KR880001736B1 - 2,4-디아미노-5(치환된)피리미딘의 제조방법 - Google Patents

2,4-디아미노-5(치환된)피리미딘의 제조방법 Download PDF

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KR880001736B1
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더 웰컴 화운데이숀 리미티드
미첼 피터 잭슨
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Abstract

내용 없음.

Description

2,4-디아미노-5(치환된)피리미딘의 제조방법
본 발명은 신규의 2,4-디아미노-5-(치환된)피리미딘 및 그것의 제조방법과 이것을 함유한 제약학적 조성물, 그리고 그것을 제조하기위한 중간체 및 세균성 감염의 치료엔 그 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
몇몇 2,4-디아미노-5-벤질피리미딘은 테트라히드로폴산(THlA)에 대한 디히드로폴산의 환원을 촉진하는 디히드로 올레이트 환원효소(DlR)의 잠재적 억제인자임을 나타내고 있다. 이것은 대개가 박테리아감염의 치료에서 유용한 제약학적 특징을 나타내는 것으로 입증되었다. 영국특허 명세서 875562에서는 특히벤질 부분이 3개의C1-4알콕시기로 치환된 2.4-디아미노-5-벤질피리딘을 밝히고 있다.
트리메토프림 즉, 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리에톡시벤질)피리미딘은 영국특허 875562에 명기되어 있으며 기존의 2,4-디아미노-5-벤질피리이딘중에서 가장 활성이 있는 살균제 이다. 이들의 작용 양상으로 인하여, 이 벤질 피리미딘은 설폰아미드의 살균활성을 지녔으며 트리메토프림은 여러가지 설폰아미드와 함께 특히 박테리아 감염의 경우에 설파메톡사졸과 함께 지난 십년간 사용되어 왔다.
영국톡허 957797은 유용한 생물학적 활성을 지닌 2,4-디아미노-5-(1-나프틸메틸)피리미딘을 기술하고 있다. 그 이후에 연구로써 이 화합물은 트리메토프림보다 상당히열등한 것으로 밝혀졌다.
트리메토프림은 대부분의 호기성 박테리아에 대해 상당한 수준의 활성을 지닌 반면에 혐기성 박테리아에 대한 활성은 덜 강력하며 몇몇 호기성 박테리아에 대한 활성은 뚜렷하게 개선되었다. 신균의 2,4-디아미노-5-치환된 피리미딘의 신규 그룹은 호기성 박데리아에 대하여 트리메토프림의 활성에 필적하는 수분의 활성을 갖으며 혐기성 박테리아에 대하여 우수한 수준의 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물중 몇몇은 그람 양성 호기성 박테리아, 특히 스트렙토코구스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대하여 트리메토프림보다 훨씬 우수하며 몇몇 화합물은 트리메토프림보다 긴 반감기,즉 다른 약리역학적 톡징을 지닌다. 따라서, 본 발명은 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 염, 또는 그것의 N-산화물 또는 이것의 아실 유도체를 제조하는 것이다.
Figure kpo00001
이식에서 (X)는 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 6원환으로, 그 페닐링과 (X)는 임의로 치환될 수 있으나, (X)가 헤테로 원자를 가지지 않을때에는 페닐링과 (X)가 모두 또는 그들중 하나가 페닐링의 4-위치에서 하이드록시기로써 뿐만아니라 그외의 것으로 치환되어야하며, 페닐링의 6-위치에 인접한 (X)원자에 인접한 치환체가 없다.
상기 (X)환은 단일. 이중 초는 삼중결합을 지닐수 있다. 이중원자는 산소, 질소 또는 황이 알맞으며 산소 또는 질소가 가장 알맞다.
상기 페닐환의 치환은 할로겐, 알케닐, 알케닐옥시, 니트로시아노, 히드록시, 레르킵토, 알킬티오, 치환된 설포닐옥시, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐, 또는 치환된 카르보닐, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알콕시에서 선택된 치환분으로 3-및/혹은 4-위치에서 이루어진다.
(X)환의 알맞은 치환분은 할로겐, 알킬티오, 임의치환된 알킬 또는 알콕시, 젬 디메틸, 산소 흑은 황이다. 양호한 화합물의 그룹은 하기 구조식(Ⅱ) 또는 염, N-산화물 또는 이것의 아실 유도체이다.
Figure kpo00002
[윗식에서, (X)는 X가-N=또는-CH=일때 3개의 이중결합을, X가-N=,-CH,-CH2-,-NR5-또는 페닐환의 5-위치에 근접한-O-일때 2개의 이중결합을, 또는 X가-CH2-또는-NR5-이때 R5는 수소, C1-4알킬 또는-COR6, 이때 R6는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 아미노임), 또는 X가 (페닐환의 5-위치에 인접한-O-일때는 하나의 이중결합을 갖는 6원환이다. R1및 R2는 동일하거나 다르며 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알킬 티오 또는 C1-4알콕시로서 할로겐, 히드록시 또는 C1-2알콕시로써 임의로 치환되었거나 또는 R1과 R2는 같은 탄소원자에결합하여 C=0,C=S 또는
Figure kpo00003
이룬다. R3와 R4는 같거나 다르며, 각각 수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-4알케닐옥시, 니트로, 시아노, 히드록시,메르캅토, 기-OSO2R7또는-S(O)nR7(이때 R7은 C1-3알킬, n은 0,1 또는 2) 또는 기-COR8(이때 R8은메틸, 에틸,메톡시, 에톡시, 아미노,메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 또는 각각 하나 또는 두개의 C1-4알킬 또는 C1-4아실로 임의로 치환된 아미노 이거나 또는 그 질소원자는 5 또는 6훤의 헤테로 시클릭환의 부분을 이루며, 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-2알콕시로 임의로 치환된 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나 또는 R3와 R4가 함께메틸렌 디옥시기를 이룬다. 이 식에서 R1, R2와 R3가 모두 수소일때는 R4는 히드록시도 아니며 (X가-CH=인 경우)또한 수소도 아니며, R1및 또는 R2가 페닐링의 6-위치에 인접한 탄소원자에 인접하지 않으며, X가-O-일때 X에 인접한 탄소원자상에 할로겐 원자 또는 알콕시기가 없다.]
(X)가 방향족환일 때 R1은 =O,=5 또는 젬 디메틸이 아니다. 할로겐에 대하여 바람직한 것을 염소 및 브롬이다.
특히, 적합식 (ll)의 화합물은 하기식 (Hl)의 화합물, 또는 이것의 염, 또는 N-산화물 또는 아실유도체이다.
Figure kpo00004
윗식에서 (X), R1및 R2는 전술한대로이며, R9및 R10은 동일하거나 서로 다른 것으로서 각각 수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-3알케닐옥시, 니트로, NR11R12(식중, R11과 R12는 동일하거나 다르며 각각은 수소,메틸 또는 에틸이고, 또 NR11R12는 5 또는 6원 헤테로시클릭환을 형성한다), 시아노, 히드록시. 전술한바의-S(O)nR7이나 COR8, 또는 각각 할로겐, 히드록시 또는 C1-3알콕시로 임의치환된 C1-4알킬이거나 또는 C1-4.알콕시인데. 단 R9와 R10은 모두 수소 또는 할로겐이 아니고, R1및/또는 R2는 페닐환의 6-위치에 인접한 탄소원자에 결합되지 않고 X가-O-일때 X에 인접한 탄소원자상에 알콕시 또는 할로겐이 없다.]
적합한 R9는 C2-3알케닐, 할로겐, 전술한 S(O)nR7, 시아노, 아미노, 모노-C1-3-알킬치환된 아미노, 또는 각각 할로겐, 히드록시 또는 C1-3알콕시로 치환된 C1-3알킬이나 C1-3알콕시이다.
가장 적합한 R9은메톡시, 에톡시,메톡시에톡시,메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 알릴, 프로페닐, 할로겐,메틸티오, 에틸티오이다. R9가메틸,메톡시 또는 또는 에톡시일때가 바람직하며, 특히 메톡시가 바람직하다.
적합한 R10은 수소, 히드록시. 아미노, 모노-또는 디-C1-3알킬치환된 아미노, 니트로, 시아노, 피롤릴, 전술한 바의-3(O)nR7또는-COR8기 또는 R10은 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 C1-3알콕시로 임의 치환된 C1-3알콕시이다.
가장 적합한 R10은 수소, 히드록시,메톡시, 에톡시, 니트로, 아미노,메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노,메틸티오, 에틸티오, 또는 필롤릴이다. 특히 메톡시, 아미노, 모노-또는 디메틸아미노 또는메틸티오가 바람직하며 메톡시, 디에틸아미노, 또는 메틸티오가 더욱 바람직하다.
적합한 (X)은 X가 페닐환의 5위치에 인접한-O-또는 N-또는-CH-인 불포화 6원환이다.
적합한 R1은 수소, 젬 디메틸, 할로겐으로 임의 치환된 C1-3일킬, C1-3알킬티오 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-3알콕시, 히드록시 또는 C1-2알콕시이다. 가장 적합한 R1은 수소,메틸, 트리플루오로메틴 또는메톡시 이며 수소가 바람직하다.
적합한 R2는 수소, 할로겐으로 임의 치환된 C1-3알킬. C1-3알킬티오 또는 할로겐으로 임의 친환된 C1-3알콕시, 히드록시 또는 C1-3알콕시이다. 가장 적합한 R2는 수소.메틸, 트러플루오로메틸, 또는메톡시이며 수소 가 바람직하다.
X가-O-,-N-또는-NR5-일때 R1과 R2중 하나만이 수소 이의의 것이어야 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물중 하나는 구조식(Ⅳ)의 화합물, 또는 이것의 염, N-산화물 또는 유도체이다.
Figure kpo00005
[윗식에서 R1, R2, R9및 R10은 R9와 R10이 모두 수소 또는 할로겐이 아닌 경우 이외에는 전술한 대로이다. 적합한 R1은 수소 또는메틸이며 수소가 바람직하다. R2는 수소 또는 메틸이 직합하다. 적합한 R9는메톡시, 에톡시 또는메틸티오이고,메톡시 또는 에톡시가 바람직하다 적합한 R10은 수소,메톡시, 에톡시,메틸티오 또는 R13과 R14가 동일하거나 서로 다론 것으로서 각각 수소,메틸 또는 에틸 또는 NR13R14이 피롤릴기를 형성한다. 가장 적합한 R10은메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 필롤릴이며 메톡시 또는 에톡시 가 바람직 하다.]
본 발명의 바람직한 화합물의 그룹은 다음식(V)의 화합물, 또는 이것의 염, N-산화물 또는 아실 유도체 이다.
Figure kpo00006
[윗식에서, R9와 R10은 그 모두가 수소 또는 할로겐이 아니고 R15가 수소원자 또는 C1-3알킬기인 것을 제외하고 전술한 바와 같다.]
적합한 R9와 R10은 식 (Ⅳ)에서의 정의와 같다. 적합한 R15는 수소 또는메틸이며 수소가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물의 그룹은 다음식(Ⅵ)의 화합물 또는 이것의 염, N-산화물 또는 아실유도체이다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
은 질소를 함유하는 6원 헤테로시클릭환이며. R2, R9밀 R10은 진술한대로이며 R16은 수소, 할로겐, C1--알킬티오, C1-3알킬이고 또 R16은 할로겐, 히드록시 또는 C1-2알콕시로 치환된 C1-3알콕시, 예외적으로 R9와 R10은 모두 수소 또는 할로겐이 아니고 R2와 R16은 페닐환의 6위치에 인절한 탄소원자에 결합되지 않는다. 적합한
Figure kpo00009
은 질소를 함유하는 방향족 6원환이다.
상기 구조식(Ⅵ)의 적합한 화합물은 질소원자가 페닐환의 5-위치에 대하여 αβ-또는 α-인 것들이며 가장 적합한 것은 질소원자가 페닐환의 5-위치에 대하여 α-또는 β인 것들이다.
적합한 R2은 수소,메틸, 트리플루오로메틸,메틸티오 또는메톡시이며 가장 적합한 것은 수소 또는 메틸 이며 수소가 바람직하다.
적합한 R16은 수소,메틸,메틸티오 또는메톡시이며 수소가 바람직하다.
적합한 R9는메톡시, 에톡시, C2-3알케닐, 할로겐, C1-3알킬 또는메틸티오이다. 가장 적합한 R9는메틸, 에톡시,메톡시 또는메틸티오이며,메틸,메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.
적합한 R10은 메톡시, 에톡시,메틸티오 또는 전술한 바의 NR13R14이다. R10은메톡시, 에톡시, 아미노 디메틸 아미노 또는 메틸티오가 바람직하다.
상기식(Ⅵ)의 특히 바람직한 화합물 그룹은 질소원자가 페닐환의 5-위치에 대하여 α-인 것이며 R2와 R10은 수소, R9는메틸 또는 메톡시이며 R10은 아미노, 디메틸 아미노 또는 메틸티오인 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물 그룹은 식(Ⅶ)의 화합물, 또는 이것의 염, N-산화물 또는 아실유도체이다.
Figure kpo00010
[윗식에서 R2, R9, R10및 R16은 전술한바와 같은데, 단, R2, R9및 R16가 모두 수소일때, R10은 수소도 히드록시도 아니다. 적합한 R9는 수소,메톡시. 에톡시. 모노-C1-3알킬아미노. C2-3알케닐, C1-3알킬 또는 메틸티오이다. 가장적합한 R9는 수소,메톡시, 에톡시, 또는 메틸티오이다. 그중 수소,메톡시 또는 에톡시가 바람직 하다.]
적 합한 R10은 수소,메톡시. 에톡시.메틸티오, 또는 전술한바의 NR13R14이다. 가장 적합한 R10은메톡시, 에톡시, 아미노 또는 디메틸아미노이다.메톡시, 에톡시메틸티오 또는 아미노가 바람직하다.
적합한 R2는 수소, 알킬티오,메톡시, 에톡시 또는 메톡시 에톡시이다. 수소 또는메톡시가 바람직하다.
적합한 R16은 수소,메틸티오 또는 메톡시이며 수소 또는 메톡시가 바람직하다.
본 발명의 범위에 포함되는 상기식 (Ⅰ)의 화합물 그룹중의 하나는 하기식(Ⅷ) 또는 이 것의 염 또는 아실유도체 이다.
Figure kpo00011
[윗식에서 R17과 R18은 함께 메티렌-디옥시기를 형성하거나 또는 R17은 수소, 할로겐, C1-4,알킬, C1-4,알콕시. C2-4,알케닐. 아미노, 치환된 아미노, 트리플루오로메틸-COR21(이때 R21은 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시), 또는-OSO2R22(R22는 C1-4알킬임) ; R18은 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐, 히드록시, 아미노 모노-혹은 디-C1-4알킬 치환된 아미노,메르캅토, C1-4알킬티오, 트리플루오로메틸, R21과 R22가 전술한 바와 같은-COR21또는-OSO2R22이고 ; R19는 수소, =O, =S, (CH3)2, 할로겐, C1-4알킬이고 R20는 수소 또는메틸이고, X는 산소, 질소 또는-NH pr-CH이며, 점선은 단일 또는 이중결합을 나타내는데, 단 X가 산소 원자일때 이것에 인접한 점선은 이중결합이 될 수 없으며 X가-CH-이고 R17, R19와 R20이 모두 수소일 때, R18은 히드록시도 수소도 아니다.]
본 발명의 바람직한 화합물은 다음의 것들이거나 그것의 염 또는 N-산화물이다 .
1 . 2,4-디아미노-5-(7,8 디메톡시-
Figure kpo00012
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘,
2 . 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-7,8-디메톡시-
Figure kpo00013
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘,
3 . 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
4 . 2,4-디아미노-5-(4-메톡시-1-나프틸메틸 )피리미딘,
5 . 2,4-더아미노-5-(7,8-디메톡시-2-메틸-
Figure kpo00014
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘,
6 . 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2,2-디메틸-
Figure kpo00015
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘,
7 . 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
8 . 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2-옥소-
Figure kpo00016
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘,
9 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2-메틸-
Figure kpo00017
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘,
10. 5-(7-알릴-8-히드록시-2-메틸-5-퀴놀릴메틸)-2,4-디아미노 피리미딘,
11. 5-(7-알릴-8-히드록시-5-퀴놀릴메틸)-2,4-디아미노 피리미딘,
12, 5-(7-알릴-8-메톡시-5-퀴놀릴메틸)-2,4-디아미노 피리미딘,
13. 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-7-(1-프로페닐)-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
14. 5-(7-알릴-8-메톡시-2-메틸-5-퀴놀릴메틸)-2,4-디아미노 피리미딘,
15 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메톡시-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
16. 2,4-디아미노-5-(8-디메틸아미노-7-메톡시-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
17. 2,4-디아미노-5-(8-(1-피를릴)-7-메틸-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
18. 2,4-디아미노-5-(8-디메틸아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
19. 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-7-프로필-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
20. 2,4-디아미노-5-(8-히드록시-7-메톡시-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
21. 5-(7-알릴-8-메톡시-5-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴)메틸-2,4-디아미노 피리미딘,
22. 2,4-디아미노-5-(4-아미노-3-에톡시-1-나프틸메틸)피리미딘,
23. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-
Figure kpo00018
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘-1-옥사이드,
24. 2,4-디아미노-5-(7-메톡시-8-니트로-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
25. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
26. 2,4-디아미노-5-(7-메틸-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
27 4-아미노-5-(7,8-디메톡시-
Figure kpo00019
-1-벤조피란-5-일메틸)-2-글러 신아미도피리미딘,
28. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-에톡시-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
29. 2.4-디아미노-5-(8-아미노-7-메틸티오-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
30. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-클로로-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
31. 2,4-디아미노-5-(7-메톡시-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
32. 2,4-디아미노-5-(7-메톡시-8-메틸티오-5-퀴놀릴메틸)피리미딘,
33. 5-[7-알릴-8-(2-메톡시에톡시)-5-퀴놀릴메틸]-2,4-디아미노피리미딘,
34. 2,4-디아미노-5-(5-아미노-6-메틸-8-퀴놀릴메틸)피리미딘,
35. 2,4-디아미노-5-(5-아미노-6-메톡시-8-퀴놀린메틸 )피리미딘,
36. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메톡시-5-이소퀴놀릴메틸)피리미딘,
37. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-
Figure kpo00020
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘,
38. 2.4-디아미노-5-(4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸메틸 )피리미딘,
39. 2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시-1-나프틸메틸 )피리미딘,
40 2,4-디아미노-5-(4-아미노-3,6-디메톡시-1-나프틸메틸)피리미딘.
식(Ⅰ)-(Ⅷ)의 화합물은 유리염기 또는 이것의 산부가염형태로 존재한다.
식 (Ⅰ)의 화합물은 이성체형태로 존재한다. 본 발명은 각각의 이성체는 물론 이성체형태의 혼합물도 포함 된다.
식 (Ⅰ)의 화합물은 염기이며 그 자체로 산을 갖는 산부가염을 형성한다.
식(Ⅰ)의 화합물은 산부가염은 무기 및 유기산으로 형성된 것들을 포함한다. 이 같은 산부가염은 통상 제약학직으로 알맞은 것이다. 따라서, 바람직한 염은 염산, 황산, 구연산, 주석산, 인산, 젖산, 벤조산, 글루 타민산, 아스파라긴산, 피루빈산, 아세트산, 호박산, 푸마르간, 말레인산, 옥살로아세트산, 아세티온산, 스테아린산,메탄설폰산, 톨루엔 P-설폰산, 락토비온산 및 글루쿠론산으로 부터 형성된 것을 포함한다.
식(Ⅵ) 혹은(Ⅶ)의 화합물이 히드록시기로 치환될때, 이 화합물들의 알카리금속염이 형성될 수 있으며, 상기 염들도 본 발명에 포함된다. 톡히적합한 알카리 금속염은 나트륨과 칼륨으로 형성된 것들이다.
적합한 아실유도체들은 아미노기가-COM으로 치환된 것들이다(이때 M은 수소 또는 C1-11알킬 또는 C2-11알케닐, 바람직 하게는 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐로 이들은 임의로 카르복시, 카르브-C1-4알콕시, 니트릴, 아미노, 염소 또는 할로겐,메틸 또는메톡시로 임의로 치환된메톡시로 임의 치환될 수 있으며, 상기 알킬 또는 알케닐기는 1이상의 산소원자를 임의로 가지거나 또는 시클로지방족환의 일부 또는 전체를 형성한다. 또 M은 하나이상의 염소원자나메틸로 치환된 C6-10방향족 또는 C6-10지방족잔기, OCH2C00H 카르브-C1-4알콕시 또는 하나이상의 질소, 산소 또는 환원자를 지니는 헤테로시클릭기이다.
항균활성을 갖는 식(Ⅰ)의 어떤 화합물들은 항균활성을 갖는 식(Ⅱ)의 다른 화합물의 제조시 중간물질로서 유용하다.
피리미딘환의 2위치에서 아미노기가 치환된 것 톡히아미노기가 글리실기와 같은 아미노산에서 유도한 아실기 또는 아세틸로 치환된 것이 바람직한 아실 유도체이다.
상기식(Ⅰ)의 화합물의 적할한 N-산화물은 피리미딘환에서 질소원자들 중 어느하나이거나 모두의 산화에 의해서 또는 질소원자일때, X의 산화에 의하여 형성된 것을 포함한다.
염, 아실유도체 및 N-산화물의 제조는 통상의 방법으로 수행된다.
상기식 (Ⅰ)의 화합물의 약학적 허용 산부가염은 특히 바람직한 본 발명의 양상을 이룬다.
또한, 본 발명은 약학적 허용담체 및 상기식 (Ⅰ)의 화합물로 구성되는 제약학적 조성물도 제공한다.
상기식(Ⅰ)의 화합물은 효과적인 복용단위형태로 즉 생체내에서 세균성미생물에 효과적인 양으로 본 발명 의 조성물에 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 담체는 의약투여의 목적으로 추천된 물질들이다. 즉, 불활성이고 의약상 허용되며 활성 성분과 상용할 수 있는 액체. 고체 또는 기체물질이다.
이 제약학적 조성물은 피하, 경구, 좌약, 안양용액, 연고, 크림 또는 분말제로 투여될 수 있다. 그러나, 조성물의 경구 및 피하투여가 인채에 바람직하다. 편리상, 경구와 피하투여 뿐만 아니라 유선내 투여도 바람직 하다.
경구투여의 경우,미세분말이나 입자는 희석, 분산 및/또는 표면활성제를 함유하며 정제, 물 또는 시럽, 건조상태의 캡슐 또는 현탁제가 포함된 무수현탁제, 또는 물이나 시럽의 현탁제로 존재할 수 있다. 필요한 경우, 향료, 보존, 현탁, 비후 또는 에멀젼제를 포함할 수 있다.
피하투여시. 상기 화합물들은 항산화제 또는 완층제를 함유할 수 있는 무균 주사용액에 제공될 수 있다.
전술한대로, 유리염기 또는 이것의 염은 캡슐이 바람직한 담체인 다른 부가제와 결합함이 없이 순수형태로 투여될 수 있다. 포함할 수 있는 다른 화합물은 의학적으로 불활성성분. 즉, 정제 또는 캡슐용의 락토즈, 글루로스 전분 흑은 칼슘포스페이트와 같은 고체 및 액체희석물 ; 연질캡슐용의 올리브유 또는 에틸올레이트 , 현탁액 또는 에멀젼용의 물 또는 식물유 ; 활석 또는 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제 ; 클로이드 점토와 같은 겔화제 ; 트라가칸트 또는 소듐 알기네이트와 같은 비후제 ; 및 보존제, 완층제 및 부가제와 같은 요법성 알맞은 촉진성분이다.
활성화합물은 정제 또는 그 유사물과 같은 형태로 압축된 유효단일복용량의 순수한 형태로 제공될 수 있다.
편리상, 다른 유성하의제제는 비젖소 및 젖소용으로 제조된다. 따라서, 비젖소용 조성물은 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 겔화제로 겔화한 땅콩유에 사용될 수 있다. 젖소용 제제는 에멀전제(예 Tween20 또는 폴리소르베이트) 및 땅콩유나 광물유와 같은 유우유와 혼화되기 쉬운 담체를 함유한다.
설폰아미드악 같은 P-아미노벤조산 활의성분을 함유하는 약학적 조성물의 식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다.
통상의 P-아미노벤조산에 대하여 하긴의 설폰아미드화합물(또는 이것은 알맞은 염)이 특히 유용하다 : 설파닐아미드, 설파디아진, 설파메티사졸. 설파피리딘, 설파리아졸, 설파메라진, 설파메라진, 설피속사졸, 설포르메톡신, 2-(
Figure kpo00021
-.아미노벤젠)설폰아미드-3-메톡시피라진(Kellizina), 설파잉글디아닐린, 마페니드, 5-설파닐 아미도-2,4-디메틸피리미딘, 4-(N1-아세틸설파닐아미도)-5.6-디메톡시피리미딘, 3-설파닐아미도-4.5-디메틸이솟사졸, 4-설파닐 아미도-5-메톡시-6-데실옥시피리미딘설파모노-메톡신, 4-t-1-(8히드록시퀴놀린-4-아조) 페닐설파닐아노-5,6-디메톡시피리미딘, 설파디메톡신, 설파디미딘, 설파메타삭졸, 설파목솔. 설파독신. 설파구아니딘, 설파티오디메톡신, 설파퀴녹살린, 및
Figure kpo00022
-(2-메틸-8-히드록시퀴놀릴)-5-아조)-페닐설파닐아미도-5,6-디메톡시피리미딘 그러나, 가장 바람직한 것을 설파디아진, 설파메톡사졸. 설파독신, 설파목솔 또는 설파디미딘을 지닌 것들이다. 상기식 (Ⅰ)의 화합물과 설폰아미드의 비는 3 : 1-1 : 10. 예를들면 1 : 1-1 : 5가 일반적이다. 톡히바람직한 본 발명의 조성물은 약학적 허용담채와 함께 1 : 2-1 : 5의 비율로 삭(Ⅰ)의 화합물과 설폰아이드로 구성된다.
개별단위로 제조된 정제 또는 그 밖의 형태는 단일 투여분 또는 복수투여분으로 사람에게는 2.5-200mg 일반적으로 30-100mg이며 동물의 경우에 30-500mg으로 상기식 (Ⅰ)의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 식(Ⅰ)의 화합물과 약학적 허용담체를 혼합하여 제조할 수 있다. 설폰아미드 와 같은 활성성분이나 통상의 부가물을 필요한대로 혼합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그람음성호기, 그람양성호기 또는 혐기성 박테리아질병에 사용된다. 이들은 특히 가축 에 있어서 유방염과 같은 포도상구균감면, 인체에 대한 나이세리아속(mgisseria)감염, 예컨대 임균, 좌창 잊 혐기성 감염의 치료에 유용하다. 대부분의 화합물은 일반적인 항균활성의 월등한 수준을 나타낸다.
본 발명은 또한 식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약학적 허용염, 또는 전술한 바의 조성물의 비독성유효 항균량을 투여함으로써 포유동물의 세균감염치료 또는 예방법을 제공한다.
상기한대로, 식(Ⅰ)의 화합물은 직장, 피하, 국소, 또는 경구투여로 세균감염치료에 사용한다. 식(Ⅰ)의 화합물은 일일 0.1-30mg/kg 톡히1-10mg/kg의 복용량이 일반적이다. 성인의 경우 25-300mg/kg 톡히100-20(1 mg/kg이 일반적이다 .
식(Ⅰ)의 화합물의 유선투여량은 비젖소의 유방의 쿼터당 100-500mg 바람직하게는 200-400mg이다 젖소는 4에서 6회 투여로서 복용은 소정의 유방의 쿼터 각각에 대하여 채유시(즉, 하루 2회)투여한다. 비젖소는 본 발명의 조성물을 1회 투여하고, 투여량은 유방의 4쿼터개개에 대하여 가한다.
식(Ⅰ)의 화합물 및 이것의 약학적 허용염은 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명은 다음과 같은 공정에 의하여 제조된다.
(a)(i) 식 (Ⅸ) 또는 (X)의 화합물과 구아니딘염을 반응시키고 :
Figure kpo00023
[윗식 에서,
Figure kpo00024
는 전술한대로이고. 페닐과
Figure kpo00025
환은 전술한대로 임의 치환되고, R23은 C1-4알킬기이며, R24는 C1-4알콕시기 또는 아미노와 같은 친핵이탈기 C1-4알킬아미노, 벤질아미노, 디-(C1-4)알킬아미노, 나프틸아미노, 임의치환된 아닐리노, 모르폴리노, 피페리디노 또는 N-메틸 피페라지노기이며 아닐리노 기가 가장 바람직하다] ; (ⅱ) 식(XI)의 화합물을 C1-4알카놀중의 수산화칼륨 또는 수산화나트륭과 반응시킨후 구아니딘을 가한다.
Figure kpo00026
[윗식에서,
Figure kpo00027
와 R23은 전술한대로이고, 페닐과(X)환은 전술한대로 임의 치환되며 R25는 알콕시 카르보닐 또는 알데히드기이다] ; (ⅲ) 식 (XII)의 화합물을 암모니아와 같은 아민화제와 반응시킨후 R27이 할로겐원자일때 가수소화분해로 이것을 제거한다.
Figure kpo00028
[윗식에서 R26은 아이노기 또는 C1-4알킨티오 또는 할로겐원자와 같은 이탈기, R27은 수소 또는 할로겐원자 인데, 단 R26은 아이노기일 수 없으며 (X)는 전술한대로이며, 페닐과(X)는 전술한바와 이 임의로 치환될 수 있다] ; (IV) 식 (XIII)의 화합물과 식(XIV)의 화합물을 반응시킨후 T가 C1-4알킬티오기일때 가수소화분해에 의해서 T를 수소로 전환시키거나, 또는 T가 히드록시일때, 먼저 T를 메실레이트 또는 토실레이트 유도체로 또는 티오, 알킬티오 또는 수소로 전환시키고 이것을 가수소화분해하여 제거한다.
Figure kpo00029
[윗식에서, T는 히드록시 또는 C1-4알킬티오기이다](b)식 (IV)의 화합물을 제조할 필요가 있을때 , (i)식 (XV)의 화합물에서 Y기를 β-제거하거나 :
Figure kpo00030
[윗식에서 R1,R2,R3와 R4는 전술한대로이며, Y는 히드록시, 치환된 설포닐옥시, 예컨대 메실옥시, 또는 토실옥시, 알킬티오, 페닐티오 또는 할로겐과 같은 이탈기이다] : (ii)식 (XVI)의 화합물을 고리화시킨다.
Figure kpo00031
[윗식에서 R3와 R4는 전술한대로이며, 두개의 R28기는 동일하거나 서로 다른 것으로서 각각 수소 또는 C1-4알킬이다.] (c) 페닐환의 4-위치가 히드록시, 아미노 또는 치환된 아미노로 치환된 식 (Ⅰ)의 화합물을 제조할 필요가 있을때, 식 (XVII)의 화합물과 2,4-디아미노-5-히드록시메틸-피리미딘을 반응시킨다.
Figure kpo00032
[윗식에서 페닐환의 4-위치는 히드록시, 아미노, 치환된 아미노로 치환되며 페닐과 (X)환은 각각 전술한 대로 다른 치환체로 임의로 치환될 수 있다]
(d)식 (I)의 화합물중 하나를 단일 또는 2중 결합의 환원이나 이성화로 다른 화합물(I)로 전환시키거나, 히드록시기를 알킬 C1-4티오기 또는 임의 치환된 C1-4알콕시기로 전환시키거나 또는 아미노기를 당해 기술의 숙련자들에게 잘 알려진 방법에 의해 C1-4알킬티오기 또는 수소, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 디아조기를 거쳐 전환시키거나, 또는 치환된 아미노기로 전환시킨다. 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물로 이성화 하는 것을 칼륨 t-부톡시드와 같은 강염기의 존재하에 중성용매에서 수행된다.
구아니딘과 식 (IX) 또는 (X)의 화합물과의 반응은 구조적으로 관련된 벤질피리미딘의 제조에 있어서 영국 톡허 1133766과 1261455에 서술된 것과 유사한 조건하에서 일어난다. 이 반응은 C1-4알칸올 예컨대,메탄올이나 에탄올중에서 수행된다. 식 (IX)와 (X)의 화합물은 통상의 방법으로 제조된다. X가 산소일때 식 (IX)의 화합물 제조시 중성용매의 사용은 피하는 것이 좋다.
식 (Xl)의 화합물과 구아니딘의 반응 및 겐 (Xl)의 화합물의 제조는 벨기에 톡허 855505에 서술된 방법으로 수행 된다.
식 (XII)의 화합물에서 R26혹은 R27이 할로겐 원자일때 염소 또는 브롬원자가 적합하다. 이 반응은 영국톡허 875562와 1132082에 서술된 반응조건하에서 행할 수 있다. 이것이 할로겐일때 R27의 환원은 독일공개 공보 2258238에 서술된 조건하에 행한다. 이것은 R3또는 R4가 촉매 수소화에 민감한 기들인 화합물을 제조하는 바람직한 방법에 아니다.
화합물(XII)는 영국톡허 875562와 1132082 또는 독일공개 공보 2258238에 서술된 대로 제조될 수 있다 R26및 또는 R27이 할로겐원자인 식 (XII)의 화합물은 R26및 또는 R27이 히드록시인 대응 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 화합물들은 식 (XVII)의 화합물과 5-디메틸아미노-메틸우라실이 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 100℃와 200℃사이 예컨대 130℃와 160℃사이에서 에틸렌글리콜과 같은 높은 비등의 C2-V알칸올과 같은 불활성 고비등 용매에서 순행된다. 이 반응은 페닐환의 4-위치가 소돔메톡사이드의 존재하에 히드로시기로 치환될 때 또 페닐환의 4-위치가 아미노 또는 치환된 아미노로 치환될때 중성 조건하에서 수행된다.
페닐환의 4-위치가 히드록시기로 치환된 식(XII)의 화합물은 알콕시 또는 티오 C1-4알킬티오기로 치환된 식(XII)의 화합물로 전환될 수 있으며 페닐환의 4-위치가 아미노기로 치환되며 R26이 히드록실기인 식 (XII)의 화합물은 페닐환의 4-위치가 C1-4알킬티오, 할로겐, 시아노, 치환된 아이노기 또는 수소로 치환된 식 (XII)의 화합물로 공지방법에 의해 전환될 수 있다.
적합한 Z는 10 탄소원자까지의 디알킬아미노 또는 시를릭아미노기이고 ; 디메틸아미노기가 특히 편리하다. 이 반응은 만니히 반응으로 공지된 조건하에서 행한다.
온도는 고온 즉, 100°와 200℃사이이고, 에틴렌글리콜과 같은 고비점의 용매에서 행하는 것이 적합하다.
디티에이숀(dethiation)은 전이금속 촉매의 존재하에 수소화분해로 수행된다 : 라테이니켈이 특히 적합하다.
이 반응은 특히 메탄올이나 에탄올과 같은 C1-4알칸올의 극성 용매중에서 수행된다. 다시 말해서. 촉매 수소화에 민감한 기들이 있는 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 바람직하지 아니하다.
제거반응이, 산성조건하에 행해질때 Y가 히드록시기인 것이 바람직하다. 치환된 설폭닐옥시기는 염기성 조건하에 제거될 수 있다. 할로겐원자는 염기 조건하에 제거될 수 있다.
Y가 히드록시기일때, 식(XV)의 화합물의 탈수화는 용매의 존재하에 일어난다. C2-4알칸올은 이 반응에 특히 적합한 용매이다. 산성조건은 무기산과 같은 강산에 의해 제공된다. 염산은 이 목적에 특히 적합한 것으로 알려졌다.
R1과 R2가 수소이고 Y가 히드록시인 식(XV)의 화합물은 다음 반응으로 제조될 수있다 :
Figure kpo00033
Y가 히드록시이고 R1과 R2는 산소원자에 인접한 탄소원자에 결합하며 동일하거나 서로 다르고 각각 수소 또는메틸인 식(XV)의 화합물은 다음 반웅에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00034
이 반응도식은 실시예에서 설명된다
Y가 히드록시 이의인 식 (XV)의 화합물은 Y가 히드록시인 식 (XV)의 화합물에 대웅하는 화합물로부터 공지방법에 의해 제조될 수 있다.
식(XVI)의 화합물의 고리화는 통상의 조건, 즉 Harlenist, J.Org. 37, (1972),841 또는 Bohlmann, Liebigs Ann.Chem. 1980,185에 서술된 조건하에서 일어난다 이 반응은 고비점, 즉, 100℃사이 톡히200°와 300℃ 사이의 고비점 용매에서 잘 행해질 수 있다. 이 반응은 질소와 같은 불할성 대기에서 수행된다. 이 반응은 화 합물(I)의 제조에 유용한 중간체를 제조하는 비시클릭환계를 제조하는데 사용할 수 있다.
식 (XVI)의 화합물은 이 극성 반양성자성 용매와 같은 극성 용매중 염기의 존재하에 적합한 페놀과 할로겐화 알킨을 반응시키는 것과 같은 종래 방법으로 제조될 수 있다. 이 반응은 0°와 20℃사이, 바람직하게는 20°와 35℃사이에서 수행된다.
식 (XVII)의 화합물과 2,4-디아미노-5-히드록시메틸-피리미딘의 반응은 영국특허 1413471에 서술된 조건대로 수행된다. 따라서 이 반응은 비극한 온도, 예컨대 50℃ 내지 150℃에서 두개 반응물을 용해시킬 수 있는 극성의 비-페놀성 용매중에서 실시되는 것이 편리하다. 이 반응은 바람직하게는 염산, 아케트산,메탄설폰산 또는 톨루엔-P-설폰산과 같은 강산촉매 존재하에서 수행된다.
환치환체가 식 (I)의 최종화합물, 또는(X)에 존재할때 몇몇 제조법은 최종 생성물 그롭을 변화시키는 반응 조건의 가능성 예컨대, 이중 결합이 존재할때 이중결합과 교차하는 수소화 분해 또는 부가때문에 이 화합물 제조에 사용할 수 없다.
식 (IX)-(XII), (XV) 및 (XVI)의 중간체는 신규이며, 본 발명의 일부분을 구성한다.
또한, 본 발명은 의약 및 수의약에서 식(I)의 화합물의 사용방법을 처음 제시한다 식(I)의 화합물을 안제에 사용하는 것은 세균성 감염의 치료 또는 예방에 있어서 바람직하다.
다음 실시예는 본 발명의 화합물 제조와 약리학적 톡징에 관한 것으로서 모든 온도는 ℃를 가르킨다.
[약리학적 데이타]
표준실험에 본 발명의 화합물을 적응하여 시험관내에서 일련의 세균성 미생물을 억제하는데 필요한 최소 억제농도 (μig/ml)를 결정한다.
[화합물]
TMP2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)피리미딘
1. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)-피리미딘
2. 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일)피리미딘
3. 2,4-디아미노-5-(4-메톡시-1-나프틸메틸)피리미딘허드로클로라이드
4. 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-5-퀴놀릴메틴)피리미딘
5. 2,4-더아미노-5-(7,8-디메틸옥시-2-메틸-2H-1-벤조피란-5-일메틸)-피리미딘락테이트
6. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틸)-피리미딘히드로플로라이드
7. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-5-일메틸피리미딘락테이트
8. 2,4-더아미노-5-(7,8-디메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
9. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메톡시-5-퀴놀릴페틸)-피리미딘디히드로클로라이드
10. 2,4-디아미노-5-(8-디메틸아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틸)피리미딘디히드로플로라이드
11. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-4H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘아세테이트
12. 5-(7-알릴-8-히드록시-5-퀴놀릴메틸)-2,4-디아미노-피리미딘
13. 5-(7-알릴-8-메톡시-5-퀴놀린메틸)-2,4-디아미노-피리미딘
14. 5-(7-알릴-8-히드록시-2-메틸-5-퀴놀릴메틸)-2,4-디미노-피리미딘
15. 2,4-디아미노-5-[8-메톡시-7-(1-프로페닐)-5-퀴놀릴메틴]피리미딘
16. 2,4-디아미노-5-(8-디메틸아미노-7-메톡시-5-퀴놀릴메틸)피리미딘디히드로플로라이드
17. 5-(7-알릴-8-메톡시-2-메틴-5-퀴놀릴메틸)-2.4-디아미노-피리미딘
18. 2,4-디아미노-5-(7-메틸-5-퀴놀릴메틸)-피리미딘디히드로클로라이 드
19. 2,4-디아미노-5-[8-(1-피롤릴)-7-메틸-5-퀴놀릴메틸]피리미딘아세테이트
20. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2-메틴-4H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
21. 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-7-프로필-5-퀴놀릴메틴)-피리미딘
22. 5-[7-알릴-8-메톡시-5-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴)메틸]2,4-디아미노피리미딘
23. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-3,4-디히드로-2-메틴-2H-1-벤조피란-5-일메틴)피리미딘
24. 2,4-디아미노-5-(8-히드록시-7-메톡시-5-퀴놀릴메틸)-피리미딘
25. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-5-퀴놀릴메틸)-피리미딘
26. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메톡시-5-이소퀴놀릴메틴)-피리미딘디히드로클로라이드
27. 2,4-디아미노-5-(4-아미노-3,6-디메톡시-1-나프틸메틸)피리미딘
28. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-에톡시-5-퀴놀릴메틸)피리미딘
29. 2,4-디아미노-5-(4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸메틸)피리미딘
30 2,4-디아미노-5-[7-알릴-8-(2-메톡시에톡시-5-퀴놀릴)메틴]피리미딘
31. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-클로로-5-퀴놀릴메틸)피리미딘디히드로클로라이드
32. 2,4-디아미노-5-(7-메톡시-5-퀴놀릴메틸 )피리미딘
33. 2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시-1-나프틴메틸)피리미딘
34. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메틸티오-5-퀴놀릴메틸)피리미딘디히드로플로라이드
35. 2,4-디아미노-5-(7-메톡시-8-메틸티오-5-퀴놀릴메틸)피리미딘
36. 2,4-디아미노-5-(7-메톡시-8-니트로-5-퀴놀릴메틸)피리미딘
37, 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘-1-옥사이드
38, 2,4-디아미노-5-(4-아미노-3-메톡시-1-나프틸메틸)피리미딘
39. 2,4-디아미노-5-(5-아미노-6-메틸-8-퀴놀릴메틸)피리미딘
40. 2,4-디아미노-5-(5-아미노-6-메톡시-8-퀴놀릴메틸)피리미딘
21. 2,4-디아미노-5-(α-나프틸메틸)피리미딘
[실시예 1]
A. 2,4-디아미노-5-(3-(3,3-디에톡시프로폭시)-4,5-디메톡시벤질)피리미딘
400ml의 무수 디메틸설폭사이드중의 27.6g(0.1몰)의 2,4-디아미노-5-(3-히드록시-4,5-디메톡시벤질)피리미딘
(D.E.Schwartg, W Venter, and G.Englert, Argmgim-lorsch (Drug Res.) 1970,20, 1867 ; G.Rey-Belies and R.Reimgr,Helv.Chim.Acta 1970,53,945)용액에 11.22g(0.10몰)의 칼륨t-부톡사이드를 가하였다. 이 결과의 현탁액에 17.92g(0.107몰)의 β-클로로프로피온알데히드 디에틸아세탈을 적하였다. 그 혼합을 65℃로 하룻밤 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 그 잔사를 750ml의 염화메틸렌과 750ml의 0.IN수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 부가의 750ml의 염화메틴렌으로 추출하였다.
유기층을 분리하고 수성층을 부가의 750ml의 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 750ml의 물로 세척, 건조하고(MgSO4), 플래쉬 칼럼크로마토그래피로 정제하여 33.38g(83%)의 표제화합물(융점 105-106.5°)을 산출하였다.
분석 C16H20N4O5에 대한
계산치 : C 59.10, H 7.44, N 13.78
실측치 : C 58.71, H 7.40, N 13.58
B. 5-(2,4-디아미노-5-피리미더닐메틸)-3,4-디히드로-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-4-올 히드로클로라이드
100ml물중의 실시예 1A의 미세분말의 교반 현탁액(6.00g, 0.015몰)용액에 일부의 1N 염산44ml을 가하였다. 실온에서 17시간 후 침전된 고체를 필터에서 수집하고, 물과 차거운 95%에탄올로 세척한 바, 4.72g(83%)의 표제화합물(융점 165-168°)이 산출되었다.
분석 C16H20N4O4· HCl · H2O에 대한
계산치 : C 49.68, H 5.9g, Cl 9.16, N 14.48
실측치 ' c 49.71, H 6.01, Cl 9.27, N 14.33
C . 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
실시예 1B의 생성물 5.00g(0.013몰)과 이소프로필알콜(500ml)의 혼합물을 환류후, 진한염산(5.Oml)을 가하였다. 이 결과의 청등용액을 2분간 환류시킨 후 빨리 냉각시키고 디에틸에테르(1.5l )로 희석시켰다. 이 결과의 휜침전을 여과제거하고 H2O(100ml)-진한 수산화암모늄(2ml)에서 반죽시켰다. 상기 휜고체를 여과하고, 수세, 건조하여 표제화합물(3.18g, 78%)을 산출하였다 ; 순도는1H-NMR과 TLC로 확인하였다. 95% 에탄올로부터의 샘플재결정화에 의해 휜고체 (융점 232-234°분해)가 산출되었다.
분석 C16H18N4O3에 대한
계산치 : C 61.14, H 5.77, N 17.82
실측치 : C 61.42, H 5.95, N 17.92
[실시예 2]
A. 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)-피리미딘
3ml의 빙초산과 0.03g의 산화플라티늄을 포함하는 125ml중의 95%에탄올중의 실시예 1C의 생성물 0.40g(0.0013몰)의 용액을 수소(44psi)하에 16시간 혼합하였다. 촉매를 제거하고 용매를 증발시켰다. 그 잔사를 30ml의 0.3N수산화나트륨과 3×30ml의 염화메틸렌사이에 분배하였다. 유기층을 결합하고 고체 0.29g(72%)으로 농축시켰다. 95%에탄올로부터의 재결화에 의해 0.19g의 표제화합물이 산출되었다. (융점 254-255°분해)
분석 C16H20N4O3에 대한
계산치 : C 60 74, H 6.37, N 17.71
실측치 : C 60.78. H 6.5g, N 17.38
B. 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-7,8-디메톡시-2-메틸-2H-1-벤조피란-5-일메틸 )피리미딘
표제화합물 실시예 2A의 공정에 의해 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2-메틸-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘으로부터 백색결정으로 80%수율로 제조하고 에탄올-물로부터 재결정화시켰다. (융점 239-240°)
분석 C17H22N4O3에 대한
계산치 : 61.80, H 6.71, N 16.96
실측치 : C 61.92, H 6.76, N 16.88
[실시예 3]
A . 8-메톡시퀴놀린-5-카르복시 알데히드
5ml의 디메틸설폭사이드중의 8-히드록시퀴놀린-5-카르복시알데히드(G.R.Clemo and R.Howe, J.Chem, Soc., 1955,3552) 0.76g(4.39밀리몰)용액에 0.24g(4.4밀리몰)의 소듐메톡사이드를 가하고 그 혼합물을 질소하에 유지시켰다. 5분간 교반후, 0.56g(4.4밀리몰)의 디메틸설페이드를 가하였다. 1시간 반응시키고, 용매를 진공 제거하였다. 그 잔사를 디클로로메탄(100ml)과 0.5N 수산화나트륨(50ml)사이에 분배시켰고 ; 유기층을 물(100ml)로 세척하고, 무수황산 마그네슘에서 건조, 농축하여 에탄올-헥산(2 : 25)에서 재결정후 0.61g (74%)의 8-메톡시퀴놀린-5-카르복스알데히드가 산출(융점 121-122°)되었다.
분석 C11H9NO2에 대한
계산치 : C 70.58, H 4.85, N 7.48
실측치 : C 70.55. H 4.91, N 7.44
B. 3-아닐리노-2-(8-메톡시-5-퀴놀릴메틸)아크릴로니트릴
실시예 3A의 생성물(0.71g, 37밀리몰)을 0.61g의 3-아닐리노-프로피오니트릴과 함께 2ml디메틸설촉사이드에 융해하였다. 소듐메톡사이드 0.21g(3.89밀리몰)을 가하고. 130°로 15분 가열하고 냉각후, 물-에탄올 8 : 1 혼합물로 희석하였다. 고체를 분리하고, 비등하는 에틸아세테이트로 추출하여 다시 분리하였다. 무게 0.28g, 23%의 3-아닐리노-2-(8-메톡시-5-퀴놀릴메틸)아크릴로니트릴 부가의 0.26g(22%)이 실리카겔상 의 크로마토그래피에 의해 여액으로부터 산출되었다.
C. 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-5-퀴놀릴메틸 )피리미딘디히드로플로라이드
0.20g(2.1밀리물)의 구아니딘 히드로플로라이드와 0.12g(2.2밀리몰)의 소듐메톡사이드에서 제조한 에탄올계 구아니딘 용액10ml에 0.52g(1.65밀리몰)의 3-아닐리노-2-(8-메톡시-5-퀴놀릴메틸)아크릴로니트릴을 가하였다. 그 용액을 0.5시간 환류가열하고 5ml의 2-메톡시에탄올을 가하였다. 에탄올의 증류에 의해 120°까지 서서히 내부 온도를 증가시킨후, 이 온도로 1.5시간 가열시켰다. 그후, 가열 혼합물을 여과하고, 침전물(0.19g, 41%의 조생성물)을 95%에탄올로부터 염산의 존재하에서 재결정시켜, 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-5-퀴놀린메틸)피리미딘의 디히드로클로라이드를 얻었다 0.19g, 융점 252-255°분해
분석 C15H15N5O · 2HCl · 1.SH2O에 대한
계산치 C 47.25, H 5.2g, N 18.37, Cl 18.60
실측치 : C 47.1g, H 5.33. N 15.35, Cl 18.58
[실시예 4]
A. 4-아미노-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도]-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일에틸)피리미딘
클로로포름(100ml)중의 실시예 1C의 생성물(2.10g, 6.68밀리몰), N-tert-부톡시카르보닐글리신-P-니트로페놀레이트(1.98g, 6.68밀리몰) 및 트리에틸아민(0.676g, 6.68밀리몰)을 3시간 환류시킨다. 그 혼합물을 실리카겔 칼럼에서 흡착시키고, 에틱아세테이트(1.59g, 50%)로 재결정후, 5%에탄올-에틴아세테이트로 용출시킨 흰분말의 표제 화합물을 얻는다 : 융점 206-208° 분해 : IH-NMR로 구조확인.
분석 C22H29N5O6에 대한
계산치 : C 58.59. H 6.20, N 14.85
실측치 : C 58.66, H 6.25, N 14.42
B. 4-아미노-5-(7.8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)-2-글리신아미도피리미딘디히드로클로라이드
실시예 4A의 생성물(0.408g, 0.892밀리몰)과 이소프로필알콜(25ml)를 진한 염산(0.40ml)을 가하면서 가열 한다.
이 결과의 용액을 30분간 환류, 냉각시킨다. 표제 화합물을 여과제거하여 백색고체 (0.271g, 65%)를 얻는다 : 융점 >230°
분해 ;1H-NMR로 구조확인.
분석 C18H21N5O4.2HCl.7/5H20에 대한
계산치 : C 46.04 ; H5.54 ; Nl4.92 ; Cl 15.10
실측치 : C 46.69 ; H5.34 : Nl4.63 ; Cl 14.75
[실시예 5]
A. 2.4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘락테이트
실시예 1C의 생성물 3.00g(9.54밀리몰)과 유산(1.11g, 10.5밀리몰, 85%)의 혼합물을 최소의 비등수에 용해시켰다. 냉각시 유산염의 백색결정을 퇴적시킨다. (2.50g, 65%),
융점 195-196.5°
분석 C16H18N4O3· C3H6O3에 대한
계산치 : C 56.43 ; H5.98 ; N 13.85
실측치 : C 56.43 ; H5.9g ; N 13.82
B. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘말레이트
200ml 비등수중의 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피린-5-일메틸)피리미딘 13.90g, 12.4밀리몰)에 50ml 고온수증의 무수말레인산(1.25g, 12 7밀리몰)의 용해로 제조한 말레인산 용액을 가한다. O℃로 냉각후, 결정염을 여과하고, 냉수로 세척하고, 건조(72℃)시켜 5.07g(94.9%)의 표제화합물을 얻었다.
분석 C20H22N4O7에 대한
계산치 : C 55.81 ; H 5.15 ; Nl3.02
실측치 : C 55.78 ; H 5.18 ; Nl2.98
C. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피러미딘시트레이트
450ml의 끓는 메탄올증의 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피린-5-일메틸)피리미딘 (5.00g, 15.9밀리몰)에 50ml의 메탄올증의 구연산 모노하이드레이트(3.349. 15.9밀리몰)을액을 가한다. 그 용액을 목탄으로 처리하고, 여과하고 건조 증발시킨다. 진공오븐에서 40°로 건조시켜 8.01g(9g.5%)의 표제화합물을 산출하였다. 칼피서 분석 : 5.3% H2O.
분석 C16H18N4O3.C6H8O7.1.5H2O에 대한
계산치 : C 49.53 ; H5.48 ; N 10.50
실측치 : C 49.54 ; H5.49 ; N 10.47
D. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘아스코르베이트
450ml 끓는메탄올증의 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘 (5. 00g,15.9밀리몰)에 50ml의 메탄올증의 L(t)-아스코빈산(2.80g. 15.9밀리몰)용액을 가한다. 그 용액을 목탄으로 처리하고, 여과하고, 건조증발시킨다. 진공오븐에서 40℃로 더 건조하여 7.58g(9g7.2%)의 표제화합물을 산출하였다.
분석 C16H18N4O3· C6H8O6.H2O에 대한
계산치 : C 51.97 ; H 5.55 ; N 11.02
실측치 : C 51.95 ; H 5.57 ; N 11.02
[실시예 6]
A. 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-7,8-디메톡시-2-메릴-4-옥소-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
폴리인산 (27g)중의 2,4-디아미노-5-(3-히드록시-4,5-디메톡시벤질)피리미딘 (2.76g, 0.01몰)과 크로톤산(0.87g, 0.01몰)의 혼합물을 교반, 스팀욕에서 4시간 가열시킨다. 반응 혼합물을 50°로 냉각시키고 교반 하면서 얼음(100g)에 붓는다.
이 용액을 진한 수산화암모늄으로 pH 8.0로 염기화시킨후, 염화메틸렌(3×100ml)로 추출시킨 서스펜젼을 얻는다. 결합된 추출물을 0.IN 수산화나트륨(2×100ml), 물(100ml)로 세척후, 무수황산 마그네슘에서 건조시킨다. 용매를 진공증발시켜, 표제화합물(1.0g, 29%)을 산출하였다. 95%에탄올로부터 재결정화시켜 반수화물로서의 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-7,8-디에톡시-2-메틸-4-옥소-2H-1-벤조피란-5-일메틸)을 피리미딘을 얻었다.
융점 128-132'
분석 C17H20N4O4.1/2H2O에 대한
계산치 : C 57.78 ; H5.99 ; N 15.85
실측치 : C 57.79 ; H6.02 ; N 15.86
B. 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-4-히드록시-7,8-디메톡시-2-메틸-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
5°에서의 에탄올(10ml)중의 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-7,8-디메톡시-2-메틴-4-옥소-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘 반수화물(0.47g, 1.4밀리몰)의 질소하의 서스펜젼에 물(1ml)중의 소듐 보로히드라이드(0.55g, 1.45밀리몰)를 일부로 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가응하고 30분내에 환전한 용액 을 얻는다. 그 용액을 3시간 교반하면서 얼음에서 냉각시킨다.
그 결과의 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-4-히드록시-7,8-디메톡시-2-메딜-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘 모노히드레이트(0.4g, 83%)침전물을 95% 에탄올로부터 재결정화시켜 모노하이드레이트를 산출하였다 융점 201-203°
분석 C17H22N4O4.H2O에 대한
계산치 : C 56.03 ; H 6.64 ; N 15.37
실측치 : C 56.07 ; H 6.65 ; N 15.38
C. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2-메틸-2H-1-벤조피란-5-일메틸)-피리미딘 락레이트
실시예 6B의 생성물을 실시예 1C의 과정에 사용하여 에탄올로 부터의 재결정화후 실시예 21(수율 30%)과 동일한 표제 화합물의 유리염기를 얻었다. 락테이트를 실시예 5A의 과정으로 48%수율의 흰 고체를 제조하였다.
융점 183-185°분해.
분석 C16H20N4O3· C3H6O3에 대한
계산치 : C 57.41 ; H 6.26 ; N 13.39
실측치 : C 57.41 ; H 6.29 ; N 13.39
[실시예 7]
A. 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-7,8-디메톡시-9.2-디메틸-4-옥소-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
크로톤산 대신에 3,3-디메틸아크릴산을 사용하고 실시예 6A의 공정을 따라, 표제 화합물을 9%제조하였다. NMR과 중량 스펙트로로 구조를 확인하였다.
B. 2,4-디아미노-5-(3,4-디히드로-4-히드록시-7.8-디메록시-2.2-디메틸-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
실시예 7A의 생성물(0.33g, 0.92밀리몰)을 실시예 6B의 과정에서 사용하여 흰 고체의 표제 화합물(0 15g, 45%)을 산출하였다.
C. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘락테이트
실시예 7B의 생성물(0.15g, 0.40밀리몰)을 실시예 6C의 과정에 사용하여 락테이트 모노하이드레이트(0.07g, 42%)인 표제화합물을 제조하였다.
융점 196.5-198°. NMR과 중량 스펙트로로 구조를 확인하였다.
분석 C18H22N4O3· C3H6O3.H2O에 대한
계산치 : C 55.9g ; N 12.44 ; H6.91
실측치 : C 55.89 ; N 12.42 ; H 6.70
[실시예 8]
A. 5-(8-아미노-7-메틴-5-퀴놀릴메틴)-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온
질소 대기하에서, 60ml 에틸렌 글리콜중의 8.36g(0.0406몰)의 5-[(디메틴아미노)메틸1우라실히드로클로라이드[B. Roth, J .Z. Strelit3와 B .S. Rauckman, J . Med. Chem .,23,379 (1980) )과 6.43g(0.0406몰)의 8-아미노-7-메틸퀴놀린(R.Long과 Scholield, J.Chem.Soc.1953, 2350)의 혼합물을 4시간 135°로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각후 침전된 고체를 수집하고, 에탄올과 에테르로 세척후 건조하였다. 이 조생성물을 550ml의 끓는 에탄올에서 현탁 및 불용성생성물을 수집하여 정제시킨다. 수율, 표제 화합물 8.90g(78%)
융점 302-305°(분해 ).
분석 C21H20N4에 대한
계산치 : C 76.80 ; H6.14 ; N 17.06
실측치 : C 76.82 ; H6.17 ; N 17.04
B. 5-(8-아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틴 )-2,4-디플로로피리미딘
50ml의 포스포릴를로라이드중의 2.829(0.01몰)의 5-(8-아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틸)-2,4-(1H,3H)피리미딘디온의 혼합물을 3.5시간 환류 가열하였다. 과량의 POC13를 진공제거하고 그 잔사를 탄산나트륨 수용액으로 교반하였다. 그 결과의 고체를 건조하여 2.669(83%)의 본 화합물을 산출하였다. 일부분을 에탄올로부터 재결정화시켜서 분석 샘플을 얻었다. 융점 20g-211°
분석 C15H12N4Cl2에 대한
계산치 : C 56.44 ; H 3.79 ; N 17.55 ; Cl 22.21
실측치 : C 56.27 ; H 4.09 ; N 17.46 ; Cl 22.11
C. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틸)피리미딘 디히드로클로라이드
암모니아로 포화된 40ml에탄올중의 2.00g(6.26밀리몰)의 5-(8-아미노-7-메틸-5-퀴놀린메틸-2,4-디클로로피리미딘의 서스펜젼을 150°로 9시간 가열하였다. 냉각시 침전된 고체를 수세 건조하여 1.28g(73%)의 조생성물을 유리염기로 산출하였다.
일부를 진한 염산을 포함하는 60%에탄올 수용액으로 부터 재결정화시켜 디히드로클로라이드 하이드레이트로 전화시켰다.
융점 >310°(분해 ).
분석 C15H16N6.2HCl.H2O에 대한
계산치 : C 48.52 ; H 5.43 ; N 22.64 ; Cl 19.10
실측치 : C 48.52 ; H 5.45 ; N 22.62 ; Cl 19.06
[실시예 9]
2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
폴리포스포린산 (30g)중의 1.38g (0.005몰)의 2,4-디아미노-5-(3-히드록시-4,5-디메톡시벤질)피리미딘과 1.01g(0.0075몰)의 L-(-)-말린산의 혼합물을 4시간 90-100°로 가열하였다. 이 결과의 맑은 시럽을 얼음물(150ml)에 붓고 진한 수산화암모늄으로 pH8로 하였다. 본 화합물을 필터로 거르고 에탄올로 세척하였다. 수율 0.26g(16%) ,융점 278-280°(분해).13C와1H-NMR과 중량 스펙트럼으로 구조를 확인하였다.
분석 C16H18N4O3에 대한
계산치 : C58.53 ; H 4.91 ; N 17.07
실측치 : C 58.27 ; H 4.9g ; Nl6.97
[실시예 10]
2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2-메틸-4H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
디메틸설폭사이드중의 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2-메틸-2H-1-벤조피란-5-일메틴 )피리미딘(967mg, 2.94밀리몰)과 포타슘 t-부톡사이드(991mg, 8.83밀리몰)용액을 질소하에서 60-70°로 0.5시간 유지하였다. 냉각후 물(50ml)로 희석시켰다. 침전물(920mg)을 95%에탄올로부터 재결정화시켜 흰 결정의 본 화합물(820mg, 85%)을 산출하였다. 융점 215-217°(분해). NMR 스펙트럼으로 구조를 확인하였다.
분석 C17H20N4O3에 대한
계산치 : C 62.18 ; H 6.14 ; N 17.06
실측치 : C 61.95 ; H 6.20 ; N 17.00
[실시예 11]
A. 5-(7-알릴-8-히드록시-5-퀴놀릴메틸 )-2,4-디아미노피리미딘
7-알릴-8-히드록시퀴놀린 [H.liedler.Arch. Pharm.297,108 (1964)] (33. Og, 0.227몰), 2,4-디아미노-5-히드록시메틸퍼리미딘(32.7, 0.227몰), 빙초산(300ml) 및 진한염산(31.5ml)을 5시간 환류시켰다. 이 결과의 침전을 필터로 거르고 물(250ml)과 층분한 수산화암모늄으로 반죽하여 pH 8로 한다. 불용물을 필터로 거르고 수세 건조하여 본 화합물인 황색분말(19.7g, 28%)을 산출하였다. 융점 229-231°(분해) NMR로 구조를 확인하였다.
분석 C17H17N5O에 대한
계산치 : C 66.43 ; H 5.58 ; H 22.79
실측치 : C 66.41 ; H 5.59 ; N 22.78
부가적인 생성물(5.0g, 7%)을 여과물의 증발 및 크로마토그라피 처리하여 산출하였다.
B. S-(7-알릴-8-메톡시-5-퀴놀릴메틴 )-2,4-디아미노피리미딘
디메틸설폭사이드(25ml)중의 실시예 11A의 생성물(5.00g, 16.3밀리몰), 포타슘-t-부톡사이드(1.83g) 및 요오드화메틸(2.31g)의 용액을 0.5시간 교반하고, 물(100ml)로 희석시켰다. 갈색 침전물(4.19)을 실리카겔에서 크로마토그라피 처리하였다. 10-15%메탄올-염화메틴렌으로 용출하여 본 화합물의 흰 분말(3.25g,62%), 융점 227-228°를 산출하였다.
분석 C18H19N5O에 대한
계산치 : C 67.27 ; H 5.96 ; N 2l.79
실측치 : C 67.21 ; H 6.00 ; N 2l.75
C. 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-7-(1-프로페닐)-5-퀴놀릴메틱)피리미딘
디메틸설폭사이드(10ml)중의 실시예 11B의 생성물(1.8295.76밀러몰) 및 포타슘 t-부록사이드(65mg)의 용액을 0.5시간 80-90°로 가열하였다. 물(25ml)로 희석하고, 냉각후, 침전물을 여과하고, 수세하였다. 95% 에탄올로부터 재결정화하여 본 화합물인 흰 바늘 모양을 산출하였다. (1.40g, 76%), 융점 260-262°(분해), NMR로 구조를 확인하였다.
분석 C18H9N5O.1/4H20에 대한
계산치 : C 66.34 ; H 6.03 ; N 21.49
실측치 : C 66.26 ; H 6.06 ; N 2l.42
[실시예 12]
A. S-(7-알릴-8-히드록시-2-메틸-5-퀴놀일메틸 )-2,4-디아미노 피리미딘
7-알릴-8-히드록시-2-메틴퀴놀릴(7-알릴-8-히드록시퀴놀린으로서 제조된 실시예 11A)을 실시예 11A의 진행에 의해 수율 61%인 본 화합물로 전환시킨다 95% 에탄올로부터 백색분말 ;
융점 236-237°
분석 C18H19N5O에 대한
계산치 : C 67.27 ; H 5.96 ; N 2l.79
실측치 : C 67.39 ; H 5.97 ; N 21.80
B. 5-(7-알릴-8-메톡시-2-메틸-5-퀴놀일메틸)-2,4-디아미노피리미딘
5-(7-알릴-8-히드록시-2-메틸-5-퀴놀일메틸)2,4-디아미노피리미딘을 실시에 11B의 진행에 의해 수율 80%인 본 화합물로메틸화시킨다 ; 에탄올로부터 백색분말, 융점 219-222°
분석 C19H21N5O에 대한
계산치 : C 68.04 ; H 6.31 ; N 20.88
실측치 : C 67.97 ; H 6.34 ; N 20.83
[실 시 예 13]
A. 7-메톡시-8-니트로퀴놀린)
메탄올(750ml)에 용해시킨 소돔(16,5g, 0.72몰)의 새롭게 제조된 용액에 7-클로로-8-니트로퀴놀린(18,72g, 0.090몰)을 첨가한다. [E.lourmgau, M.and Mme,Trelouel, and
A. Wancolle, Bull. Soc.Chim. lr., 47, 738(1980) ;
A. K.Sen, N.K.Ray. V p.Basu, J.Sci.1nd.Res.,
11B,322(1952) (C.A.47, 4339)].이 혼합물을 3시간 환류시키며, 냉각한후 여과시켜 침전된 고체를 수집한다. 본 고체를 물에서 슬러리화시키며, 필터상 여과하고 건조시킨다. 톨루엔으로부터 재결정화후 수율, 16.12g(88%) ;
융점 178-178.5°
분석 C10H8N2O3에 대한
계산치 : C 58.82 ; H 3.95 ; N 13.72
실측치 : C 58.66 ; H 3.87 ; N 13.69
B .8-아미노-7-메톡시퀴놀린
탄소(0.10g)상 10%팔라듐을 포함하는 에탄올 (100n1)에 용해 시킨 실시예 13A (4.83g, 2.36밀 리 몰)로 부터의 생성물의 현탁액을 수소가 없어질때까지 40psi에서 수첨시킨다.
반응을 따뜻하게 하여 침전된 고체를 용해, 여과하고 촉매를 제거한 후 농축시켜 소량의 본 화합물(3.40g,82%)을 분리 시킨다.
융점 114-115°
분석 C10H10N2O에 대한
계산치 : C 68.95 ; H 5.79 ; N 16.09
실측치 : C 68.94 ; H 5.80 ; N 16.01
C. 5-(8-아미노-7-메톡시-5-퀴놀일메틸)-2,4-(IH,3H)피리미딘디온
실시에 13B의 생성물(7.31g, 41.9밀리몰)과 함께 실시에 8A의 진행으로 본 화합물(10.06g, 89%)을 제조한다.
융점 320°(분해 ) .
분석 C15H14N4O3에 대한
계산치 : C 60.40 ; H 4.73 ; N 18.78
실측치 : C 60.17 ; H 4.76 ; N 18.41
D. 5-(8-아미노-7-메톡시-5-퀴놀일메틸)-2,4-디 클로로피리미딘
실시예 13C(3.00g, 10.0밀리몰)의 생성물을 실시에 8B의 진행으로 진행시켜 본 화합물(2.49g, 74%)을 얻는다
융점 149-151°(분해 ).
분석 C15H12N4Cl2O에 대한
계산치 : C 53.75 ; H3.61 ; H 16.71 ; Cl 21.15
실측치 : C 53.76 ; H3.63 ; N 16.71 ; Cl 21.09
E. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메톡시-5-퀴놀일메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드
실시예 13D의 생성물(2.49g, 7.4밀리몰)을 실시예 8C의 진행으로 진행시켜 본 화합물(1.S7g, 61%)을 얻는다.
융점 287-289°(분해 ).
분석 C15H16N6O.2HCl에 대한
계산치 : C 48.79 ; H4.91 ; N 22.76 ; Cl 19.20
실측치 : C 48.65 ; H4.94 ; N 22.72 : Cl 19.13
[실시예 14]
A. 5-(8-디메틸아미노-7-메톡시-5-퀴놀일메틸)-2,4-(1H,3H)피리미딘디온
88% 포름산(40ml,)에 용해시킨 5-(8-아미노-7-메톡시-5-퀴놀일메틸)-2,4-(IH,3H)피리미딘디온(3.lOg, 10.0밀리몰)의 용액에 37% 포름알데히드(2.5g)를 첨가한다. 18시간 환류후, 용액을 빨간 글라스로 증발시켜 이것을 물(20ml)에 용해한다. 본 용액을 NaHCO3로 중화시켜 갈색 침전물(3.19)을 얻는다. 95% 에탄올로부터 재결정화시켜 황색침상의 본 화합물(1.2g, 60%)을 얻는다.
융점 250-263°(분해 ).
분석 C17H18N4O3에 대한
계산치 : C 62.56 ; H 5.56 ; N 17.17
실측치 : C 62.54 ; H 5.56 ; N 17.17
B. 2,4-디아미노-5-(8-디메틸아미노-7-메톡시-5-퀴놀일메딜)피리미딘 디히드로클로라이드
실시예 16A의 생성물(1.30g, 3.98밀리몰)을 실시예 85의 방법에 의해 2,4-디클로로피리미딘으로 전환시킨다. 실시예 8C의 진행에 의해 아민화시켜 2,4-디아미노-5-(디메틸아미노-7-메톡시-5-퀴놀일메틴)피리미딘 디하이드로플로라이드(20%)를 얻으며, 95% 에탄올로 재결정화시킨다.
융점 242-244°(분해)
분석 C17H20N6O.2HCl에 대한
계산치 : C 51.39 ; H 5.58 ; N 21.15 ; Cl 17.85
실측치 : C 51.39 ; H 5.60 ; N 21.12 ; Cl 17.80
[실시예 15]
A. 5-(8-1-피롤일)-7-메틸-5-퀴놀일메틸 )-2,4-(1H,3H)피리미딘디온
빙초산(50ml)에 용해시킨 실시예 8A의 생성물(5.00g, 17.7밀리몰)과 95% 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(2.71g, 19.1밀리몰)월 혼합물을 환류하에서 30분간 가열한 후 냉각한다. 이 용매를 증발시키고 잔류물을 교반한다. 관리된 고체를 수집하고 끓는 에탄올로 처리하여 변형에 적합한 녹색고체로서 표제화합물(3.73g,63%)을 얻는다. 구조는 NMR에 의해 확인하였다.
B. 2,4-디아미노-5-(8-(1-피롤일)-7-메틸-5-퀴놀일메틸 )피리미딘 아세테이트
실시예 15A(3.73g, 11.2밀리몰)의 생성물을 실시예 8B의 진행에 사용하여 2,4-디클로로-5-(8-(1-피롤일)-7-메틸-5-퀴놀일메틸)피리미딘(1.63g, 39%)을 얻는다. 상기 화합물의 일부분(1.44g, 3.90밀리몰)을 실시예 8C의 진행중 정제없이 본 화합물의 유리염기 (1.08g, 84%)을 얻는다. 아세테이트염을 초산물에서 유리염기 용액을 동결건조하여서 얻어낸다. 구조는 NMR과 질량 스펙트로에 의해 확인하였다 ;융점 110°에서 유리로 수축.
분석 C19H18N6.C2H4O2.4H2O에 대한
계산치 : C 63.43 ; H 5.78 ; N 21.13
실측치 : C 63.35 ; H 5.34 ; N 21.15
[실시예 16]
A. 5-(8-디메틸아미노-7-메틸-5-퀴놀일메틸 )-2,4-(1H,3H)피리미딘디온
실시예 8A(1.41g, 5.0밀리몰)의 생성물을 실시예 14A의 진행에 사용하여 갈색 고체로서 표제화합물(0.63g, 41%)을 얻는다. 에탄올로부터 재결정하여 분석시료를 얻는다. 융점 267-270°(분해).
분석 C17H18N4O2에 대한
계산치 : C 65.79 ; H 5.85 ; N 18.05
실측치 : C 65.54 ; H 5.91 ; N 17.98
B 2,4-디아미노-5-(8-디메틴아미노-7-메틴-5-퀴놀일메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드
실시예 16A의 생성물(1.33g, 4.30밀리몰)을 실시예 8B의 진행에 사용하여 2,4-디클로로-5-(8-디메틸아미노-7-메틸-5-퀴놀일메틴)피리미딘(0.7g, 53%)을 얻는다. 상기 화합물을 더욱 정제없이 실시예 8C의 진행에 사용하여 갈색고체로서 본 화합물(0.32g, 37%)를 얻는다. HCl을 포함하는 95% 에탄올로 결정화. 융점250-252°(분해 ).
분석 C17H20N6.2HCl.O.25H2O에 대한
계산치 : C 52.92 ; H 5.88 ; N 21.78 ; Cl 18.38
실측치 : C 52.77 ; H 5.90 ; N 21.74 ; Cl 18.22
[실시예 17]
A. 2,4-디아미노-5-(8-히드록시-7-프로필-5-퀴놀일메틸 )-6-메틸 티오피리미딘
에탄올 30ml에 을해시킨 8-하이드록시-7-프로픽퀴놀린(5.7g, 30.4밀리몰)과 26%수성 디메틸아민(15g,83밀리몰)의 냉각(0°) 용액에 37% 수성포름알데히드(4.5g, 55.4밀리몰)을 적가한다. 상온에서 1시간 교반후 그 혼합물을 2시간 환류, 냉각하고 증발하여 건조시킨다. 잔류물을 물로 희석, 에테르로 두번 추출하고, 추출물을 결할하고 건조(MgSO4) 시킨다. 증발하여 시럽으로서 5-디메틸아미노메틸-8-히드록시-7-프로필퀴놀린(7.00g, 94%)을 얻는다. 구조는 NMR에 의해 확인하였다.
이 시럽 (2.44g, 10밀리몰)의 일부를 질소하에 에틸렌 글리콜(20ml)에 용해시킨 2,4-디아미노-6-메틸티오피리미딘(1.56g, 10밀리몰)으로 120-160°에서 1시간 가열한후 냉각한다. 분리된 고체를 수집, 에테르와 헥산으로 세척하여 본 화합물:3.20g, 90%)을 얻는다. 분석시료는 95%에탄올로 재결정화로 얻어진다. 융점 204-206°(분해 ) ,
분석 C18H21N5SO에 대한
계산치 : C 60.82 ; H 5.95 ; N 19.70 ; S 9.02
실측치 : C 60.81 ; H 5.98 ; N 19.67 ; S 9.02
B. 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-7-메톡시-7-프로필-5-퀴놀일메틸)-6-메틸티오피리미딘
실시예 17A의 생성물(2.70g, 7.6밀리몰)을 실시예 11B의 진행에 사용하여 95% 에탄올로부터 재결정화한 후, 백색고체로서 표제화합물(2.16g, 77%)을 얻는다. 융점 216-218°(분해).
분석 C19H23N5SO에 대한
계산치 : C 61.76 ; H 6.27 ; N 18.95 ; S 8.68
실측치 : C 61.69 ; H 6.30 ; N 18.92 ; S 8.65
C. 2,4-디아미노-5-(8-메톡시-7-프로필퀴놀일메틸 )피리미딘
실시에 17B의 생성물(0.86g, 2.3밀리몰)을 95% 수성2-메톡시 에탄올에 용해시킨 W-2라네이니켈 (10g)로 환류에서 2시간 가열한다. 이 촉매를 셀라이트를 통하여 여과에 의해 제거한후, 뜨거운 2-메톡시 에탄올로 세척한다. 여과-세척물을 농축하여 95% 에탄올로부터 재결정화후 백색고체로서 본 화합을(0.56g, 75%)을 얻는다. 융점 224-228°(분해).
분석 C18H21N5O에 대한
계산치 : C 66.85 ; H 6.55 ; N 21.66
실측치 : C 66.80 ; H 6.55 ; N 21.66
대체적으로, 실시에 11B의 생성물(260mg, 0.84일리몰)을 수소(50psi)하에 95% 에탄올(25i틴)에서 탄소상 10% 팔라듐으로 2시간 진탕시킨다. 촉매의 여과와 농축으로 본 화합물(0.25g, 96%)을 얻는다.
[실시예 18]
A. 8-히드록시-7-메톡시퀴놀린
미세하게 분쇄된 7,8-디메톡시퀴놀린-2-카르복실산(1.00g, 4.3밀리몰) (W. Ried. 4. Berg and G Schmidt, Chem. Ber., 85, 204(1952))을 185℃에서 오일욕에 담근 플라스크에서 질소하에 웅융물로 부터 가스의 방출이 있을 때까지 가열한다. 이 반응물을 냉각하고 75% 수성환산(8.1ml)을 조심스럽게 첨가한다. 생성용액을 105-125℃에서 2시간 가열, 냉각, 얼음에 붓고 5N소듐 하이드록사이드로 pH5로 맞춘다. 이 혼합물을 여과하고 여과물을메틸렌플로라이드(4×50ml)로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축시켜 95% 에탄올로 재결정화후 8-히드록시-7-메톡시퀴놀린(0.40g. 53%)을 얻는다. 융점 113-115°(분해)
분석 C10H9NO2에 대한
계산치 : C 68.56 ; H 5.18 ; N 8.00
실측치 : C 68.33 ; H 5.17 ; N 7.97
B. 2,4-디아미노-5-(8-히드록 시-7-메톡시-5-퀴놀일메틸)피리미딘
실시예 18A의 생성물(1.00g, 5.7밀리몰)을 실시에 11A의 진행에 사용하여 95% 에탄올을 재결정화후, 2,4-디아미노-5-(8-히드록시-7-메톡시-5-퀴놀일메틸)피리미딘 (0.18g, 11% )을 얻는다. 융점 243-24:(분해) .
분석 C15H15N5O2.O.5H2O에 대한
계산치 : C 58.82 ; H 5.26 ; N 22.86
실측치 : C 58.73 ; H 5.30 ; N 22.79
구조는 NMR과 질량 스펙트로에 의해 확인하였다.
C. 2,4-디아미노-5-(7.8-디메톡시-5-퀴놀일메틸)피리미딘
실시에 18B의 생성물을 실시예 11B의 진행에 사용하여 95%에탄올로 재결정화후 본 화합물(55%)을 얻는다. 융점 257-259°(분해). 구조는 NMR과 질량 스펙트로 의해 확인하였다.
분석 C16H17N5O2.O.25H2O에 대한
계산치 : C 60.84 ; H 5.58 ; N 22.17
실측치 : C 60.92 ; H 5.50 ; N 22.13
[실시예 19]
A. 5-(7-메틸-5-퀴놀일메틸-2,4-(1H,3H )-피리미딘디올
실시에 8A(1.41g, 5.0밀리몰)의 생성물을 50%수성황산 (10.5ml)에서 가열하면서 용해한후, 5°로 냉각하여 현탁액을 형성한다. 물(3.5ml)에 용해시킨 소듐 니트라이트(0 35g, 5.0밀리몰)의 용액을 첨가, 10°이하로 온도를 유지시킨다. 첨가가 완료된 후, 50% 차아염소산(3.3ml)을 첨가한다. 5일후, 이 혼합물을 물로 희석, 가열하여 고체를 용해하고, 고체 소듐 카보네이트로 pH8로 조심스럽게 맞춘다. 본 화합물(1.25g, 93%)은 에탄올로부터 재결정화한후 냉각상 분리된다. 융점 293-296°(분해).
분석 C15H13N3O2.O5H2O에 대한
계산치 : C 65.21 ; H 5.11 ; N 15.21
실측치 : C 65.03 ; H 5.29 ; N 15.23
B. 2,4-디아미노-5-(7-메틸-5-퀴놀일메틸)피리미딘 디하이드로 클로라이드
실시에 19A(0.51g, 1.9밀리몰)의 생성물을 실시에 8B의 진행에 사용하여 2,4-디플로로-5-(7-메틸-5-퀴놀일메틸)피리미딘 (0.52g, 90%)를 얻는다. 상기 화합물을 더욱 정제없이 실시에 8C의 진행에 사용하여 핑크색 고체로서 본 화합물을 얻는다. 융점 228-340°(분해).
분석 C15H15N5.2HCl.H2O에 대한
계산치 : C 50.57 ; H 5.38 ; N 19.66 ; Cl 19.90
실측치 : C 50.40 ; H 5.42 ; N 19.59 ; Cl 19.83
[실시예 20(실시에 6의 대체 과정)]
A. 2,4-디아미노-5-[3,4-디메톡시-5-(1-메틸-2-프로피닐옥시)벤질]피리미딘
표제 화합물을 실시에 1A의 진행에 의해 2,4-디아미노-5-(3-히드록시-4,5-디메톡시벤질)피리미딘과 3-클로로-1-부틴으로부터 수율 62%로 제조한다. 메탄올로부터 재결정화하여 백색고체를 얻는다. 융점 153-155°.
분석 C17H20N4O3에 대한
계산치 : C 62.18 ; H 6.14 ; N 17.06
실측치 : C 62.93 ; H 6.22 ; N 16.98
B. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2-메틸-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
N, N-디에틴아닐린(200ml)에 용해시킨 2,4-디아미노-5-[3,4-디메톡시-5-(1-메틸-2-프로피닌옥시)-벤질]피리미딘 (4.28, 13.0밀리몰)의 용액을 질소하에서 0.5시간 환류시킨다. 이 뜨거운 용액을 여과하여 검은 타르상 물질을 제거한다. 여과물을 냉각하고 헥산(200ml)으로 희석시킨다. 침전물(3.8g)을 에탄올로 재결정화시켜 탈색분말로서 본 화합물(1.56g, 37%)을 얻는다. 융점 219-221°(분해).
분석 C17H20N4O3에 대한
계산치 : C 62.18 ; H 6.14 ; N 17.06
실측치 : C 61.91 ; H 6.20 ; N 16.93
[실시에 21(실시에 1의 대체과정)]
A. 2,4-디아미노-5-[3,4-디메톡시-5-(2-프로피닐옥시 ) 벤질]피리미딘
본 화합물을 2,4-디아미노-5-(3-히드록시-4,5-디메톡시벤질)피리미딘과 프로파르길 클로라이드로부터 실시예 1A의 진행에 의해 제조한다. 95% 에탄올로부터 재결정화하여 탈색 침상물질(73%)을 얻는다. 융점 161-161°.
분석 C16H18N4O3에 대한
계산치 : C 61.13 ; H 5.77 ; N 17.82
실측치 : C 60.96 ; H 5.80 ; N 17.75
B. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸 )피리미딘
본 화합물을 2,4-디아미노-5-[3,4-디메톡시-5-(2-프로피닐옥시 )벤질]피리미딘으로부터 실시 예 20B의 진행에 의해 수율 40%로 제조한다. 생성물은 실시예 1의 진행에 의해 제조된 것과 동일하다.
[실시예 22]
A. 7-에톡시-8-니트로퀴놀린
7-클로로-8-니트로퀴놀린(3.00g, 14.4밀리몰), 소듐(2.659) 및 무수 에탄올(100밀리미터)°의 혼합물을 4,5시간 환류시키고 냉각한다. 갈색 침전물을 여과제거, 물로 슬러리화하고 건조하여 갈색고체로서 본 화합물(2.72g, 87%)을 얻는다. 융점 161-164°.
분석 C11H10N2O3에 대한
계산치 : C 60.55 ; H 4.62 ; N 12.34
실측치 : C 60.34 ; H 4.68 ; N 12.78
B. 8-아미노-7-에톡시퀴놀린
무수에탄올 (200밀리리터)에 용해시킨 7-에톡시-8-니트로퀴놀린 (2.62g, 12.0밀리몰)을 수소(50psi)하에서 탄소(0.10g) 상 10%팔라듐으로 3시간 진탕시킨다. 이 촉매를 여과제거하고 여과물을 10ml로 농축시킨다. 본 화합물을 노란침상물질(1.85g, 82%)로 결정시킨다 융점 94-95°
분석 C11H12N2O에 대한
계산치 : C 70.19 ; H 6.43 ; N 14.88
실측치 : C 70.16 ; H 6.47 ; N 14.87
C. 5-(8-아미노-7-에톡시-5-퀴놀일메틸)-2,4-(1H,3H)피리미딘디온
8-아미노-7-에톡시퀴놀린(1.769. 9.35밀리몰)과 함께 실시예 8A의 진행에 사용하여 본 화합물(157g,54%)을 제조한다 : 융점>20(분해).
분석 C16H16N4O3에 대한
계산치 : C 61.53 ; H 5 16 ; H 17.94
실측치 : C 61.62 ; H 5.22 ; N 17.85
D. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-에톡시-5-퀴놀일메틸)피리미딘
실시예 22A의 생성물(1.50g, 4.08밀리몰)을 실시예 8B의 진행에 사용하며 노란색 고체로서 5-(8-아미노-7-에톡시-5-퀴놀일메틸)-2,4-디플로로피리미딘(1.51g, 90%)을 얻는다. 본 고체를 더욱 정제없이 실시예 8C의 진행에 사용하여 노란색 고체로서 본 화합물 (1.11g, 75%)을 얻는다. 에탄올로 재결정화시킨다 ;
융점 218-220°(분해 ).
분석 Cl6HlsN60에 대한
계산치 : C 61.92 ; H 5.85 ; N 27.08
실측치 : C 61 68 ; H 5.88 ; N 26.96
[실시예 23]
A. 7-메틴티오-8-니트로퀴놀린
소듐 메틴머캡타이드의 용액을메탄올 (200ml)에 용해시킨 소듐 (1.1g, 48mgEq)의 맹자된 (얼음욕)을 용액을 통하여 메틸머캡탄을 버블시켜 제조한다.
7-클로로-9-니트로퀴놀린(5.00g, 24.0밀리몰)을 첨가하고 생성혼합물을 상온에서 2일간 교반한다. 침전물을 여과 제거, 메탄올과 물로 세척하여 연한 노란색고체로서 7-메틸티오-8-니트로퀴놀린(4.72g, 89%)을 얻는다. 융점 163-164°
분석 CloHsNr02S에 대한
계산치 : C 54.33 : 3.66 : N 12.72 , S 14.56
실측치 : C 54.61 : 3.68 N 12.68 ; S 14.48
B. 5-(8-아미노-7-메틸티오-5-퀴놀일메틸)-2,4-(1
Figure kpo00035
,3
Figure kpo00036
)피리미딘디온
7-메틸티오-8-니트로퀴놀린(3.00g, 13.6밀리몰), 물 (15ml)과 빙초산(15ml)의 교반된 혼합물을 110°에서 유지하는 한편 철(매쉬 40,2.35g)을 1.25시간에 걸쳐 부분적으로 첨가한다. 0.5시간후, 혼합물을 증발하여 건조시킨다. 잔류 검은색 유리를 환류 에틸아세테이트(3u100ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 2NNaOH(50ml) , H2O(50ml) , 포화된 NaCl (50ml)로 세척하고 건조(MgSo4)한다. 증발하면 층분한 순도(TLC,1H-NMR)의 적색 시럽 (2.6g)으로서 8-아미노-7-메틸티오퀴놀린이 남으며 실시예 8A의 과정에 사용하여 갈색고체(2.02g, 47%)로서 본 화합물을 제조한다 : 융점 308-310°(분해). 구조는 °H-NMR에 의해 확인하였다.
분석 C15H14N4SO2에 대한
계산치 : C 57.31 ; H4.49 ; N 17.82 ; S 10.20
실측치 : C 57.39 ; H4.50 ; N 17.80 ; S 10.15
C. 2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메틸티오-5-퀴놀일메틸)피리미딘 디히드로클로라이드
실시예 23B의 생성물(1.84g, 5.85밀리몰)을 실시예 8B의 진행에 사용하여 갈색분말로서 5-(8-아미노-7-메틸티오-5-퀴놀일메틴)-2,4-디클로 피리미딘(1.93g)을 얻는다. 본 고체를 더욱 정제없이 실시에 8C의 진행에 사용하여 노란색 분말(1.54g)로서 표제화합물의 유리염기를 얻으며 실리카겔 컬럼상 정제후 메탄홀-메틸렌 크로라디드(1 : 4)로 용출시킨다. 염산을 표함하는 에탄올-물로분터 재결정화시켜 적색-오랜지 침상물질로서 본 화합물(1.26g, 실시예 238의 생성물로부터 56%)을 얻는다. 융점>300°(분해).
분석 C15H16N6S.2HCl에 대한
계산치 : C 46.76 ; H4.71 ; N2l.81 ; 58.32 ; Cl 18.40
실측치 : C 46.75 ; H4.75 ; N2l.78 ; 58.29 ; Cl 18.35
[실시예 24]
2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-클로로-5-퀴놀일메틸)피리미딘 디히드로클로라이드
7-클로로-8-아미노퀴놀린 (C.C . Price and D. B .Guthrie, J .Amer .Chem . Soc .1946,68.1592) (3.17g, 177밀리몰), 2,4-디아미노-5-하이드록시메틸피리미딘(2.50g, 17.7밀리몰)과 빙초산(32 밀리리터)에 용해시킨 농축된 염산(2.50 밀리리터)의 용액을 5시간 환류시킨다. 생성침전물을 냉각된 반응 혼합물로부터 여과하고 냉각초산과 에테르로 세척하여 갈색고체로서 표제화합물(5.19g, 79%)을 얻는다 : 융점 290°(분해).
분석 C14H13ClN6.2HCl에 대한
계산치 : C 45.00 ; H 4.05 ; N 22.49 ; Cl 28.46
실측치 : C 44.89 ; H 4.08 ; N 22.44 ; Cl 28.38
[실시예 25]
A. 5-(8-디아조-7-매톡시-5-퀴놀일메틸)-2,4-(1
Figure kpo00037
, 3
Figure kpo00038
)피리미딘 디온 테트라플루오로 보레이트
실시예 13C의 생성물(1.46g, 4.90밀리몰)을 48%불화붕소산(15ml)으로 현탁시키고 0°로 냉각한다. 물(0.8ml)에 용해시킨 소듐 니트라이트의 용액 (0.37g, 5.2밀리몰)을 첨가, 온도를 5°이하로 유지시킨다.
완전한 용액을 얻어 0°에서 15분간 교반한후, 교반하면서 헐음 냉각메탄올(75m:)에 붓는다. 분리된 고체를 수집,메탄올과 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 디아조늄염 1.93g/9g%)을 얻는다.
B. 5-(7-메톡시-5-퀴놀일메틸)-2,4-(1
Figure kpo00039
,3
Figure kpo00040
)피리미딘디온
실시예 25A로부터 생성물을 메탄올150ml)에서 45분간 환류시킨다. 형성된 적색용액을 냉각, 농축된 암모늄 하이드록사이드로 중화, 실리카겔상 흡수시키고, 메탄올-메틸렌 클로라이드(1 : 9)에 의해 용출로 컬럼 크로마토고라피에 의해 정제시켜 본 화합물(0.97g, 70%)을 얻는다 : 융점 302-204°(분해).
분석 C15H1N3O3.O.5H2O에 대한
계산치 : C 61.64 ; H 4.83 ; N 14.38
실측치 : C 61.59 ; H 4.59 ; N 14.43
C. 2,4-디클로로-5-(7-메톡시-5퀴놀일메틸)피리미딘
실시예 25B의 생성칼(0.91g. 3.2밀리몰)을 실시예8B의 진행에 의해 표제화합물(0.62g, 60%)로 전환시킨다. 이 생성물을1H-NMR과 매스스픽트로스코피에 의해 확인하고 더욱 정제없이 사용한다.
D. 2,4-디아미노-5-(7-메톡시-5-퀴놀일메틸)피리미딘
실시예 25C의 생성물(0.60g, 1 9밀리몰)을 실시예 8C의 진행에 의해 표제화합물로 전화시킨다. 부스러기 유기염기 10.39g, 73%)를 95%에탄올로부터 재결정화시켜 갈색고체를 얻는다 : 융점 275°(분해) .
분석 C15H15N5.O.6H2O에 대한
계산치 : C 61.67 ; H 5.59 ; N 23.97
실측치 : C 61.70 ; H 5.18 ; N 23.98
[실시예 26]
A. 5-(7-메톡시-8-메틸머르켑트-5-퀴놀일메틸)-2,4-(1
Figure kpo00041
, 3
Figure kpo00042
)피리미딘디온
실시예 25A의 생성물(1.89g, 4.80밀리몰)을 물(6ml)에 용해시킨 티오우레아(0.50. 6.6밀리몰)의 따뜻한(80°)용액에 부분적으로 첨가한다. 30분간 가열한 후, 반응을 냉각하고, 생성 이소티오우로늄염을 수집하고, 건조(1.53g, 72%)시킨다. 더욱 정제업이, 염을 물(15리)에 용해시킨 소듐 비카본 에이트의 용액에 첨가하고, 30분간 환류시킨다. 분리된 암 자주빛 고체를 수집, 건조(1.16g, 100%)하면 20%디설파이드로 오염된 5-(8-머르켑토-7-매톡시-5-퀴놀일메틸)우라실로서 특정지원진다. 본 고체의 부분(0.79g, 1.97밀리몰)을 IN소듐 하이드록사이드(2.0ml, 2.0밀리몰)와 물(7.5ml)에 용해시킨메틸오다이드(0.28g, 1.97밀리몰)로 알킬화시킨다. 불용성물질을 여과제거하고, 여과물은 초산으로 pH6으로 맞춰 화합물(0.40g, 61%)을 침전시킨다 : 융점256-258°(분해) :구조는1H-NMR에 의해 확인한다.
B. 2,4-디플로로-5-(7-매 톡시-8-매틸머르캡토-5-퀴놀일메틸)피리미딘
실시예에 26A의 생성물(0.27g, 0.82일리몰)을 실시예 8B의 진행에 사용하여 표제화합물 (0 14g, 47%)을 얻는다.
C. 2,4-디아미노-5-(7-매톡머르캡토-5-퀴놀필메틸)피리미딘
실시예 26B의 생성물(0.14g, 0.38밀리몰)을 실시에 8C의 진행에 사용하여 95% 에탄올로부터 재결정화후 연한 황색고체로서 표제화합물(0.05g, 41%)을 얻는다. 융점 252-253.5°(분해).
분석 C16H17N5SO에 대한
계산치 : C 58.70 ; H 5.23 ; N 21.39 ; S 9.79
실측치 : C 58.54 ; H 5.28 ; N 21.30 ; S 9.77
[실시예 27]
5-[7-알릴-8-(2-메톡시에톡시 )-5-퀴놀일메틸]-2,4-디아미노 피리미딘
실시예 11A의 생성물(1.54g, 5.01밀리몰)과 2-메톡시에틸-P-톨루엔 설폰에이트(1.15g, 4.9g밀리몰)을 실시예 1A의 진행으로 반응시켜 갈색고체 (1.83g)로서 부스러기 생성물을 얻는다. 실리카겔 컬럼상 크로마토 그라피를 메탄올-메틸렌클로라이드(1 4)로 용출시키며 95% 에탄올로 결정화시켜 백색고체로서 본 화합물 (0.77g, 42%)을 얻는다. 융점 196-199.5°.
분석 C20H23N5O3에 대한
계산치 : C 65.74 ; H 6.34 ; Cl 9.16
실측치 : C 65.61 ; H 6.42 ; Cl 9.36
[실시예 28]
2,4-디아미노-5-(5-아미노-6-메틸-8-퀴놀일메틴)피리미딘 디히드로클로라이드
6-메틸-5-니트로퀴놀린(R.Long and K. Scholield, J. Chem. Soc 1953. 2350)의 환원에 의해 제조된 5-아미노-6-메틸퀴놀린(2.16g, 13.7밀리몰), 2,4-디아미노-50-히드록시 피리미딘 (1.91g, 13.6밀리몰), 농축된 염산(1.9밀러리터)과 빙초산의 혼합물을 2시간 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 에테르로 세척하고 건조하여 본 화합물(4.179)을 얻는다 : 융점 290°(분해).
분석 C15H16N.2HCl.2H2O에 대한
계산치 : C 46.28 ; H 5.70 ; N 21.59 ; Cl 18.21
실측치 : C 46.13 ; H 5.61 ; N 21.66 ; Cl 18.25
[실시예 29]
2,4-디아미노-5-(5-아미로-6-메톡시-8-퀴놀일메틸)피리미딘 디히드로클로라이드
6-메톡시-5-니트로퀴놀린(H. Decker and H. Engler, Ber 190g, 42, 1740 : K. N.Campbell, 1. l Kerwin, 4. H. Stammers, and B. K. Campbell, J. Amer. Chem. Soc.1946, 68,1559 : L. Haskelberg, J.Org Chem. 1947, 12, 434)의 환원에 의해 제조된 5-아미노-6-메톡시퀴놀린(2.50g, 14.3밀리몰)의 혼합물을 실시예 28진행에 의해 표제화합물로 전환시킨다. 염산과 수성 에탄올로부터 재결정화로 암적색 고체 (3.34g, 56%)를 얻는다. 융점235°(분해).
분석 C15H16N6O.2HCl.2.5H2O에 대한
계산치 : C 43.49 ; H 5.50 ; N 20.29 ; Cl 17.12
실측치 : C 43.55 ; H 5.60 ; N 20.26 ; Cl 17.08
[실시예 30]
2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메톡시-5-이소퀴놀일메틸)피리미딘 디히드로클로라이드
8-아미노-7-메톡시이소퀴놀린(M Kulka, 1. Amer. Chem Soc. 1953, 75, 3597) (1.53g, 8.80밀리몰)을 실시예 28의 진행에 의해 본 화합물로 전환시킨다. 염산과 수성에탄올로부터 재결정화로 암적색 고체(0.71g, 21%)를 얻는다 융점 300°(분해).
분석 C15H16N6O에 대한
계산치 : C 47.63 ; H5.06 ; N 22.22 ; Cl 18.75
실측치 : C 47.68 ; H5.06 ; N 22.18 ; Cl 18.74
[실시예 31]
A. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-5-퀴놀일메탈)-6-메틸티오피리미딘
8-히드록시-7-메톡시퀴놀린(0.92g, 5.25밀리몰)과 에탄올 l0ml에 용해시킨 26%구성 디메틸아민(3.0g, 17밀리몰)의 냉각(0°)용액에 37%구성 포름알데히드(0.77g, g,5밀리몰)을 방울방울 첨가한다. 상온에서 1시간 교반후, 혼합물을 30분간 환류, 냉각하고 증발하여 건조시킨다. 잔류물을 물로 희석, 에테르로 추출하고, 건조(MgSo4)시킨다. 증발하여 오일로서 5-디메틸 아미노메탈-8-히드록시-7-메톡시퀴놀린(0.85g, 69%)을 얻는다 : 구조는 NMR에 의해 확인한다. 본 오일(0.85g, 3.6밀리몰)을 140-165°에서 에틸렌 글리를(5ml)에 용해시킨 2,4-디아미노-6-메틸오피리미딘(0.57g, 3.6밀리몰)과 질소하에 45분 가열한 후 냉각한다. 분리된 고체를 수집하고 에탄올과 에테르로 세척하여 2,4디아미노-5-(8-히드록시-7-매톡시-5-퀴놀일에틸)-6-메틸티오피리미딘을 갈색고체(0.47g, 37%)로서 얻는다. 구조는 NMR과 매스스펙트로 수코피에 의해 확인된다. 본 고체(0.38g, 1.1밀리몰)의 일부분을 실시예 11B의 진행에 사용하여 본 화합물(융점 245-250°, 분해)을 얻는다.
분석 C17H:9N5SO2.O.5H2O에 대한
계산치 : C 55.72 ; H 5.50 ; N 19.11 ; 5 8.75
실측치 : C 55.71 ; H 5.51 ; N 19.11 ; 58.74
B. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-5-퀴놀일메틸)피리미딘 디히드로클로라이드
실시예 31A의 생성물을 실시예 17C의 진행에 사용하여 노란색고체로서 에탄올과 진한 염산으로부터 재결정화후 표제화합물을 얻는다 :융점 201-106° 기포형성.
분석 C16H17N5O2.2HCl.2H2O에 대한
계산치 : C 46.72 ; H 5.52 ; N 16.66 ; Cl 16.87
실측치 ; C 45.64 ; H 5.54 ; N 16.59 ; Cl 16.76
[실시예 32]
A. 메틸 3,4-디메톡시-5-(2-프로피닐옥시)벤조에이트메틴 3,4-디메톡시-5-히드록시벤조 에이트 (E .Sl;ash and H. Roder, Mon. l. Chem. 1922, 43, 93: G J. Kapradia, Y N. Vaishntv, M. B. S layez, J. Pharm. Sci. 1969 g, 1157) (0.54g, 2.54밀리몰), 프로파르길 클로라이드(0.23g, 3.04밀리몰), 소듐 이오다이드(3mg, 0.2밀리몰)와 포타슘 카본 에이트(1.53g, 3.81밀리몰)를 아세톤(10ml)에서 18시간 환류, 냉각, 여과하고 농축시킨다. 생성오일을 에틴아세테이트(20ml)에서 용해하고 물(3×10ml)로 세척한다. 유기층을 건조(MgSo4)농축하고, 알콜(2.5ml)/헥산(20ml)로부터 재결정화로 메틸 3,4-디메톡시-5-(2-푸로피닐옥시)벤조 에이트(0.29g,49%)를 얻는다 : 융점 72-73.5°.
분석 C14H14Ou에 대한
계산치 : C 52.39 ; H 5.64
실측치 : C 62.28 ; H 5.68
B .메틸 7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트
N,N-디에틸아닐린(0.4l)에 용해시킨메틸 3,4-디메톡시-5-(2-프로피닐옥시)벤조 에이트(390g, 1,56몰)를 40분간 환류시킨다. 용액을 냉각하고, 메틸렌 플로라이드(2l)로 희석시킨다. 유기응액을 IN염산(5×1l )로 추출, 건조(MgSo4)하고, 농축하여 본 화합물(390g, 100%)을 얻는다. 시료를 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 88.5-90°를 얻는다 ,
분석 C13H4O5에 대한
계산치 : C 62.39 ; H 5.64
실측치 : C 62.35 ; H 5.68
C. 7,8-디메톡시-5-포르밀-2 t-1 -1-벤조피란
톨루엔(1.6l)에 용해시킨 메틸 7,8-디메톡시-2
Figure kpo00043
-1-벤조피란-5-카르복실레이트(390g,1.56몰)을 15°로 냉각하고 소듐비스 (2-메톡시에톡시 )알루미늄 하이 드라이드 (908ml, 톨루엔에 서 3.5몰, 3,18몰)와 톨루엔 (900ml)에 용해시킨 모르포린(277g, 3.18몰)의 용액을 45분간에 걸쳐 첨가한다.
부가적으로 30분간 교반후, 2N 소듐 하이드록사이드 용액(2.85l )을 첨가한다. 유기층을 분리, 0.8g염산(3×1l), 5%소듐 비카본 에이트(500ml)와 물(1l)로 세척, 건조(MgSo4)하고 농축하여 7,8-디메톡시-포르밀-2
Figure kpo00044
-1벤조피란(344g, 56%)를 얻는다. 시료를 에테르/헥산으로부터 재결정하여 융점 82-82.5°를 얻는다 ;
분석 C12H12O4에 대한
계산치 : C 65.44 ; H 5.49
실측치 : C 65.42 ; H 5.51
D. W-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00045
-1-벤조피란-5-일메틸)-3모르폴리노-아크릴로니트릴
알콜/디메틸설폭사이드 용액(1.5l)에 용해시킨 7,8/디메톡시-5-포르밀-2
Figure kpo00046
-1-벤조피란(362g, 164몰)을 알콜/디메틸설폭사이드(800ml)에 용해시킨 모르폴리노프로피오니트릴(299g, 2.13밀리몰)과 소듐 메톡사이드(115g, 2.13몰)의 환류용액에 45분간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 물(100ml)로희석, 진공에서 농축하여 초기체적의 1/4로 하고 물로 다시 희석시킨다. 생성용액을 디플로메탄(2×2l )으로 추출하고 유기층을 물(2l)로 세척한다. 유기층을 농축하고, SD3A공의 물질에 의해 건조시킨다. 생성오일을 다음 단게에서 직접 사용한다. NMR에 의해서 구조를 확인한다. TLC는 EI와 Z이성체의 혼합물을 보여준다.
E. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00047
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
2-(7,8--메톡시-1H-1-벤조피란-5-일메틸)-3-모르폴리노 아크릴로니트릴 (562g, 1.64몰)과 아닐린 하이드로클로라이드(234g, 1.80몰)를 SD3A(2.4l )에서 1시간 환류시킨다. 이 반응물을 냉각하고 구아니딘 히드로클로라이드(313g, 3.28몰)와 소듐메톡사이드(275g, 5.08몰)을 첨가한다. 환류를 계측한 후, 생성물을 냉각된 반응 혼합물로부터 결정화시킨다. 물 세척 (2l)에 의해 여과하여 2,4-디아미노-5-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘 (220g, 42.7%)을 얻는다. 에탄올-물로부터 결정화시켜 10의 생성물을 동일한 융점 235-238°인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 33]
2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-4
Figure kpo00048
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00049
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘 (3.35g, 10.6밀리몰)과 포타슘 t-부톡사이드(2.5g)를 80°에서 디메틸설폭시이드(25ml)중에서 1.5시간 따뜻하게 한다. 혼합물을 물로 희석하고 여과한다. 10% 아세트산으로 부터 두유분 결정화로 92%순수 2,4-디아미노-6-5-(7,8-디메톡시-4
Figure kpo00050
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘 아세테이트(0.62g, 18%)를 얻는다. NMR로 8% 불순도인 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00051
-1-벤조피란-5-일메틸)-피리미딘 아세테이트의 구조를 화인하였다.
분석 C16H18N4O3· C2H4O2에 대한
계산치 : C, 57.75 ; H, 5.92 ; N, 14.96
실측치 : C, 57.68 ; H, 5.93 ; N, 14.96
[실시예 34]
5-(7-알릴-8-메톡시-5-(1,2,3,4-태트라히드로퀴놀일)메틸) 2,4-디아미노피리미딘
빙초산(20ml)에 용해시킨 실시에 11B에 생성물 (1.00g, 3.11 밀리몰)의 질소하 용액에 소디움 시아노보로 히드라이드(0.79g, 12.6밀리몰)를 첨가한다. 상온에서 18시간 교반후, 반응물을 물(50ml)로 희석하고 5N 소디움하이드록하이드로 pH13으로 한다. 이것을 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출, 물로 세척, 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축시켜 백색 고체로서 표제화합물(0.80g, 79%)을 얻는다 : 95%에탄올로부터 재결정화한 후 융점 163-167°.
분석 C18H23N5O에 대한
계산치 : C, 66.44 ; H, 7.12 ; N, 21.52
실측치 : C, 66.23 ; H, 7.20 ; N, 21.47
[실시예 35]
2,4-디아미노-5-(7-메톡시-8-니트로-5-퀴놀일메틸)피리미딘
농축된 황산(2ml)에 용해시킨 2,4-디아미노-5-(7-메톡시-5-퀴놀일메틸)피리미딘 (0.28g,1.0밀리몰)의 냉각(5°)용액에 90%질산((0.10g, 1.4밀리몰)을 적가한다. 5°에서 30분간 교반후, 반응물을 얼음에 붓고 생성용액을 소디움하이드록사이드로 pH3으로 한다. 분리된 갈색고체를 수집후 물에서 끓이고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여과물을 1몰 소디움 카본에이트로 pH8로 하고 본 화합물(014g, 42%)을 이전시킨다. 융점 >270°분해.
분석 C15H14N6O3에 대한
계산치 : C, 55.21 ; H, 4.32 ; N, 25.75
실측치 : C, 55.02 ; H. 4.10 ; N, 25.41
[실시예 36]
2,4-디아미노-1-(7,.3-디메톡시-2
Figure kpo00052
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘-1-옥사이드
DMF(80ml)에 용해시킨 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2-1-벤조피란-5-일-메틸)피리미딘 (0.993g, 3.16밀리몰)의 용액에 DMF(10ml)에 용해시킨 m-클로로퍼벤조익산(0.641g, 3.16밀리몰. 85%)의 용액을 30분간 적가한다. 18시간후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 10-15%메탄올-염화 메틸렌로 실리카겔상 칼럼크로마토그라피로 용출시킨다.
회수된 출발물질을 용출하여 처음에 0.40g을 얻고, 그 후에 백색 분말인 표제화합물 0.47g을 얻는다. 무수 에탄올로부터 재결정화로 백색결정물을 얻는다. 융점 233-234°(분해)13C-NMR 상 N-1 산화물의 지시 : 산성화에 대하여 C-4는 150.40에윽 161.28ppm으로 이동한다.
분석 C16H18N4Ot에 대한
계산치 : C, 53.17 ; H, 5.49 ; N, 16.96
실측치 : C, 57.81 ; H, 6.11 ; N, 16.84
[실시예 37]
A. 3-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00053
-1-벤조피란-5-일)-2-메톡시메틸 프로펜니트릴
소디움메톡사이드(7.02g, 0.13몰), 7,8-디메톡시-5-포르밀-2
Figure kpo00054
-1-벤조피란(57g, 0.26몰)과 에탄올 (150ml)중에 용해시킨 3-에톡시 프로판니트릴(28.35g, 9.286몰)의 혼합물을 환류하면서 4시간 동안 가열한 후 냉각하고 물(150ml)과 에틸에테르 (500ml)로 희석한다. 층을 분리하고 에테르 부분을 물(3×250ml 1×100ml)로 세척하고 마그네슘 설페이트상 건조시킨다. 에테르 용액을 농축하여 더욱 정제없이 사용하는 정제 호박유 55g(73%)을 얻는다.
2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00055
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
메탄올 (25ml)에 용해시킨 구아니딘 하이드로클로라이드(11.46g, 0.12몰)를메탄올(40ml)에 용해시킨 소디움메톡사이드(6.55g, 0.12몰)에 첨가하고, 생성 소디움 클로라이드를, 여과하고, 에탄올(10ml)로 세척한다. 수아니딘 용액을 3-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00056
-1-벤조피란-5-일)-2-메톡시메틸 프로펜니트릴(11.5g, 0.04몰)에 첨가하고 혼합물을 환류에서 2시간 가열한다. 3℃에서 혼합물을 냉각하여 노란색 고체 5.38g을 얻는다.
HPLC는 28.6%의 수율을 나타낸다. 시료를 알콜/물로부터 재결정화시키면 융점 232-4℃를 나타낸다.
[실시예 38]
3-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00057
-1-벤조피란-5-일)-2-디메톡시메틸 프로판니트릴
소디움메톡사이드(8.86g,0.164몰)과 메탄올(60ml)에 용해시킨 3-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00058
-1-벤조피란-5-일)-2-메톡시메틸 프로펜니트릴(실시예 37A, 23.1g, 0.080몰)의 혼합물을 환류에서 24시간 가열, 냉각하고 물(200ml)로 희석시킨다. 생성혼합물을 톨루엔(1×200ml와 2×100ml)으로 추출한다. 혼합된 톨루엔 부분을 물(3×100ml)로 추출하고 마그네슘 설페이트상 건조시킨다. 톨루엔 용액을 농축하면 .갈색오일이 남으며, 이것을 감압하에서 증류시켜 더욱 정제없이 사용하는 황색오일 15.9g(62%)을 얻는다.
B. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00059
-1-벤조피란-5-일메틴)피리미딘
구아니딘 히드로클로라이드(11.94g, 0.125몰)과 소디움메톡사이드(6.81g, 0.126몰)을 메탄올(100ml)에서 혼합하고 생성소디움 플로라이드를 여과에 의해 제거한다. 메탄올성 구아니딘 용액을, 3-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00060
-1-벤조피란-5-일)-2-디메톡시메틸프로판 니트릴(15.9g,"0.05몰)에 첨가하고 혼합물을 환류에서 24시간 가열한다. 메탄올(25ml)에서 용해시킨 구아니딘 하이드로클로라이드(4.78g, 0.05몰)와 소디움메톡사이드 (2.72g, 0.05몰)로부터 제조된 구아니딘 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 부가적으로 2시간 가열한다. 냉각상 분리된 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00061
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘 2.85g(18%)을 여과하고, 건조한다. 융점 233-4℃여과물을 포트온도가 70℃가 될때까지 농축시킨다. 가열을 2.5시간 계속, 메탄올(75ml)을 첨가하고, 생성고체를 여과에 의해 수집하여 연한색의 고체 10.4g을 얻는다. 전체 HPLC는 60.3%의 수율을 나타낸다. 시료를 알콜/물로부터 재결정화시키면 융점은 236℃로 나타난다.
[실시예 39]
A. 에틸2-시아노-3-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00062
-1-벤조피란-5-일)프로페노에이트
에틸시 아노아세테이트(11.3g, 0.1몰), 7,8-디메톡시-5-포르밀-2H-1-벤조피란(22. 0g, 0.1몰) ,피페리딘(1.02g, 0.01몰)과 벤젠(100ml)에 용해시킨 아세트산(0.36g, 0.006몰)의 혼합물을 물의 공비 제거로 환류하에서 5시간 가열하고, 냉각한다. 용맥을 물(200ml), 0.5N 염산(200ml), 포화된 소디움비카본 에이트 용액(200ml), H2O(200ml)로. 차례대로 추출하고, 마그네슘 설페이트상 건조시킨다. 휘발물질을 감압하에서 제거하여 오렌지색 고체 21.1g (66.9%)을 얻는다. 융점 104.5-107.5℃
B. 에틸 2-시아노-3-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00063
-1-벤조피란-5-일)프로파노에이트
질소하 에탄올(500ml)에 용해시킨 에틸 2-시아노-3-(7,8-더메톡시-2
Figure kpo00064
-1-벤조피란-5-일)프로페노 에이트(19.8g, 0.53몰)의 혼합물을 아세트산(4ml)과 브로모크레졸그린의 궤적으로 처리하고 환류하에 가열한다. 가열을 중단하고, 에탄올(100ml)에 용해시킨 소디움 시아노브로하이드라이드(4.4g, 0.07몰)에 부가족으로 아세트산(11ml)을 첨가한다. 혼합물을 질소하에서 2시간 교반, 아세트산(10ml)을 첨가하고 에탄올을 감압하에서 제거한다. 생성황색고체를 에틸아세테이트(250ml)에서 수집하고.물(125ml), 포화된 소디움 비카본에이트(3×100ml)와 물(100ml)로 차례대로 세척한 후 마그네슘 설페이트 상 건조시킨다. 휘발물질을 감서 제거하여 더욱 정제없이 사용하는 정제호박유 18.22g(91.4%)을 얻는다.
C. 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00065
-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘
에틸 2-시아노-3-(7,8-디메톡시-2
Figure kpo00066
-1-벤조피란-5-일)-프로파노에 이트(3g,0.0095몰)와 디에톡시메틸아세테이트 (4.86g, 0.03몰)의 혼합물을 스팀이 채워진 농축기하에 130-140℃에서 20시간 가열, 고진공(0.1mmHg)하에서 제거하여 점성오일을 얻고, 디에톡시메틸 아세테이트(4.86g, 0.03몰)를 재충전시킨다. 혼합물을 24시간 가열하고 고진공(0.1mm)하에 검으로 농축시킨다. 검을 에탄올성 포타슘 하이드혹사이드(0.66g 185%] 25ml)에서 0.01몰)에서 용해하고, 생성용액을 환류하에서 2시간 가열한다. 구아니딘을 무수에탄올(30ml)에 용해시킨 소디움메톡사이드(1.9, 0.035몰)와 무수에탄올(20ml)에 용해시킨 구아니딘 하이드로플로라이드(3.34g, 0.035몰) 혼합에 의해 제조하고 생성소디움 클로라이드를 여과한 후 뜨거운 에탄올성 포타슘 하이드록사이드 용액에 첨가한다. 에탄올을 포트온도가 85℃가 될때까지 끓여서 혼합물로부터 제거한다. 환류를 18시간 계속하고, 혼합물을 냉각시킨다. 생성침전물을 여과, 냉각 에탄올(20ml)로 세척하고 감압하에서 건조시킨 연한갈색 고체 2.42g을 얻는다. HPLC는 27% 수율을 나타낸다. 시료를 알콜/물로부터 재결정화시키면 융점은 235℃로 나타낸다.
[실시예 40]
3-아닐리노-2-(4-메톡시-1-나프틸메틸)아크릴로니트릴
디메틸설폭사이드(25ml)에 용해시킨 4-메톡시-1-니 프트알데히드 (10.0g, 53.7밀리몰)와 3-아닐리노프로피오니트릴(9.0g, 61.6밀리몰(의 용액에메탄올(25ml)에 용해시킨 소디움 메톡사이드(2.9g, 53.6밀리몰)의 용액을 첨가한다. 생성혼합물을메탄올의 증류로 45분간 133°로 가열한다. 반웅물을 냉각, 에탄올 : 물로 희석하고, 형성된 침전물을 수집, 물, 에탄올과 헥산으로 세척하여 표제 화합물(10.28g, 61%)을 얻는다 : 2-메톡시에탄올로부터 재결정화후 융점 188-l89℃.
분석 C12H18N2O에 대한
계산치 : C, 80.23 ; H, S.77 ; N, 8.91
실측치 : C, 79.80 ; H, 5.74 ; N, 8.87
B. 2,4-디아미노-5-(4-메톡시-1-나프틸메틴)피리미딘 하이드로 플로라이드
구아니딘 하이드로 클로아디드 3.42g(35.8밀리몰)과 소디움 메톡사이드 2.00g(37.0밀리몰)으로부터 재조된 에탄올성 구아니딘 용액 65ml 3-아닐리노-2-(4-메톡시-1-나프틸메틸)아크릴로니트릴 9.00g(28.6밀리몰)을 첨가한다. 용액을 환류하에서 1.5시간 가열한 후, 2-메톡시에탄올 60nℓ를 첨가한다. 내부온도를 에탄올 증류에 의해 108°로 점차적으로 증가시킨 후 본 온도에서 2.5시간 가열한다. 뜨거운 혼합물을 여과하고, 침전물(7.04g, 부스러기 생성물으리 87%)을 염산존재하에 30% 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다 : 융점 312-314°(분해 ) .
분석 C16H16N4O·HCl에 대한
계산치 : C, 60.66 ; H, 5.41 ; N, 17.69 ; Cl, 11.19
실측치 : C, 60.67 ; H, 4.451 ; N, 17.70 ; Cl, 11.19
[실시예 41]
A. 2,4-디아미노-5-(4-히드록시-3-메톡시-1-나프틸메틴)피리미딘
2-메톡시-1-나프톨(J.E.Oatis, Jr., M.p.Russ刻1, D.R.Knapp and T. Walle, J. Med.°Chem. 1981, 24, 30g) (7.23g, 30.3밀리몰), 2,4-디아미노-5-히드록시메틸피리미딘(4.35g, 30.3밀리몰), 진한염산(4.2ml)와 빙초산(60ml)와 혼합물을 2시간 환류시킨다. 생성용액을 증발하여 건조시키고, 잔류물을 물에서 용해하고 암모니아로 중화시킨다. 생성갈색 침전물(5.2g)을 약간 과량 염산을 포함하는 수성에탄올로부터 재 결정화시켜 갈색분말인 표제화합물(2,83g, 28%)을 얻는다. 융점 290-300°(분해).
분석 C16H14N4O2·HCI에 대한
계산치 : C, 57.75 ; H, 5.15 ; N, 16.84 ; Cl, 10.65
실측치 :.C, 57.62 ; H, 5.21 ; N, 16.79 : Cl, 10.61
B. 2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시-1-나프틸메틸)피리미딘
디메틸설폭사이드(15ml)에 용해시킨 실시예 41A(1.37g, 4 12밀리몰)의 생성물 용액에 메틸 이오다이드(620mg 4.12밀리몰)에 용해시킨 포타슘-t-부톡사이드(0.973g, 8.24밀리몰)를 첨가한다. 30분후, 물(25ml)을 첨가하고 생성침전물을 실리카겔상 크로마토그라피시키고, 에탄올메틸렌 클로라이드(1 : 20)로 용출시킨다. 표제화합물을 에탄올로부터 결정화시켜 백색과립 (0.60g, 47%)을 얻는다 : 융점 228-230°.
분석 C17H18N4O2에 대한
계산치 : C, 65.79 ; H, 5.85 ; N, 18.05
실측치 : C, 65.70 ; H, 5.90 ; N, 18.04
[실시예 42]
2,4-디아미노-5-(4-아미노-3,6-디메톡시-1-나프틸메틸)피리미딘 디히드로클로라이드
1-아미노-2,7-디메톡시나프탈렌(2.03g. 10.00밀리몰) [O.Fischer AND W.Kern, J.Prakt Chem., 94, 34 (1916)], 2,4-디아미노-5-하이드록시메틸피리미딘(1.40g, (10.0밀리몰), 빙초산(20ml)과 진한염산(1.4ml)의 혼합물을 2시간 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 아세톤으로 희석하고 생성침전물을 수집하고, 건조시켜 회색고체인 표재화합물(3.40g, 78%)을 얻는다. 진한 HCl과 구성에탄올로부터 재결정화시켜 분석시료를 얻는다. 융점 210°(분해)
분석 C17H19N5O2·2HCl·2H2O에 대한
계산치 : C, 47.01 ; H, 5.80 ; N, 16.12 ; Cl, 16.32
실측치 : C, 47 19 : H, 5.90 ; N, 16.05 ; Cl, 16.37
[실시예 43]
2,4-디아미노-5-(4-아미노-3-메톡시-1-나르틸메틸)피리미딘 디히드로 클로라이드
2-메톡시-1-나트로타프탈렌(E.Baltzzi, Compt, rend 1950, 230, 2207) (7.00g, 34.4밀리몰)을 1-아미노-2-메톡시나프탈렌 10% Pd-C(0.7g), 에탄올(200ml), H2(50psi)으로 환원시키고 즉시 빙초산(60ml)-진한연삼(5.9ml)에 용해시킨 2,4-디아미노-5-히드록시메틸피리딘(4,82gg, 34.4 밀리몰)으로 즉시 환류시킨다. 2시간후, 혼합물을 냉각하고, 백색고체(10.2g)를 여과제거한다. 95% 에탄올로부터 재절정화시켜 백색고체인 표제화합물(8.06g, 62%) 2-메톡시-1-니트로나프탈렌을 얻는다 ;융점 232-234°(분해)°
분석 C16H17N5O·2HCl·O·6H2O에 대한
계산치 : C, 50.70 ; H, 5.7 ; N, 18.47 ; Cl, 18.71
실측치 : C, 50.78 ; H, 5.37 ; N, 17.48 ; Cl, 18.73
[실시예 44 (생물학적 데이타)]
A) MIC표
Figure kpo00067
B) 표 2
Figure kpo00068
C) 독성
화합물 1 : 급성 LD50i.p. 마우스=610mg/kg
p.o. 레트=>1000mg/kg
9 : 급성 LD50i.p. 마우스=500mg/kg
[실시예 45 (정제)]
Figure kpo00069
2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메톡시)피리미딘, 락토오즈와 감자전분(과 혼합제제에서 설파메톡사졸)을 함께 혼합한후 수성 폴리비닐필로리돈으로 과립화시킨다. 과립을 건조, 마그네슘 스테아레이트로 혼합한 후 압착하여 각기 200mg(1회 활성성분) 또는 600mg(혼합)인 정제로 만든다.
[실시예 46 (캡슐)]
Figure kpo00070
성분들은 잘 혼합한후 각기 400mg을 경질 젤라틴 캡슐에 넣는다.
[실시예 47 캡슐]
Figure kpo00071
2,4-디아미노-5-(8-디메틸아미노-7-메틸-5-퀴놀일메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드를 물에 용해하고 용액을 한의 여과에 의해 멸균화시킨다. 멸균용액을 멸균 캡슐에 넣고 앰플을 봉합하며, 전체조작을 멸균 조건하에서 수행한다.
Figure kpo00072
2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시-1-나프틴메틸)피리미딘, 락토오즈와 감자전분(과 혼합제제에서 설파메톡사졸)을 함께 혼합한 후 수성 폴리비닐 필롤리돈으로 과립시킨다. 과립을 건조, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후 압착하여 각기 무게 200mg(1회 활성성분) 또는 600mg(혼합)인 정제를 생성한다.
[실시예 49 (현탁액)]
Figure kpo00073
미세결정설 셀루로오즈와 소디움 카르복시메틸셀루로오즈를 물에 첨가한다. 수크로오즈를 첨가하고 용해시킨다. 폴리소르베이트 80(폴리에틸렌 옥사이드 소르비탄 모노-올레아트)을 혼합하여 현탁액으로 한다. 메틸파라벤의 용액, 프로필파라벤, 풍미제와 알콜의 최소양에서 착색제를 첨가한다. 미세하게 마쇄된 활성성분(2,4-디아미노-5-(8-아미노-7-메틱-5-퀴놀일메틸)피리미딘 디히드로플로라이드와 설파메티 졸)을 첨가한다. 충분한 물을 첨가하여 체척을 5.0ml로 하고 현탁액을 전반적으로 혼합한다.
[실시예 50 (가축용 제제)]
소에 내부주입을 위한 주사제를 다음성분으로부 제조한다.
2,4-디아미노-5-3,4-디메톡시-1-나프틸메틸)피리미딘 3.7% W/W
설파디아전 7.50% W/W
글리세롤 모노스테아레이트 9.50% W/W
트윈 65 0.50%W/W
아라키스 오일78.75% W/W
글리세롤 모노스테아레이트, 트윈(폴리에틴렌 옥사이드 소르비탄 트리스테아레이트)와 아라키스 오일을 함께 혼합하고, 65℃에서 용융시킨다. 활성성분(2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시-1-나프틴메틸)피리미딘과 설파디아진)을 혼합하고 고속 교반기를 사용하여 혼합물을 균질화시킨다. 생성혼합물을 50℃로 냉각하고 4.0g±5%의 중량으로 유선내 주사제에 채운다. 제조와 충진조건은 멸균조건하에서 수행한다.
상승작용실험 : 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘 (화합물 1)과 설파메톡사졸 (SMX).
[A. 재료와 방법]
1, 박테리아균주 본 실험에 사용된 박테리아는 표 1과 같다.
2. 화합물 화합물 1, 트리메토프림(TMP)과 SMX를 각각 30분간 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 희석액은 멸균증류를 사용하여 제조하였다.
3. 실험과정 두개의 체크판을 장치하였다. 즉 : 1. SMX와 TMP-락테이트와 2.SMX와 화합물 1-락테이트. 화합물 1-락테이트 두배 희석액을 6.2㎍/ml-0.0016㎍/ml의 최종 농도로 13개 제조하였다. SMX의 두배 희석액을 31㎍/ml-0.000016㎍//ml 최종농도로 22개 제조하였다. 유사한 체크판도식을 TMP와 SMX결합에 대하여 설정하였다. .미생물을 다양한 농도와 화합물의 순열을 포함하는 웰코테스트 민감도 시험 한천 (Wellcotest Sensitivity Test Agar)상에서 배양시켰다.
MIC로부터, 분수의 억제농도(FIC)를 측정하였다. 이것온 시약단독(1) MIC에 대하여 혼화된 시약의 MIC를 나누어서 분수를 결정하는 것이다. 이것이 만일 일이하이면, 그 조합은 길항적이다.
[B. 결과 및 논의]
표1은피검된 각 미생물에 대한 가장 낮은 FIC 주수와 고 FIC지수에 대응하는 약제 혼합물의 MIC비율을 나타내는 두개의 체크판 실험에서 유도된 결과를 보여준다. 이 표에 근거하여서 톡히FIC 지수. SMX는 시험관내에서 SMX를 행한것과 같이 화합물1을 상승시킴을 나타낸다. 노르덴(Norden)등 (2)는 베렌바움(Berenbaum)기준 (1) 및 상승분석의 다른 방법 사이에 상호관련인 걸여되어 있음을 입증하였음을 주목해야 한다. 그러나, 이것자체로는, 상승적 상호반응을 확립하는 절대적인 표준이 없기 때문에 분석적 연구방법이 무가치하게 되지는 않는다. 상술한 실험조건 및 규정하여서 실험관내 상승작용은 4개의 각 그람음성 미생물과 S.aurecus의 하나의 분리물이 경우에 있어서 SMX의 하나의 분릭물의 경우에 있어서 SMX와 화합물 1사이에서 입증될 수 있다.
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3. Young L.S. 1980. Anti린icrobial symgrgy testing. Clin.Micro.
표 1 화합물 1/SMX 및 /TMP 체크판 실험의 요약
Figure kpo00074
송아지 의 살모냄비증(식중독)에 대한 트리메토프릴 (TMP)과 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리빈딘 화합물 1의 비교
3주된 26마리의 송아지를 자연 발생과 유사한 급성식중독의 중상을 유도하는 방법으로 살모넬라 둘빈(Salmomglla dublin)배양물을 경구투여한다. (90%의 치사율, 자연발생시), (White total 1981/(a) Rs Vet sci 31 19-26)송아지를 네그룹으로 나누고 감염후 이틀부터 5일간 보존시킨뒤, 1-3그룹의 송아지에 설파디아죤(SDZ)을 매일 주사하고 또한 표에 표시된 양으로 트리메토프림 (TMP)혹은 화합물 1을 함께 주사하였다. 그 표는 또한 최종 치사율 결과를 나타낸다.
40mg/kg/day의 SDZ만은 이 질병모델에서 치사율에 대하여 효과를 전혀 나타내지 않으므로(White et al 1981(b) Rs Vet sci 31, 19-26)그룹 1-3에서 낮은 치사 결과는 벤질피리미딘의 동시 복용에 기인하는 것이 입증된다. 이런 관점에서, 1 ms/kg(그룹2)로 화합물 1의 투여가 1 mg/kg(그룹 1)에서 TMP의 결과보다 우수하며, 그룹 1에서보다 그룹 2에서 휠씬 신속한 회복이 나타남으로써 그것이 증명된다. 0.5mg/kg의 화합물 1(그룹3)은 그룹 1(TMP, 1mg/kg)에 비하여 감소된 치사율이 나타나는데, 이것은 화합물 1이 송아지에서 이러한 질병치료시 TMP 보다 두배에 가까운 효과를 보임을 결론지을 수 있다.
Figure kpo00075
2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘의 수의약용 제제의 실시예
젖소에 대한 유선 내 주사제를 다음 성분으로 제조하였다.
2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘 3.75%W/W
설파디이진 7.50% W/W
글리세릴 모노스테아레이트 9.5%W/W
트윈 (Tween) 65 0.5%W/W
아라카스유 78.75%W/W
글리세릴 모노스테아레이트, 트윈 65 및 아라키스유를 함께 혼합하고 65℃에서 용해하였다. 활성성분인 설파디아진과 2,4-디아미노-5-(7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)피리미딘을 교반하고 고속 교반기로 균일하게 혼합하였다. 이 결과의 혼합물을 50℃로 냉각하고, 4g 층진 ± 5%로 유선내 주사기에 넣는다. 조작 및 충진작업은 무조건하에서 행하였다.

Claims (11)

  1. 하기식 (IX)의 화합물 또는 하기식 (X)의 화랍물을 구아니딘염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기식 (II)화합물 또는 이것의 염, N-산화물 또는 이것의 아실유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00076
    상기식들에서, X가 페닐링의 5-위치에 인접한-CH은 또는-N=일때, (X)는 세개의 지중결합을 6원환이며, 또는 X가 페닐링의 5-위치에 인접한-0-일때 (X)는 두개의 이중결합을 갖는 6원환이며, 또는 X가 페닐링의 5-위치에 인접한-0-또는 NH일때 하나의 이중결합을 갖는 6원환이며 ; R1은 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며 ; R2는 수소, 또는 R1과 R2가 같은 탄소원자에 결합하여 C=0또는
    Figure kpo00077
    를 형성 하며, R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알케닐 또는 SR7(이때 R7은 C1-3알킬기임), R3수소 히드록시 C1-4알콕시이거나 또는 C1-2알콕시, 니트로로 치환된 C1-2알콕시 또는 아미노이거나 또는 하나나 두개의 C1-4알킬기로 치환된 아미노 또는 피롤리디닐이며, R1. R2, 와 R3가 모두 수소일때 R4는 히드록시도 아니며 (X가 CH=일때), 또한 수소도 아니며, R1과 R2는 페닐링의 6-위치에 인접한 탄소원자상의 치환체 가 아니다.
    R12은 C1-4알킬기, R24는 C1-4알콕시기 또는 아미노와 같은 친핵성 이탈기, C1-4알킬아미노, 벤질아미노, 디--(C1-4) 알킬아미노, 나프틸아미노, 임의로 치환된 아닐리노, 모르포리노, 피페리디노, 또는 N-메틸 피페라지노기이다.
  2. 하기식 (XV)의 화합물로부터 그룹 Y를 β-제거하여 하기식 (IV') 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00078
    상기식에서 R1, R2, R3와 R4는 상기 제1항에서의 정의와 같고 Y는 히드록시, 치환된 설포닐옥시, 알킬티오, 페닐티오 또는 할로겐이다.
    제1항에 있어서, 2,4-더아히노-5-(8-디메틸아미노-7-메틴-5-퀴놀릴메틸)피리미딘의 제조방법.
    하기식(XI) 화합물을 C1-4알카놀중의 수산화 칼륨 또는 수산화나트륨과 반응시킨후-구아니딘을 첨가하여 하기식 (II) 화합물 또는 이것의 염, N-산화물 또는 아실유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00079
    (상기식 (II)에서 R1내지 R4와 (X)는 제 1항에서의 정의와 같고 상기식(XI)에서 R23C1-4알킬기이며 (X)는 식 (II)의 정의와 같고 R25는 알콕시카르보닐 또는 알데히드기이다).
  3. 제 4항에 있어서, 2A-디아미노-5-(8-더메틴아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틸)피리미딘의 제조방법.
  4. 하기식 (XII) 화합물을 암모니화제와 반응시킨후 R27이 할로겐일때 가수소분해하여 이것을 제거하여 하기식(II) 화합물 또는 이것의 염, N-산화물 또는 이것의 아실유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00080
    (상기식들에서 R1내지 R4와 (X)는 제 1항의 정의와 같고 R26은 아이노기 또는 이탈기이며 R27은 수소 또는 할로겐 원자이며 R26과 R27이 함께 아미노기는 아니다)
  5. 제 6항에 있어서. 2,4-디아미노-5-(8-디메틴아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틸)피리미딘의 제조방법.
  6. 하기식 (XIII) 화합물을 하기식(XIV) 화합물과 반응시킨후 식(XIV)에서 T가 C1-4알킬티오기일때 가구 소분해에 의해 T를 수소로 전환시키거나 또는 T가 히드록시기일때, 이것을메실레이트 또는 토실레이트유도체 또는 티오, 알킬티오 또는 할로겐으로 전환시킨후, 가수소분해로 이것을 제거하는 것을 특징으로 하는 하기식(II) 화합물 또는 이것의 염, N-산화물 또는 이것의 아실유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00081
    (상기식들에서 R1내지 R4와 (X)는 상기 제 1항의 정의와 같으며 Z는 할로겐 원자 또는 히드록시 또는 디-1-4C 알킬 치환된 아미노이며, 페닐링의 4위치는 히드록시, 아이노 또는 모노 또는 디-C1-4알치환된 아미노로 치환되며 T는 히드록시 또는 C1-4알킬티오기임).
  7. (신설)제 8항에 있어서, 2,4-디아미노-5-(8-디제틸아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틸)피리미딘의 제조방법.
  8. 하기식(XVII) 화합물을 2,4-디아미노-5-히드록시메틸-피리미딘과 반응시켜 하기식(II)' 화합물을 제조하는방법.
    Figure kpo00082
    (상기식(II')와 (XVII)에서 R1,R2,R3와 (X)는 제1항의 식(II)에서의 정의와 같고, 페닐링의 4위치가 히드록시, 아미노 또는 치환된 아미노이다)-
  9. 제10항에 잇어서, 2,4-디아미노-5-(8디미텔아미노-7-메틸-5-퀴놀릴메틸) 피리미딘의 제조방법.
  10. 하기식(XVI)화합물을 고리화하여 하기식(XXV)화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00083
    (상기식들에서 R1내지 R4는 제1항의 식(II) 에서의 정의와 같고 두개의 R28기들은 같거나 다르며 수소 또는 C1-4알킬티오이다.)
  11. 제1항, 제4항, 제5항 또는 제6항의 방법으로 얻은 R4가 히드록시 또는 아미노인 화합물을 알킬화하여 R4가 알콕시 또는 모노 디-알킬아미노인 상기식(II)의 화합물을 제조하는 방법.
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