi kaavalle ci6Hi8N4°3 Laskettu: C 61,14 H 5,77 N 17,82 Saatu: C 61,42 H 5,95 N 17,92.
Esimerkki 2 20 A. 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimetoksi-2H-l- bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini
Esimerkin 1C tuotteen (0,40 g, 0,0013 mol) liuosta 95-%:isessa etanolissa (125 ml), joka sisälsi 3 ml jääetik-kaa ja 0,03 g platinaoksidia, ravistettiin vetykehässä 25 (303 kPa) 16 tuntia. Katalysaattori poistettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös jaettiin 0,3-n natriumhydroksidi-liuoksen (30 ml) ja metyleenikloridin (3 x 30 ml) kesken. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin (0,29 g, 72 %). Kiteyttämällä 95-%:isesta etanolista, saa-30 tiin 0,19 g otsikon yhdistettä (sp. 254-255°, hajoaa).
Analyysi kaavalle ci6H20N4°3 Laskettu: C 60,74 H 6,37 N 17,71 Saatu: C 60,78 H 6,59 N 17,38.
76333 34 B. 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimetoksi-2-metyy-li-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin 80 %:n saannolla 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-metyyli-2H-l-bentsopyran-5-yy-5 limetyyli)pyrimidiinistä esimerkin 2Δ menetelmällä; saatiin valkeita kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etano-li-vesiseoksesta, sp. 239-240°.
Analyysi kaavalle ci7H22N4°3 Laskettu: C 61,80 H 6,71 N 16,96 10 Saatu: C 61,92 H 6,76 N 16,88.
Esimerkki 3 A. 8-metoksikinoliini-5-karboksaldehydi 8-hydroksikinoliini-5-karboksaldehydin (0,76 g, 4,39 mmol) (G.R. Clemo ja R. Howe, J. Chem. Soc., 1955, 15 3552) liuokseen 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia lisättiin typpikehässä 0,24 g (4,4 mmol) natriummetoksidia. Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 0,56 g (4,4 mmol) dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös jaet-20 tiin dikloorimetaanin (100 ml) ja 0,5-n natriumhydroksidi-liuoksen (50 ml) kesken, orgaaninen kerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,61 g (74 %) 8-metoksikino-liini-5-karboksaldehydiä, sp. 121-122° (kiteytetty etanoli-25 heksaaniseoksesta 2:25).
Analyysi kaavalle C^H^NC^
Laskettu: C 70,58 H 4,85 N 7,48 Saatu: C 70,55 H 4,91 N 7,44.
76333 35 B. 3-anilino-2-(8-metoksi-5-kinolyylimetyyli)akry-lonitriili
Esimerkin 3A tuote (0,71 g, 3,79 mmol) ja 0,61 g 3-anilinopropionitriiliä liuotettiin 2 ml:aan dimetyyli-5 sulfoksidia. Tähän liuokseen lisättiin 0,21 g (3,89 mmol) natriummetoksidia, seosta kuumennettiin 130°:ssa 15 minuuttia, seos jäähdytettiin ja laimennettiin vesi-etanoliseok-sella 8:1. Saatu sakka erotettiin, uutettiin kiehuvalla etyyliasetaatilla ja eristettiin jälleen, saatiin 0,28 g 10 (23 %) 3-anilino-2-(8-metoksi-5-kinolyylimetyyli)akrylonit- riiliä. Tuotetta saatiin vielä 0,26 g (22 %) suodoksesta kromatografoimalla silikageelillä.
C. 2,4-diamino-5-(8-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyri-midiini-dihydrokloridi 15 Guanidiinin etanoliliuokseen (10 ml), joka oli valmistettu 0,20 g:sta (2,1 mmol) guanidiinihydrokloridia ja 0,12 g:sta (2,2 mmol) natriummetoksidia, lisättiin 0,52 g (1,65 mmol) 3-anilino-2-(8-metoksi-5-kinolyylimetyyli)akry-lonitriiliä. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 0,5 20 tuntia, sitten siihen lisättiin 5 ml 2-metoksietanolia.
Reaktioseoksesta tislattiin pois etanolia, jolloin sisäinen lämpötila sai kohota vähitellen 120°:seen ja seosta kuumennettiin sitten tässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Kuuma seos suodatettiin, sakka (0,19 g, 41 %, raakatuote) kiteytettiin 25 uudelleen 95-%:isesta etanolista, joka sisälsi kloorivety-happoa, jolloin saatiin 0,19 g 2,4-diamino-5-(8-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini-dihydrokloridia, sp. 252-255° (hajoaa).
Analyysi kaavalle C^^H^^N50-2HC1*1,5H20 30 Laskettu: C 47,26 H 5,29 N 18,37 Cl 18,60
Saatu: C 47,19 H 5,33 N 18,35 Cl 18,58.
36 76333
Esimerkki 4 A. 4-amino-2-/2-(tert-butoksikarbonyyliamino)aset-amidq7-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)py-rimidiini 5 Esimerkin 1C tuotetta (2,10 g, 6,68 mmol), N-tert- butoksikarbonyyliglysiini-p-nitrofenolaattia (1,98 g, 6,68 mmol) ja trietyyliamiinia (0,676 g, 6,68 mmol) kloroformissa (100 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Seos vietiin silikageelikolonniin ja otsikon yhdiste 10 eluoitiin 5-%:isella metanoli-etyyliasetaattiseoksella.
Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin ousikon yhdistettä 1,59 g (50 %) valkeana jauheena, sp. 206-208° (hajoaa); rakenne vahvistettiin ^H-NMR:llä.
Analyysi kaavalle C23H29N5°6 15 Laskettu: C 58,59 H 6,20 N 14,85
Saatu: C 58,66 H 6,25 N 14,42.
B. 4-amino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yy-1imetyyli)-2-glysinamidopyrimidiini-dihydrokloridi
Esimerkin 4A tuotteen (0,408 g, 0,892 mmol) ja iso-20 propyylialkoholin (25 ml) seosta kuumennettiin (höyryhau-de) ja siihen lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (0,40 ml). Saatua kirkasta liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, sitten liuos jäähdytettiin. Saostunut otsikon yhdiste suodatettiin, saatiin 0,271 (65 %) valkeaa kiinteää 25 jauhetta, sp. > 230° (hajoaa); rakenne vahvistettiin 1H-NMR:llä.
Analyysi kaavalle · 2HC1 · 7/51^0
Laskettu: C 46,04 H 5,54 N 14,92 Cl 15,10
Saatu: C 46,69 H 5,34 N 14,63 Cl 14,75.
30 Esimerkki 5 A. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini-laktaatti 3,00 g (9,54 mmol) esimerkin 1C tuotetta ja 1,11 g 85-%:ista maitohappoa (10,5 mmol) liuotettiin mahdollisim-35 man vähäiseen määrään kiehuvaa vettä. Liuoksen jäähtyessä siitä kiteytyi laktaattisuola valkeina kiteinä (2,50 g, 65 %), sp. 195 - 196,5°.
37 7 63 3 3
Analyysi kaavalle C15H18N4°3‘C3H6°3
Laskettu: C 56,43 H 5,98 N 13,85
Saatu: C 56,43 H 5,99 N 13,82.
B. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-5 yylimetyyli)pyrimidiini-maleaatti
Kiehuvaan 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentso-pyran-5-yylimetyyli)pyrimidiinin (3,90 g, 12,4 mmol) ja veden (200 ml) seokseen lisättiin maleiinihappoliuos, joka oli valmistettu liuottamalla maleiinihappoanhydridiä 10 (1,25 g, 12,7 mmol) 50 ml:aan vettä. Seos jäähdytettiin 0°:seen, kiteinen suola suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin 72°:ssa, jolloin saatiin 5,07 g (94,9 %) otsikon yhdistettä.
Analyysi kaavalle C2oH22N4°7 15 Laskettu: C 55,81 H 5,15 N 13,02
Saatu: C 55,78 H 5,18 N 12,98.
C . 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini-sitraatti 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-20 yylimetyyli)pyrimidiiniin (5,00 g, 15,9 mmol) 450 ml:ssa kiehuvaa metanolia lisättiin sitruunahappomonohydraatin (3,34 g, 15,9 mmol) liuos 50 ml:ssa metanolia. Liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Edelleen kuivaamalla 40°:ssa vakuumiuunissa, 25 saatiin 8,01 g (99,5 %) otsikon yhdistettä. Karl Fisher analyysi: 5,3 % i^O.
Analyysi kaavalle C,,Η.0N.O0·0,Η0Οπ·1,5H_0 16 18 43 687 2
Laskettu: C 49,53 H 5,48 N 10,50
Saatu: C 49,54 H 5,49 N 10,47.
30 D. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5- yylimetyyli)pyrimidiini-askorbaatti 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiinin (5,00 g, 15,9 mmol) liuokseen 450 ml:ssa kiehuvaa metanolia lisättiin L-(+)-askorbiini- 35 hapon (2,80 g, 15,9 mmol) liuos 50 ml:ssa metanolia. Liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, liuos suodatettiin ja haih- 7 6 3 3 3 38 dutettiin kuiviin. Kuivaamalla edelleen 40°:ssa vakuumiuu-nissa, saatiin 7,58 g (97,2 %) otsikon yhdistettä.
Analyysi kaavalle C^gH^gH^Og-CgHgOg·Η20
Laskettu: C 51,97 H 5,55 N 11,02 5 Saatu: C 51,95 H 5,57 N 11,02.
Esimerkki 6 A. 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimetoksi-2-metyy-li-4-okso-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini 2.4- diamino-5-(3-hydroksi-4,5-dimetoksibentsyyli)-10 pyrimidiinin (2,76 g, 0,01 mol) ja krotonihapon (0,87 g, 0,01 mol) seosta polyfosforihapossa (27 g) sekoitettiin ja kuumennettiin höyryhauteella neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 50°:seen ja kaadettiin sitten jäille (100 g) samalla sekoittaen. Saatu liuos tehtiin emäksiseksi pH-ar-15 vo.on 8,0 väkevällä ammoniumhydroksidilla ja muodostunut suspensio uutettiin metyleenikloridilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 0,1-n natriumhydroksidiliuoksella (2 x 100 ml), vedellä (100 ml) ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin vakuu-20 missä saatiin otsikon yhdiste (1,0 g, 29 %). Se kiteytettiin 95-%:isesta etanolista, jolloin saatiin 2,4-diamino- 5-(3,4-dihydro-7,8-dimetoksi-2-metyyli-4-okso-2H-l-bentso-pyran-5-yylimetyyli)pyrimidiiniä hemihydraattina, sp. 128-132°.
25 Analyysi kaavalle ci7H20N4°4"0'5H2°
Laskettu: C 57,78 H 5,99 N 15,85
Saatu: C 57,79 H 6,02 N 15,86.
B. 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-4-hydroksi-7,8-dimetok-si-7,8-dimetoksi-2-metyyli-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)- 30 pyrimidiini 2.4- diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimetoksi-2-metyyli- 4-okso-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini-hemihyd-raatin (0,47 g, 1,4 mmol) suspensioon etanolissa (10 ml) lisättiin typpikehässä 5°:ssa yhtenä annoksena natriumboo- 35 rihydridin (0,55 g, 1,45 mmol) liuos vedessä (1 ml). Reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, jolloin täydellinen liukeneminen tapahtui 30 minuutissa. Liuos jäähdytet- 39 763 3 3 tiin jäähauteessa ja sitä sekoitettiin kolme tuntia. Saostunut 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-4-hydroksi-7,8-dimetoksi- 2-metyyli-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiinimono-hydraatti (0,4 g, 83 %) kiteytettiin uudelleen 95-%:isesta 5 etanolista; monohydraatin sp. 201-203°.
Analyysi kaavalle C2.7H22N4°4 *H2°
Laskettu: C 56,03 H 6,64 N 15,37
Saatu: C 56,07 H 6,65 N 15,38.
C. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-metyyli-2H-l-10 bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini-laktaatti
Esimerkin 1C menetelmässä käytettiin esimerkin 6B tuotetta, jolloin saatiin otsikon yhdiste vapaana emäksenä, joka oli identtinen esimerkissä 21 valmistetun tuotteen kanssa (saanto 30 %, kiteytys etanolista). Laktaatti 15 valmistettiin esimerkin 5A menetelmällä; saanto 48 %, valkea kiinteä aine, sp. 183-185° (hajoaa).
Analyysi kaavalle C.-CoH_0o 12 17 20 4 3 3 6 3
Laskettu: C 57,41 H 6,26 N 13,39
Saatu: C 57,41 H 6,29 N 13,39.
20 Esimerkki 7 A. 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-7,8-dimetoksi-2,2-di-metyyli-4-okso-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini
Noudattamalla esimerkin 6A menetelmää, käytettiin krotonihapon sijasta lähtöaineena 3,3-dimetyyliakryylihap-25 poaj saatiin otsikon yhdiste alhaisella saannolla (9 %). Rakenne todettiin NMR:llä ja massaspektrillä.
B. 2,4-diamino-5-(3,4-dihydro-4-hydroksi-7,8-dimetok-si-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini
Esimerkin 6B menetelmässä käytettiin esimerkin 7A 30 tuotetta (0,33 g, 0,92 mmol), jolloin saatiin otsikon yhdiste valkeana kiinteänä aineena (0,15 g, 45 %).
C. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini-laktaatti
Esimerkin 7B tuotetta (0,15 g, 0,40 mmol) käytet-35 tiin esimerkin 6C menetelmässä, jolloin saatiin otsikon yhdiste laktaattimonohydraattina (0,078 g, 42 %), sp.
196,5 - 198°. Rakenne todettiin NMR:llä ja massaspektrillä.
40 76333
Analyysi kaavalle ci8H22N4°3«CgHgOg-t^O
Laskettu: C 55,99 H 6,71 N 12,44
Saatu: C 55,89 H 6,70 N 12,42.
Esimerkki 8 5 A. 5-(8-amino-7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidioni 5-/\l-dimetyyliamino)metyyli/urasiili-hydrokloridin (8,36 g, 0,0406 mol) /fe. Roth, J.Z. Strelitz ja B.S. Rauckman, J. Med. Chem. 23, 379 (1980)_7 ja 8-amino--7-metyy-10 likinoliinin (6,43 g, 0,0406 mol) (R. Long ja K. Schofield, J. Chem. Soc. 1953, 2350) seosta 60 ml:ssa etyleeniglykolia kuumennettiin 135°:ssa typpikehässä neljä tuntia. Seos jäähdytettiin, sakka koottiin, pestiin etanolilla ja vedellä ja kuivattiin. Raakatuote puhdistettiin suspendoimalla 15 350 ml:aan kiehuvaa etanolia ja ottamalla talteen liukene maton aine. Otsikon yhdisteen saanto 8,90 g (78 %) , sp. 302-305° (hajoaa) .
Analyysi kaavalle C2iH20N4
Laskettu: C 76,80 H 6,14 N 17,06 20 Saatu: C 76,82 H 6,17 N 17,04.
B. 5-(8-amino-7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)-2,4-diklooripyrimidiini 5-(8-amino-7-metyyli-5-kinolyylimetyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionin (2,82 g, 0,01 mol) ja fosforyylikloridin 25 (50 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tun tia. Ylimääräinen POCl^ poistettiin vakuumissa ja jäännöstä sekoitettiin natriumkarbonaatin vesiliuoksen kanssa. Saatu sakka kuivattiin, jolloin saatiin 2,66 g (83 %) otsikon yhdistettä. Siitä otettu näyte kiteytettiin etanolista, jol-30 loin saatiin analyysinäyte, sp. 209-211°.
Analyysi kaavalle ci5Hg2N4C^2
Laskettu: C 56,44 H 3,79 N 17,55 Cl 22,21
Saatu: C 56,27 H 4,09 N 17,46 Cl 22,11.
C. 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metyyli-5-kinolyylimetyy-35 li)pyrimidiini-dihydrokloridi 5-(8-amino-7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)-2,4-dikloo-ripyrimidiinin (2,00 g, 6,26 mmol) suspensiota ammoniakilla 41 76333 kyllästetyssä etanolissa (40 ml) kuumennettiin autoklaavissa 150°:ssa yhdeksän tuntia. Jäähtyessä erottunut sakka pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,28 g (73 %) raakatuotetta vapaana emäksenä.
5 Osa siitä muutettiin dihydrokloridihydraatiksi ki teyttämällä väkevän kloorivetyhapon kanssa 60-%:isesta vesipitoisesta etanolista. Dihydrokloridihydraatin, sp. 310°, hajoaa.
Analyysi kaavalla C-^H^gNg ·2HC1 10 Laskettu: C 48,52 H 5,43 N 22,64 Cl 19,10
Saatu: C 48,52 H 5,45 N 22,62 Cl 19,06.
Esimerkki 9 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-okso-2H-l-bentsopyran- 5-yylimetyyli)pyrimidiini 15 2,4-diamino-5-(3-hydroksi-4,5-dimetoksibentsyyli)- pyrimidiinin (1,38 g, 0,005 mol) ja L-(-)-omenahapon (1,01 g, 0,0075 mol) seosta polyfosforihapossa (30 g) kuumennettiin 90-100°:ssa neljä tuntia. Muodostunut kirkas siirappi kaadettiin jääveteen (150 ml) ja tehtiin emäksi-20 seksi (pH 8) väkevällä ammoniumhydroksidilla. Otsikon yhdiste suodatettiin ja pestiin etanolilla, saatiin 0,26 g (16 %) tuotetta, sp. 278-280° (hajoaa). Sen rakenne vahvis-13 1 tettiin C- ja H-NMR:llä ja massaspektrillä.
Analyysi kaavalle cigHi8N4°3 25 Laskettu: C 58,53 H 4,91 N 17,07
Saatu: C 58,27 H 4,99 N 16,97.
Esimerkki 10 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-metyyli-4H-l-bentso-pyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini 30 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2-metyyli-2H-l-bentso- pyran-5-yylimetyyli)pyrimidiinin (967 mg, 2,94 mmol) ja kalium-tert-butoksidin (991 mg, 8,83 mmol) liuosta dimetyy-lisulfoksidissa kuumennettiin 60-70°:ssa typpikehässä 0,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä (50 ml). 35 Muodostunut sakka (920 mg) kiteytettiin etanolista (95 %), jolloin saatiin otsikon yhdiste valkeina kiteinä (820 mg, 85 %), sp. 215-217° (hajoaa). Rakenne vahvistettiin NMR:llä.
42 763 33
Analyysi kaavalle ^i7H20^4°3
Laskettu: C 62,18 H 6,14 N 17,06
Saatu: C 61,95 H 6,20 N 17,00.
Esimerkki 11 5 A. 5- (7-allyyli-8-hydroksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4- diaminopyrimidiini 7-allyyli-8-hydroksikinoliinin (33,0 g, 0,227 mol) /H. Fiedler, Arch. Pharm., 297, 108 (1964),7, 2,4-diamino- 5-hydroksimetyylipyrimidiinin (32,7 g, 0,227 mol), jääeti-10 kan (300 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (31,5 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Muodostunut sakka suodatettiin, lietettiin sitten veteen (250 ml), suspensioon lisättiin ammoniumhydroksidia pH:n säätämiseksi arvoon 8. Liukenematon aine suodatettiin, pestiin vedellä 15 ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena jauheena (19,7 g, 28 %), sp. 229-231° (hajoaa). Rakenne vahvistettiin NMR:llä.
Analyysi kaavalle (-^7Η2.7Ν50
Laskettu: C 66,43 H 5,58 N 22,89 20 Saatu: C 66,41 H 5,59 N 22,78.
Lisää tuotetta (5,0 g, 7 %) saatiin haihduttamalla suodokset ja kromatografoimalla reagoimattoman lähtöaineen poistamiseksi.
B. 5-(7-allyyli-8-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4-25 diaminopyrimidiini
Esimerkin 11A tuotteen (5,00 g, 16,3 mmol), kalium-tert-butoksidin (1,83 g) ja metyylijodidin (2,31 g) liuosta dimetyylisulfoksidissa (25 ml) sekoitettiin 0,5 tuntia, sitten liuos laimennettiin vedellä (100 ml). Saatu nahan-30 ruskea sakka (4,1 g) kromatografoitiin silikageelillä. Elu-oimalla 10-15-%:isella metanoli-metyleenikloridilla saatiin otsikon yhdiste valkeana jauheena (3,25 g, 62 %), sp. 227-228°.
Analyysi kaavalle C „Η.ΛΝ_0 18 19 5 35 Laskettu: C 67,27 H 5,96 N 21,79
Saatu: C 67,21 H 6,00 N 21,75.
43 76333 C . 2,4-diamino-5-/'8-metoksi-7- (1-propenyyli) -5-ki-nolyylimetyyli/pyrimidiini
Esimerkin 11B tuotteen (1,85 g, 5,76 mmol) ja kalium-tert-butoksidin (65 mg) liuosta dimetyylisulfoksidissa 5 (10 ml) kuumennettiin 80-90°:ssa 0,5 tuntia. Liuos laimen nettiin vedellä (25 ml), jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä. Kiteyttämällä etanolista (95 %) saatiin otsikon yhdiste lähes valkeina neulasin (1,40 g, 76 %), sp. 260-262° (hajoaa). Rakenne vahvistettiin NMRrllä. 10 Analyysi kaavalle C^gH^gN^O·0,251^0
Laskettu: C 66,34 H 6,03 N 21,49
Saatu: C 66,26 H 6,06 N 21,42.
Esimerkki 12 A. 5-(7-allyyli-8-hydroksi-2-metyyli-5-kinolyyli-15 metyyli)-2,4-diaminopyrimidiini 7-allyyli-8-hydroksi-2-metyylikinoliini (valmistettu samoin kuin 7-allyyli-8-hydroksikinoliini esimerkissä 11A) muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkin 11A menetelmällä. Kiteyttämällä etanolista (95 %) saatiin otsikon yhdiste val-20 keana jauheena 61 %:n saannolla, sp. 236-237°.
Analyysi kaavalle c^gHi9N5°
Laskettu: C 67,27 H 5,96 N 21,79
Saatu: C 67,39 H 5,97 N 21,80.
B. 5-(7-allyyli-8-metoksi-2-metyyli-5-kinolyylime-25 tyyli)-2,4-diaminopyrimidiini 5-(7-allyyli-8-hydroksi-2-metyyli-5-kinolyylimetyy- li)-2,4-diaminopyrimidiini metyloitiin otsikon yhdisteeksi esimerkin 11B menetelmällä. Se saatiin valkeana jauheena (80 %) etanolista, sp. 219-222°.
30 Analyysi kaavalle C.QH_.N 0 1 y zi d
Laskettu: C 68,04 H 6,31 N 20,88
Saatu: C 67,97 H 6,34 N 20,83.
Esimerkki 13 A. 7-metoksi-8-nitrokinoliini 35 Vastavalmistettuun natriumin (16,5 g, 0,720 mol) liuokseen metanolissa (750 ml) lisättiin 7-kloori-8-nitro-kinoliinia (18,72 g, 0,090 mol) /E. Fourneuau, herra ja 44 76333 rouva Tröfouel ja A. Wancolle, Bull. Soc. Chim. Fr., 47, 738 (1930); A.K. Sen, N.K. Ray, V.P. Basu, J. Sei. Ind.
Res., 11B, 322 (1952) (C.A. 47, 4339e)_7. Seosta kuumennet tiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, seos jäähdytettiin 5 ja suodatettiin. Koottu sakka lietettiin veteen, suodatettiin ja kuivattiin. Saanto (kiteytys tolueenista) 16,12 g (88 %), sp. 178 - 178,5°.
Analyysi kaavalle ('^o^18N2^3
Laskettu: C 58,82 H 3,95 N 13,72 10 Saatu: C 58,66 H 3,87 N 13,69.
B. 8-amino-7-metoksikinoliini
Esimerkin 13A yhdisteen (4,83 g, 2,36 mmol) suspensiota etanolissa (100 ml) hydrattiin 10-%:isen Pd/C-kata-lysaattorin läsnäollessa 276 kPa vedyn paineessa, kunnes 15 vedyn sitoutuminen oli lakannut. Reaktioseosta kuumennettiin saostuneen kiinteän aineen liuottamiseksi, katalysaattori suodatettiin, suodos konsentroitiin pieneen tilavuuteen, jolloin siitä erottui otsikon yhdiste (3,40 g, 82 %) , sp. 114-115°.
20 Analyysi kaavalle c^qH10N2°
Laskettu: C 68,95 H 5,79 N 16,08
Saatu: C 68,94 H 5,80 N 15,01.
C. 5-(8-amino-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4-(1H,3H)pyrimidiinidioni 25 Noudattamalla esimerkin 8A menetelmää käyttäen läh töaineena esimerkin 13B tuotetta (7,31 g, 41,9 mmol) saatiin otsikon yhdiste (10,06 g, 80 %), sp.>320° (hajoaa).
Analyysi kaavalle c^5Hi4N403
Laskettu: C 60,40 H 4,73 N 18,78 3Q Saatu: C 60,17 H 4,76 N 18,41.
D. 5-(8-amino-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4-diklooripyrimidiini
Esimerkin 13C yhdistettä (3,00 g, 10,0 mmol) käytettiin lähtöaineena esimerkin 8B menetelmässä, jolloin 35 saatiin otsikon yhdiste (2,49 g, 74 %), sp. 149-151° (hajoaa) .
45 76333
Analyysi kaavalle ci5Hi2N4C12°
Laskettu: C 53,75 H 3,61 N 16,71 Cl 21,15
Saatu: C 53,76 H 3,63 N 16,71 Cl 21,09.
E. 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metoksi-5-kinolyylime-5 tyyli)pyrimidiini-dihydrokloridi
Otsikon yhdiste saatiin käyttämällä esimerkin 8C menetelmässä lähtöaineena esimerkin 13D tuotetta (2,49 g, 7,4 mmol), saanto 1,67 g (61 %), sp. 287-289° (hajoaa). Analyysi kaavalle C^^H^gN^O*2HC1 10 Laskettu: C 48,79 H 4,91 N 22,76 Cl 19,20
Saatu: C 48,65 H 4,94 N 22,72 Cl 19,13.
Esimerkki 14 A. 5-(8-dimetyyliamino-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4(1H,3H)pyrimidiinidioni 15 5-(8-amino-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4(1H,3H)- pyrimidiinidionin (3,10 g, 10,0 mmol) liuokseen 88-%:ises-sa muurahaishapossa (40 ml) lisättiin 37-%:ista formaldehy-diliuosta (2,5 g). Liuosta keitettiin 18 tuntia palautus-jäähdyttäen, sitten liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännök-20 senä saatu punainen lasimainen aine liuotettiin veteen (20 ml). Neutraloimalla NaHCO^:lla saatiin nahanruskea sakka (3,1 g). Kiteyttämällä seetanolista (95 %) saatiin otsikon yhdiste keltaisina neulasina (1,2 g, 60 %) , sp. 260-263° (hajoaa).
25 Analyysi kaavalle C.-H, 0N .(X
J 17 18 4 3
Laskettu: C 62,56 H 5,56 N 17,17 Saatu: C 62,54 H 5,56 N 17,17.
B. 2,4-diamino-5-(8-dimetyyliamino-7-metoksi-5-ki-nolyylimetyyli)pyrimidiini-dihydrokloridi 30 Esimerkin 16A tuote (1,30 g, 3,98 mmol) muutettiin 2,4-diklooripyrimidiiniksi esimerkin 8B menetelmällä. Ami-noimalla esimerkin 8C menetelmällä, saatiin 2,4-diamino-5-(8-dimetyyliamino-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini-dihydrokloridi (20 g), kiteytys etanolista (95 %), sp. 242-35 244° (hajoaa).
46 7 6333
Analyysi kaavalle cj_7H20N6° · 2HC1
Laskettu: C 51,39 H 5,58 N 21,15 Cl 17,85
Saatu: C 51,39 H 5,60 N 21,12 Cl 17,80.
Esimerkki 15 5 A. 5-/8-(1-pyrrolyyli)-7-metyyli-5-kinolyylimetyyl\7- 2,4(1H,3H)pyrimidiinidioni
Esimerkin 8A tuotteen (5,00 g, 17,7 mmol) ja 95-%:isen 2,4-dimetoksitetrahydrofuraanin (2,71 g, 19,5 mmol) seosta jääetikassa (50 ml) kuumennettiin palautus-10 jäähdyttäen 30 minuuttia, sitten seos jäähdytettiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin veteen. Erottunut kiinteä aine koottiin, sitä trituroitiin kiehuvassa etanolissa, jolloin saatiin vihreä kiinteä otsikon yhdiste (3,73 g, 63 %), jota käytettiin jatkoreaktioihin sellaise-15 naan. Rakenne vahvistettiin NMR:llä.
B . 2,4-diamino-5-/ti- (1-pyrrolyyli) -7-metyyli-5-kino-lyylimetyyli/pyrimidiini
Esimerkin 15A tuotetta (3,73 g, 11,2 mmol) käytettiin esimerkin 8B menetelmässä lähtöaineena, jolloin saa-20 tiin 2,4-dikloori-5-/8-(1-pyrrolyyli)-7-metyyli-5-kinolyy-limetyyl^/pyrimidiini (1,63 g, 39 %). Osaa tästä yhdisteestä (1,44 g, 3,90 mmol) käytettiin ilman enempää puhdistamista esimerkin 8C menetelmässä lähtöaineena, jolloin saatiin otsikon yhdisteen vapaa emäsmuoto (1,08 g, 84 %). Ase-25 taattisuola valmistettiin lyofilisoimalla vapaan emäksen liuos etikkahappo-vesiseoksessa. Rakenne vahvistettiin NMR:llä ja massaspektrillä. Sp: yhdiste muuttuu lasimaisek-si 110°:ssa.
Analyysi kaavalle C-^gH^gNg ^2^02 · 0,41^0 30 Laskettu: C 63,43 H 5,78 N 21,13
Saatu: C 63,35 H 5,34 N 21,15.
Esimerkki 16 A. 5-(8-dimetyyliamino-7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)-2,4(1H,3H)pyrimidiinidioni 35 Otsikon yhdiste saatiin nahanruskeana kiinteänä aineena (0,63 g, 41 %) käyttämällä esimerkin 8A tuotetta (1,41 g, 5,0 mmol) esimerkin 14A menetelmässä.
47 7 6 3 3 3
Kiteyttämällä etanolista saatiin analyysinäyte. Sp. 267-270° (hajoaa) .
Analyysi kaavalle C,_H1oN.0o Laskettu: C 65,79 H 5,85 N 18,05 5 Saatu: C 65,54 H 5,91 N 17,98.
B. 2,4-diamino-5-(8-dimetyyliamino-7-metyyli-5-ki-nolyylimetyyli)pyrimidiini-dihydrokloridi Käyttämällä esimerkin 16A tuotetta (1,33 g, 4,30 mmol) esimerkin 8B menetelmässä, saatiin 2,4-dikloori-5-10 (8-dimetyyliamino-7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini (0,79 g, 53 %) . Sitä käytettiin puhdistamatta esimerkin 8C menetelmässä, jolloin saatiin otsikon yhdiste nahanruskeana kiinteänä aineena (0,32 g, 37 %), sp. 25-252° (hajoaa) (kiteytys 95-%:isesta etanolista, joka sisälsi kloorivetyhap-15 poa).
Analyysi kaavalle C, _Hor.N, · 2HC1 · 0,25H_0
X / Z U o Z
Laskettu: C 52,92 H 5,88 N 21,78 Cl 18,38 Saatu: C 52,77 H 5,90 N 21,74 Cl 18,22.
Esimerkki 17 20 A. 2,4-diamino-5-(8-hydroksi-7-propyyli-5-kinolyyli- metyyli)-6-metyylitiopyrimidiini 8-hydroksi-7-propyylikinoliinin (5,7 g, 30,4 mmol) ja 26-%:isen vesipitoisen dimetyyliamiinin (15 g, 83 mmol) kylmään (0°) liuokseen 30 ml:ssa etanolia lisättiin tipoit-25 tain 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta (4,5 g, 55,4 mmol). Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seosta keitettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia, sitten seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös laimennettiin vedellä, uutettiin kaksi kertaa eetterillä ja yhdistetyt uutteet kuivat- 30 tiin (MgSO ). Haihduttamalla kuiviin saatiin 5-dimetyyli-4 aminometyyli-8-hydroksi-7-propyylikinoliini siirappina (7,00 g, 94 %). Rakenne vahvistettiin NMR:llä. Osaa siitä (2,44 g, 10 mmol) kuumennettiin typpikehässä 2,4-diamino- 6-metyylitiopyrimidiinin (1,56 g, 10 mmol) ja etyleenigly-35 kolin (20 ml) kanssa 120-160°:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, kiinteä aine koottiin ja pestiin eetterillä ja heksaanilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (3,20 g, 48 7 6 3 3 3 90 %). Analyysinäyte valmistettiin kiteyttämällä etanolista (95 %), sp. 204-206° (hajoaa).
Analyysi kaavalle cigH21N5SO
Laskettu: C 60,82 H 5,95 N 19,70 S 9,02 5 Saatu: C 60,81 H 5,98 N 19,67 S 9,02.
B. 2,4-diamino-5-(S-metoksi^-propyyli-S-kinolyyli- metyyli)-6-metyylitiopyrimidiini Käyttämällä esimerkin 17A tuotetta (2,70 g, 7,6 mmol) esimerkin 11B menetelmässä saatiin otsikon yhdiste valkea- 10 na aineena (2,16 g, 77 %), sp. 216-218° (hajoaa) (kiteytys 95-%:isesta etanolista).
Analyysi kaavalle C H00N SO
-L y Z ό D
Laskettu: C 61,76 H 6,27 N 18,95 S 8,68
Saatu: C 61,69 H 6,30 N 18,92 S 8,65.
15 C. 2,4-diamino-5-(8-metoksi-7-propyylikinolyylime- tyyli)pyrimidiini
Esimerkin 17B tuotetta (0,86 g, 2,3 mmol) kuumennettiin palautusjäähdyttäen W-2 Raney-nikkelin (10 g) kanssa 95-%:isessa 2-metoksietanolissa kaksi tuntia. Katalysaatto-20 ri poistettiin suodattamalla Celiten avulla, Celite pestiin kuumalla 2-metoksietanolilla. Suodos ja pesuneste haihdutettiin, jolloin otsikon yhdiste saatiin valkeana jauheena (0,56 g, 75 %), sp. 224-228° (hajoaa) (kiteytys 95-%:isesta etanolista).
25 Analyysi kaavalle cigH21N50
Laskettu: C 66,85 H 6,55 N 21,66 Saatu: C 66,80 H 6,55 N 21,66.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä esimerkin 11B tuotetta (260 mg, 0,84 mmol) ravisteltiin 10-%:isen Pd/C-katalysaat-30 torin läsnäollessa 95-%:isessa etanolissa (25 ml) 345 kPa vedyn paineessa kaksi tuntia. Suodattamalla katalysaattori ja haihduttamalla suodos, saatiin otsikon yhdiste (0,25 g, 96 %) .
Esimerkki 18 35 A. 8-hydroksi-7-metoksikinoliini
Hienoksi jauhettua 7.8-dimetoksikinoliini-2-karbok-syylihappoa (1,00 g, 4,3 mmol) /W. Ried, A. Berg ja 76333 49 G. Schmidt, Chem. Ber., 85, 204 (1952),7 kuumennettiin öl-jyhauteessa 185°:ssa typpikehässä, kunnes kaasunkehitys sulatteesta lakkasi. Reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin varovasti 75-%:ista vesipitoista rikkihappoa 5 (8,1 ml). Saatua liuosta kuumennettiin 105-125°:ssa kaksi tuntia, liuos jäähdytettiin, kaadettiin jäille ja pH säädettiin 5-n natriumhydroksidilla arvoon 5. Seos suodatettiin, suodos uutettiin metyleenikloridilla (4 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin vakuumissa, 10 jolloin saatiin 8-hydroksi-7-metoksikinoliinia (0,40 g, 53 %), sp. 113-115° (kiteytys 95-%:isesta etanolista). Analyysi kaavalle C^H^NC^
Laskettu: C 68,56 H 5,18 N 8,00 Saatu: C 68,33 H 5,17 N 7,97.
15 B. 2,4-diamino-5-(8-hydroksi-7-metoksi-5-kinolyyli- metyyli)pyrimidiini Käyttämällä esimerkin 18A tuotetta (1,00 g, 5,7 mmol) esimerkin 11A menetelmässä, saatiin 2,4 diamino-5-(8-hydr-oksi-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini (0,18 g, 20 11 %), sp. 243-245° (hajoaa) (kiteytys 95-%:isesta etanolis ta). Rakenne vahvistettiin NMR:llä ja massaspektrillä.
Analyysi kaavalle C25Hi5N5°2'5H2°
Laskettu: C 58,85 H 5,26 N 22,86
Saatu: C 58,73 H 5,30 N 22,79.
25 C. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-5-kinolyylimetyyli)- pyrimidiini Käyttämällä esimerkin 18B tuotetta esimerkin 11B menetelmässä, saatiin otsikon yhdiste (55 %), sp. 257-259° (hajoaa) (kiteytys 95-%:isesta etanolista). Rakenne vahvis-30 tettiin NMR:11ä ja massaspektrillä.
Analyysi kaavalle C^gH^N^-C^ · 0,25Η2<3 Laskettu: C 60,84 H 5,58 N 22,17
Saatu: C 60,92 H 5,50 N 22,13.
50 7 6 3 3 3
Esimerkki 19 A. 5-(7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)-2,4(1H,3H)-pyri-midiinidioni
Esimerkin 8A tuote (1,41 g, 5,0 mmol) liuotettiin 5 kuumentaen 50-%:iseen vesipitoiseen rikkihappoon (10,5 ml), liuos jäähdytettiin 5°:seen, jolloin saatiin suspensio. Siihen lisättiin alle 10°:ssa natriumnitriitin (0,36 g, 5,0 mmol) liuos vedessä (3,5 ml). Lisäyksen päätyttyä lisättiin yhtenä annoksena kylmää 50-%:ista alifosforihapoket-10 ta. Seos sai lämmetä hitaasti kahden tunnin aikana huoneen lämpötilaan, sitten lisättiin vielä 50-%:ista alifosfori-hapoketta (3,3 ml). Viiden vuorokauden kuluttua seos laimennettiin vedellä, kuumennettiin kiinteän aineen liuottamiseksi ja pH säädettiin kiinteällä natriumkarbonaatilla 15 varovasti arvoon 8. Jäähdytettäessä erottui otsikon yhdiste (4,25 g, 93 %), sp. 293-296° (hajoaa) (kiteytys etanolista) .
Analyysi kaavalle C^H^ ® ' ^H2°
Laskettu: C 65,21 H 5,11 N 15,21 20 Saatu: C 65,03 H 5,29 N 15,23.
B. 2,4-diamino-5-(7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)pyri-midiini-dihydrokloridi Käyttämällä esimerkin 19A tuotetta (0,51 g, 1,9 mmol) esimerkin 8B menetelmässä, saatiin 2,4-dikloori-5-(7-metyy-25 li-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini (0,52 g, 90 %). Sitä käytettiin puhdistamatta esimerkin 8C mukaisessa menetelmässä, jolloin saatiin vaaleanpunainen kiinteä otsikon yhdiste, sp. 338-340° (hajoaa).
Analyysi kaavalle ·2HC1Ή2Ο 30 Laskettu: C 50,57 H 5,38 N 19,66 Cl 19,90
Saatu: C 50,40 H 5,42 N 19,59 Cl 19,83.
Esimerkki 20 (esimerkin 6 menetelmän vaihtoehtoinen menetelmä) A. 2,4-diamino-5-/3,4-dimetoksi-5-(l-metyyli-2-pro-35 pynyylioksi)bentsyyli7pyrimidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin 62 %:n saannolla 2,4-diamino-5-(3-hydroksi-4,5-dimetoksibentsyyli)pyrimidiinistä 5i 7 6 3 3 3 ja 3-kloori-l-butyynistä esimerkin IA menetelmällä. Kiteyttämällä metanolista, saatiin valkea kiinteä aine, sp. 153-155°.
Analyysi kaavalle ci7H20N4°3 5 Laskettu: C 62,18 H 6,14 N 17,06
Saatu: C 61,93 H 6,22 N 16,98.
B. 2,4-diamino-6-(7,8-dimetoksi-2-metyyli-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini 2,4-diamino-5-/3,4-dimetoksi-5-(l-metyyli-2-propy-10 nyylioksi)bentsyyli7pyrimidiinin (4,28 g, 13,0 mmol) liuosta N,N-dietyylianiliinissa (200 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 0,5 tuntia. Kuumasta liuoksesta poistettiin suodattamalla tervamainen aine. Suodos jäähdytettiin ja laimennettiin heksaanilla (200 ml). Sakka (3,8 g) 15 kiteyttiin etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste lähes valkeana jauheena (1,56 g, 37 %), sp. 219-221° (hajoaa).
Analyysi kaavalle ci7H20N4°3
Laskettu: C 62,18 H 6,14 N 17,06
Saatu: C 61,91 H 6,20 N 16,93.
20 Esimerkki 21 (esimerkin 1 menetelmän vaihtoehtoinen menetelmä) A. 2,4-diamino-5-/~3,4-dimetoksi-5- (2-propynyylioksi) -bentsyyl j^7pyrimidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin 2,4-diamino-5-(3-hydr-25 oksi-4,5-dimetoksibentsyyli)pyridiinistä ja propargyyli- kloridista esimerkin IA menetelmällä. Kiteyttämällä 95-%:i-sesta etanolista, saatiin lähes valkeita neulasia (73 %), sp. 160-161°.
Analyysi kaavalle C]_5Hj_8N4°3 30 Laskettu: C 61,13 H 5,77 N 17,82
Saatu: C 60,95 H 5,80 N 17,75.
B. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran- 5-yylimetyyli)pyrimidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin 40 %:n saannolla 2,4-35 diamino-5-/3,4-dimetoksi-5-(2-propynyylioksi)bentsyyli/py-rimidiinistä esimerkin 20B menetelmällä. Tuote todettiin 52 763 3 3 identtiseksi esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen kanssa spektrien ja analyysien perusteella.
Esimerkki 22 A. 7-etoksi-8-nitrokinoliini 5 7-kloori-8-nitrokinoliinin (3,0 gg, 14,4 mmol), nat riumin (2,65 g) ja absoluuttisen etanolin (100 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia, sitten seos jäähdytettiin. Nahanruskea sakka suodatettiin, pestiin liettämällä veteen ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon 10 yhdiste nahanruskeana kiinteänä aineena (2,72 g, 87 %), sp. 161-164°.
Analyysi kaavalle cnH^oN2°3
Laskettu: C 60,55 H 4,62 N 12,84
Saatu: C 60,34 H 4,68 N 12,78.
15 B. 8-amino-7-etoksikinoliini 7-etoksi-8-nitrokinoliinia (2,62 g, 12,0 mmol) ravisteltiin absoluuttisessa etanolissa (200 ml) 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (0,10 g) läsnäollessa 345 kPa vedyn paineessa kolme tuntia. Katalysaattori suodatettiin pois 20 ja suodos konsentroitiin 10 ml:ksi. Otsikon yhdiste kiteytyi keltaisina neulasina (1,86 g, 82 %), sp. 94-95°.
Analyysi kaavalle ('i^H^2N2°
Laskettu: C 70,19 H 6,43 N 14,88
Saatu: C 70,16 H 6,47 N 14,87.
25 C. 5-(8-amino-7-etoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4- (1H,3H)pyrimidiinidioni Käyttämällä esimerkin 8A menetelmässä 8-amino-7-etoksikinoliinia (1,76 g, 9,35 mmol) saatiin otsikon yhdiste (1,57 g, 54 %) , sp. >200° (hajoaa).
30 Analyysi kaavalle C.,H.,N O., 16 16 4 3
Laskettu: C 61,53 H 5,16 N 17,94
Saatu: C 61,62 H 5,22 N 17,85.
D. 2,4-diamino-5-(8-amino-7-etoksi-5-kinolyylimetyy-li)pyrimidiini
35 Käyttämällä esimerkin 8B menetelmässä esimerkin 22A
tuotetta (1,50 g, 4,80 mmol) saatiin 5-(8-amino-7-etoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4-diklooripyrimidiini keltaisena S3 76333 kiinteänä aineena (1,51 g, 90 %) . Sitä käytettiin ilman enempää puhdistamista esimerkin 8C menetelmässä, jolloin saatiin keltainen kiinteä otsikon yhdiste (1,11 g, 75 %) (kiteytys etanolista), sp. 218-220° (hajoaa).
5 Analyysi kaavalle C,,Η.,Ν,Ο J.O J-O o
Laskettu: C 61,92 H 5,85 N 27,08
Saatu: C 61,68 H 5,88 N 26,96.
Esimerkki 23 A. 7-metyylitio-8-nitrokinoliini 10 Natriumin (1,1 g, 48 mekv) jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen metanolissa (200 ml) johdettiin metyylimerkaptaa-nia natriummetyylimerkaptidiliuoksen valmistamiseksi. Liuokseen lisättiin 7-kloori-8-nitrokinoliinia (5,00 g, 24,0 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi vuoro-15 kautta. Sakka suodatettiin, pestiin metanolilla ja vedellä, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteää 7-metyylitio-8-nitrokinoliinia (4,72 g, 89 %), sp. 163-164°.
Analyysi kaavalle C.nHoN_0_S
1U o Z Z
Laskettu: C 54,33 H 3,66 N 12,72 S 14,56 20 Saatu: C 54,61 H 3,68 N 12,68 S 14,48.
B. 5-(8-amino-7-metyylitio-5-kinolyylimetyyli)-2,4-(1H,3H)pyrimidiinidioni 7-metyylitio-8-nitrokinoliinin (3,00 g, 13,6 mmol) liuokseen vedessä (15 ml) ja jääetikassa (15 ml) lisättiin 25 annoksittain 1,25 tunnin aikana 110°:ssa rautajauhetta (40 mesh, 2,38 g). Reaktio sai jatkua vielä 0,5 tuntia, sitten seos haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu musta lasimainen aine uutettiin palautusjäähdyttäen keitetyllä etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Etyyliasetaattiuutteet pes-30 tiin 2-n NaOH-liuoksella (50 ml), vedellä (50 ml), kyllästetyllä NaCl-liuoksella (50 ml) ja kuivattiin (MgSC>4) . Haihduttamalla kuiviin saatiin punaisena siirappina 8-amino-7-metyylitiokinoliinia (2,6 g), joka oli riittävän puhdasta (ohutkerroskromatografia, J'H-NMR) käytettäväksi esimerkin 35 8A mukaisessa menetelmässä otsikon yhdisteen valmistamiseksi. Otsikon yhdiste saatiin nahanruskeana kiinteänä 54 76333 aineena (2,02 g, 47 %) , sp. 308-310° (hajoaa). Rakenne vahvistettiin "^H-NMR:llä.
Analyysi kaavalle ci5Hi4N4S°2 Laskettu: C 57,31 H 4,49 N 17,82 S 10,20 5 Saatu: C 57,39 H 4,50 N 17,80 S 10,15.
C. 2,4-diamino-5-(8-amino-7-metyylitio-5-kinolyyli-metyyli)pyrimidiini-dihydrokloridi Käyttämällä esimerkin 8B menetelmässä esimerkin 23B tuotetta (1,84 g, 5,85 mmol) saatiin 5-(8-amino-7-metyyli-10 tio-5-kinolyylimetyyli)-2,4-diklooripyrimidiini nahanrus-keana jauheena (1,93 g). Sitä käytettiin ilman enempää puhdistamista esimerkin 8C mukaisessa menetelmässä, jolloin saatiin keltainen jauhemainen otsikon yhdiste vapaana emäksenä, joka puhdistettiin silikageelikolonnissa eluoimalla 15 metanoli-metyleenikloridiseoksella (1:4) (saanto 1,54 g). Kiteyttämällä etanoli-vesiseoksesta, joka sisälsi kloori-vetyhappoa, saatiin otsikon yhdiste punaoransseina neulasina (1,26 g, 56 % laskettuna esimerkin 23B tuotteesta), sp. >300° (hajoaa).
20 Analyysi kaavalle ·2HC1
Laskettu: C 46,76 H 4,71 N 21,81 S 8,32 Cl 18,40
Saatu: C 46,75 H 4,75 N 21,78 S 8,29 Cl 18,35.
Esimerkki 24 2,4-diamino-5-(8-amino-7-kloori-5-kinolvvlimetvvli)-25 pyrimidiini-dihydrokloridi 7-kloori-8-aminokinoliinin (C.C. Price ja B.B.
Guthrie, J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 1592) (3,17 g, 17,7 mmol), 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinin (2,50 g, 17,7 mmol) ja väkevän kloorivetyhapon (2,50 ml) 30 liuosta jääetikassa (32 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Saatu sakka suodatettiin jäähdytetystä seoksesta ja pestiin kylmällä etikkahapolla ja eetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste nahanruskeana kiinteänä aineena (5,19 g, 79 %), sp. >290° (hajoaa).
35 Analyysi kaavalle C^H^ClNg · 2HC1
Laskettu: C 45,00 H 4,05 N 22,49 Cl 28,46 Saatu: C 44,89 H 4,08 N 22,44 Cl 28,38.
55 76333
Esimerkki 25 A. 5-(8-diatso-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4-(1H,3H)pyrimidiinidioni-tetrafluoriboraatti
Esimerkin 13C tuote (1,46 g, 4,90 mmol) suspendoi-5 tiin 48-%:iseen fluoriboorihappoon (15 ml) ja suspensio jäähdytettiin 0°C:seen. Natriumnitriitin (0,37 g, 5,2 mmol) liuos vedessä (0,8 ml) lisättiin pitäen lämpötila alle 5°. Saatiin liuos, jota sekoitettiin 0°:ssa 15 minuuttia, sitten liuos kaadettiin sekoittaen jääkylmään metanoliin 10 (75 ml). Erottunut kiinteä aine koottiin, pestiin metanolil- la ja eetterillä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 1,93 g (99 %) diatsoniumsuolaa.
B. 5-(7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-2,4(1H,3H)-py-rimidiinidioni 15 Esimerkin 25A tuotetta keitettiin palautusjäähdyt täen metanolissa (150 ml) 45 minuuttia. Muodostunut syvän-punainen liuos jäähdytettiin, neutraloitiin väkevällä am-moniumhydroksidilla, adsorboitiin silikageelille ja puhdistettiin kolonnikromatografialla eluoimalla metanoli-mety-20 leenikloridiseoksella (1:9), jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,97 g, 70 %), sp. 302-304° (ensin tummuu, sitten hajoaa).
Analyysi kaavalle C-^H^N^O^ · 0,5)^0
Laskettu: C 61,64 H 4,83 N 14,38 25 Saatu: C 61,59 H 4,59 N 14,43.
C. 2,4-dikloori-5-(7-metoksi-5-kinol·yyl·imetyyl·i)py-rimidiini
Esimerkin 25B tuote (0,91 g, 3,2 mmol) muutettiin otsikon yhdisteeksi (0,62 g, 60 %) esimerkin 8B menetelmäl-30 lä. Tuote tunnistettiin ^H-NMR:llä ja massaspektrillä, ja sitä käytettiin ilman enempää puhdistamista jatkoreaktioon.
D. 2,4-diamino-5-(7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)py-rimidiini
Esimerkin 25C tuote (0,60 g, 1,9 mmol) muutettiin 35 otsikon yhdisteeksi esimerkin 8C menetelmällä. Epäpuhdas vapaa emäs (0,39 g, 73 %) kiteytettiin 95-%:isesta etano- 56 763 3 3 lista, jolloin saatiin lähes valkoinen kiinteä aine, sp.
275° (hajoaa, tummuu ensin).
Analyysi kaavalle C, CH.. γ-Ν,.0·6H~0 lj Id d ^
Laskettu: C 61,67 H 5,59 N 23,97 5 Saatu: C 61,70 H 5,18 N 23,98.
Esimerkki 26 A. 5-(7-metoksi-8-metyylimerkapto-5-kinolyylimetyy-li)-2,4(1H,3H)pyrimidiinidioni
Esimerkin 25A tuotetta (1,89 g, 4,80 mmol) lisät-10 tiin annoksittain lämpimään (80°) tiourean (0,50 g, 6,6 mmol) liuokseen vedessä (6 ml). Seosta kuumennettiin 30 minuuttia, sitten se jäähdytettiin ja saatu isotiouroniumsuola koottiin ja kuivattiin (1,53 g, 72 %). Saatu suola lisättiin ilman enempää puhdistamista natriumbikarbonaatin 15 (0,58 g, 6,9 mmol) liuokseen vedessä (15 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Erottunut tummanpurppuranvärinen kiinteä aine koottiin ja kuivattiin (1,16 g, 100 %); se tunnistettiin 5-(8-merkapto-7-metoksi- 5-kinolyylimetyyli)urasiiliksi, jossa oli epäpuhtautena 20 noin 20 % disulfidia. Tämän yhdisteen näyte (0,78 g, 1,97 mmol) alkyloitiin metyylijodidilla (0,28 g, 1,97 mmol) veden (7,5 ml) ja 1-n natriumhydroksidin (2,0 ml, 2,0 mmol) seoksessa. Liukenematon aine suodatettiin pois, suodoksen pH säädettiin etikkahapolla arvoon 6, jolloin otsikon yh-25 diste saostui (0,40 g, 61 %), sp. 256-258° (hajoaa). Rakenne vahvistettiin ^H-NMR:llä.
B. 2,4-dikloori-5-(7-metoksi-8-metyylimerkapto-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini Käyttämällä esimerkin 26A tuotetta (0,27 g, 0,82 30 mmol) esimerkin 8B menetelmässä, saatiin otsikon yhdiste (0,14 g, 47 %).
C. 2,4-diamino-5-(7-metoksi-8-metyylimerkapto-5-ki-nolyylimetyyli)pyrimidiini Käyttämällä esimerkin 26Γ luoteita (0,14 g, 0,38 35 mmol) esimerkin 8C menetelmällä, saatiin otsikon yhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,05 g, 41 %) (kiteytys 95-%:isesta etanolista), sp. 252 - 253,5° (hajoaa).
57 76333
Analyysi kaavalle C^gH^7N^SO
Laskettu: C 58,70 H 5,23 N 21,39 S 9,79
Saatu: C 58,54 H 5,28 N 21,30 S 9,77.
Esimerkki 27 5 5-/7-allyyli-8-(2-metoksietoksi)-5-kinolyylimetyyll7- 2,4-diaminopyrimidiini
Esimerkin 11A tuote (1,54 g, 5,01 mmol) ja 2-metok-sietyyli-p-tolueenisulfonaatti (1,15 g, 4,99 mmol) saatettiin reagoimaan toistensa kanssa esimerkin IA menetelmällä, 10 jolloin saatiin nahanruskea kiinteä raakatuote (1,83 g). Kromatografoimalla silikageelikolonnissa ja eluoimalla metanoli-metyleenikloridiseoksella (1:4) ja kiteyttämällä sitten 94-%:isesta etanolista, saatiin valkea otsikon yhdiste (0,77 g, 42 %), sp. 196 - 199,5°.
15 Analyysi kaavalle C2oH23N5°2
Laskettu: C 65,74 H 6,34 N 19,16 Saatu: C 65,61 H 6,42 N 19,36.
Esimerkki 28 2,4-diamino-5-(5-amino-6-metyyli-8-kinolyylimetyy-20 li)pyrimidiini-dihydrokloridi 5-amino-6-metyylikinoliinin (2,16 g, 13,7 mmol) /valmistettu pelkistämällä 6-metyyli-5-nitrokinoliinista (R. Long ja K. Schofield, J. Chem. Soc. 1953, 2350)/7, 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinin (1,91 g, 13,6 mmol), 25 väkevän kloorivetyhapon (1,9 ml) ja jääetikan seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja sakka pestiin eetterillä ja kuivattiin (4,17 g). Kiteyttämällä vesipitoisesta etanolista, joka sisälsi kloorivetyhappoa, saatiin otsikon yhdiste 30 punaoranssina kiinteänä aineena (2,08 g, 40 %), sp. >290° (hajoaa) .
Analyysi kaavalle C^· 2HC1 · 2^0 Laskettu: C 46,28 H 5,70 N 21,59 Cl 18,21 Saatu: C 46,13 H 5,61 N 21,66 Cl 18,25.
58 7 63 3 3
Esimerkki 29 2.4- diamino-5- (5-amino-6-metoksi-8-kinolyylimetyyli) -pyrimidiini-dihydrokloridi 5-amino-6-metoksikinoliini (2,50 g, 14,3 mmol), joka 5 oli valmistettu pelkistämällä 6-metoksi-5-nitrokinoliinista (H. Decker ja H. Engler, Ber. 1909, 42, 1740, K.N. Campbell, J.F. Kerwin, A.H. Sommers ja B.K. Campbell, J. Amer. Chem.
Soc. 1946, 58, 1559; L. Haskelberg, J. Org. Chem. 1947, 12, 434) muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkin 28 mene-10 telmällä. Kiteyttämällä vesipitoisesta etanolista, joka sisälsi kloorivetyhappoa, saatiin tummanpunainen kiinteä aine (3,34 g, 56 %), sp. noin 235° (hajoaa).
Analyysi kaavalle ci5Hi6N6°'2HCl*2,5H20
Laskettu: C 43,55 H 5,60 N 20,29 Cl 17,12 15 Saatu: C 43,55 H 5,60 N 20,26 Cl 17,08.
Esimerkki 30 2.4- diamino-5-(8-amino-7-metoksi-5-isokinolyylimetyy-li)pyrimidiini-dihydrokloridi 8-amino-7-metoksi-isokinoliini (M. Kulka, J. Amer.
20 Chem. Soc. 1953, 75, 3597) (1,52 g, 8,80 mmol) muutettiin otsikon yhdisteeksi esimerkin 28 menetelmällä. Kiteyttämällä vesipitoisesta etanolista, joka sisälsi kloorivetyhappoa, saatiin tummanpunainen kiinteä aine (0,71 g, 21 %), sp. >300° (hajoaa).
25 Analyysi kaavalle C.CH.,N,0*2HC1·0,5H„0 15166 2
Laskettu: C 47,63 H 5,06 N 22,22 Cl 18,75
Saatu: C 47,68 H 5,06 N 22,18 Cl 18,74.
Esimerkki 31 A. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-5-kinolyylimetyyli)-30 6-metyylitiopyrimidiini 8-hydroksi-7-metoksikinoliinin (0,92 g, 5,25 mmol) ja 26-%:isen vesipitoisen dimetyyliamiinin (3,0 g, 17 mmol) kylmään (0°) liuokseen 10 ml:ssa etanolia lisättiin tipoit-tain 37-%:ista vesipitoista formaldehydiä (0,77 g, 9,5 mmol). 35 Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten sitä keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös laimennettiin 59 7 6333 vedellä, uutettiin eetterillä ja uute kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla kuiviin saatiin 5-dimetyyliaminometyyli-8-hydroksi-7-metoksikinoliini öljynä (0,85 g, 69 %). Rakenne vahvistettiin NMR:llä. Öljyä (0,85 g, 3,6 mmol) kuumennet-5 tiin typpikehässä 2,4-diamino-6-metyylitiopyrimidiinin (0,57 g, 3,6 mmol) kanssa etyleeniglykolissa (5 ml) 140-165°:ssa 45 minuuttia, sitten seos jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine koottiin, pestiin etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin nahanruskea kiinteä 2,4-diamino-5-(8- 10 hydroksi-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)-6-metyylitiopyrimi-diini (0,47 g, 37 %). Rakenne vahvistettiin NMRtllä ja mas-saspektrillä. Osa tästä tuotteesta (0,38 g, 1,1 mmol) saatettiin esimerkin 11B mukaiseen reaktioon, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 245-250° (hajoaa) .
15 Analyysi kaavalle C^^H^gN^S02·0,5H20
Laskettu: C 55,72 H 5,50 N 19,11 S 8,75
Saatu: C 55,71 H 5,51 N 19,11 S 8,74.
B. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-5-kinolyylimetyyli)-pyrimidiini-dihydrokloridi 20 Käyttämällä esimerkin 31A tuotetta esimerkin 17C me netelmällä ja kiteyttämällä saatu tuote väkevää kloorive-tyhappoa sisältävästä etanolista, saatiin keltainen kiinteä otsikon yhdiste, sp. 201-206° (vaahtoaa sulaessaan).
Analyysi kaavalle C, ,H, -,N_0„ · 2HC1 · 2H„0
lb JL / 2. Z Z
25 Laskettu: C 45,72 H 5,52 N 16,66 Cl 16,87
Saatu: C 45,64 H 5,54 N 16,59 Cl 16,76.
Esimerkki 32 A. Metyyli-3,4-dimetoksi-5-(2-propynyylioksi)bentso- aatti 30 Metyyli-3,4-dimetoksi-5-hydroksibentsoaattia (E.
Späth ja H. Röder, Mon. f. Chem. 1922, 43, 93; G.J. Kapadia, Y.N. Vaishnav, M.B.E. Fayez, J. Pharm. Sei. 1969, 9, 1157) (0,54 g, 2,54 mmol), propargyylikloridia (0,23 g, 3,04 mmol), natriumjodidia (3 mg, 0,02 mmol) ja kaliumkarbonaattia 35 (0,53 g, 3,81 mmol) keitettiin palautusjäähdyttäen aseto nissa (10 ml) 18 tuntia, seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Saatu öljy liuotettiin etyyli- 60 76333 asetaattiin (20 ml) ja liuos pestiin vedellä (3 x 10 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanoli-heksaaniseoksesta (2,5 ml/ 20 ml), jolloin saatiin metyyli-3,4-dimetoksi-5-(2-propy-5 nyylioksi)bentsoaattia (0,29 g, 49 %), sp. 72 - 73,5°. Analyysi kaavalle C^3H^4°5 Laskettu: C 62,39 H 5,64 Saatu: C 62,28 H 5,48.
B. Metyyli-7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyraani-5-karb-10 oksylaatti
Metyyli-3,4-dimetoksi-5-(2-propynyylioksi)bentsoaattia (390 g, 1,56 mol) N,N-dietyylianiliinissa (0,4 1) keitettiin palautusjäähdyttäen 40 minuuttia. Liuos jäähdytettiin ja laimennettiin metyleenikloridilla (2 1). Orgaani-15 nen liuos uutettiin 1-n kloorivetyhapolla (5x1 litra), kuivattiin (mgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (390 g, 100 %).
Siitä otettu näyte kiteytettiin eetteri-heksaani-seoksesta, saadun yhdisteen sp. oli 88,5 - 90°.
20 Analyysi kaavalle ci3H4°5
Laskettu: C 62,39 H 5,64 Saatu: C 62,35 H 5,68.
C. 7,8-dimetoksi-5-formyyli-2H-l-bentsopyraani Metyyli-7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyraani-5-karboksy- 25 laatin (390 g, 1,56 mol) liuos tolueenissa (1,6 1) jäähdytettiin -15°:seen ja siihen lisättiin natrium-bis(2-metoksietoksi)aluminiumhydridin (908 ml, 3,5-m tolueenissa 3,18 mol) ja morfoliinin (277 g, 3,18 mol) liuos tolueenissa 45 minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin 30 minuut-30 tia, sitten seokseen lisättiin 2-n NaOH-liuos (2,85 1). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 0,8-n kloorivetyhapolla (3x1 litra), 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuok-sella (500 ml) ja vedellä (1 litra), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,8-dimetoksi-5-formyyli-2H-35 1-bentsopyraania (344 g, 86 %).
Eetteri-heksaaniseoksesta kiteytetyn näytteen sp. oli 82 -82,5°.
61 76333
Analyysi kaavalle £±2^12^4
Laskettu: C 65,44 H 5,49
Saatu: C 65,42 H 5,51.
D. 2- (7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylixnetyyli) -5 3-morfolinoakrylonitriili 7,8-dimetoksi-5-formyyli-2H-l-bentsopyraanin (362 g, 1,64 mol) liuos alkoholi-dimetyylisulfoksidiseoksessa (1,5 1) keitettiin 45 minuutin aikana palautusjäähdyttäen, lisättiin morfolinopropionitriilin (299 g, 2,14 mol) ja natriummetok-10 sidin (115 g, 2,13 mol) liuokseen alkoholi-dimetyylisulfok-sidiseoksessa (800 ml). Reaktioseos laimennettiin vedellä (100 ml), konsentroitiin vakuumissa 1/4 tilavuuteen alkuperäisestä ja laimennettiin jälleen vedellä. Saatu liuos uutettiin dikloorimetaanilla (2x21) ja orgaaninen faasi 15 pestiin vedellä (2 1). Orgaaninen kerros konsentroitiin ja kuivattiin tislaamalla atseotrooppisesti SD3A:n kanssa.
Saatua öljyä käytettiin suoraan seuraavaan reaktiovaihee-seen. NMR vahvisti oletetun rakenteen. Ohutkerroskromatogra-fia osoitti tuotteen koostuvan E- ja Z-isomeerien seokses-20 ta.
E. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini 2-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)-3-morfolinoakrylonitriiliä (562 g, 1,64 mol) ja aniliinihyd-25 rokloridia (234 g, 1,80 mol) keitettiin palautusjäähdyttäen SD3A:ssa (2,4 1) tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin guanidiinihydrokloridia (313 g, 3,28 mol) ja natriummetoksidia (275 g, 5,08 mol). Keittämistä palautus jäähdyttäen jatkettiin. Jäähdytettäessä reaktioseos, 30 siitä kiteytyi tuote, joka suodatettiin ja pestiin vedellä (2 1). Saatiin 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopy-ran-5-yylimetyyli)pyrimidiiniä (220 g, 42,7 %), sp. 235-238° (kiteytys etanoli-vesiseoksesta). Tuote oli identtinen esimerkissä 1C saadun tuotteen kanssa.
„ 76333 6 2
Esimerkki 33 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-4H-l-bentsopyran-5-yy-limetyyli)pyrimidiini 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yy-5 limetyyli)pyrimidiiniä (3,35 g, 10,6 mmol) ja kalium-tert- butoksidia (2,5 g) kuumennettiin (80°) dimetyylisulfoksi-dissa (25 ml) 1,5 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja suodatettiin. Fraktiokiteyttämällä 10-%:isesta etikkaha-posta, saatiin 92-%:isen puhdasta 2,4-diamino-5-(7,8-di-10 metoksi-4H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiiniasetaat-tia (0,62 g, 18 %)· NMR vahvisti tuotteen rakenteen, johon sisältyi epäpuhtautena 8 % 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-1-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiiniasetaattia.
Analyysi kaavalle ci6HigN4°3*C2H4°2 15 Laskettu: C 57,75 H 5,92 N 14,96
Saatu: C 57,68 H 5,93 N 14,96.
Esimerkki 34 5-(7-allyyli-8-metoksi-5-/j,2,3,4-tetrahydrokinolyy-li7metyyli)-2,4-diaminopyrimidiini 20 Esimerkin 11B tuotteen (1,00 g, 3,11 mmol) liuok seen jääetikassa (20 ml) lisättiin typpikehässä natrium-syaaniboorihydridiä (0,79 g, 12,6 mmol). Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten lisättiin vettä (50 ml), pH säädettiin 5-n NaOH:lla arvoon 13. Seos 25 uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml), uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkea kiinteä otsikon yhdiste (0,80 g, 79 %), sp. 163-167° (kiteytys 95-%:isesta etanolista).
Analyysi kaavalle c^gH23N5° 30 Laskettu: C 66,44 H 7,12 N 21,52
Saatu: C 66,23 H 7,20 N 21,47.
Esimerkki 35 2.4- diamino-5-(7-metoksi-8-nitro-5-kinolyylimetyy-li)pyrimidiini 35 2,4-diamino-5-(7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyri- midiinin (0,28 g, 1,0 mmol) kylmään (5°) liuokseen väkevässä rikkihapossa (2 ml) lisättiin tipoittain 90-%:ista 76333 63 typpihappoa (0,10 g, 1,4 mmol). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 5°:ssa reaktioseos kaadettiin jäille ja saadun liuoksen pH säädettiin 5-n NaOH-liuoksella arvoon 3. Saostunut nahanruskea kiinteä aine erotettiin, sitä keitettiin ve-5 dessä ja liukenematon aine suodatettiin. Suodos säädettiin pH 1-m natriumkarbonaattiliuoksella arvoon 8, jolloin otsikon yhdiste (0,14 g, 42 %) saostui, sp. > 270° (hajoaa).
Analyysi kaavalle C. CH. .Ν,.0-
1j 14 o J
Laskettu: C 55,21 H 4,32 N 25,75 10 Saatu: C 55,02 H 4,10 N 25,41.
Esimerkki 36 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yy1ime tyyli)pyrimidiini-l-oksidi 2.4- diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yy-15 limetyyli)pyrimidiinin (0,993 g, 3,15 mmol) liuokseen di- metyyliformamidissa (80 ml) lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa m-klooriperbentsoehapon (0,641 g, 3,16 mmol, 85-%:inen) liuos dimetyyliformamidissa (10 ml). 18 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoi-20 tiin silikageelillä ja eluoitiin 10-15-%:isella metanoli-metyleenikloridiseoksella. Lähtöaine eluoituiensin (0,40 g) ja sen jälkeen otsikon yhdiste valkeana jauheena (0,47 g) . Kiteyttämällä absoluuttisesta etanolista saatiin valkeita kiteitä, sp. 233-234° (hajoaa); N-l-oksidi osoitettiin 13 25 C-NMR:llä: C-4 siirtyi happoa lisättäessä kohdasta 154,40 kohtaan 161,28 ppm.
Analyysi kaavalle c^gH^gN4°4 Laskettu: C 58,17 H 5,49 N 16,96 Saatu: C 57,81 H 6,11 N 16,84.
30 Esimerkki 37 A. 3-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yyli)-2-metoksimetyylipropeeninitriili
Natriummetoksidin (7,02 g, 0,13 mol), 7,8-dimetoksi- 5-formyyli-2H-l-bentsopyraanin (57 g, 0,26 mol) ja 3-etok-35 sipropaaninitriilin (28,35 g, 0,286 mol) seosta metanolissa (150 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia, seoksen annettiin jäähtyä, se laimennettiin vedellä (150 ml)
64 7 63ZZ
ja etyylieetterillä (500 ml). Kerrokset erotettiin ja eette-rikerros pestiin vedellä (3 x 250 ml ja 1 x 100 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Eetteriliuos konsentroitiin, jolloin saatiin 55 g (73 %) meripihkanväristä öljyä, 5 jota käytettiin ilman enempää puhdistamista.
B. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini
Guanidiinihydrokloridia (11,46 g, 0,12 mol) metano-lissa (25 ml) lisättiin natriummetoksidin (6,55 g, 0,12 10 mol) liuokseen metanolissa (40 ml) ja saostunut natrium-kloridi suodatettiin ja pestiin metanolilla (10 ml). Gua-nidiiniliuos lisättiin 3-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran- 5-yyli) -2-metoksimetyylipropeeninitriiliin (11,5 cf, 0,04 mol) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tun-15 tia. Jäähdyttämällä seos 3°:seen, saatiin 5,38 g keltaista kiinteää ainetta kahtena eränä. Suurisuorituskykyisen nes-tekromatografiamäärityksen (HPLC) mukaan saanto oli 28,6 %. Etanoli-vesiseoksesta kiteytetyn näytteen sp. oli 232-234°.
Esimerkki 38 20 A. 3-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yyli)-2-di- metoksimetyylipropaaninitriili
Natriummetoksidin (8,86 g, 0,164 mol) ja 3-(7,8-di-metoksi-2H-l-bentsopyran-5-yyli)-2-metoksimetyylipropeeni-nitriilin (esimerkki 37A, 23,1 g, 0,080 mol) seosta metano-25 lissa (60 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, seos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä (200 ml). Saatu seos uutettiin tolueenilla (1 x 200 ml ja 2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet uutettiin vedellä (3 x 100 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Tolueeniliuos konsentroitiin, 30 saatu ruskea öljy tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 15,9 g (62 %) keltaista öljyä, jota käytettiin ilman enempää puhdistamista.
B. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini 35 Metanoliin (100 ml) lisättiin guanidiinihycroklori- dia (11,94 g, 0,125 mol) ja natriummetoksidia (6,81 g, 0,125 mol) ja erottunut natriumkloridi suodatettiin.
65 76^33
Guanidiinin metanoliliuos lisättiin 3-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yyli)-2-dimetoksimetyylipropaaninitriiliin (15,9 g, 0,05 mol) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Seokseen lisättiin guanidiiniliuos, joka 5 oli valmistettu guanidiinihydrokloridista (4,78 g, 0,05 mol) ja natriummetoksidista (2,72 g, 0,05 mol) metanolissa (25 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä kaksi tuntia. Seoksen jäähtyessä siitä erottui 2,85 g (18 %) 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yy-10 limetyyli)pyrimidiiniä, joka suodatettiin ja kuivattiin, sp. 233-234°. Suodos haihdutettiin, kunnes sen lämpötila oli 70°. Kuumennusta jatkettiin 2,5 tuntia, lisättiin meta-nolia (75 ml) ja saatu vaalea kiinteä aine (10,4 g) suodatettiin. HPLC-määritys osoitti saannon olevan 60,3 %. Etano-15 li-vesisoksesta kiteytetyn näytteen sp. oli 236°.
Esimerkki 39 A. Etyyli-2-syaani-3-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopy-ran-5-yyli)propenoaatti
Etyylisyaaniasetaatin (11,3 g, 0,1 mol), 7,8-dimetok-20 si-5-formyyli-2H-l-bentsopyraanin (22,0 g, 0,1 mol), pipe-ridiinin (1,02 g, 0,01 mol) ja etikkahapon (0,36 g, 0,006 mol) seosta bentseenissä (100 ml) kuumennettiin palautus-jäähdyttäen viisi tuntia poistaen samalla vettä atseotroop-pisesti. Seoksen jäähdyttyä se uutettiin peräkkäin vedellä 25 (200 ml), 0,5-n kloorivetyhapolla (200 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (200 ml) ja vedellä (200 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihtuvat ainekset poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 21,1 g (66,9 %) oranssinväristä kiinteää ainetta, sp. 104,5 -30 107,5°.
B. Etyyli-2-syaani-3-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopy-ran-5-yyli)propanoaatti
Etyyli-2-syaani-3-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran- 5-yyli)propenoaatin (19,8 g, 0,63 mol) ja etanolin (500 ml) 35 seokseen lisättiin typpikehässä etikkahappoa (4 ml) ja vähäinen määrä bromikresolivihreää ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Kuumennus lopetettiin ja seokseen 76333 66 lisättiin samanaikaisesti natriumsyaaniboorihydriöin (4,4 g, 0,07 mol) liuos etanolissa (100 ml) ja toinen erä etikka-happoa (11 ml) . Seosta sekoitettiin typpikehässä kaksi tuntia, siihen lisättiin etikkahappoa (10 ml) ja etanoli haih-5 dutettiin alennetussa paineessa. Saatu keltainen kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin (250 ml) ja uutettiin peräkkäin vedellä (125 ml), kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella (3 x 100 ml) ja vedellä (100 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Uute haihdutettiin kuiviin 10 alennetussa paineessa, jolloin saatiin meripihkanvärinen öljy (18,22 g, 91,4 %), jota käytettiin ilman enempää puhdistamista .
C. 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran-5-yylimetyyli)pyrimidiini 15 Etyyli-2-syaani-3-(7,8-dimetoksi-2H-l-bentsopyran- 5-yyli)propanoaatin (3 g, 0,0095 mol) ja dietoksimetyyli-asetaatin (4,86 g, 0,03 mol) seosta kuumennettiin 20 tuntia 130-140°:ssa käyttäen höyryvaipalla varustettua jääh-dytintä, sitten seos haihdutettiin suurvakuumissa (0,1 mmHg) 20 viskoosiseksi öljyksi, johon sekoitettiin jälleen dietoksi-metyyliasetaattia (4,86 g, 0,03 mol). Seosta kuumennettiin samoin kuin edellä 24 tuntia ja seos konsentroitiin suurvakuumissa (0,1 mmHg). Jäännöksenä saatu kumi liuotettiin ka-liumhydroksidin etanoliliuokseen (0,66 g 85-%:ista, 0,01 25 mol 25 ml:ssa) ja saatua liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia. Kuumaan KOH-etanoliliuokseen lisättiin guanidiinia, joka oli valmistettu guanidiinihyd-rokloridin (3,34 g, 0,035 mol) liuoksesta absoluuttisessa etanolissa (20 ml) ja natriummetoksidin (1,9 g, 0,035 mol) 30 liuoksesta absoluuttisessa etanolissa (30 ml) ja suodattamalla pois NaCl. Etanoli haihdutettiin, kunnes seoksen lämpötila oli 85°. Seosta keitettiin sitten palautusjäähdyttäen 18 tuntia, seoksen annettiin jäähtyä, muodostunut sakka suodatettiin, pestiin kylmällä etanolilla (20 nl) ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,42 g 35 vaaleanruskeaa kiinteää ainetta. HPLC osoitti saannon olevan 27 %. Alkoholi-vesiseoksesta kiteytetyn näytteen sp. oli 235°.
67 7 6 ό ό 3
Esimerkki 40 A. 3-anilino-3-(4-metoksi-l-naftyylimetyyli)akrylo- nitriili 4-metoksi-l-naftaldehydin (10,0 g, 53,7 mmol) ja 5 3-anilinopropionitriilin (9,0 g, 61,6 mmol) liuokseen di-metyylisulfoksidissa (25 ml) lisättiin natriummetoksidin (2,9 g, 53,6 mmol) liuos metanolissa (25 ml). Seosta kuumennettiin 45 minuuttia 133°:ssa samalla tislaten pois metanolia. Reaktioseos jäähdytettiin, muodostunut sakka 10 koottiin, pestiin vedellä, etanolilla ja heksaanilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (10,28 g, 61 %) (kiteytys 2-metoksietanolista).
Analyysi kaavalle ^21H18N2°
Laskettu: C 80,23 H 5,77 N 8,91 15 Saatu: C 79,80 H 5,74 N 8,87.
B. 2,4-diamino-5-(4-metoksi-l-naftyylimetyyli)pyrimi-diini-hydrokloridi 65 ml:aan guanidiinin /valmistettu 3,42 g:sta (35,8 mmol) guanidiinihydrokloridia ja 2,00 g:sta (37,0 20 mmol) natriummetoksidia/ etanoliliuokseen lisättiin 9,00 g (28,6 mmol) 3-anilino-2-(4-metoksi-l-naftyylimetyyli)akry-lonitriiliä. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, sitten lisättiin 60 ml 2-metoksietanolia. Seoksesta tislattiin pois etanoli, jolloin lämpötila kohosi 25 108°:seen, jossa lämpötilassa seosta kuumennettiin 2,5 tun tia. Kuuma seos suodatettiin ja sakka (7,04 g, 87 % raaka-tuotetta) kiteytettiin 30-%:isesta HCl-pitoisesta etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 312-314° (hajoaa).
Analyysi kaavalle C^gH^gN^O*HC1 30 Laskettu: C 60,66 H 5,41 N 17,69 Cl 11,19
Saatu: C 60,67 H 5,45 N 17,70 Cl 11,19.
Esimerkki 41 A. 2,4-diamino-5-(4-hydroksi-3-metoksi-l-naftyyli-metyyli) pyrimidiini 35 2-metoksi-l-naftolin formiaattia (J.E. Oatis, Jr., M.P. Russel, D.R. Knapp ja T. Walle, J. Med. Chem. 1981, 24, 309) (7,23 g, 30,3 mmol), 2,4-diamino-5-hydroksimetyy- 68 7 6 3 3 3 lipyrimidiiniä (4,35 g, 30,3 mmol), väkevää kloorivetyhap-poa (4,2 ml) ja jääetikkaa (60 ml) kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia. Saatu tumma liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin veteen ja liuos neutraloitiin 5 ammoniakilla. Saatu nahanruskea sakka (5,2 g) kiteytettiin vesipitoisesta etanolista, joka sisälsi hieman ylimäärin kloorivetyhappoa, jolloin saatiin otsikon yhdiste nahan-ruskeana jauheena (2,83 g, 28 %), sp. noin 290-300° (hajoaa) .
10 Analyysi kaavalle *HC1
Laskettu: C 57,75 H 5,15 N 16,84 Cl 10,65 Saatu: C 57,62 H 5,21 N 16,79 Cl 10,61.
B. 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksi-l-naftyylimetyyli)-pyrimidiini 15 Esimerkin 41A tuotteen (1,37 g, 4,12 mmol) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (15 ml) lisättiin kalium-tert-butok-sidia (0,973 g, 8,24 mmol) ja sitten metyylijodidia (620 mg, 4,12 mmol). 30 minuutin kuluttua lisättiin vettä (25 ml) ja saatu sakka kromatografoitiin silikageelillä sekä eluoitiin 20 metanoli-metyleenikloridiseoksella (1:20). Otsikon yhdiste kiteytettiin etanolista valkeina rakeina (0,60 g, 47 %), sp. 228-230°.
Analyysi kaavalle c^7H^gN4°2 Laskettu: C 65,79 H 5,85 N 18,05 25 Saatu: C 65,70 H 5,90 N 18,04.
Esimerkki 42 2,4-diamino-5-(4-amino-3,6-dimetoksi-l-naftyylimetyyli) pyrimidiini-dihydrokloridi l-amino-2,7-dimetoksinaftaleenin (2,03 g, 10,00 mmol) 30 /0. Fischer ja W. Kern, J. Prakt. Chem., 94, 34 (1916 )J, 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinin (1,40 g, 10,0 mmol), jääetikan (20 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (1,4 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin asetonilla, saatu sakka koottiin 35 ja kuivattiin, jolloin saatiin harmaa kiinteä otsikon yhdiste (3,40 g, 78 %). Kiteyttämällä vesipitoisesta etano- '76333
69 ^ J
lista, joka sisälsi väkevää kloorivetyhappoa, saatiin ana-lyysinäyte, sp. >210° (hajoaa).
Analyysi kaavalle C^H^gNj-C^ · 2HC1 · 21^0 Laskettu: C 47,01 H 5,80 N 16,12 Cl 16,32 5 Saatu: C 47,19 H 5,90 N 16,05 Cl 16,37.
Esimerkki 43 2,4-diamino-5- (4-amino--3-metoksi-l-naftyylimetyyli) -pyrimidiini-dihydrokloridi 2-metoksi-l-nitronaftaleeni (E. Baltazzi, Compt.
10 rend. 1950, 230, 2207) (7,00 g, 34,4 rnmol) pelkistettiin l-amino-2-metoksinaftaleeniksi etanolissa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa vedyn paineessa 345 kPa ja seosta keitettiin sitten välittömästi 2,4-diamino-5-hydrok-simetyylipyrimidiinin (4,82 g, 34,4 mmol) kanssa jääetikan 15 (60 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (5,7 ml) seoksessa. Kah den tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja valkea sakka (10,2 g) suodatettiin. Kiteyttämällä 95-%:isesta etanolista, saatiin otsikon yhdiste valkeana kiinteänä aineena (8,06 g, 62 % 2-metoksi-l-nitronaftaleenista laskettuna), 20 sp. 232-234° (hajoaa).
Analyysi kaavalle C. ,H, -,NcO * 2HC1 · 0,6H„0 lb 1 / D 2.
Laskettu: C 50,70 H 5,37 N 18,47 Cl 18,71 Saatu: C 50,78 H 5,37 N 18,48 Cl 18,73.

Claims (8)

1. Menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 NH„ / R3 _/ 2 2 3/ h2n—( ~y— ch2—1/Γ/ϊ— r4 N=/ 6>=<5 1 10 2 / \ 1 R -l·- -j- R1 V X ' tai niiden suolojen, N-oksidien tai asyylijohdannaisten 15 valmistamiseksi, jossa kaavassa (χ) on 6-jäseninen rengas, jossa on kolme kaksoissidosta, jossa tapauksessa X on N= tai CH=, kaksi kaksoissidosta, jossa tapauksessa X on -O-, joka on fenyylirenkaan 5-aseman vieressä, -N=, -CH=, tai NR^, tai yksi kaksoissidos, jossa tapauk- 20 sessa X on -O-, joka on fenyylirenkaan 5-aseman vieressä, 5.5 ... -CH„- tai NR , jossa R on vety, C,_.-alkyyli tai ryhmä ^6 6 -1- ^ -COR , jossa R on vety, C, .-alkyyli, C,.-alkoksi tai 1 2 1-4 1 4 amino, R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin on vety, halogeeni, C^_^-alkyyli, C^_^-alkyylitio tai C^_^- 25 alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, 1 2 hydroksilla tai C^_2-alkoksilla, tai R ja R ovat liittyneet samaan hiiliatomiin ja muodostavat yhdessä tämän ^CH3 3 4 kanssa ryhmän C=0, C=S tai C , R ja R ovat samoja ch3 30 tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, halogeeni, C2_^-alke-nyyli, C„ .-alkenyylioksi, nitro, syaani, hydroksi, ryh- i 7 mä -S(O) R , jossa R on C.^-alkyyli ja n on 0, 1 ** 8 g J-*'3 tai 2, ryhmä -COR , jossa R on metyyli, etyyli, metok-si, etoksi, amino, metyyliamino, etyyliamino, dimetyyli-35 amijo tai dietyyliamino, tai kumpikin on amino, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla ^-alkyylillä tai C^_^-asyylillä tai jonka typpiatomi on osana 5- tai 6-jäsenisessä heterosyklisessä renkaassa, n 76333 C^^-alkyyli tai Cj_jj-alkoksi, jotka kumpikin ovat mahdollisesti substituoituja halogeenilla, hydroksilla tai 3 4 C, τ-alkoksilla, edellyttäen, että R ja R eivät molem- J 12 mat ole vetyjä tai halogeenejä, R ja/tai R eivät ole 5 fenyylirenkaan 6-aseman viereiseen hiiliatomiin liitty neitä substituentteja ja X:n ollessa -0- ei X:n viereiseen hiiliatomiin ole liittynyt halogeeniatomia tai alkok-siryhmää, tunnettu siitä, että a) i) guanidiinisuola saatetaan reagoimaan kaavan 10 IX tai X mukaisen yhdisteen kanssa /°r23 4_/\_
15 R > // CH2CH\cn OR23 R3 ^
20 R1~/ —R2 r4_0^ch2\ 24 , X CH-R^ R 1 2 3 4 5 6 2 2234 — 3 joissa kaavoissa R , R , R , R* ja (χ) merkitsevät samaa 23 24 4 kuin edellä, R on C^_^-alkyyli ja R on nukleofiilinen 5 poistuva ryhmä, kuten C^_^-alkoksi, amino, C^_4~alkyyli-amino, bentsyyliamino, di(C^^-alkyyli)amino, naftyyli- 6 amino tai mahdollisesti substituoitu anilino, morfolino, piperidino tai N-metyylipiperatsino, edullisimmin anilino; 72 7 6 3 3 3 ii) kaavan XI mukainen yhdiste R1—C X X r2 5 'N » R -( X)-CH -- C - R XI \— / | 3 y 23 R X CH (OR ) 2 10 1 2 3 4 ~ 23 jossa R , R , R , R , (χ) ja R merkitsevät samaa kuin 2 5 edellä, R on alkoksikarbonyyli- tai aldehydiryhmä, saatetaan reagoimaan kalium- tai natriumhydroksidin kanssa C^_^-alkanolissa, minkä jälkeen lisätään guanidiinia; 15 iii) kaavan XII mukainen yhdiste R1 -C X-R2 r26 ” “ 3 27 ^ RJ R jossa R3, R3, R3, R^ ja (χ) merkitsevät samaa kuin edel-2 6 25 iä, R on amino tai poistuva ryhmä, kuten C, .-alkyyli- 27 tio tai halogeeni, R on vety tai halogeeni, jolloin mo-2 6 lemmat R -ryhmät eivät voi olla aminoryhmiä, saatetaan reagoimaan aminointiaineen, kuten ammoniakin kanssa ja 27 sen jälkeen, jos R on halogeeni, se poistetaan hydraa-30 maila; iv) kaavan XIII mukainen yhdiste ‘-O-
35 R<-// Vc„2Z r3->^ 73 7 6 3 3 3 jossa Z on halogeeni ja R1, R2, R3, R4 ja (χ) merkitsevät samaa kuin edellä, tai Z on hydroksi tai di-C, 4 1-4 alkyylisubstituoitu amino ja R on hydroksi, tai mono- 12 3 tai di-C^_^-alkyylisubstituoitu amino ja R , R , R ja 5 (χ) merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa NH_ Λ 10 ( ) XIV N T nh2 15 jossa T on hydroksi tai C^_^-alkyylitio ja T:n ollessa C^_^-alkyylitio, se muutetaan hydraamalla vedyksi tai T:n ollessa hydroksi, se muutetaan ensin mesylaatti- tai to-sylaattijohdannaiseksi, tai tio- tai alkyylitioryhmäksi tai halogeeniksi, joka sitten poistetaan hydraamalla; tai 20 b) kun halutaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa * χ)- · Q.
25 R1 i) /^“eliminoidaan ryhmä Y yhdisteestä, jolla on kaava XV Ί 'q_, R3 NH„ 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, kuten hydroksi, substituoitu sulfo- 35 76333 74 nyylioksi, esimerkiksi mesyylioksi tai tosyylioksi, alkyy-litio, fenyylitio tai halogeeni, tai ii) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava XVI 5 r28x r28 n^°\ _ °\ C-CH XVI
10 R1—CH2-ft - N '2 \ ' N 3 ^ / R NH2 3 4 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja ryhmät 2 8 15. ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät kumpikin vetyä tai Cj^^-alkyylitioa; tai c) kun halutaan valmistaa kaavan I mukainen yhdis- 4 te, jossa R on hydroksi, amino tai substituoitu amino, kaavan XVII mukainen yhdiste o 20 ,3/’ 1<\ / r4 6>=V5 XVII R2 -C- A-R1 25. x S 1 jossa R on hydroksi, amino tai substituoitu amino ja R , R , R ja (x) merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinin kans- 30. a; ja tämän jälkeen jollakin edellä olevalla mene-telmävaihtoehdolla saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. 75 7 6 3 3 3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,4-diamino- 5- (8-amino-7-metoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini tai sen suola tai N-oksidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,4-diamino- 5-(8-dimetyyliamino-7-metyyli-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini tai sen suola tai N-oksidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 2,4-diamino-5-(7,8-dimetoksi-5-kinolyylimetyyli)pyrimidiini tai sen suola tai N-oksidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,4-diamino-5- 15 (8-amino-7-metoksi-5-isokinolyylimetyyli)pyrimidiini tai sen suola tai N-oksidi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksi-l-naftyylimetyyli)pyrimidiini tai sen suo- 20 la tai N-oksidi.
7. Yhdiste, jolla on kaava XII “ --Q-" v 30 3/ 27' k ir' jossa (χ) on 6-jäseninen rengas, jossa on kolme kaksois-sidosta, jossa tapauksessa X on N= tai CH=, kaksi kak- 35 soissidosta, jossa tapauksessa X on -O-, joka on fenyyli-renkaan 5-aseman vieressä, -N=, -CH=, -CH2~ tai NR5, tai yksi kaksoissidos, jossa tapauksessa X on -O-, joka on 7β 76333 / b 5 . 5 fenyylirenkaan 5-aseman vieressä, -CH9 tai NR , jossa R 6 on vety, C, .-alkyyli tai ryhmä -COR , jossa R on 1-4 1 2 vety, C^_^-alkyyli, C^_^-alkoksi tai amino, R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin on vety, halogeeni, C^_4-5 alkyyli, C^_^-alkyylitio tai C^_^-alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksilla tai 1 2 C^_2-alkoksilla, tai R ja R ovat liittyneet samaan hiiliatomiin ja muodostavat yhdessä tämän kanssa ryhmän C=0, /CH3 3 4 ...
10 C=S tai , R ja R ovat samoja tai erilaisia ja ch3 ovat kumpikin-3 vety, halogeeni, C2_4~alkenyyli, C2-4- alkenyylioksi, nitro, syaani, hydroksi, ryhmä -S(O) R7, 7 n jossa R on C1 _-.-alkyyli, ja n on 0, 1 tai 2, ryhmä 8 g -COR , jossa R on metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, 15 amino, metyyliamino, etyyliamino, dimetyyliamino tai di- etyyliamino, tai kumpikin on amino, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla Cj^-alkyylillä tai C3_^-asyylillä tai jonka typpiatomi on osana 5- tai 6- jäsenisessä heterosyklisessä renkaassa, C^_4-alkyyli tai
20 C1_4~alkoksi, jotka kumpikin ovat mahdollisesti substitu- oituja halogeenilla, hydroksilla tai C, -,-alkoksilla, 3 4 1-3 edellyttäen, että R ja R eivät molemmat ole vetyjä tai 1 2 halogeenejä, R ja/tai R eivät ole fenyylirenkaan 6-ase- man viereiseen hiiliatomiin liittyneitä substituentteja 25 ja X:n ollessa -O- ei X:n viereiseen hiiliatomiin ole 2 6 liittynyt hapogeeniatomia tai alkoksiryhmää, R on amino tai poistuva ryhmä, kuten C,_4~alkyylitio tai halogee- 27 ^ ** 26 ni, ja R on vety tai halogeeni, jolloin molemmat R - ryhmät eivät voi olla aminoryhmiä. 77 7 6 3 3 3
8. Yhdiste, jolla on kaava XV r1\/r 5 /Λ-, 10 3^^ R NH2 1 2 jossa R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin on vety, C^^-alkyyli tai C^_^-alkyylitio tai ne muodostavat 15 hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ryhmän C=0 3.4 . . . . tai C=S, R ja R ovat samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, halogeeni, C2_^-alkenyyli, C2_4~alkenyylioksi, nitro, syaani, hydroksi, ryhmä -S(O) R7, jossa R7 ^ 8 on C. ^-alkyyli ja n on 0, 1 tai 2, ryhmä -COR , jossa 8 ^""" ^ 20. on metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, amino, metyyli-amino, etyyliamino, dimetyyliamino tai dietyyliamino tai kumpikin on amino, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla C^_^-alkyyli- tai C^_4~asyyliryhmällä tai jonka typpiatomi on osana 5- tai 6-jäsenisessä hetero-25 syklisessä renkaassa, C^_4~alkyyli tai C^^-alkoksi, jotka kumpikin ovat mahdollisesti substituoituja halogeenilla, hydroksilla tai C, .,-alkoksilla, edellyttäen, että 3 4 R ja R eivät ole molemmat vetyjä tai halogeeneja, ja Y on poistuva ryhmä, kuten hydroksi, substituoitu sylfonyy-30 lioksi, erimerkiksi mesyylioksi tai tosyylioksi, alkyyli-tio, fenyylitio tai halogeeni. 78 7633 3
FI813546A 1980-11-11 1981-11-10 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidinderivat. FI76333C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8036135 1980-11-11
GB8036135 1980-11-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813546L FI813546L (fi) 1982-05-12
FI76333B true FI76333B (fi) 1988-06-30
FI76333C FI76333C (fi) 1988-10-10

Family

ID=10517217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813546A FI76333C (fi) 1980-11-11 1981-11-10 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidinderivat.

Country Status (35)

Country Link
US (4) US4438267A (fi)
EP (1) EP0051879B1 (fi)
JP (1) JPS57114581A (fi)
KR (1) KR880001736B1 (fi)
AR (1) AR245447A1 (fi)
AU (1) AU549449B2 (fi)
CA (1) CA1186310A (fi)
CS (1) CS273153B2 (fi)
CY (1) CY1419A (fi)
DD (1) DD201896A5 (fi)
DE (1) DE3173752D1 (fi)
DK (1) DK172884B1 (fi)
EG (1) EG16107A (fi)
ES (5) ES8307759A1 (fi)
FI (1) FI76333C (fi)
GB (1) GB2087881B (fi)
GR (1) GR81317B (fi)
HK (1) HK23388A (fi)
HU (1) HU188762B (fi)
IE (1) IE52128B1 (fi)
IL (1) IL64256A (fi)
IT (1) IT1210589B (fi)
MC (1) MC1418A1 (fi)
MY (1) MY8600678A (fi)
NO (2) NO160137C (fi)
NZ (1) NZ198932A (fi)
PH (2) PH22654A (fi)
PL (4) PL139523B1 (fi)
PT (1) PT73960B (fi)
RU (1) RU1819264C (fi)
SG (1) SG62686G (fi)
SU (4) SU1424732A3 (fi)
YU (5) YU42444B (fi)
ZA (1) ZA817780B (fi)
ZM (1) ZM9481A1 (fi)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
US4590271A (en) * 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
ZA833067B (en) * 1982-05-01 1984-12-24 Wellcome Found Antibacterial compounds
DK190983A (da) * 1982-05-01 1983-11-02 Wellcome Found 2,4-diamino-5-(substituerede)pyrimidiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og mellemprodukter derfor
US4587341A (en) * 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
GB8603962D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Wellcome Found Chemical compositions
GB8603964D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Cooper Animal Health Ltd Compositions
LU86703A1 (fr) * 1986-12-08 1988-07-14 Oreal Composition cosmetique photostable contenant un filtre uv-a et un filtre uv-b,son utilisation pour la protection de la peau contre les rayons uv et procede de stabilisation du filtre uv-a par le filtre uv-b
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
GB8903978D0 (en) * 1989-02-22 1989-04-05 Coopers Animal Health Chemical compositions
GB9000241D0 (en) * 1990-01-05 1990-03-07 Coopers Animal Health Pharmaceutical use
RU95113597A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 ФМК Корпорейшн (US) Инсектицидная композиция, способы борьбы с насекомыми
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
US5707996A (en) * 1995-11-06 1998-01-13 Macleod Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution and methods for preparation thereof
EP1149834A1 (en) * 1995-12-04 2001-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines, pharmaceutical compositions containing them and their use as antibacterial
RU2141322C1 (ru) * 1997-08-12 1999-11-20 Голощапов Николай Михайлович Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002010156A1 (en) * 2000-07-29 2002-02-07 Arpida Ag Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents
US7678805B2 (en) 2001-06-29 2010-03-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
JP2005500041A (ja) * 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
WO2003002108A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory diseases
CA2452371A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases
CA2461182A1 (en) * 2001-09-20 2003-05-01 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for promoting hair growth
JP2005507916A (ja) * 2001-09-20 2005-03-24 アブ サイエンス 細菌感染症を治療するための、強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用方法
US20040242601A1 (en) * 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
CA2531757A1 (en) 2003-07-11 2005-01-20 Arpida Ag Benzofuran derivatives and their use in the treatment of microbial infections
CN101115746A (zh) * 2005-02-18 2008-01-30 阿皮德公开股份有限公司 用于制备苯并呋喃的新方法
CA2619898C (en) * 2005-09-01 2014-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2778931A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Marianne Allard Guanine riboswitch binding compounds and their use as antibiotics
CN102649786B (zh) * 2011-02-28 2014-08-27 郑州福源动物药业有限公司 一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制备方法
CN103755684B (zh) * 2014-02-10 2015-09-09 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种巴喹普林的制备方法
US20220332714A1 (en) * 2019-06-06 2022-10-20 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
CN110818694B (zh) * 2019-11-18 2023-04-21 上海医药工业研究院有限公司 艾拉普林中间体及其应用
WO2022217295A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Control of protein expression with tmp-protac compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
BE792096A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
GB1468374A (en) 1974-03-06 1977-03-23 Wellcome Found Process for preparing a pyrimidine derivative
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DE2730467A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4258045A (en) * 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
PL239278A1 (en) 1983-08-01
YU42444B (en) 1988-08-31
ES521201A0 (es) 1984-06-01
YU198383A (en) 1984-04-30
IE52128B1 (en) 1987-06-24
YU46697B (sh) 1994-04-05
DD201896A5 (de) 1983-08-17
ES506969A0 (es) 1983-07-01
IT1210589B (it) 1989-09-14
DK496681A (da) 1982-05-12
PL233754A1 (en) 1983-08-01
EP0051879A3 (en) 1982-08-04
YU198183A (en) 1984-04-30
IL64256A0 (en) 1982-02-28
PL239280A1 (en) 1983-08-01
US4438267A (en) 1984-03-20
HK23388A (en) 1988-04-08
SU1306473A3 (ru) 1987-04-23
ES521202A0 (es) 1984-06-01
PL239279A1 (en) 1983-08-01
YU198283A (en) 1984-04-30
GB2087881A (en) 1982-06-03
NO813804L (no) 1982-05-12
PL139427B1 (en) 1987-01-31
NO160137C (no) 1989-03-15
CS825781A2 (en) 1990-07-12
RU1819264C (ru) 1993-05-30
GB2087881B (en) 1985-05-15
ES8307759A1 (es) 1983-07-01
HU188762B (en) 1986-05-28
NZ198932A (en) 1985-05-31
MY8600678A (en) 1986-12-31
MC1418A1 (fr) 1982-10-18
YU144288A (en) 1990-04-30
YU266381A (en) 1984-04-30
PL139827B1 (en) 1987-02-28
YU43551B (en) 1989-08-31
DE3173752D1 (en) 1986-03-20
EP0051879A2 (en) 1982-05-19
JPH0474351B2 (fi) 1992-11-26
JPS57114581A (en) 1982-07-16
FI76333C (fi) 1988-10-10
AR245447A1 (es) 1994-01-31
IE812631L (en) 1982-05-11
SU1535379A3 (ru) 1990-01-07
CY1419A (en) 1988-04-22
NO1994029I1 (no) 1994-12-29
PL139523B1 (en) 1987-01-31
SG62686G (en) 1987-03-27
ES521204A0 (es) 1984-06-01
US4587342A (en) 1986-05-06
SU1318148A3 (ru) 1987-06-15
FI813546L (fi) 1982-05-12
IT8149676A0 (it) 1981-11-10
KR830007628A (ko) 1983-11-04
PL139828B1 (en) 1987-02-28
PH22654A (en) 1988-10-28
AU549449B2 (en) 1986-01-30
KR880001736B1 (ko) 1988-09-10
PH25053A (en) 1991-01-28
EP0051879B1 (en) 1986-02-05
EG16107A (en) 1987-10-30
US4761475A (en) 1988-08-02
IL64256A (en) 1988-01-31
ES8405377A1 (es) 1984-06-01
ZA817780B (en) 1983-06-29
ES8405379A1 (es) 1984-06-01
SU1424732A3 (ru) 1988-09-15
ES521203A0 (es) 1984-06-01
PT73960A (en) 1981-12-01
ES8405378A1 (es) 1984-06-01
AU7733481A (en) 1982-05-20
CA1186310A (en) 1985-04-30
GR81317B (fi) 1984-12-11
US4603136A (en) 1986-07-29
DK172884B1 (da) 1999-09-06
PT73960B (en) 1983-11-23
CS273153B2 (en) 1991-03-12
ES8405380A1 (es) 1984-06-01
ZM9481A1 (en) 1983-11-21
NO160137B (no) 1988-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76333B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidinderivat.
US6020492A (en) Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
AU2006271809B2 (en) Pyrido [2 , 3-D] pyrimidine-2 , 4-diamine compounds as PTP1B inhibitors
Zanatta et al. Haloacetylated enol ethers. 9. Synthesis of 4‐trifluoromethyl‐2‐methyl [phenyl] pyrimidines and tetrahydro derivatives
US4515948A (en) 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
US5847136A (en) Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
JPH09301958A (ja) 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
US4146717A (en) Nitroquinazolinone compounds having antiviral properties
US4503050A (en) Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines
US4477450A (en) Triazolo [4,3-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
US4590271A (en) 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
FI79708B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidiner.
EP0134928A1 (en) Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation
US4587341A (en) 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
NO782340L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylpyrimidiner
US4024145A (en) Benzylpyrimidine derivatives
DE69404627T2 (de) Pyrimidon-derivate, die an einem stickstoff-enthaltenden heterocyclus kondensiert sind und ihre verwendung als angiotensin ii antagonisten
US4565864A (en) Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines
EP0594877A1 (en) Imidazo(1,2-c)quinazoline derivates as antihyper tensives and anti dysurics
CN104876935B (zh) 2‑氨基吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用
JPH08134044A (ja) 新規ピリミジン化合物、中間体及びそれらの製造法
JPS5973573A (ja) ジアミノピリミジン化合物
US20060142315A1 (en) Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
Worth et al. Antimalarial drugs. 38. Folate antagonists. 10. Synthesis and antimalarial effects of 6-[[(aryl and aralkyl) amino] methyl]-2, 4-pteridinediamines and-pteridinediamine 8-oxides
JP2000026463A (ja) 新規インドリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MALLINCKRODT VETERINARY INC.

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L83

Extension date: 20060927

ND Supplementary protection certificate (spc) granted
MA Patent expired

Owner name: MALLINCKRODT VETERINARY, INC.