CS273153B2

CS273153B2 - Method of new 2,4-diamino-5-substituted pyrimidine derivatives production

Info

Publication number: CS273153B2
Application number: CS825781A
Authority: CS
Inventors: Susan M Daluge; Paul M Skonezny
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1980-11-11
Filing date: 1981-11-10
Publication date: 1991-03-12
Also published as: PH25053A; PT73960A; IT8149676A0; MY8600678A; IT1210589B; HK23388A; NO160137C; GR81317B; ES521203A0; ES506969A0; ES8405377A1; KR880001736B1; DK172884B1; YU43551B; YU144288A; ES8307759A1; IL64256A; CS825781A2; PL239280A1; YU198283A

Description

a popisuje prostředky, které je obsahují, způsob výroby těchto prostředků, meziprodukty při výrobě uvedených sloučenin a použití těchto sloučenin pro léčení mikrobiálních infekcí.

Bylo zjištěno, že některé 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiny jsou účinnými inhibitory dihydrolistanové reduktázy (DHFR), která katalýzuje redukci kyseliny dihydrolistové v kyselinu tetrahydrolistovou (THFA). Této vlastnosti se často využívá jakožto výhodné farmaceutické vlastnosti zejména při léčení bakteriálních infekcí. Tak v britském patentovém spisu č. 875 5é2 3e mezi jinými popisují 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiny, u nichž je benzylová část substituována třemi alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku.

V britském patentovém spisu č. 875 562 je výslovně uveden trimethoprim, tj. 2-4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin, který je nejaktivnějším obecným antibakteriálním činidlem z dosud známých 2,4-diamino-5-benzylpyriraidinů. Svým působením umocňují tyto benzylpyrimidiny antibakteriální účinnost sulfonamidů; trimethoprim se v poslední dekádě hojně používal v humánní medicině v kombinaci s různými sulfonamidy a zejména v kombinaci s sulfamethoxazolem pro léčení bakteriálních infekcí.

V britském patentovém spisu č. 957 797 se mezi jiným popisuje 2,4-diamino-5-(l-naftylmethyl)pyrimidin, o němž se uvádí, že má výhodné biologické účinky. Dalším studiem bylo zjištěno, že tato sloučenina má značně slabší účinnost než trimethoprim.

Avšak i když trimethoprim má vynikající účinnost proti většině aerobních bakterií, je jeho účinnost proti anaerobním bakteriím méně výrazná a jeho účinnost proti některým aerobním bakteriím by mohla být účelně zlepšena.

Nyní byla nalezena nová skupina 2,4-diamino-5-substituovaných pyrimidinů, z nichž mnohé mají obecně úroveň účinnosti proti aerobním bakteriím srovnatelnou s účinností trimethoprimu, přičemž mají vyšší úroveň účinnosti proti anaerobním bakteriím. Některé z těchto sloučenin mají též značně vyšší účinnost než trimethoprim proti grampositivním aerobním bakteriím, zejména proti Staphylococcus aureis, jiné z těchto sloučenin mají jiný farraakokinetický profil, například delší poločas, než trimethoprim.

Předmětem· vynálezu je tedy způsob výroby nových 2,4-diamino-5-súbstituovaných pyrimidinových derivátů obecného vzorce I

(I) nebo solí těchto sloučenin, kde znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁴ znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku a

X-Y

X-Y znamená skupiny O-CH^, N=CH nebo CH=CH, který spočívá v tom, že se uvede do reakce sůl guanidinu se sloučeninou obecného vzorce IX nebo X

CS 273 153 B2

„ .

kde R znamena alkylovy zbytek o 1 az 4 atomech uhlíku,

R²^ znamená nukleofilní snadno odštěpitelnou skupinu, například alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, benzylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, naftylaminoskupinu, zbytek anilinu, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, dále morfolinový zbytek, piperidinový zbytek nebo N-methylpiperazinový zbytek, s výhodou anilinový zbytek a

R\ r^ _a X-Y mají svrchu uvedený význam, načež se výsledný produkt, popřípadě převede na svou sůl.

Obzvláště výhodně ze sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce III

(III) nebo jejich soli, kde X a Y mají výše uvedený význam a

Q

R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyl vždy až s 4 atomy uhlíku a

1112 1112 R znamená skupinu NR R , kde každý ze symbolů R a R , které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu.

CS 273 153 B2 * 9

Obzvlášt výhodně znamená R methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethoxyskupinu, methylovou, ethylovou, propylovou něho vinylovou skupinu. Zejména znamená R^ methylovou skupinu, methoxyskupinu něho ethoxyskupinu, především methoxyskupinu.

Výhodně znamená R*'⁸ aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou jednou nebo dvěma • 10 alkylovými skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku nebo R znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Obzvlášť výhodně znamená R¹⁸ methoxyskupinu, ethoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, diraethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu. Obzvlášť výhodně znamená R^⁸ methoxyskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, zejména pak methoxyskupinu nebo dimethylaminoskupinu.

Jedna skupina výhodných, sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, zahrnuje sloučeniny obecného vzorce IV

nebo jejich soli, kde

R^ a R¹° mají výše uvedený význam.

* 10

Vhodně znamená R vodík, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Vhodně znamená R methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo skupinu RR^R^, kde každý ze symbolu R¹⁵R¹^, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu. Obzvláště vhodně znamená R¹⁸ methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo pyrrolylovou skupinu, zejména pak methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.

Další skupinu výhodných sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce VI

nebo jejich soli, kde

X-Y znamená skupinu vzorce H=CH, a 9 10

R a R mají výše uvedený význam.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce VI jsou tý sloučeniny, u nichž atom dusíku je v poloze <=6, nebo °i· vůči poloze 5 fenylového kruhu, zejména pak ty, u nichž atom dusíku je v poloze ví nebo vůči poloze 5 fenylového kruhu.

CS 273 153 B2

O Q

Vhodně znamená R methoxyskupinu, ethoxyskupinu, s výhodou znamena R methylovou skupinu, methoxyskupinu něho ethoxyskupinu.

Vhodně znamená R^ methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo skupinu NR^R¹^, jak byla výše definována. S výhodou znamená R¹⁰ methoxyskupinu, ethoxyskupinu, aminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo methylthioskupinu.

Obzvláště výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce VI tvoří sloučeniny, z nichž

Q atom dusíku je v poloze vůči poloze 5 fenylového kruhu, R znamená methylovou skupi 10 nu nebo methoxyskupinu a R znamená aminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo methylthioskupinu.

Další skupinu výhodných sloučenin, vyráběných způsobem podle vynálezu, tvoří slou čeniny obecného vzorce VII

nebo jejich soli, kde

10

R a R mají výše uvedený význam.

M

S výhodou R^J znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku. Obzvlast výhodně-znamena R vodík, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Vhodně znamená R¹⁰ methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo skupinu NR¹^R¹^, jak byla

ZM Z M Z 1 0 vyse definovaná. Obzvlast výhodné znamena R methoxyskupinu, ethoxyskupinu, aminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, zejména pak methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo aminoskupinu.

Výhodné sloučeniny, vyrobitelné způsobem podle vynálezu, zahrnují:

2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)-pyrimidin,

2.4- diamino-5- (3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2H-1 -benzopyran-5-ylmethyl )pyrimidin,

2.4- diamino-5- (7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1 -benzopyran-5-ylmethyl )pyrimidin,

2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin,

2.4- diamino-5-(8-amino-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin,

2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-4H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin,

2.4- diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin,

2.4- diamino-5-(8-dimethylamino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)-pyrimidin,

2.4- diamino-5-(8-methoxy-7-propyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin,

2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)-pyrimidin-1-oxid,

2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin,

2.4- diamino-5-(7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin,

4-amino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)-2-glycinamidopyrimidin,

2.4- diamino-5-(8-amino-7-ethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin,

2.4- diamino-5-(8-amino-7-methylthio-5-chinolylmethyl)pyrimidin,

2.4- diamino-5-(7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin,

2.4- diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-isochinolylmethyl)pyrimidin,

CS 273 153 B2

2.4- d.iamin.o-5- (7 , 8-dimethoxy-4H-1 -benzopýran-5-ylmethyl )pyrimidin a

2.4- diamino-5-(3,4-dimethoxy-1-naftylmethyl)pyrimidin, nebo jejich sůl.

Vhodně jsou sloučeniny obecných vzorců I, III až VII přítomny v podobě volné zásady nebo adičních solí s kyselinami.

Některé ze sloučenin obecného vzorce I existují v isomerních formách. Vynález se rovněž týká způsobu výroby směsí isomerních forem, jakož i individuálních isomerů.

Některé sloučeniny obecného vzorce I, vedle toho, že mají i nějaký antibakteriální účinek, jsou také upotřebitelné jako meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin obecného vzorce I, jejichž antibakteriální účinek je zajímavý.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou zásadami a jako takové tvoří adiční soli s kyselinami. .Vhodnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli, vytvořené jak s organickými, tak s anorganickými kyselinami. Takové adiční soli s kyselinami budou zpravidla farmaceuticky vhodné. Výhodnými solemi budou tedy soli, vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mléčnou, benzoovou, glutanovou, asparagovou, pyrohroznovou, octovou, jantarovou, fumarovou, maleinovou, štavelooctovou, isethionovou, stearovou, fumarovou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou, laktobionovou a glukuronovou.

Některé ze sloučenin obecného vzorce I, i když mají samy o sobe určitou antibakteriální účinnost, jsou rovněž výhodnými meziprodukty při přípravě jiných sloučenin obecného vzorce I, jež mají ještě výhodnější antibakteriální účinnost.

Příprava solí se provádí obvyklými známými postupy.

Farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou ohzvlášt výhodným aspektem vynálezu.

Vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem. Výrazy farmaceutický prostředek a farmaceuticky vhodný nosič se rozumějí takové prostředky a nosiče, jež jsou vhodné pro použití v humánní a/nebo veterinární medicíně.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být v těchto farmaceutických prostředcích přítomny v účinné dávkovači jednotce, tj. v množství, které je účinné proti bakteriálnímu organismu in vivo.

Farmaceuticky vhodnými nosiči, obsaženými v prostředích zahrnujících sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou látky doporučované pro podávání léků. Mohou jimi být kapalné, tuhé nebo plynné látky, které jsou jinak inertní nebo z lékařského.hlediska vhodné a jsou kompatibilní s účinnou složkou.

Tyto farmaceutické prostředky se mohou aplikovat parenterálně, orálně, používat v podobě čípků, ofthalmických roztoků, nebo se aplikovat zevně jako masti, krémy a pudry. Pro humánní použití je však výhodné orální a parenterální použití těchto prostředků.

Pro veterinární použití se doporučuje intramamální jakož i orální a parenterální aplikace.

Pro orální aplikaci obsahují jemné prášky nebo granule zřeďovací, disperzní a/nebo povrchově aktivní látky, a mohou být podávány jako kapky ve vodě nebo sirupu, v tobolkách nebo oplatkách v suchém stavu nebo v nevodné suspenzi, která může obsahovat suspenzní činidla, nebo v suspenzi ve vodě nebo sirupu. Kde to je žádoucí nebo nutné, je možno přidat chutové, konzervační, suspenzní, zahuštovací nebo emulgační přísady.

Pro parenterální aplikaci mohou být sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, podávány ve sterilních vodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat antioxidanty nebo pufry.

CS 273 153 B2

Jak bylo výše uvedeno, mohou ae sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, v podobě volné zásady nebo soli aplikovat v čisté podobě, nesmíšené s jinými přísadami, v kterémžto případě je výhodným nosičem tobolka nebo oplatka.

Jinými sloučeninami, které mohou být obsaženy v těchto prostředcích, jsou například medicinálně inertní složky, jako jsou tuhá a kapalná ředidla, například laktóza, glukóza, škrob nebo fosforečnan vápenatý, pro tablety nebo tobolky, olivový olej nebo ethyloleát pro měkké tobolky, voda nebo rostlinný olej pro suspenze nebo emulze, maziva, jako je mastek nebo stearát hořečnatý, gelovací činidla jako jsou koloidní hlinky, zahušlovadla jako je tragant nebo alginát sodný, a jiné therapeuticky vhodné pomocné látky, jako jsou vlhčící nebo konzervační látky, pufry a antioxidanty, které jsou vhodné jako nosiče v takovýchto prostředcích.

Alternativně může být účinná sloučenina přítomna v čisté podobě jako účinná dávkovači jednotka, například slisovaná do tablety nebo pilulky apod.

Pro veterinární použití se budou odlišné intramamální formulace obvykle připravovat pro použití u nedojících krav a pro použití u dojicích krav. Tak formulace pro použití u nedojících krav budou obvykle připraveny s olejem, jako je podzemnicový olej, zgelovaným pomocí gelovaoího činidla, jako je monostearát hliníku. Formulace pro použití u dojících krav budou obvykle obsahovat emulgační činidlo (například Tween 20 nebo polysorbát) a nosič mísící se s mlékem, jako je například podzemnicový olej nebo minerální olej.

Může být výhodné přidat sloučeniny obecného vzorce I do farmaceutických prostředků, které obsahují jiné aktivní složky, například konkurenty kyseliny p-aminobenzoové, jako jsou například sulfonamidy.

Ze známých látek kompetitivních ke kyselině p-aminobenzoové jsou obzvláště vhodné níže uvedené sulfonamidové sloučeniny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli:

sulfanilamid, sulfadiazin, sulfamethisazol, sulfapyridin, sulfathiazol, sulfamerazin, sulfamethazin, sulfisoxazol, sulformathoxin, 2-(p-aminobenzen)sulfonamid-3-methoxypyrazin (Kelfizina), sulfaingldianilin, mafenid, 5-sulfanilamido-2,4-dimethylpyri•1 midin, 4-(N -acetylsulfanilamido)-5,6-dimethoxypyrimidin, 3-sulfanilamido-4,5-dimethylisoxazol, 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-deoyloxypyrimidin-sulfamonomethoxin, 4-p-(8-hydroxychinolinyl-4-azo(-fenylsulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidin, sulfadimethoxin, sulfadimidin, sulfamethaxazol, sulfamoxol, sulfadoxin, sulfaguanidin, sulfathiodimethoxin, sulfachinoxalin, a p-(2-methyl-8-hydroxyohinolinyl-5-azo')fenylsulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidin.

Nejvýhodnějšími kombinacemi jsou však ty kombinace, jež obsahují sulfadiazin, sulfamethoxazol, sulfadox-in, sulfamoxol, nebo sulfadimidin. Hmotnostní poměr sloučeniny obecného vzorce I k sulfonamidu bude zpravidla v rozmezí od 3 : 1 do 1 : 10, například 1 : 1 až 1 s 5. Obzvláště výhodný prostředek, obsahující sloučeninu vyrobenou způsobem podle vynálezu, zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I a sulfoamid v hmotnostním poměru 1 ; 2 až 1 : 5, výhodně spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

Tablety nebo jiné aplikační formy, podávané v oddělených jednotkách, mohou vhodně obsahovat takové množství sloučeniny obecného vzorce I, které je účinné v jedné dávce nebo v jejím násobku, například pro humánní použití v dávkách obsahujících 2,5 až 200 mg, zpravidla asi 30 až 100 mg, pro veterinární použití v dávkách obsahujících 30 až 500 mg.

Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou vyrábět smíšením sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky vhodným nosičem. Podle potřeby je možno přimísit jiné účinné složky, jako například sulfonamid, nebo běžné farmaceutické excipienty.

CS 273 153 B2

Sloučeniny, vyráběné způsobem podle vynálezu, jsou vhodné pro léčení bakteriálních infekcí u savců, způsobených gramnegativními aerobními, grampositivními aerobními nebo anaerobnímí bakteriálními infekcemi. Jsou obzvláště vhodné pro léčení infekcí způsobených stafylokoky, jako je například mastitida u dobytka, kapavková infekce u lidí, způsobená gonokokem Neisseria genorrhea, akné u lidí a anaerobní infekce. Většina sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, má též vynikající hladinu obecné antibakteriální účinnosti.

Dalším přínosem vynálezu je způsob léčení nebo profylaxe bakteriálních infekcí u savců aplikací účinného nebtoxiokého antibakteriálního množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo prostředku, jak byly tyto prostředky výše popsány.

Jak již bylo uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I obecně vhodné pro léčení bakteriálních, infekcí rektální, parenterální, místní zevní nebo orální aplikací. Sloučeniny obecného vzorce I se zpravidla podávají v dávce od 0,1 mg/kg do 30 mg/kg denně, s výhodou v dávce 1 mg/kg až 10 mg/kg. Dávkovači rozmezí u dospělých lidí je obvykle od 25 do 30 mg/kg, zejména pak od 100 do 200 mg/kg denně.

Bro intramamální použití sloučenin obecného vzorce I je dávkovači rozmezí zpravidla od 100 do 500 mg, s výhodou 200 až 400 mg na jednu čtvrtinu vemene nedojíoí krávy. Dojící krávy zpravidla obdrží 4 až 6 aplikací prostředku, obsahujícího sloučeninu vyrobenou způsobem podle vynálezu, přičemž se dávka vhodně aplikuje v době dojení (tj. dvakrát denně) na každou z příslušných čtvrtin vemene. Nedojíoí krávy obvykle obdrží jen jednu aplikaci prostředku, přičemž se na každou ze čtyř čtvrtin vemene aplikuje jedna dávka.

Reakce guanidinu se sloučeninou obecného vzorce IX nebo X se provádí za podmínek, obdobných podmínkám, popsaným v britských patentových spisech č. 1 133 766 a 1 261 455 pro přípravu strukturně příbuzných benzylpyrimidinů. Vhodně se reakce provádí v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, například v methanolu nebo ethanolu. Sloučeniny obecného vzorce IXa X se mohou připravit známými postupy. Je výhodné se vyhnout použití aprotiokýoh rozpouštědel při přípravě sloučenin, obecného vzorce IX, když X znamená kyslík.

Reakce sloučeniny obecného vzorce XI s guanidinem a příprava sloučenin obecného vzorce XI se provádí postupy, analogickými postupům popsaným v belgickém patentovém spisu o. 855 505.

Podle ještě jiného aspektu vynález skýtá první použití sloučenin obecného vzorce I v humánní a veterinární medicíně. Výhodným použitím sloučenin obecného vzorce I v humánní medicíně je léčení nebo profylaxe bakteriálních infekcí.

Dále uvedené příklady objasňují výrobu sloučenin podle vynálezu a jejich farmakologické vlastnosti. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Parmakologioká data

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu byly podrobeny standardním testům pro určení minimální inhibiční koncentrace v /ug/ml, jíž je třeba k inhibování řady bakteriálních mikroorganismů in vitro.

Sloučenina

TMP 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin

2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1 -benzopyran-5-yl -methyl )pyrimidin

2,4-diamino-5- (3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-2H-1 -benzopyran-5-yl )pyrimidin

2,4-diamino-5-(4-methoxy-1-naftylmethyU-pyrimidihhydrochlorid

2,4-diamino-5-(8-methoxy-5-chinolylmethyl)-pyrimidin

CS 273 153 B2

2,4-diamino-5-(7, 8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinlaktát

2,4-diamino-5-(8-amino-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin-hydrochlorid

2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pirimidinlaktát

2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin-hydrochlorid

2,4-diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin-dihydrochlorid

2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-4H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin-acetát

5-(7-allyl-8-hydroxy-5-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidin13 5-(7-allyl-8-methoxy-5-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidin

5-(7-allyl-8~methoxy-2-methyl-5-chinolylmethyl)-2,4-diamino-pyrimidin

2,4-diamino-5-(8-methoxy-7-(l-propenyl)-5-chinolylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(8-dimethylamino-7-methoxy-5-chinolylmethyl )pyrimidin-dihydrochlorid

5-(7-allyl-8-methowy-2-methyl-5-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidin

2,4-diamino-5-(7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin-dihydrochlorid

2,4-diamino-5-(8-(1-pyrrolyl)-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin-acetát

2,4-diamino-5-(7,8-dimeth'oxy-2-methyl-4H-1-benzopyran-5-ylmethyl)-pyrimidin

2,4-diamino-5-(8-methoxy-7-propyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin

5- (7-allyl-8-methoxy-5- (1,2,3,4-tetrahydrochinolyl (me thyl) -2,4-diaminopyrimidin

2,4-diamino-5-(7,8-dÍmethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidIn

2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(8-amino-7-methoxy-5-isochinolylmethyl)pyrimidin-dihydrochlorid

2,4-diamino-5-(4-amino-3,6-dimethoxy-1-naftylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(8-amino-7-ethoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(4-hydroxy-3-methoxy-1-naftylmethyl)pyrimidin ' 2,4-diamino-5-(7-allyl-8-(2-methoxyethoxy-5-chinolyl)m§thyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(8-amino-7-chlor-5-chinolylmethyl)pyrimidin-dihydrochlorid

2,4-diamino-5-(7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin

2,4-diamÍno-5-(3,4-dimethoxy-1-naftylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(8-amino-7 -methyl thio-5-chinolylmethyl)pyrimidin-dihydrochlorid

2,4-diaraino-5-(7-methoxy-8-methylthio-5-chinolylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(7-methoxy-8-nitro-5-chinolylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino-5- (7,8-dimethoxy-2H-1 -benzopyran-5-ylmethyl )pyrimidin-1 -oxid

2,4-diamino-5-(4-amino-3-methoxy-1-naftylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(5-araino-6-methyl-8-chinolylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino.5-(5-amino.6-methoxy-8-chinolylmethyl)pyrimidin

2,4-diamino-5-(°⁴ -naftylmethyl)pyrimidin

Příklad veterinárního přípravku, obsahujícího jako účinnou složku 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methylJpyrimidin

Injekční roztok pro intramamální aplikaci kravám se připraví z těchto složek:

% hmotnosti

2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1 -benzopyran-5-yl -methyl Jpyrimidin 3,75 sulfadiazin 7,5 glycerylmonostearát 9,5 Tween 65 0,5 podzemnicový olej 78,75

CS 273 153 B2

Glycerylmonostearát, Tween 65 a podzeranicový olej se smísí a roztaví při teplotě ‘65 °C. Pak se přidají aktivní složky, tj. sulfadiazin a 2,4-amino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)-pyrimidin a směs se zhomogenizuje za použití rychloběžného míchadla. Výsledná směs se ochladí na teplotu 50 °C, načež se jí naplní injekční stříkačky v množství po 4 g + 5 % pro intramamální použití. Příprava této směsi a plnění do stříkaček se provádí za sterilních podmínek.

Příklad 1

A) 8-methoxychinolin-5-karboxaldehyd

K roztoku 0,76 g (4,39 mmolu) 8-hydroxy-chinolin-5~karboxaldehydu (G.R. Clemo a R.Howe, <T. Chem.Soc., 1955, 3552) v 5 ml dimethylsulfoxidu se přidá 0,24 g (4,4 mmolu) natriummethoxidu, přičemž je reakční směs v atmosféře dusíku. Směs se pak 5 minut míchá, načež še přidá 0,56 g (4,4 mmolu) dimethylsulfátu. V míchání se pak pokračuje 1 hodinu, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 100 ml dichlormethanu a 50 ml 0,5 H roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje 100 ml vody, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 74 % získá 0,61 g 8-methoxychinolin-5-karboxaldehydu o teplotě tání v rozmezí 121 až 122 °C po překrystalování ze směsi ethanolu s benzenem (2 : 25).

Analýza pro Ο^ΗθΝ 0₂ vypočteno: C 70,58 H 4,85 N 7,48 % nalezeno: C 70,55 H 4,91 N 7,44 %.

B) 3-anilino-2-(8-methoxy-5-chinolylmethyl)akrylonitril °,71 S (3,79 mmolu) produktu z příkladu 1A) se spolu s 0,61 g 3-anilinopropionitrilu rozpustí ve 2 ml dimethylsulfoxidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,21 g (3,89 mmolu) natriummethoxidu a směs se pak zahřívá 15 minut při teplotě 130 °C, načež se ochladí a zředí směsí vody s ethanolem (8 : 1). Výsledná tuhá látka se odfiltruje, rozpustí ve vroucím ethylacetátu a znovu isoluje. Získá se tak 0,28 g (výtěžek 23 %) 3-anilino-2-(8-methoxy-5-chinolylraethyl)akrylonitrilu. Dalších 0,26 g (výtěžek 22 %) se získá z filtrátu chromatografováním na silikagelu.

O) Dihydrochlorid 2,4-diamino-5-(8-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidinu

K 10 ml ethanolického roztoku guanidinu, připraveného z 0,20 g (2,1 mmol) hydro.chloridu guanidinu a 0,12 g (2,2 mmolu) natriummethoxidu, se přidá 0,52 g (1,65 mmolu)

3-anilino-2-(8-methoxy-5-chinolylmethyl)akrylonitrilu. Roztok se zahřívá půl hodiny pod zpětným chladičem, načež se přidá 5 ml 2-methoxyethanolu. Oddestilováním ethanolu se vnitřní teplota nechá pozvolně vzrůst na 120 °C, při kteréžto teplotě se pak reakční směs udržuje po 1,5 hodiny. Reakční směs se poté za horka zfiltruje a sraženina, získaná v množství 0,19 g (41 % surového produktu) se překrystalizuje z 95 %ního ethanolu v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá dihydrochlorid 2,4-diamino-5-(8-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidinu o teplotě tání v rozmezí 252 až 255 °C (za rozkladu) v množství 0,19 g.

Analýza pro C₁^H₁5^5° · ² HC1 . 1,5 HgO vypočteno: G 47,26 H 5,29 N 18,37 Cl 18,60 % nalezeno: C 47,19 H 5,33 N 18,35 Cl 18,58 %

CS 273 153 B2

Bříklad 2

A) 4-amino-2-£ 2-(terc.-butoxykarbonylamino)acetaminoj-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin

2,10 g (6,68 mmolu) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl)pyrimidinu, 1,98 g (6,68 mmolu) N-tero.butoxykarbonylglyoin-p-nitrofenolátu a 0,676 g (6,68 mmolu) triethylaminu ae ve 100 ml chloroformu zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Výsledná směs se vnese na sloupec silikagelu a po adsorpci se v záhlaví uvedená sloučenina eluuje směsí ethylacetátu s 5 % methanolu v podobě bílé práškové látky o teplotě tání, po překrystalování z ethylacetátu, v rozmezí 206 až 208 °C (za rozkladu). Tato sloučenina se získá v množství 1,59 g, což odpovídá výtěžku 50 %. Její struktura je potvrzena NMR spektrera protonu.

Analýza pro °23^29^5θ6 vypočteno: C 58,59 H 6,20 N 14,85 % nalezeno: C 58,66 H 6,25 N 14,42 %.

B) Dihydrochlorid 4-amino-5-(7,8-diraethoxy-2H-1 -benzopyran-5-yl-methyl)-2-glycinamidopyrimidinu »

0,408 g (0,892 mmolu) produktu z příkladu 2 a 25 ml isopropylalkoholu se zahřívá na parní lázni, přičemž se přidá 0,40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý ,cirý roztok se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Vyloučená bílá tuhá látka se odfiltruje, čímž se získá 0,271 g (výtěžek 65 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání nad 230 °C (za rozkladu). Struktura výše uvedené sloučeniny vyplývá z nukleárního magnetického resonančního spektra protonu.

Analýza pro C^gHg^NgO^ . 2 HC1 . 7/5 2 HgO vypočteno: C 46,04 H 5,54 N 14,92 Cl 15,10 % nalezeno: C 46,69 H 5,34 N 14,63 Cl 14,75 %.

Bříklad 3

A) Laktát 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methylJpyrimidinu

Směs 3,00 g (9,54 mmolu) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-benzopyran-5-ylniethyl)pyrimidinu a 1,11 g (10,5 g mmolu) 85 %ní kyseliny mléčné se rozpustí v co nejmenším množství vroucí vody. Ochlazením’·se vyloučí krystaly laktátu v množství 2,50 g (výtěžek 65 %), o teplote tání v rozmezí 195 až 196,5 °C.

Analýza pro θκ^θΝ^Ο^ . :

vypočteno: C 56,43 H 5,98 N 13,85 % nalezeno: C 56,43 H 5,99 N 13,82 %.

B) Maleát 2,4-diaraino-5-(7> 8-diraethoxy-2H-1 -benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinu

K 3,90 (12,4 mmolu) 2,4-diamino-5-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinu ve 200 ml vroucí vody se přidá roztok kyseliny maleinové, připravený rozpuštěním 1,25 g (12,7 mmolu) anhydridů kyseliny maleinové v 50 ml horké vody. Ochlazením na 0 °C se vyloučí krystalická sůl, která se odfiltruje, promyje studenou vodou

CS 273 153 B2 a vysuší při teplotě 72 °C, čímž se získá 5>07 g (výtěžek 94>9 %) v záhlaví uvedené sloučeniny.

Analýza pro ^C20^II22^ir4⁰7 vypočteno: C 55,81 H 5,15 N 13,02 % nalezeno: C 55,78 H 5,18 ΪΓ 12,98 %.

C) Citrát 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1 -benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinu

K 5,00 g (15,9 mmolu) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinu ve 450 ml vroucího methanolu se přidá roztok 3,34 g (15,9 mmolu) monohydrátu kyseliny citrónové v 50 ml methanolu. Vzniklý roztok se rozmíchá s aktivním uhlím, které se pak odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Dalším sušením ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C se získá 8,01 g (výtěžek 99,5 %) v záhlaví uvedené sloučeniny. Analýza podle Karl Fischer: 5,3 % vody.

Analýza pro C^H^N^O^ . CgHgOy . 1,5 HgO vypočteno: C 49,53 H 5,48 N 10,50 % nalezeno: C 49,54 H 5,49 N 10,47 %.

D) Askorhát 2,4-diamino-5-(7,8-diraethoxy-2H-1-henzopyran-5-yl-methylJpyrimidiňu

K 5,00 g (15,9 mmolu) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinu ve 450 ml vroucího methanolu se přidá roztok 2,80 g (15,9 mmolu) L (+) kyseliny askorbové v 50 ml methanolu. Vzniklý roztok se rozmíchá s aktivním uhlím, které se pak zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Dalším sušením ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C se získá 7,58 g (výtěžek 97,2 %) v záhlaví uvedené sloučeniny.

Analýza pro σ^Η-,θ^Ο^ . CgHgOg . HgO vypočteno: C 51,97 H 5,55 N 11,02 % nalezeno: C 51,95 H 5,57 N 11,02 %.

Příklad 4

2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-4H-1-henzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin

Směs 967 mg (2,94 mmolu) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinu s 991 mg (8,83 mmolu) kaliumterc. butoxidu v diraethylasulfoxidu se v atmosféře dusíku zahřívá půl hodiny při teplotě v rozmezí 60 až 70 °C. Pak se vzniklý roztok ochladí a zředí 50 ml vody. Vzniklá sraženina v množství 920 mg se překrystalizuje z 95 %ního ethanolu, čímž se získá 820 mg (výtěžek 85 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílých krystalů o teplotě tání v rozmezí 215 až 217 °C (za rozkladu). Její struktura je potvrzena NMR spektrem.

Analýza pro C^ vypočteno: C 62,18 H 6,14 N 17,06 % nalezeno: ' C 61,95 H 6,20 N 17,00.%.

CS 273 153 B2

Přiklad 5

A) 5- (7-allyl-8-methoxy-5-chinolylmethyl) -2,4-diaminopyrimidin

Roztok 5,00 g (16,3 mmolu) 5-(7-sllyl-8-hydroxy-5-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidinu, 1,83 g kaliumterc. hutoxidu a 2,31 g methyljodidu v 25 ml .diethylsulfoxidu se míchá půl hodiny, načež se zředí 100 ml vody. Vzniklá žlutohnědě zbarvená sraženina v množství 4,1 g chromatografuje na silikagélu. Eluováním směsi methylenchloridu s 10 až 15 % methanolu se získá 3,25 g (výtěžek 62 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílé práškové látky o teplotě tání v rozmezí 227 až 228 °C.

Analýza pro ^G1Q^H19^N5° vypočteno: C 67,27 H 5,96 ' N 21,79 % nalezeno·: C 67,21 H 6,00 N 21,75 %.

B) 2,4-diamino-5-(8-methoxy-7-(l-propenyl)-5-chinolylmethyl)pyrimidin

Roztok 1,85 g (5,76 mmolu) produktu z příkladu 5A a 65 mg kaliumterc. butoxidu v 10 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá půl hodiny při teplotě v rozmezí 90 až 100 °0.

Pak se roztok zředí 25 ml vody, ochladí a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Překrystalováním z 95 %ního ethanolu se získá 1,40 g (výtěžek 76 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílých jehliček o teplotě tání v rozmezí 260 až 262 °C (za rozkladu). Její struktura je potvrzena HMR spektrem.

Analýza pro G^H^H^O . 1/4 HgO vypočteno: C 66,34 H 6,03 N 21,49 % nalezeno: G 66,26 H 6,06 N 21,4? %·

Příklad 6

5-(7-allyl-8-methoxy-2-methyl-5-chinolylmethyl) -2,4-diaminopyrimidin

Methylací 5-(7-allyl-8-hydroxy-2-methyl-5-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidinu postupem podle příkladu 11B) se v 80 %ním výtěžku získá v záhlaví uvedená sloučenina v podobě bílé práškové látky. Po překrystalování z ethanolu je její teplota tání v rozmezí 219 až 222 °C.

Analýza pro °19^H21^1Í5° vypočteno: C 68,04 H 6,31 H 20,88 % nalezeno: C 67,97 H 6,34 H 20,83 %.

Příklad 7

Alternativně se 260 mg (0,84 mmolu) produktu z příkladu 5A třepe ve 25 ml 95 %ního ethanolu 2 hodiny s katalyzátorem, tvořeným 10 % palladia na aktivním uhlí, ve vodíkové atmosféře o tlaku 2,58 kPa. Po odfiltrování katalyzátoru se zahuštěním filtrátu získá 0,25 g (výtěžek 96 %) v záhlaví uvedené sloučeniny.

Příklad 8 .

2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-5-chinolylmethyl)-pyrimidin

CS 273 153 B2

Postupem podle příkladu 5A se ze 2,4-diamino-5-(8-hydroxy-7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidinu získá ve výtěžku 55 % v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 257 až 259 °C (za rozkladu) po překrystalování z 95 %ního ethanolu. Její struktura je potvrzena NMR spektrem a hmotovým spektrem.

Analýza pro C^H^NgOg . 0,25 HgO vypočteno: C 60,84 H 5,58 N 22,17 % nalezeno: C 60,92 H 5,50 N 22,13 %.

Příklad 9

5- £7-allyl-8-(2-methoxyethoxy)-5-chinolylraethylJ-2,4-diaminopyrimidin

1,54 g (5>01 mmolu) 5-(7-allyl-8-hydroxy-5-chinolylmethyl)-2,4-diaminopyrimidinu se uvede do reakce s 1,15 g (4,99 mmolu) 2-methoxy-ethyl-p-toluensulíonátu, čímž se získá 1,83 g surového produktu v podobě žlutohnědě zbarvené tuhé látky. Chromatografií na koloně silikagélu s eluováním směsí methanolu s methylenchloridem (1 : 4) s následným vykrystalováním z 95 %ního etanolu se získá 0,77 g (výtěžek 42 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílé tuhé látky o teplotě tání v rozmezí 196 až 199,5 °C.

Analýza pro ^C20^H23^lí5⁰2 vypočteno: C 65,74 H 6,34 ΪΓ 19,16 % nalezeno: C 65,61 H 6,42 N 19,36 %.

Příklad 10

A) Methylester kyseliny 3,4-dimethoxy-5-(2-;propinyloxy)benzoové

Směs 0,54 g (2,54 mmolu) methylesteru kyseliny 3,4-dimethoxy-5-hydroxybenzoové (E. Spath a H. Roder, Mon. f. Chem., 1922, 43. str. 93} G.J. Kapadia, Ϊ.Ν. Vaishnav, M.B.E. Eayez, J. Pharm. Soi., 1969, 9,, str. 1157), 0,23 g (3,04 mmolu) propargylchloridu, 3 mg (0,02 mmolu) jodidu sodného a 0,53 g (3,81 mmolu) uhličitanu draselného se zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem v 10 ml acetonu, načež se ochladí, sfiltruje a zahustí. Výsledná olejovitá kapalina se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a promyje třikrát vždy 10 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a překrystaluje ze směsi 2,5 ml alkoholu a 20 ml hexanu, čímž se získá 0,29 g (výtěžek 49 %) methylesteru kyseliny 3,4-dimethoxy-5-(2-propionyloxy)-benzoové o teplotě tání v rozmezí 72 až 73,5 °C.

Analýza pro °13^HA vypočteno: C 62,39 H 5,64 % nalezeno: C 62,28 H 5,68 %.

B) Methylester kyseliny 7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-karboxylové

390 g (1,56 mmolu) methylesteru kyseliny 3,4-dimethoxy-5-(2-propinyloxy)benzoové v 0,4 litru Ν,Ν-diethylanilinu se zahřívá 40 minut pod zpětným chladičem. Pak se roztok ochladí a zředí 2 litry methylenchloridu. Organický roztok ae pětkrát extrahuje vždy 1 litrem 1 N kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem horečnatým a odpaří, čímž se získá 390 g v záhlaví uvedené sloučeniny (výtěžek 100 %).

CS 273 153 B2

Η

Po překrystalování vzorku této sloučeniny ze směsi etheru s hexanem je její teplota tání v rozmezí 88,5 až 90 °C.

Analýzy pro ^C13^H4°5 vypočteno: C 62,39 H 5,64 % nalezeno: C 62,35 H 5,68 %.

0) 7,8-dimethyl-5-formyl-2H-1-henzopyran

390 g (1,56 molu) methylesteru kyseliny 7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5~karboxylové v 1,6 litru toluenu se ochladí na teplotu -15 °O a během 45 minut se přidá roztok natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridu (908 ml, 3,5 M v toluenu, 3,18 molu) a 277 g (3,18 molu) morfolinu v 900 ml toluenu. Směs se pak míchá dalších 30 minut, načež se přidá 2,85 litru 2 N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje třikrát vždy 1 litrem 0,8 H kyseliny chlorovodíkové, 500 ml 5 %ního roztoku hydrouhličitanu sodného a 1 litrem vody, načež se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 344 g (výtěžek 86 %) 7,8-dimethoxy-5-formyl-2H-1-benzopyranu.

Po překrystalování vzorku této sloučeniny ze směsi s hexanem je její teplota tání v rozmezí 82 až 82,5 °C.

Analýza pro C₁₂H₁₂0^ ^vypočteno: C 65,44 H 5,49 % „nalezeno: C 65,42 H 5,51 %.

D) 2-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)-3-morfolinoakrylonitril

K roztoku 299 g (2,13 molu) morfolinopropionitrilu a 115 g (2,13 molu) natriummethoxidu v 800 ml směsi alkoholu s dimethylsulfoxidem, který se zahřívá pod zpětným chladičem, se během 45 minut přidá roztok 362 g (1,64 molu) 7,8-dimethoxy-5-íormyl-2H-1-benzopyranu v 1,5 litru směsi alkoholu s dimethylsulfoxidem. Vzniklá reakční směs se pak zředí 1Ό0 ml vody, zahustí za sníženého tlaku na čtvrtinu svého původního Objemu a znovu se zředí vodou. Výsledný roztok se dvakrát extrahuje vždy 2 litry dichlormethanu a organická fáze se promyje 2 litry vody. Organická vrstva se zahustí a vysuší azeotropickou destilací SD3A. Vzniklá olejovitá kapalina se přímo použije v následujícím stupni. Její struktura je potvrzena NMR spektrem. Podle chromatografioké analýzy na tenké vrstvě je získána olejovitá kapalina směsí E a Z isomerů.

E) 2,4-diamino-5-(7,8-diraethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin

562 g (1,64 molu) 2-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)-3-morfolinoakrylonitrilu a 234 g (1,80 molu) hydrochloridu anilinu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem v 2,4 litru SD3A. Po ochlazení reakční směsi se přidá 313 g (3,28 molu) hydrochloridu guanidinu a 275 g (5,08 molu) natriummethoxidu. Pokračuje se v zahřívání pod zpětným chladičem, načež z ochlazené reakční směsi se vyloučí produkt. Jeho isolací s následným promytím 2 litry vody se získá 220 g (výtěžek 42,7 %) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinu. Překrystalováním ze směsi ethanolu s vodou se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 235 až 238 °C, která je shodná s produktem z příkladu 1C).

CS 273 153 B2

Příklad 11

2.4- diamino-5-(7 ,8-dimethoxy-4H-1-benzopyran-5-yl-methylJpyrimidin

Směs 3,35 g (10,6 mmolu) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinu a 2,5 g kaliumtere. butoxidu se zahřívá 1,5 hodiny ve 25 ml dimethylsulfoxidu při teplotě 80 °C. Pak se směs zředí vodou a sfiltruje. Dvěma frakčními krystalizacemi z 10 Síní kyseliny octové se získá 0,62 g (výtěžek 80 %) acetátu 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-4H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrímidinu o čistotě 92 %. NMR spektrum potvrzuje uvedenou strukturu s 8 %ním znečištěním acetátem 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinu.

Analýza pro °16^H18^1Í4°3 * ^C2^K4°2 vypočteno: C 57,75 H 5,92 N 14,96 % nalezeno: C 57,68 H 5,93 N 14,96 %.

Příklad 12

5-(7-allyl-8-methoxy-5- 0,2,3,4-tetrahydrochinolyl] -methyl) -2,4-diamino-pyrimidin

K roztoku 1,00 g (3,11 mmolu) produktu z příkladu 5A ve 20 ml ledové kyseliny octové se v atmosféře dusíku přidá 0,79 g (12,6 mmolu) natriumkyanohorhydridu. Reakční směs se pak míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se zředí 50 ml vody a její pH se upraví přidáním 5N roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 13. Tento roztok se pak extrahuje dvěma 100 ml dávkami diohlormethanu, promyje se vodou, vysuší síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 0,80 g (výtěžek 79 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 163 až 167 °C po překrystalování z 95 %ního ethanolu.

Analýza pro C^gHg^N^O vypočteno: C 66,44 H 7,12 N 21,52 % nalezeno: ' C 66,23 H 7,20 N 21,47%.

Příklad 13

2.4- diamino-5-(7-methoxy-8-nitro-5-chinolylmethyl)-pyrimidin

K roztoku 0,28 g (1,0 mmolu) 2,4-diamino-5-(7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidinu ve 2 ml koncentrované kyseliny sírové, ochlazenému na teplotu 5 °C se přikape 0,10 g (1,4 mmolu) 90 %ní kyseliny dusičné. Reakční směs se pak míchá při teplotě 5 °C 30 minut, načež se vlije na led a hodnota pH výsledného roztoku se upraví přidáním 5N roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 3. Vyloučená žlutohnědě zbarvená tuhá látka se odfiltruje, načež se zahřívá k varu ve vodě k odstranění nerozpustných podílů, které se odfiltrují. Filtrát se zalkalizuje na pH 8 přidáním 1M uhličitanu sodného, čímž se vyloučí 0,14 g (výtěžek 42 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání nad 270 °C (za rozkladu).

λ

Analýza pro C^H^NgO^ vypočteno: C 55,21 H 4,32 N 25,75 % nalezeno: . C 55,02 H 4,10 N 25,41 %.

Příklad 14

2.4- diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)-pyrimidin-1-oxid

CS 273 153 B2

K roztoku 0,993 g (3,16 mmolu) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyra.n-5-yl-methyl)-pyrimidinu v 80 ml dimethylformamidu se během 30 minut přikape roztok 0,641 g (3,16 mmolu) 85 %ní kyseliny m-chlor-per-benzoové v 10 ml dimethylformamidu. Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž elučním činidlem je směs methylenohloridu s 10 až 15 % methanolu. Prvá eluuje znovuzískaná výchozí látka (0,40 g), načež následuje v záhlaví uvedená sloučenina v podobě bílého prášku (0,47 g). Překrystalováním z bezvodého ethanolu se získají bílé krystaly o teplotě tání v rozmezí 233 až 234 °C (za rozkladu). Zjištění, že jde o N-1-oxid, spočívá na NMR- C spektru: okyselením postoupí C-4 z 154,40 na 161,28 ppm.

Analýza pro ^C16^H18^W4°4 vypočteno: C 58,17 H 5,49 N 16,96 % nalezeno: C 57,81 H 6,11 N 16,84 %.

Příklad 15

A) 3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)-2-methoxymethylpropennitril

Směs 7,02 g (0,13 molu) natriummethoxidu, 57 g (0,26 molu) 7,8-dimethoxy-5-formyl -2H-1-benzopyranu a 28,35 g (0,286 molu) 3-ethoxy-propannitrilu ve 150 ml methanolu se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout a zředí 150 ml vody a 500 ml ethyletheru. Vzniklé vrstvy se od sebe oddělí a etherová vrstva se třikrát promyje vždy 250 ml vody a pak 100 ml vody, načež se vysuší síranem horečnatým. Po zahuštění etheriokého roztoku se získá 55 g (výtěžek 73 %) medově zbarvené olej ovité kapali ny, které se použije bez přečištění v dalším stupni.

B) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin

K 6,55 g (0,12 molu) natriummethoxidu ve 40 ml methanolu se přidá 11,46 g (0,12 molu) hydrochloridu guanidinu ve 25 ml methanolu, a vzniklý chlorid sodný se odfiltruje a promyje 10 ml methanolu. Roztok guanidinu se přidá k 11,5 g (0,04 molu) 3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)-2-methoxymethylpropennitrilu a směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným ohladičem. Ochlazením reakční směsi na teplotu 3 °C se získá 5,38 g žluté tuhé látky ve dvou podílech. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií se získá výtěžek 28,6 %. Vzorek této sloučeniny po překrystalování ze směsi alkoholu s vodou má teplotu tání v rozmezí 232 až 234 °C.

Příklad 16

A) 3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)-2-dimethoxy-methylpropannitril

Směs 8,86 g (0,164 molu) natriummethoxidu s 23,1 g (0,080 molu) 3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)-2-methoxymethylpropennitrilu (příklad 37A) v 60 ml methanolu se zahřívá 24 hodiny pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout a zředí se 200 ml vody. Výsledná směs se extrahuje nejprve 200 ml toluenu, pak dvěma 100 ml dávkami toluenu. Spojené toluenové podíly se pak třikrát extrahují vždy 100 ml vody, načež se vysuší síranem horečnatým. Toluenový roztok se odpaří, čímž zbývá hnědá olejovitá kapalina, která se předestiluje za sníženého tlaku. Tím se získá 15,9 g (výtěžek 62 %) žluté olejovité kapaliny, která se bez dalšího přečištění použije v následujícím stupni.

B) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin

Μ

CS 273 153 B2

11,94- g (0,125 molu) hydrochloridu guanidinu a 6,81 g (0,126 molu) natrium-methoxidu se vnese do 100 ml methanolu a vzniklý chlorid sodný se odfiltruje. Methanoliclcý roztok guanidinu se přidá k 15,9 g (0,05 molu) 3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)-2-dimethoxymethylpropannitrilu a směs se zahřívá 24- hodin pod zpětným chladičem. Pak se přidá roztok guanidinu, který se připraví z 4-,78 g (0,05 molu) hydrochloridu guanidinu a 2,72 g (0.05 molu) natriummethoxidu, ve 25 ml methanolu a vzniklá směs se zahřívá další 2 hodiny pod zpětným chladičem. Ochlazením se vyloučí 2,85 g (výtěžek 18 %) 2,4—diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinu, který se odfiltruje a vysuší; teplota tání v rozmezí 233 až 234 °C. Filtrát se odpaří, až jeho teplota dosáhne 70 °C. V zahřívání se pak pokračuje po další 2,5 hodiny, načež se přidá 75 ml methanolu a vzniklá tuhá látka se odfiltruje, čímž se získá 10,4 g světle zbarvené tuhé látky. Při vysokotlaké kapalinové chromatografií dosáhne celkový výtěžek 60,3 %. Vzorek této látky má po překrystalování ze směsi alkoholu s vodou teplotu tání 236 °C.

Příklad 17

A) Ethylester-2-kyano-3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)propenkyseliny

Směs 11,3 g (0,1 molu) ethylkyanoacetátu, 22,0 g (0,1 molu) 7,8-dimethoxy-5-formyl-2H-1-benzopyranu, 1,02 g (0,01 molu) piperidinu a 0,36 g (0,006 molu) kyseliny octové ve 100 ml benzenu se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem a azeotropickým odstraňováním vody, načež se ponechá zchladnout. Vzniklý roztok se po sobě. extrahuje 200 ml vody, 200 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, 200 ml nasyceného roztoku hydrouhličitanu sodného a 200 ml vody, načež se vysuší síranem hořečnatým. Tekavé podíly se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 21,1 g (výtěžek 66,9 %) oranžově zbarvené tuhé látky o teplotě tání v rozmezí 104,5 až 107,5 °C.

a) Ethylester kyseliny 2-kyano-3-r(2,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)propionové

Ke směsi ethylesteru 2-kyano-3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-2-yl)propenkyseliny (19,8 g, 0,63 molu) s 500 ml ethanolu se v atmosféře dusíku přidají 4 ml kyseliny octové a stopové množství bromkresolové zeleni a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Zahřívání se přeruší a přidá se 4,4 g (0,07 molu) natriumkyanohorhydridu ve 100 ml ethanolu spolu s 11 ml další kyseliny octové. Směs se míchá 2 hodiny v atmosféře dusíku, načež se přidá 10 ml kyseliny octové a ethanol se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklá žlutá tuhá látka se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu a po sobě se extrahuje 125 ml vody, třemi 100 ml dávkami nasyceného roztoku hydrouhličitanu sodného a 100 ml vody, načež se vysuší síranem hořečnatým. Těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku, čímž se jako zbytek získá 18,22 g (výtěžek 91,4 %) jantarově zbarvené olejovité kapaliny, která se bez dalšího čištění použije v následném stupni.

C) 2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin

Směs 3 g (0,0095 molu) ethylesteru kyseliny 2-kyano-3-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl)propionové se 4,86 g (0,03 molu) diethoxymethylacetátu se zahřívá 20 hodin při teplotě v rozmezí 130 až'140 °C za použití chladiče s parním pláštěm, načež se směs odpaří za vysokého vakua 13,3 Pa. K získanému viskoznímu oleji se znovu přidá 4,86 g (0,03 molu) diethoxymethylacetátu. Směs se pak zahřívá, jako předtím, 24 hodiny, načež se odpaří za vysokého vakua 13,3 Pa, čímž se získá gumovitá látka, která se rozpustí v ethanolickém roztoku hydroxidu draselného (0,66 £85 %], 0,01 molu ve 25 mo) a vzniklý roztok se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pqk se k tomuto horkému ethanolickému roztoku hydroxidu draselného přidá guanidin, který se připraví

CS 273 153 B2 reakcí 3,34 g (0,035 molu) hydrochloridu guanidinu ve 20 ml bezvodého ethanolu a 1,9 g (0,035 molu) natriummethoxidu ve 30 ml hezvodého ethanolu a odfiltrováním vzniklého chloridu sodného. Z reakčni směsi se odstraní ethanol jejím zahříváním až na teplotu 85 °C. Bak se reakčni směs zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem, načež se ponechá zchladnout. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje 20 ml studeného ethanolu a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 2,42 g světlehnědé zbarvené tuhé látky. Vysokotlakou kapalinovou chromatognafií se dosáhne výtěžku 27 %· Vzorek po překrystalování směsi alkoholu a vody má teplotu tání 235 °C.

Bříklad 18

A) 3-anilino-2-(4-méthoxy-1-naftylmethyl)akrylonitrii

K roztoku 10,0 g (53,7 mmolu) 4-methoxy-1-naftaldehydu a 9,0 g (61,6 mmolu) 3-anilinopropionitrilu ve 25 ml dimethylsulfoxidu se přidá roztok 2,9 g (53,6 mmolu) natriummethoxidu ve 25 ml methanolu. Výsledná směs se během 45 minut zahřeje na teplotu 133 °C, přičemž destiluje methanol. Bak se reakčni směs ochladí, zředí směsí ethanolu s vodou a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou, ethanolem a hexanem, čímž se získá 10,28 g (výtěžek 61 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 188 až 189 °C po překrystalování z 2-methoxyethanolu.

Analýza pro ^C21^H18^H2° vypočteno: C 80,23 H 5,77 N 8,91 % nalezeno: C 79,80 H 5,74 N 8,87 %.

B) Hydrochlorid 2,4-diamino-5-(4-methoxy-1-naftylmethyl)pyrimidinu

K 65 ml ethanoliokého roztoku guanidinu, připraveného z 3,42 g (35,8 mmolu) hydrochloridu guanidinu a 2,00 g (37,0 mmolu) natriummethoxidu, se přidá 9,00 g (28,6 mmolu) 3-anilino-2-(4-methoxy-1-naftylraethyl)akryonitrilu. Vzniklý roztok se zahřívá 1,5 hodiny pod zpětným chladičem, pak se přidá 60 ml 2-methoxyethanolu. Oddestilováním ethanolu se vnitřní teplota ponechá pozvolně vzrůst na 108 °C, načež se směs při této teplotě zahřívá 2,5 hodiny. Reakčni směs se pak za horka sfiltruje a vyloučených 7,04 g (87 % surového produktu) se překrystaluje ze 30 %ního ethanolu v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 312 až 314 °C (za rozkladu).

Analýza pro C^gH^gH^O . HC1 vypočteno: C 60,66 H 5,41 N 17,69 Cl 11,19 % nalezeno: C 60,67 H 5,45 N 17,70 Cl 11,19 %.

Bříklad 19

2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxy-1-naftylmethylJpyrimidin

K roztoku 1,37 g (4,12 mmolu) 2,4-diamino-5-(4-hydroxy-3-methoxynaftylmethyl)pyrimidinu v 15 ml dimethylsulfoxidu se přidá nejprve 0,973 g (8,24 mmolu) kaliumterc. butoxidu a pak 620 mg (4,12 mmolu) methyljodidu. Po 30 minutách se přidá 25 ml vody a vzniklá sraženina se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridem (1 : 20) jakožto eluoního činidla. Bo překrystalování z ethanolu se získá 0,60 g (výtěžek 47 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílých granulí o teplotě tání v rozmezí 228 až 230 °C.

CS 273 153 B2

Analýza pro	^C17^H18^H4°2
vypočteno:	C	65,79 H 5,85	H 18,05 %
nalezeno:	C	65,70 H 5,90	H 18,04- %.
Příklad 20	-	Biologická data
A) Tabulka	I	minimální inhibiční	koncentrace

Organismus

Minimální inhibiční koncentrace (zug/ml) vybraných sloučenin '

	TMP	1	5	9	10
St.faecalis CH 478	0,1	0,05	0,01	0,1	0,05
St.agalactiae CH 1143	0,5	0,05	0,05	0,1	0,5
St.aureus CH 491	0,5	0,05	0,05	0,1	0,5
Vibrio cholerae ATCC 14 035	0,5	0,05	0,05	0,05	0,5
Šach. coli CH 314	0,05	0,05	1,0	1,0	1,0
Pr. mirabilis S 2409	5,0	5	5,0	1,0	5,0
Meningo-cocci (průměr z 5 kmenů)	18,0	3,1	2,8	3,7	>25
Gonococci (průměr za 17 kmenů)	37,1	10,0	4,6	11,1	>25
B. fragilis (průměr z 3-10 kmenů)	4,0	1,08	0,48	5,2	7,8

Pokračování, tabulky I
Organismus	Minimální inhibiční koncentrace (,ug/ml) vybraných sloučenin '
	26	33	35	41
St. faecalis CH 478	. 0,05	0,05	0,05	1,0
St. agalactiae CH 1143	0,05	0,5	0,5	1,0
St. aureus CH 491	0,05	0,05	0,05	3,0
Vibrio cholerae ATCC 14 035	0,05	0,05	0,05	4,0
Esch. coli CH 314	0,05	0,5	0,1	3,0
Pr. mirabilis S 2409	5,0	10	5,0	100
Meningo-cocci (průměr z 5 kmenů)	3,1	1,1	14,4	-
Gonococci (průměr ze 17 kmenů)	8,1	2,0	34,4	-
B. fragilis (průměr z 3-10 kmenů)	2,6	0,7	3,1	-

CS 273 153 B2

Β) Tabulka II Minimální inhibiční koncentrace

Sloučenina	min. inhibiční koncentrace (/Ug/ml) vůči St.aureua	Sloučenina	min. inhibiční koncentrace (/Ug/ml) vůči St.aureua
ΠΜΡ	0,5	23	0,1
2	0,5	24	5,0
3	1,0	25	0,1
4	0,5	27	0,05
6	0,5	28	0,05
7	0,05	29	0,05
8	0,5	30	0,1
11	0,05	31	0,1
12	1,0	32	0,5
13	0,05	34	0,1
14	0,1	36	-
15	0,05	37	-
16	0,5	38	-
17	0,05	39	5,0
18	0,5	40	0,5
19	0,5
20	0,05
21	0,05
22	0,05

C) Toxicita

Sloučenina 1: Akutní LDcjq, ί·Ρ· na myši = 610 mg/kg

p.o. u kryay = >1000 mg/kg

- Sloučenina 9: Akutní LD^q, i.p. na myši = 500 mg/kg

Příklad 21

Tablety

složka	množství (mg) v 1 tabletě
jediná účinná složka	kombinace
2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin	100,0	80,0
sulfamethoxazol	-	400,0
laktóza	84,0	100,0
bramborový škrob, vysušený	14,3	18,0
stearát hořečnatý	0,7	1,0
polyvinylpyrrolidon	1,0	1,0

: 1

CS 273 153 B2

2,4-diamino-5-(7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin, laktóza a bramborový škrob (a sulfamethoxyzol v kombinační formulaci) ae spolu smísí a pak granulují 3 vodným pólyvinylpyrrolidonem. Vzniklé granule se vysuší, promísí se stearátem horečnatým a ze vzniklé směsi se pak vylisují tablety, každá o váze 200 mg (u tablet s jedinou účinnou složkou) nebo 600 mg (u tablet s kombinací účinných složek).

Příklad 22

Tobolky složka množství (mg) v 1 tobolce jediná účinná kombinace složka

2,4-diamino-5-(7-methoxy-8-methyl-

thio-5-chinolylmethyl)pyrimidin	100,0	80,0
sulfisoxazol	-	160,0
laktóza	149,0	79,0
kukuřičný škrob	149,0	79,0
kyselina stearová	2,0	2,0

Uvedené složky se spolu důkladně promísí a pak se jimi naplní tobolky z tvrdé želatiny, z nichž každá obsahuje 400 mg vzniklé směsi.

Příklad 23

Tobolky složka

2,4-diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin-dihydrochlorid voda pro injekce, k doplnění na množství v 1 ampuli

5,0 mg 1,0 ml

Dihydrochlorid 2,4-diamino-4- (8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl )pyrimidinu se rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se steriluje ozářením ultrafialovými paprsky. Sterilním roztokem se naplní sterilní ampulky, které se pak zataví, přičemž se celý postup provádí za sterilníoh podmínek.

CS 273 153 B2

Příklad 24

I

Tablety složka množství (mg) v 1 tabletě

	jediná účinná složka	kombinace
2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxy-1-naftylmethyl)pyrimidin	100,0	80,0
sulfamethoxazol	-	400,0
laktóza	84,0	100,0
bramborový škrob, sušení	14,3	18,0
stearát hořečnatý	0,7	1,0
polyvinylpyrrolidon .	1.0	1,0
2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxy-1-naftylmethyl)pyrimidin, laktóza a bramborový škrob (a sulfamethoxazol ve formulaci s kombinací účinných složek) se spolu smísí a pak granulují s vodným polyvinylpyrrolidonem. Vzniklé granule se suší, promísí se stearátem hořečnatým a za vzniklé směsi se pak lisují tablety, z nichž každá obsahuje 200 mg směsi (u formulace s jedinou aktivní složkou) nebo 600 mg směsi (u formulace s kombi-

.nací účinných složek.

Příklad 25

Suspenze

složka	množství v I
2,4-diamino-5-(8-amino-7-methoxy- chinolylmethyl)pyrimidin-dihydrochlorid	40,0 mg
sulfamethizol	200,0 mg
mikrokrystalická celulóza	110,0 mg
natriumkarboxymethylceluloza ·	10,0 mg
methylparaben	3,0 mg
propylparaben	2,0 mg
polysorbát 80	5,0 mg
sacharoza	3,5 g

chuťové přísady q.s. barvicí přísady q.s. alkohol q.s. demineralizovaná voda, q.s·, k doplnění na 5,0 ml

CS 273 153 B2

K části vody se přidá mikrokrystalická celulóza a natriumkarboxymethylcelulo^zza. Bak se přidá sacharóza, která se rozpustí. Poté se do suspenze vmíchá polysorhát 80 (polyethylenoxidovaný monooleát sorbitanu). Kato se přidá roztok methylparabenu, propylparabenu, chuťových a barvicích přísad v minimálním množství alkoholu. Potom se přidají jemně práškové aktivní složky (tj. 2,4-diamino-5-(8-amino-7-methyl-5chinolylmethyDpyrimidin-dihydrochlorid a sulfamethizol). Nakonec se přidá dostatečné množství vody k doplnění na objem 5,0 ml a suspenze se důkladně promísí.

Příklad 26

Veterinární přípravek

Z níže uvedených složek se připraví injekční roztok pro intramamální použití u krav:

2,4—diaraino-5-(3,4-dimethoxy-1-naftylraethyl)pyrimidin 3,75 % hmot./hmot.

sulfadiazin 7,50 % hmot./hmot.

monostearát glycerolu 9,50 % hmot./hmot.

Tween 65 0,50 % hmot./hmot.

podzemnicový olej 73,75 % hraot./hmot.

Monostearát glycerolu, Tween 65 (a polyethylenoxidovaný tristearát sorbitanu) a podzemnicový olej se spolu promísí a roztaví při teplotě 65 °C. Pak se do taveniny přidají aktivní složky, tj. 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxy-1-naftylmethyl)pyriraidin a sulfadiazin, a směs se homogenizuje rychloběžným míchadlem. Výsledná směs se ochladí na teplotu 50 °C a pak se jí plní ampule pro intramamální použití. Každá náplň má hmotnost 4,0 g + 5 %. Výroba a plnění se provádějí za sterilních podmínek.

Příklad 27

A) 8-amino-5-brom-7-methoxychinolin

K roztoku 5,91 g (33,9 mmol) 8-amino-7-methoxychinolinu v 80% kyselině octové (100 ml) 7-methoxychinollnu v 80% kyselině octové (100 ml) se přidává 1,75 ml roztoku bromu v 80% kyselině octové po kapkách po dobu 15 minut. Roztok se odpaří do konsistence sklovité látky, odparek se rozpustí ve 100 ml vody a zneutralizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Výsledná směs se extrahuje 3krát po 250 ml methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, nechá projít vrstvou křemelinového gelu, čímž se získá titulní sloučenina jako žlutá pevná látka ve výtěžku 4,2 g (49 %), o teplotě tání 106 až 107 °C.

Analýza pro C₁₀H₉BrN₂0 vypočteno: 0 47,45 H 3,58 Br 31,57 N 11,07% nalezeno: 0 47,31 H 3,59 Br 31,59 N 11,03%.

B) 5-brom-8-dimethylamino-7-methoxy chinolin

Roztok 6,72 g (26,5 mmol) a 6,5 g (79 mmol) 37 % formaldehydu v 88% kyselině mravenčí (250 ml) se zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Přidají se 2,2 ml koncentrované kyseliny solné a roztok 3e odpaří do sucha, odparek se pak rozpustí v 50 ml vody, zalkalizuje do pH 10 5N hydroxidem sodným a extrahuje methylenchloridem (4krát

CS 273 153 B2 po 50 ml). Methylenchloridový roztok se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří do konsistence hnědého sirupu (8,0 g). Titulní sloučenina se eluuje z křemelinového sloupce methylenchloridem s hexany (1 : 1) jako žlutá pevná látka ve výtěžku 4,95 g (66 %), o teplotě tání 79 až 81 °C.

Analýza pro vypočteno:

nalezeno:

C₁₂Hi₃BrN₂0

C 51,26 C 51,41

H 4,66 H 4,71

Br 28,42 N 9,96 %

Br 28,36 N 9,89 %.

C) 8“dimethylamino-7-tnethoxy-5-chinolinkart)aldehyd.

K roztoku 1,0 g (3,56 mmol) 5-hrom-8-dimethylamino-7-methoxychinolinu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 25 ml diethyléteru, udržovanému při -78 °C, se přidává po kapkách 2,4 ml (3,4 mmol) 1,5 M roztoku n-hutyllithia v hexanu po 3 minuty. Po dalších 3 minutách se přidává 0,33 ml (4,3 mmol) Ν,Η-dimethylformamiau. Po 10 minutách při -78 °C se přidá 5 ml ethanolu a teplota se udržuje na -75 °C. Pak se přidá 10 ml 1N kyseliny solné a teplota roztoku se nechá stoupnout na 20 °C. Po zalkalizování 3x 5N hydroxidem sodným (3 ml) se roztok extrahuje 4krát po. 50 ral methylenchloridu. Methylenohloridový roztok se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří na křemelinovém eloupci a eluováním methylenchloridem se získá titulní sloučenina jako žluté jehličky ve výtěžku 437 mg (53 %); teplota tání po překrystalování z methanolu/vody je 83 až 84 °C.

Analýza pro C^H^NgOg vypočteno: C 67,81 H 6,13 N 12,17 nalezeno: C 67,70 H 6,18 N 12,13

D) 2,4-diamino-5-(8-dimethylamino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin

Produkt z příkladu 27C) se zpracuje postupy podle příkladů 1B a 1C, čímž se získá

titulní sloučenina ve Analýza pro C^H^NgO	výtěžku 68 %; teplota . 2HC1 . HgO	tání 239 až 241 °C (za rozkladu)
vypočteno:	C 49,16	H 5,82	N 20,24	Cl	17,07
nalezeno:	C 49,22	H 5,82	N 20,21	Cl	17,14

Příklad 28

2,4-diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin

A) β-morfolinopropiononitril (0,85 g), dimethylsulfoxid (1 ml) a suchý methoxid sodný (40 mg) se zahřívají a míchají při 65 °C pod dusíkem. Roztok 8-dimethylamino-7-methyl-chinolin-5-karhoxaldehydu (1 g) v dimethylsulfoxidu (2 ml) se pak přidá a směs se zahřeje na 75 °C. Po 2 a půl minutách se zjistí chromatografickou analýzou plyn/kapalina (3% 0V210 + 2% OV101), sloupec 152 cm, 200 °C), že všechen aldehyd zreagoval. Produkt se nalije do vody a potom se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a posléze úplně odpaří ve vakuu, přičemž zbude 1,3 g 2-(8-dimethylaraino-7-methylohinolin-5-ylmethyl)-3-morfolinoakrylonitrilu

CS 273 153 B2 v podobě světle hnědé pevné látky, která se překrystalizuje z isopropylalkoholu.

Zjištěné hodnoty 60 MH₃, H R.M.R.

3,48-3,7 (4H, m,

7,16 - 7,44 (1H,

I.Č. (nujol)_„_cm~¹ 2185, 1660, 1240, 1120.

UlaJL (CDCl^):

CH„

2,55 (3H, s, -CH₃), 3,1 (6H, s, N(CH₃) 3,1-3,35 (4H, m, R<^ ),

CH„

CHr <£.

), 3,9 (2H, bs, -CH_O), 6,71(1H, s, alkenový proton), cr₂ ^á m, H-4), 7,35 C1H, s, H-6) 8,03-8,23 (1H, m, H-3), 8,8-9,6 (1H, m, H-2).

B) Produkt z příkladu 86 A (0,3 g) guanidin-karbonát (0,313 g) a dimethylsulfoxid (0,6 ml) se zahřívají spolu na olejové lázni při 180 °C po dobu 1 hodiny. Směs 3e potom ochladí a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem, horečnatým, (bezvodým) a zkoncentruje se na křemelině. Použije se výsledný prášek z horní části křemelinového sloupce a provede se sluování chloroformem s následným eluováním směsí 5 % methanolu v chloroformu; získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka ve výtěžku 181 mg (68,5 %)·

Zjištěné hodnoty:

60MH₃, H R.M.R. (CDC1₃): 2,48(3H, s, CH₃), 3,08 (6H, s, R(CH₃)₂), 4,03(2H, bs, -CH₂-), 5,74(2H*. bs, -NH₂), 6,23(2H*. bs, HHg) 7,07-7,6 (3H, m, H-4; 6' H-6), 8,2-8,5(1H, m, H.3'), 8,74-8,92(1H, m, H-2').

Poznámka: í signál mizí po přidání deuteriumoxidu

Krystalizaci z 95% ethanolu s obsahem chlorovodíku se získá příslušný dichlorid o teplotě tání 250 až 252 °C (za rozkladu).

Analýza pro C^H^Rg vypočteno: C 52,92 nalezeno: C 52,77

2HC1 .0,25 H₂0

H 5,88 R 21,78

H 5,90 R 21,74

Cl 18,38 % Cl 18,22 %.

Potenciační studie:

2,4-diaraino-5-(7,8-dirae.thoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidin (sloučenina 1) a sulfamethoxazol (SMX)

A. Materiály a metody

1. Bakteriální kmeny

Bakterie, použité při této studii, jsou uvedeny v tabulce I.

CS 273 153 B2

2. Příprava

Na sloučeninu 1, trimethoprim (TMP) a sulfamethoxazol (SMX), se odděleně působí 30 minut N,N-di-methylformamidem. Použitím sterilní destilované vody se připraví potřebná zředění.

3. Postup při provádění testů

Připraví se dvě řady vzorků, a to:

1. SMX a TMP-laktát a

2. SMX a sloučenina 1-laktát

Připraví se třináct dvojnásobných zředění sloučeniny 1-laktátu s konečnými koncentracemi v rozmezí od 6,2 /Ug/ml do 0,0016 /Ug/ml. Dále se připraví dvacetdvě dvojnásobná zředění SMX s konečnými koncentracemi v rozmezí od 31 yug/ml do 0,000016 yug/ml. Analogické řady vzorků se připraví pro kombinaci TMP a SMX. Mikroorganismy se pěstují na agaru Wellcotest Sensitivity Test Agar obsahujícím různé koncentrace a permutace sloučenin.

Z minimální inhibiční koncentrace (MIC) se vypočte dílčí inhibioní koncentrace (FIC). Toto spočívá v určení hodnoty zlomku vydělením hodnoty MIC látky, obsažené v kom binaci, hodnotou MIC samotné látky (1). Vyjde-li hodnota nižší než 1, je vzájemné působení synergické, a jestliže je součet větší než 1, je kombinace antagonistická.

B. Výsledky a diskuse

V tabulce I jsou uvedeny výsledky vyplývající z uvedených dvou řad pokusů, přičemž je pro každý zkoumaný organismus uveden nejnižší index FIC a poměr MIC kombinace látek, 'jenž odpovídá indexu X. Z těchto údajů, zejména z indexů FIC, vyplývá, že sulfamethoXazpl (SMX) potenciuje sloučeninu 1, právě tak jako 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin (TMP) při testech in vitro. Je třeba poznamenat, že Norden a spol.

/2/ ukázali nedostatek vzájemného vztahu mezi Bereribaumovým kritériem /1/ a jinými metodami pro zjištění synergie. Toto však samo o sobě nezeslabuje tento analytický přístup, poněvadž neexistuje absolutní standard pro zjištění vzájemných synergických účinků /3/. Za výše uvedených experimentálních podmínek a definic je možno prokázat potenciaoi-in vitro mezi sulfamethoxazolem (SMX) a sloučeninou /1/ v případě čtyř individuál nich gramnegativních mikroorganismů a jednoho isolovaného Staphylococcus aureus.

C. Literatura

1. Berenbaum, M.C. 1978. Metoda zkoušení synergie a jakýmkoliv počtem látek.

J. Inf. Dis. 137, str. 122 až 130.

2. Norden G.W, a spol., 1979. Porovnání technik pro měření synergismu antibiotik in vitro. J. Inf. Dis. 140, str. 629 až 633.

3. Young L.S. 1980, Testování antimikrobiální synergie. Clin. Micro.

’ 1

CS 273 153 B2

Tabulka I

Sestava výsledků, teetů s kombinacemi sloučenin 1(SMX a TMP)SMX

Organismus	FIC index sloučenina 1/SMX	poměr MIC sloučenina 1/SMX
E.coli ΟΝ 314	0,12	0,0125/2,0
S. aureus CN 491	0,12	0,0031/1,0
P-vulgaris CN 329	0,12	0,05/1,0
P-vulgaris P69	0,18	0,4/0,25
P. vulgaris P70	0,09	0,1/1,0

Organismus	FIC index TMP/SMX	poměr MIC TMP/SMX
E.coli Clí 314	0,18	0,0125/2,0
S.aureus CN 491	0,12	0,025/1,0
P.vulgaris CN 329	0,12	0,1/0,5
P.vulgaris P69	0,16	0,1/1,0
P.vulgaris P70	0,08	0,2/0,25

Porovnání mezi trimetlxoprimera (TMP) a 2,4-diamino-5-(7»8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-yl-methyl)pyrimidinem (sloučenina 1) při experimentální salmonelóze u telat.

Dvacetišesti telatům ve stáří tří týdnů byla orálně podána dávka kultury Salmonelly (Dublin) metodou, která podle předchozího zjištění vyvolává symptomy velmi podobné v přírodě se vyskytující akutní salmonelóze u telat, s úmrtností přibližně 90 %ní (White a spol., 1981(a) Rs. Vet. Sci. 31, str. 19 až 26). Telata byla rozdělena do čtyř skupin po šesti nebo sedmi telatech. Počínaje dva dny po infikování, dostávala telata ve skupinách 1 až 3 v každém z pěti po sobě následujících dní denně injekci sulfadiozinu (SDZ) + buď trimethoprimu (TMP) nebo sloučeniny 1 v dávkách uvedených v tabulce, v níž jsou rovněž uvedeny výsledky konečného úhynu.

Již dříve bylo demonstrováno, že sulfadiozin samotný, dokonce v denní dávce 40 mg/kg nemá vliv na úmrtnost při této modelové chorobě (YJhite a spol., 1981 (b),

Rs. Vet. Sci. 31. str. 19 až 26) a proto nízkou úmrtnost ve skupinách 1 až 3 lze připsat současně podávanému benzylpyrimidinu. V tomto ohledu sloučenina 1 v dávce 1 mg/ /kg (skupina 2) jasně předčila TMP při dávce 1 mg/kg (skupina 1), přičemž další důkaz její nadřazenosti spočíval v mnohem rychlejším uzdravení přeživších zvířat ve skupině 2 ve srovnání se zvířaty ve skupině 1. Dokonce pouhá dávka 0,5 mg/kg sloučeniny 1 (skupina 3) vyvolala snížení úmrtnosti, srovnatelné s úmrtností ve skupině 1 (TMP) mg/kg, a z toho byl proto učiněn závěr, že sloučenina 1 je přibližně dvojnásobně účinná než TMP při této nemoci u telat.

CS 273 153 B2

Tabulka
skupina	počet telat	denní dávka (mg/kg) TMP slouče- SDZ	úmrtnost

nina o.1

1	7	1	-	20	2/7
2	6	-	1	20	0/6
3	7	-	0,5	20	3/7
4	6	-	-	-	6/6

Příklad. 29

A. 8-amino-5-brom-7-methoxychÍnolin

K roztoku 5,91 g, 33,9 ramol 8-amino-7-methoxychinolinu ve 100 ml 80% kyseliny octové se přidá roztok 1,75 ml bromu v 80% kyselině octové po kapkách v průběhu 15 minut. Roztok se odpaří na sklovitou hmotu, která se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se neutralizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Výsledná směs se extrahuje třikrát 250 ml methylendichloridu. Získaný extrakt se vysuší síranem hořečnatým a nechá se projít vrstvou silikagelu, čímž se ve výtěžku 49 % získá výsledná sloučenina jako žlutá pevná látka s teplotou tání 106 až 107,5 °C.

Analýza pro Ci₀H₉BrN₂ ⁰ vypočteno: 047,45 H 3,58 Br 31,57 N 11,07% nalezeno: 047,31 H3.59 Br 31,59 N 11,03%.

B. 5-brom~8-dimethylamino-7-methoxyohinolin

Roztok 6,72 g, 26,5 mmol 8-amino-5-brom-7“methoxychinolinu a 5,6 g, 79 mmol 37 % formaldehydu ve 250 ml 88 % kyseliny mravenčí se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá 2,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří na sklovitou hmotu. Tato hmota se rozpustí v 50 ml vody, alkalizuje se 5R hydroxidem sodným na pH 10 a pak se extrahuje 4x 50 ml methylendichloridu, Získané extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 8,0 g hnědého sirupu, který se nechá projít vrstvou silikagelu, který se promývá směsí methylendichloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1. Tímto způsobem se ve výtěžku 66 % získá 4,95 g výsledné sloučeniny ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 79 až 81 °C.

Analýza pro C₁₂H₁^BrNgO vypočteno: C 51,26 H 4,66 Br 28,42 N 9,96 % nalezeno: C 51,41 H 4,71, Br 28,36 N 9,89 %.

C. 8-dimethylamino-7-methoxy-5-chinolinkarbaldehyd

K roztoku 5-brom-8-dimethylamino-7-methoxyohinolinu (1,00 g, 3,56 mmol) ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 25 ml diethyletheru, udržovaném na teplotě -78 °C se přidá roztok 1,5 M, 2,4 ml, 3,6 mmol n-butyllithia v hexanu po kapkách v průběhu 3 minut. Po dalších 3 minutách se přidá ještě 0,3 ml, 4,3 mmolů Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 10 minutách stání při teplotě -78 °C se přidá 5 ml ethanolu, přičemž teplota se udržuje

CS 273 153 B2 na hodnotě nižší než -75 °C. Pak se přidá 10 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a roztok ae nechá zteplat na 20 °C. Po alkalizaci přidáním 3 ml 5N-hydroxidu sodného se roztok extrahuje 4x 50 ml methylendiohloridu. Extrakty se slijí, vysuší síranem horečnatým a odpaří na žlutou sklovitou hmotu. Tento materiál se chromatografuje na sloupci silikagelu, sloupec se promývá methylendichloridem, Čímž se po překrystalování ze směsi methanolu a vody získá ve výtěžku 53 % celkem 437 mg výsledné sloučeniny s teplotou tání 83 až 84 °C.

Analýza pro ^C13^H14^IÍ2⁰2 vypočteno: C 67,81 H 6,13 N 12,17 % nalezeno: C 67,70 H 6,18 N 12,13 %.

D. 2,4-diamino-5-(8-dimethylamino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin

Výsledný produkt z příkladu 27 C byl užit jako výchozí látka. Při provádění způsobu podle příkladu 1B a 10 byla získána ve výtěžku 68 % výsledná látka s teplotou tání 239 až 241 °C za rozkladu.

Analýza pro C^Hg^NgO . 2HC1 . HgO vypočteno: C 49,16 H 5,82 N 20,24 Cl 17,07 % nalezeno: C 49,22 H 5,82 N 20,21 Cl 17,14 %.

Příklad 30

2,4-diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin

A. 0,85 g {i -morfolinpropionnitrilu, 1 ml dimethylsulfoxidu a 40 mg bezvodého methoxidu sodíku se zahřívá a míchá v dusíkové atmosféře při teplotě 65 °C. Pak se přidá roztok 1 g 8-dimethylamino-7-methylchinolin-5-karbodaldehydu ve 2 ml dimethylsulf oxidu a směs se zahřeje na teplotu 75 °C. Po 2,5 minutách plynověkapalinové chromatografie (3 % OV210 + 2 % 0V101, sloupec o délce L52 cm, teplota 200 °C) bylo prokázáno, že veškerý aldehyd se účastnil reakce. Produkt byl vlit do vody a směs byla extrahována ethylaoetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena síranem horečnatým a odpařena ve vakuu. Tímto způsobem byl ve výtěžku 1,3 g získán 2-(8-dimethylamino-7-metylchinolin-5-ylmethyl)-3-morfolinakrylonitrilu jako světle hnědá pevná látka, která byla překrystalována z isopropanolu.

60MH₃, GHMR (CDClj): 2,55 (3H, s, -CHj), 3,1 (6H, s, N(CH₃)g), 3,1-3,35 (4H, m,

CHg CHg ), 3,48-3,7 (4H, m, ), 3,9 (2K, bs, -CH₉-), 6,71 (1H, s, protony alke^XCHg ^xCHg ^d nových skupin), 7,16-7,44 (1H, m, Ξ-4), 7,35 (1H, s, H-6), 8,03-8,23 (1H, m, H-3), 8,8-9,6 (1H, m, H-2).

Spektrum v infračerveném světle v nujolovém mulu má maxima při 2185, 1660, 1240 a 1120 cm^-1.

CS 273 153 B2

Β. 0,3 g produktu ze stupně A, 0,313 g guanidinkarbamátu a 0,6 ml dimethylsulfoxidu se společně zahřívá 1 hodinu na olejové lázni při teplotě 180 °C. Pak se směs zchladí a dělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí průchodem přes oxid křemičitý. Výsledný materiál se nanese na vrchol sloupce oxidu křemičitého, sloupec se promývá chloroformem a pak 5% methanolem v chloroformu, čímž se ve výtěžku 68,5 % získá 181 mg výsledné sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

(1H, m, H-3'), 8,74-8,92 (1H, m, H-2'), * - signál se ztrácí po přidání deuteriumoxidu.

Krystalizaoí se v 95 % ethanolu s obsahem kyseliny chlorovodíkové se získá hydrochlorid s teplotou tání 250 až 252 °C za rozkladu.

Analýza pri C^HggNg . . _Oj25 vypočteno: C 52,92 H 5,88 N 21,78 Cl 18,38 % nalezeno: C 52,77 H 5,90 N 21,74 Cl 18,22 %.

Příklad 31

2.,4-diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-ohinolylmethyl)pyrimidin

CIÍO

Me

+ +

CN

ρπ

/ 1

CS 273 153 B2

K roztoku. 2,52 g, 5-formyl-7-methyl-8-(N,N-dimethylamino)chinolinu se za stálého míchání přidá 1,1 g 3-methoxypropionitrilu, 0,4 ml dimethylsulfoxidu a 5,2 ml 29% methanolového roztoku methoxidu sodného v průběhu 6 minut. Směs se míchá celkem 17 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá 6 ml methanolu a 2,1 g guanidirihydrochloridu a pak se směs zahřívá ještě dalších 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem.

Pak se v průběhu 30 minut oddestiluje 10 ml rozpouštědla při teplotě lázně 140 °C.

Pak se oddestilované rozpouštědlo znovu přidá k odparku a směs se zahřívá ještě dalších 30 minut. Vzniklá suspenze 3e zchladí na teplotu 20 °C, pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se 2 ml methanolu a pak 3x 50 ml vody, načež se vysuší ve vakuu při teplotě 80 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 44 % získá 1,58 g výsledné sloučeniny jako žlutá pevná látka s teplotou tání 221 až 225 °C. Tento materiál je při chromatografii na tenké vrstvě a v NMR-spektru totožný s autentickým vzorkem výsledné látky.

Claims

Způsob výroby nových 2,4-diamino-5-substituovaných pyrimidinových derivátů obecného vzorce I kde R znamena atom vodxku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R^ znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku a

CS 273 153 B2 kde X-Y znamená skupiny O-CH^, N=CH nebo CH=CH, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných solí vyznačující se tím, že se uvede do reakce sůl guanidinu se sloučeninou obecného vzorce IX nebo X

23 * z kde R znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomech uhlíku

R * znamená nukleofilní snadno odštěpitelnou skupinu, například alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, benzylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, naftylaminoskupinu, zbytek anilinu, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, dále morfolinový zbytek, piperidinový zbytek nebo R-methyl piperazinový zbytek, s výhodou anilinový zbytek a

R^, R⁴ a X-Y mají svrchu uvedený význam, načež se výsledný produkt, popřípadě převede na svou sůl