PL139523B1 - Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines - Google Patents

Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines Download PDF

Info

Publication number
PL139523B1
PL139523B1 PL1981233754A PL23375481A PL139523B1 PL 139523 B1 PL139523 B1 PL 139523B1 PL 1981233754 A PL1981233754 A PL 1981233754A PL 23375481 A PL23375481 A PL 23375481A PL 139523 B1 PL139523 B1 PL 139523B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
diamino
compound
methoxy
Prior art date
Application number
PL1981233754A
Other languages
English (en)
Other versions
PL233754A1 (en
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL233754A1 publication Critical patent/PL233754A1/xx
Publication of PL139523B1 publication Critical patent/PL139523B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2f4-diamino-5-/podstawionych/ pirymidyn uzytecznych w leczeniu infekcji bakteryjnych.Zostalo stwierdzone, ze pewna grupa 2#4-diamino-5-benzylopirymidyn stanowi silne in¬ hibitory dihydrofolianu reduktazy (DHFTO, który katalizuje redukcje kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego (THFA)i Wlasciwosc ta jest wykorzystywana w leczeniu infekcji bakteryjnych. Tak wiec, w brytyjskim opisie patentowym nr 875 562 zostaly m«ixu ujawnione 24-diamino-5-benzylopirymidyny podstawione w rodniku benzylowym trzema grupami C^^alkoksy.Z konkretnych zwiazków tam wymienionych 2f4-diamino-5-/3f4-trimetoksybenzylo/pirymidynat czyli Trimethoprim (skrót od angielskiej nazwy tego zwiazku) jest najsilniejszym srodkiem przeciwbakteryjnym sposród znanych dotychczas 2,4-diamino-5-benzylopirymidyni Pirymidyny te, ze wzgledu na ich sposób dzialania, wzmacniaja przeciwbakteryjna aktywnosc sulfonamidów i w ciagu ostatnich dziesieciu lat trimethoprim szeroko stosuje w polaczeniu z róznymi sulfona¬ midami, zwlaszcza z sulfametoksazolem, do leczenia infekcji bakteryjnych u ludziw W brytyjskim opisie patentowym nr 957 797 zostala nuin« ujawniona 2f4-diamino-5-/l- naftylometylo/pirymidyna jako zwiazek wykazujacy uzyteczne wlasciwosci biologiczne. Blizsze badania dowiodly, ze zwiazek ten znacznie ustepuje trimethoprimowi.Wprawdzie trimethoprim wykazuje doskonale dzialanie przeciwko wiekszosci bakterii tle¬ nowych, to jednak przeciwko bakteriom beztlenowym nie jest juz tak skuteczny. Obecnie nie¬ oczekiwanie stwierdzono, ze pewna grupa nowych 2,4-diamino-5-podstawionych pirymidyn posiada aktywnosc w stosunku do tlenowców porównywalna z aktywnoscia trimethoprimu i zdecydowanie wyz¬ sza w stosunku do beztlenowców. Niektóre z nowych zwiazków wykazuja takze lepsze dzialanie w stosunku do gram-dodatnich tlenowców, zwlaszcza Staphylococcus aureus, a niektóre maja inny profil farmakokinetyczny, np. dluzszy czas zycia, niz trimethoprim.2 139 523 C* #-alkilowa, C.. ^-alkoksy ewentualnie podstawio¬ ny, albo R1 i R tworza razem grupe «0, Vr i R Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych zwiazków, ewentualnie w postaci soli, lub N-tlenków objetych wzorem 1, w którym czlon zawierajacy /fystanowi pierscien szescioczlono¬ wy z trzema podwójnymi wiazaniami i wówczas sam symbol X oznacza -N* lub -CH^f albo z dwoma wiazaniami i wówczas X oznacza -N«, -CH-, -CH2-f -NH5- lub -0- w pozycji sasiadujacej z po¬ zycja 5 czlonu fenylowego, albo z jednym podwójnym wiazaniem i wówczas X oznacza -0- w po¬ zycji sasiadujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego albo oznacza -CHg- lub -NR5-, przy czym r" oznacza atom wodoru, grupe C1 -Zf-alkilowa albo grupe -COR , w której R6 oznacza atom wodoru, grupe C^alkilowa, C^-alkoksy lub aminowa, R1 i R sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C^ na chlorowcem, grupa hydroksy lub C1-2-alkoksy, sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C2-Zl-alke- nylowa, C2_A-alkenyloksyf nitrowa, cyjanowa, hydroksy, merkapto, grupe -S/0/nR7, w której R' oznacza rodnik C^ ,-alkilowy) a n oznacza 0 albo niezaleznie oznaczaja grupe aminowa ewen¬ tualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym C1-Zl-alkilem, C^ ^-acylem, albo grupe C^- alkilowa lub C, /-alkoksy, obie ewentualnie podstawione chlorowcem lub grupa Ci ^-alkoksy, ^ U 12 "^ albo R^ i R razem tworza grupe metylenodioksy, z tym, ze gdy R , R i r wszystkie oznacza¬ ja atomy wodoru, wówczas R nie oznacza grupy hydroksy w przypadku X oznaczajacego -CH= ani R nie oznacza atomu wodoru,ze R1 i/lub R nie znajduja sie przy atomie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego oraz ze gdy X oznacza -0-,wówczas przy atomie wegla sasia¬ dujacym z X nie wystepuje ani atom chlorowca ani grupa alkoksy, polega na tym, ze poddaje sie reakcji sól guanidyny ze zwiazkiem o wzorze 9 lub o wzorze 10, w których czlon /x/ ma wyzej podane znaczenie, oraz czlon fenylowy i czlon /x/ sa ewentualnie podstawione jak podano wyzej, R * oznacza grupe C^^-alkilowa, a R oznacza nukleofilowa grupe opuszczajaca, taka jak grupa Cj ^-alkoksy, aminowa, C^-alkiloaminowa, benzyloaminowa, di/c* ^/-alkiloaminowa, naftyloaminowa, ewentualnie podstawiona anilinowa, morfolinowa, piperydynowa lub N-metylo- piperazynowa, przy czym najkorzystniej R oznacza grupe anilinowa lub poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 11, w którym czlon /%/ iR3 maja wyzej podane znaczenia oraz czlon fenylo¬ wy i /x/ sa ewentualnie podstawione jak podano wyzej, a R ^ oznacza grupe alkoksykarbonylo- wa lub aldehydowa, z wodorotlenkiem potasu lub sodu w C. ^-alkanolu, a nastepnie dodaje sie guanidyne, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze 1 w inny zwiazek o wzorze 1, w sól, lub N-tlenek za pomoca traktowania go czynnikiem N-utleniajacynu Oczywiste jest, gdy ze czlon /*/ we wzorze 1 stanowi pierscien aromatyczny, wówczas 1 P R i R* nie moga oznaczac =0.Korzystnym chlorowcem jest chlor lub bronu Szczególnie korzystne zwiazki, równiez w postaci soli, lub N-tlenków objete wzorem * 1 9 ogólnym i przedstawia wzór 3, w którym czlon /X/, R i R maja znaczenia wyzej zdefiniowane, a Ry i R sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C2.z,-alkenyIowa, C2.^-alkenyloksy, nitrowa, grupe NR11R12, w której R11 i R12 moga byc ta¬ kie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru albo grupe metylowa lub etylowa, grupe cyjanowa, hydroksy, grupe -s/0/nR7, zdefiniowana wyzej, albo grupe C1 ^-alkilowa lub C<|^,-alkoksy, obie ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupa hydroksy, C. ,-alkoksy, z tym, ze R9 i R nie moga równoczesnie oznaczac atomów wodoru lub chlorowca, ze R1 i/lub 2 , R nie moga byc przy atomie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego, oraz ze gdy X oznacza -0-, wówczas przy atomie wegla sasiadujacym z X nie moze sie znajdowac atom chlorowca lub grupa alkoksy. o Korzystnie R-' oznacza grupe C2 ,-alkenylowa, atom chlorowca, wyzej zdefiniowana gru¬ pe nS/0/nR7, grupe cyjanowa, aminowa, mono-C^ ,-alkilopodstawiona-aminowa, albo grupe C,.z- alkilowa lub -alkoksy, obie ewentualnie podstawione chlorowcem, grupa hydroksy lub C,. ,-al¬ koksy*139 523 3 O Najkorzystniej R' oznacza grupe metoksy, etoksy, metoksyetoksy, metylo, etylo, propylo, winylo, allilo, propenylo, chlorowcof metylotio, etylotio, z nich w szczególnosci metylof me- toksy lub etoksy, zwlaszcza zas metoksy.Korzystnie R oznacza atom wodoru, grupe aminowa, mono- lub di-C4 ,-alkilo-podstawio- na-aminowaf nitrowa, cyjanowa, pirolilowa, grupe -S/0/nR' zdefiniowana wyzej, albo R oznacza grupe alkoksy ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupc\ hydroksy lub O. 7-alkoksy.Najkorzystniej R oznacza wodór, hydroksy, metoksy, etoksy, nitro, amino, metyloamino, dimetyloamino, etyloamino, dietyloamino, metylotio, etylotio lub pirolilo . Zwlaszcza korzys- tnymi znaczeniami RIU sa grupy metoksy, amino, mono- lub dimetyloamino i metylotio, a z nich szczególnie korzystne sa metoksy, dimetyloamino lub metylotio* Korzystnie czlon z /x/ stanowi nienasycony pierscien szescioczlonowy, w którym X ozna¬ cza -O- w pozycji sasiedniej do pozycji 5 w pierscieniu fenylowym, -N» lub -CH=i A Korzystnie R oznacza wodór, grupe C^yalkilo ewentualnie podstawiona chlorowcem, lub C- ,-alkoksy ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupe hydroksy lub Cj^"3^0*^* Najkorzystniej R' oznacza wodór, metylo, trifluorometylo lub metoksy, a z nich zwlaszcza wodór* Korzystnie R oznacza wodór, grupe C* ^-alkilowa ewentualnie podstawiona chlorowcem, lub CL ,-alkoksy, obie ewentualnie podstawione chlorowcem, grupa hydroksy lub C^^"^^0^^* Najkorzystniejsze znaczenie R to wodór, metyl, trifluorometyl lub metoksy; a z nich przede wszystkim wodór• c 12 Gdy X oznacza -0-, -N= lub -NR , wówczas korzystnie tylko jeden z R i R nie oznacza wodorui Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku i objetych wzorem 1 nalezy zwiazek o wzorze 4, w tym ich sole i N-tlenki* We wzorze tym, R , R , r i R maja wyzej podane znaczenie, z tym wszakze ograniczeniem, ze obydwa R^ i R nie moga jednoczesnie oznaczac wo¬ doru lub chlorowca. 1 2 Korzystnie R i R oznaczaja wodór lub grupe metylowa.Korzystnie R^ oznacza grupe metoksy, etoksy lub metylotio^ z nich najkorzystniejsza jest grupa metoksy lub etoksy.Korzystnie R oznacza grupe metoksy, etoksy, metylotio lub grupe Nr"r , w której A-Z Aj.R;iR moga byc takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja wodór, grupe metylowa lub ety¬ lowa albo NR'*R tworzy grupe pirolilowa. Najkorzystniejszymi znaczeniami R° sa grupa me¬ toksy, etoksy, dimetyloamino, dimetyloamino lub pirolilo, zwlaszcza grupa metoksy lub etoksy.Dalsza grupe korzystnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku objetych wzo¬ rem 1 przedstawia wzór 5f który równiez obejmuje ich sole i N-tlenki. We wzorze tym R^ i R ° o wyzej podanym znaczeniu nie moga równoczesnie oznaczac wodoru lub chlorowca, zas R * ozna¬ cza wodór lub C^ ,-alkil. We wzorze 5 korzystne znaczenia R^ i R sa takie same jak we wzo¬ rze 4. R1^ oznacza korzystnie wodór lub grupe metylowa, z których wodór jest korzystniejszy.Dalsza grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku objetych wzorem 1 to zwiaz¬ ki o wzorze 6, ich sole i N-tlenki« We wzorze tym czlon /fT/ stanowi szescioczlonowy pierscien 2 Q 10 16 heterocykliczny zawierajacy azot, R , Br i R' maja wyzej podane znaczenia, a R oznacza wo¬ dór, chlorowiec^/C^ ,-alkilowa albo R1^ oznacza grupe C. ,-alkoksy ewentualnie podstawiona 3 10 chlorowcem, grupa hydroksy lub C. ^-alkoksy, z tym, ze R7 i R nie moga jednoczesnie ozna- 2™ 1 fi czac wodoru lub chlorowca i ze R i R nie wystepuja przy atomie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego. Korzystnie czlon z /n/ stanowi pierscien aromatyczny zawierajacy azot.Z grupy o wzorze 6 korzystne sa zwiazki, w których atom azotu jest w pozycjiot, p lubdt w stosunku do pozycji 5 pierscienia fenylowego, a najkorzystniej w pozycji o£ lub Jó .Korzystnie R oznacza wodór, grupe metylowa, trifluorometylowa, lub metoksy, korzys- tniej R oznacza wodór lub grupe metylowa, a najkorzystniej wodór.4 139 523 Korzystnie R1° oznacza wodór, grupe metylowa, lub metoksy, a najkorzystniej oznacza wodór.Korzystnie R9 oznacza grupe metoksy, etoksy, C^^-alkenyl, chlorowiec, C^j-alkil lub metylotio. Korzystniej R9 oznacza grupe metylowa, metoksy, etoksy, lub metylotio, a naj¬ korzystniej oznacza grupe metylowa, metoksy lub etoksy.Korzystnie R10 oznacza grupe metoksy, etoksy, metylotio lub wyzej zdefiniowana gru¬ pe NR ^R , a korzystniej metoksy, etoksy, amino, dimetyloamino lub metylotio* Szczególnie korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki, takze ich sole i N-tlenki o wzorze 6, w którym atom azotu jest w pozycjioCw stosun¬ ku do pozycji 5 pierscienia fenylowego, R2 i R oznaczaja atomy wodoru, R9 oznacza metyl lub metoksy, a R oznacza amino, dimetyloamino lub metylotio* Inna korzystna grupe zwiazków objetych wzorem 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki, ich sole i N-tlenki o wzorze 7, w którym R , R , R i R maja wyzej po- dane znaczenia, z tym wyjatkiem, ze gdy z nich R% R; i R wszystkie oznaczaja atomy wodoru, wówczas R ° nie moze oznaczac ani atomu wodoru ani grupy hydroksy. Korzystnie R9 oznacza wo¬ dór, grupe metoksy, etoksy, mono-C^ ,-alkiloaminowa, C2_3-alkenylofC-j^-alkilo lub metylotio.Korzystniej R^ oznacza wodór, grupe metoksy, etoksy lub metylotio, z nich najkorzystniejsza jest grupa metoksy lub etoksy.Korzystnie R oznacza wodór, grupe metoksy, etoksy, metylotio lub wyzej okreslona grupe NR ^R . Korzystniej R oznacza grupe metoksy, etoksy, aminowa lub dimetyloaminowa, najkorzystniej grupe metoksy, etoksy lub aminowa* Korzystnie R oznacza wodór, metoksy, etoksy, lub metoksyetoksy, a korzystniej wodór lub grupe metoksy.Korzystnie R^ oznacza wodór, lub metoksy, korzystniej wodór lub metoksy* Do zwiazków o wzorze 1 nalezy równiez grupa zwiazków o wzorze 8 (takze ich sole i N- 1 7 1ft 1^ tlenki), w którym R ' i R ° razem tworza grupe metylenodioksy albo R ' oznacza wodór, chlo¬ rowiec, grupe C^^a-lkilowa, C* ^-alkoksylowa, C2.-k -alkenyIowa, grupe aminowa, podstawiona aminowa, trifluorometylowa, R18 oznacza chlorowiec, grupe C-j^-alkilowa, C1-Zl-alkoksylowa, C2_A-alkenylowa, grupe aminowa, mono- lub di-C*^-podstawiona aminowa, merkapto, C* /-alki- lotio, trifluorometylowa, R y oznacza wodór, =0, /CH-z/p, chlorowiec, C* ^-alkil, R oznacza wodór, lub metyl, X oznacza tlen, azot, -NH lub -CN, a linie przerywane we wzorze 8 oznacza¬ ja wiazanie pojedyncze lub podwójne, lecz z tym wyjatkiem, ze gdy X oznacza atom azotu, wów¬ czas sasiadujaca z nim linia przerywana nie moze oznaczac wiazania podwójnego, a takze gdy 17 19 20 18 X oznacza -CH= oraz R , R y i R wszystkie oznaczaja atony wodoru, wówczas R nie moze oznaczac ani grupy hydroksy ani wodoru.Do korzystnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza: 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/3,^-dihydro-7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/8-roetoksy-5-chinolilometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/4-metoksy-1-naftylornetylo/pirydyna 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2-metylo-2H-1-benzopiran-5-ylo-me tylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/8-amino-7-metylo-5-chinolilometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2-okso-2H-1 -benzopiran-5-ylometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2-metylo-4K-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyna -/7-allilo-8-hydroksy-2-metylo-5-chinolilometylo/-2,4-diaminopirymidyna -/7-allilo-8-hydroksy-5-chinolilometylo/-2,4-diaminopirymidyna -/7-allilo-8-metoksy-5-chinolilometylo/-2,4-diaminopirymidyna139 523 5 2,4-diamino-5-/8-metoksy-7-/l-propenylo/-5-chinolilometylo/-pirymidyna 5V7-allilo^-metoksy-2-metylo-5-chinolilometylo/-2f4-diaBiinopirymidyna 2,4-diamino-5V8-amino-7-metoksy-5^hinolilometylo/piiymidyna 2f4-diamino-5V8^imetyloamino-7-metoksy-5-chinolilometylo/-pirymidyiia 2f4-diamino-5-/8-/l-pirolilo/-7-metylo-5-ctiinolilometylo/-pirymidyna 2f4-diamino-5V8^imetyloamino-7-metylo-5-chiiiolilometylo/-pirymidyna 2f4-diamino-5-/8-metoksy-7-propylo-5-chinolilometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5V8-hydroksy-7-metoksy-5^hinolilometylo/pirymidyna -/7-allilo-8-metoksy-5-/l,2,3f4-tetrahydrochinolilo/metylo-2f4-diaminopirymidyna 2,4-diamino-5-/4-amino-3-metoksy-1 -naftylornetylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyno-1-tlenek 2f4-diamino-5-/7-metoksy-8-nitro-5-chinolilometylo/pirymidyna 214-diamino-5-/7,8-dimetoksy-5-chinolilometylo/pirymidyna 2 , 4-diamino-5-/7-metylo-5-chinolilometylo/pirymidyna 4-amino-5-/7f8-dimetoksy-2-K-1-benzopiran-5-ylometylo/-2-glicyloaDiidopiryinidyria 2 f 4-diamino-5-/8-amino-7-etoksy-5-chinolilometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/8-ainino-7-metylotio-5-chinolilometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/8-amino-7-chloro-5-chinolilometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/7-metoksy-5-chinolilometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/7-metoksy-8-metylotio-5-chinolilometylo/pirymidyna -/7-allil-8-/2-metoksyetoksy/-5-chinolilometylo/-2t4-diaminopirymidyna 2 f 4-diamino-5-/5-amino-6-metylo-8-chinolilometylo/pirymidyna 2 , 4-diamino-5-/5-amino-6-metoksy-8-chinolilometylo/piiynddyna 2,4-diamino-5-/8-amino-7-metoksy-5-izochinolilometylo/pirymidyna 2 f4-diamino-5-/718-dimetoksy-4H-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyna 2f4-dian3ino-5-/4-hydroksy-3-metoksy-1-naftylometylo/pirymidyna 2f4-diamino-5-/3»4-dimetoksy-1-naftylometylo/pirymidyna 2f4-diamino-5-/4-amino-3t6-diiDetoksy-1-naftylometylo/pirymidyna oraz sole i N-tlenki powyz¬ szych zwiazków* Korzystnie zwiazki o wzorach 1-8 sa w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwa¬ sem* Niektóre zwiazki o wzorze 1 wystepuja w postaci izomerów* \tynalazek obejmuje wytwarza¬ nie zarówno mieszanin postaci izomerycznych jak i iw szczególnych izomerów.Zwiazki o wzorze 1 sa zasadami i jako takie tworza sole addycyjne z kwasami. Do odpo¬ wiednich soli zwiazków o wzorze 1 naleza sole z kwasami zarówno organicznymi jak i nieorga¬ nicznymi i na ogól sole te sa akceptowane pod wzgledem farmaceutycznynu Tak wiec zwiazki o wzorze 1 tworza korzystne sole addycyjne z kwasem solnym, siarkowym, cytrynowym, winowym, fos¬ forowym, mlekowym, benzoesowym, glutaminowym, pirogronowym, asparaginowym, octowym, burszty¬ nowym, fumarowym, maleinowym, szczawiowooctowym, izetionowym, stearynowym, fumarowym, meta- nosulfonowym, tolueno-p-sulfonowym, laktabionowym i glukuronowym* Gdy zwiazki o wiórze 6 lub o wzorze 7 maja jako podstawniki grupy hydroksy, wówczas mozna te zwiazki otrzymywac w postaci soli metali alkalicznych, których wytwarzanie wchodzi równiez w zakres wynalazku* Zwlaszcza korzystne sa sole sodowe i potasowe* N-tlenki zwiazków o wzorze 1 obejmuja zwiazki otrzymane przez utlenienie jednego lub obu atomów azotu w pierscieniu pirymidynowym lub przez utlenienie Xfgdy oznacza atom azotu* Sole i N-tlenki zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie konwencjonalnymi, dobrze znanymi spo¬ sobami* Zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie korzystne w postaci soli addycyjnych*6 139 523 Reakcja guanidyny ze zwiazkiem o wzorze 9 lub o wzorze 10 zachodzi w takich samych warunkach podanych w brytyjskich opisach patentowych nr 1 133 766 i nr 1 261 455 dla otrzy¬ mania podobnych pod wzgledem budowy benzylopirymidyn. Dogodnie reakcje prowadzi sie w C^^- alkanolu, np« w metanolu lub etanolu* Zwiazki o wzorach 9 i 10 mozna otrzymac znanymi spo¬ sobami. W przypadku otrzymywania zwiazków o wzorze 9# w którym X oznacza tlen, lepiej jest nie stosowac rozpuszczalnika aprotycznego« Reakcje zwiazku o wzorze 11 z guanidyna, a takze otrzymanie zwiazku o wzorze 11 prze¬ prowadza sie sposobami analogicznymi do podanych w belgijskim opisie patentowym nr 855 505• Jak wspomniano na wstepie, zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne w leczeniu zakazen bakte¬ ryjnych. Stosuje sie je w postaci srodków farmaceutycznych, które oprócz zwiazku o wzorze 1 jako skladnika aktywnego zawieraja farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. Przez "srodek far¬ maceutyczny i "nosnik farmaceutycznie dopuszczalny" nalezy tu rozumiec srodki i nosniki do stosowania w medycynie i weterynariii srodek farmaceutyczny zawiera efektywna ilosc zwiazku o wzorze 1, to znaczy ilosc wy¬ starczajaca do zadzialania przeciwko bakteryjnym organizmom in vivOi Nosnikami w srodkach farmaceutycznych moga byc typowe substancje stosowane do tego celu. Moga to byc substancje ciekle, stale lub gazowe, które sa obojetne lub dopuszczalne pod wzgledem medycznym i zgodne ze skladnikiem aktywnym* srodki te moga byc podawane pozajelitowo, doustnie, stosowane w postaci czopków, jako roztwory do zakrapiania oczu lub do stosowania miejscowego w postaci masci, kremów lub za¬ sypek* Jednakze dla ludzi korzystne sa postacie do podawania doustnego i pozajelitowego. Dla zwierzat korzystne sa postacie dowymieniowefa takze doustne i pozajelitowe.Do podawania doustnego proszek lub granulki zawieraja srodek rozcienczajacy, srodek dyspergujacy i/lub srodek powierzchniowo czynny, srodki te moga byc w postaci napoju w wo¬ dzie lub syropie, w postaci suchej jako kapsulki lub w oplatkach, jako zawiesiny niewodne, zawiesiny w wodzie lub syropie* W razie potrzeby srodki takie zawieraja inne dodatki, np. substancje zapachowe, konserwujace, zageszczacze, emulgatory itp.Do podawania pozajelitowego srodek farmaceutyczny moze byc w postaci wyjalowionych roztworów wodnych do wstrzykiwan i roztwory te moga zawierac przeciwutleniacze lub bufory.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze podawac jako wolna zasade lub jej sól bez zadnych do¬ datków i wówczas korzystnie podaje sie je w kapsulkach lub oplatkach. srodek farmaceutyczny moze tez zawierac obojetne pod wzgledem medycznym skladniki np. stale i ciekle rozcienczalniki, jak laktoza, glukoza, skrobia lub fosforan wapnia w przy¬ padku kapsulek lub tabletek, oliwe lub oleinian etylu w przypadku miekkich kapsulek, wode lub olej roslinny w przypadku zawiesin lub emulsji, srodki smarowe, np. talk lub stearynian magnezu, srodki zelujace, np. glinki koloidalne, zageszczacze, np. zywice tragakantowa lub alginian sodu, a takze inne pod wzgledem leczniczym dopuszczalne skladniki, jak zwilzacze, srodki konserwujace, bufory i antyutleniacze, które sa uzyteczne w takich zestawieniach jako nosniki.Zwiazek aktywny moze tez byc w postaci czystej jako skuteczna dawka jednostkowa, np. sprasowany w postaci tabletek.Dla celów weterynaryjnych rózne postacie uzytkowe do podawania dowymieniowo normalnie sporzadza sie dle krów mlecznych i dla krów zasuszonych. Dla krów zasuszonych srodek nor¬ malnie przygotowuje sie w oleju arachidowym, który zeluje sie np. przez dodanie monosteary- nianu glinowego. Dla krów mlecznych zwykle srodek zawiera emulgator (np. Tween 20 lub poli- sorbian) oraz nosnik rozpuszczalny w mleku, np. olej arachidowy lub olej mineralny. srodek farmaceutyczny oprócz zwiazku o wzorze 1 moze zawierac i inne skladniki aktyw¬ ne, np. zwiazki konkurencyjne wobec kwasu p-aminobenzoesowego, jak sulfonamidy.Ze znanych zwiazków konkurencyjnych wobec kwasu p-aminobenzoeeowego nastepujace sul¬ fonamidy (lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole) sa szczególnie zalecane: sulfamilamid,139 523 sulfadiazyna, sulfametisazol, sulfapirydyna, sulfatiazol, sulfamerazina, sulfametazyna, sul- fisoksazol, sulformetoksyna, 2-/p-benzeno/sulfonamido-3-metoksypirazyna (Kelfizina), p,p'-dia- minodifenylosulfon, Mafenide, 5-sulfaniloamido-2,4-dimetylopirymidyna, 4-N -acetylosulfani- lamido/-5,6-dimetoksypirymidyna, 3-sulfanilamido-4,5-dimetyloizoksazol, 4-sulfaniloamido-5-me- toksy-6-decyloksypirymidyna, 4-p-/8-hydroksychinolinylo-4-azo/-fenylosulfeniloamido-5,6-di- metoksypirymidyna, sulfadimetoksyna, sulfadimidyna, sulfametoksazol, sulfamoksol, sulfadoksy- na9 sulfaguanidyna, sulfatiodimetoksyna, sulfachinoksalina i p-/2-metylo-8-hydroksychinoliny- lo-5-aza/fenylosulfanilamido-5,6-dimetoksypirymidyna.Jednakze do najkorzystniejszych zalicza sie kombinacje zawierajace sulfadiazyna, sulfa¬ metoksazol, sulfadoksyne, sulfamaksol lub sulfadimidyne. Stosunek zwiazku o wzorze 1 do sul¬ fonamidu normalnie wynosi od 3:1 do 1:10, zwlaszcza 1:1 do 1:5* Szczególnie korzystny srodek zawiera zwiazek*o wzorze 1 1 sulfonamid w stosunku 1:2 do 1:5 w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem.Tabletki lub inne nieciagle postacie srodka moga dogodnie zawierac okreslona ilosc zwiaz¬ ku o wzorze 1, która przy I danej dawce jest skuteczna, albo jej wielokrotnosc. Przykladowo dla ludzi dawki jednostkowe zawieraja 2,5 do 200 mg zwiazku, na ogól 30 do 100 mg, a dla zwierzat -500 mg# Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, mozna stosowac w leczeniu u ssaków infekcji bakteriami tlenowymi gram-ujemnymi, tlenowymi gram-dodatnimi lub beztlenowymi.Szczególnie skuteczne sa w leczeniu infekcji Staphylococcami, np. zapalenia wymienia u krów, zakazenia Neisseria z ludzi, np. N.gonorrhea, tradzik u ludzi, a takze zakazenia beztlenowcami.Wiekszosc tych zwiazków poza tym posiada znakomita ogólna aktywnosc przeciwbakteryjna.Jak zaznaczono wyzej zwiazki o wzorze 1 w leczeniu zakazen bakteryjnych podaje sie do¬ odbytniczo, pozajelitowo, miejscowo lub doustnie. Zwiazek stosuje sie na ogól w dawce od 0,1 mg/kg do 30 mg/kg na dzien, korzystnie 1 mg/kg do 10 mg/kg. Zakres dla ludzi doroslych na ogól wynosi 25-300 mg/kg, korzystnie 100 do 200mg/dzien.Przy podawaniu dowymieniowo dawka zwiazku o wzorze 1 na ogól wynosi od 100 do 500 mg, korzystnie 200-400 mg na jedna cwiartke wymienia krowy zasuszonej. Krowie mlecznej normalnie srodek podaje sie cztery do szesciu razy w porze dojenia (czyli dwa razy dziennie) po jednej dawce do kazdej cwiartki wymienia. Krowa zasuszona otrzymuje srodek tylko jeden raz, po jed¬ nej dawce do kazdej z czterech cwiartek wymienia.Zwiazki o wzorze 1 poddano standardowym badaniom w celu znalezienia minimalnego steze¬ nia hamujacego (MIC) w ^ug/ml potrzebnego do hamowania mikroorganizmów bakteryjnych in vitro.Badano 41 nowych zwiazków nizej oraz znany zwiazek trimethoprim (TMP) jako porównanie.Byly to nastepujace zwiazki: Nr zwiazku Nazwa chemiczna zwiazku 1MP 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimetoksybenzylo/pirymidyna 1 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylo-metylo/pirymidyna 2 2,4-diamino-5-/3»4-dihydro-7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylo/pirymidyna 3 2,4-diamino-5-/4-metoksy-1-naftylometylo/pirymidyna 4 2,4-diamino-5-/8-metoksy-5-chinolilometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2-metylo-2H-1 -benzylopiran-5-ylometylo/- pirymidyna, mleczan 6 2,4-diamino-5-/8-amino-7-metoksy-5-chinolilometylo/-pirymidyna, dichlo- rowodorek 7 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-5-ylometylo- pirymidyna, mleczan 8 2,4-diamino-5«-/7,8-dimetoksy-2-okso-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyna 9 2,4-diamino-5-/8-amino-7-metoksy-5-chinolilometylo/-pirymidynaf dichlo¬ rowodorek8 139 523 2f4-diamino-5V8-dimetyloamino-7-metylo-5-chinolilometylo/pirymidyna dichlorowodorek 11 2,4-diamino-5-/7 98-dimetoksy-4H-1-benzopiran-5-ylo-metylo/pirymidyna, octan 12 5-/7-allilo-8-hydroksy-5-chinolilometylo/-2,4-diaminopirymidyna 13 5-/7-allilo-8-metoksy-5-chinolilometylo/-2 f 4-diamino-pirymidyna 14 5-/7-allilo-8-hydroksy-2-netylo-5-chinolilometylo/-2,4-diamino-pirymidyna 2 f 4-diamino-5-/8-metoksy-7-/l*propenylo/-5-chinolilometylo/pirymidyna 16 2,4-diamino-5-/8-dimetyloamino-7-metoksy-5-chinolilometylo/pirymidynaf dichlorowodorek 17 5-/7-allilo-8-metoksy-2-metylo-5-chinolilometylo/-2f4-diaminopirymidyna 18 2f4-diamino-5-/7-metylo-5-chinolilometylo/pirymidynaf dichlorowodorek 19 2f4-diamino-5-/8-/l-pirolilo/-7-metylo-5-chinolilometylo/piryinidynat octan 2f4-diamino-5-/7,8-diinetok5y-2-metylo-4H-1-benzopiran-5-ylometylo/pi- rymidyna . 21 2,4-diamino-5-/8-metoksy-7-propylo-5-chinolilometylo/pirymidyna 22 5-/7-allilo-8-metoksy-5-/l,2,3f4-tetrahydro-chinolilometylo/-2f4-dia¬ minopirymidyna 23 2 f 4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-3,4-dihydro-2-metylo-2H-1-benzopiran-5- -ylometylo/pirymidyna 24 2,4-diamino-5-/8-hydroksy-7-metoksy-5-chinolilometylo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/7f8-dimetoksy-5-chinolilometylo/pirymidyna 26 2f4-diamino-5-/8-amino-7-metoksy-5-izochinolilometylo/pirymidynaf di- chlorowodorek 27 2,4-diamino-5-/4-aznino-3,6-dimetoksy-1-naftylonetylo/-pirymidyna 28 2,4-diamino-5-/8-amino-7-etoksy-5-chinolilometylo/pirymidyna 29 2,4-diamino-5-/4-hydroksy-3-metoksy-1-naftylometylo/pirymidyna 2 f 4-diamino-5-/7-allilo-8-/2-metoksyetoksy-5-chinolilometylo/pirymidyna 31 2,4-diamino-5-/8-amino-7-chloro-5-chinolilometylo/pirymidynaf dichlo- rowodorek 32 2,4-diamino-5-/7-metoksy-5-chinoliloraetylo/pirymidyna 33 2f4-diamino-5-/3,4-dimetoksy-1-naftylometylo/pirymidyna 34 2,4-diamino-5-/8-amino-7-metylotio-5-chinolilometylo/-pirymidynaf di- chlorowodorek 2 f 4-diamino-5-/7-metoksy-8-metylotio-5-chinolilometylo/-pirymidyna 36 2,4-diamino-5-/7-metoksy-8-nitro-5-chinolilometylo/-pirymidyna 37 2,4-diamino-5-/7f8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyna- -1-tlenek 38 2f 4-diamino-5-/4-amino-3-metoksy-1-naftylometylo/-pirymidyna 39 2,4-diamino-5-/5-amino-6-metylo-8-chinolilometylo/-pirymidyna 40 2 f 4-diamino-5-/5-amino-6-metoksy-8-chinolilometylo/-pirymidyna 41 2,4-diamino-5-/n-naftylometylo/pirymidyna139 523 Tablica 1 Dane biologiczne A) Minimalne stezenia hamujace (MIC) I I SD I •* I N CC N •£ ° T 3 l ti wyb CO h H * 1 l—i S *- la rA rA KD CvJ O T- & lA ~ G* £» 8 •H c cd t»0 O 0 •k ^" Lf\ o * LA ° •* 1 O la O •» O LA O » O r- •» O T- o «k O LA O «k O T- •k O £ z o col •hi H cdi ^ 4) •1 $ O 1 «k 1 T- LA 1 * O 1 ^ 1 ¦* O LA o O LA •k O r- «k O 1 o i «k 1 ^ 1 la 1 o 1 «k o LA o 1 * O LA O O LA I •* O t- •k O H-1— lA O I •* o LA O •k o LA •k o rA ^* j- Z O Oli cd •H +M o| * •-¦ cd] •1 n LA O «k O LA O «k o LA «k O r- Z O ttl 3 0) N cd •1 ^ H *1 sl o 1 •* rA 1 LA o 1 ° 1 LA o 1 * O LA O 1 «k O LA •k O LA o «k O LA o •k O LA o •k O LA «k O LA fA 3 T~ o % < j (Dl P\\ H 0)1 Hl o -3 °l o H ^ l O 1 «k 1 ^ i T" o LA O LA O •k o T~ •k o T- o *- •k o LA O O lA O •k O -^ T— tA 3 O *H| «-• o\ O •I •31 ° 100 o I LA o I «k LA o * LA o * T- o •k LA LA O •k LA 0^ s al cal •HI h| •hi &\ cd •^l al •I ii i -^ 1 «k 1 T- 1 r" 1 ** 1 T- 1 T— «k rA LA CM ^ I * rA 00 « CM r- •k rA O «k 00 ° •H edn *¦ *tQ N—^ •H O U O o o C •H c Q o p, ° N lA t *^ rA o •k OJ T- «k 00 i LA OJ T- •k r- - vO «k o r- « O ^ nio -o CD ^ VCQ s^ •H O U o o o c s <^k o ^ * M o 1 T~ 1 •k 1 rA ^" « 1 O vO * 1 CM GO •k 1 C^ CM 1 •k 1 LA 1 3 «k l O 00 o o * 1 ^r 1 o ^ i i IA 1 o 1 ¦H 1 -§ 0) I ^ 1 ^ | ^y 1 CQ •H H •H 9 «H • ¦*""* 1 o 1 Pu 4» 1 N ^ 1 ^ 1 ta10 139 523 Tablica 2 Dane biologiczne B) MIC pozostalych zwiazków vs Staph• aureus I Nr zwiazku I 1MP 2 | 3 4 I 6 I 7 I 8 I 11 I 12 I 13 | 14 I 15 I 16 I 17 I 1S | 19 21 I 22 I I MIC (ug/ml) 0,5 0,5 1,0 0,5 0,5 0,05 i 0,5 0,05 1,0 0,05 0,1 0,05 0,5 0,05 0,5 0,5 0,05 0,05 0^05 Nr zwiazku 23 24 27 t 28 29 31 32 34 36 37 38 39 40 P MIC (ug/ml) l vs Staphi aureus 0,1 i 5,0 0,1 ! °'05 I 0,05 I 0,05 j 0,1 0,1 0,5 0,1 I I | ,0 0,5 C) Toksycznosc: Zwiazek 1: ostre LDcQ i»P» myszy » 610 mg/kg p.o. szczury = 1000 mg/kg Zwiazek 9: ostre LD™ i»p« myszy = 500 mg/kg Badanie synergizmu 2, A^iamino-5V7f8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/piryiiiidy- ny (zwiazek 1) i sulfametoksazolu (SMX).A. Materialy i metody 1« Szczepy bakteryjne. W badaniu tym stosowano szczepy wymienione w tablicy 3* 2. Przygotowanie zwiazków. Zwiazek 1, TMP i SMX traktowano (oddzielnie) N,N-dimetylo- sulfonaraidem przez 30 minut. Roztwory przygotowano stosujac wyjalowiona wode destylowana* 3* Postepowanie. Przygotowano dwa zestawy szachownicowe: 1) SMX i TMP - mleczan oraz 2) SKX i zwiazek 1 - mleczan. Przygotowano trzynascie podwójnych roztworów zwiazku 1 - mle¬ czanu o koncowych stezeniach od 6,2 ug/ml do 0,0016 pg/ml. Przygotowano dwadziescia dwa po¬ dwójne roztwory SMX o koncowych stezeniach na plytkach od 31 Lig/ml do 0,000016 ug/mli Podob¬ ny zestaw szachownicy przygotowano dla kombinacji 1WP i SMX. Mikroorganizmy hodowano na aga¬ rze "Wellcotest Sensitivity Test Agar" zawierajacym rózne zwiazki i ich stezenia.139 523 11 Z danych MIC wyliczono czastkowe stezenie hamujace (FIC). Polegalo to na znalezieniu ulamka dzielac MIC srodka w kombinacji przez MIC samego srodka (1). Jesli wynosi on ponizej jednosci, oznacza to, ze wzajemne dzialanie jest synergetyczne, a jesli suma jest wieksza od jednosci, kombinacja jest antagonistyczna* B. Wyniki i dyskusje Tablica 3 zawiera zestawienie wyników dla dwóch powyzszych badan szachownicowych poda¬ jac najnizszy indeks FIC dla poszczególnych badanych organizmów i stosunek MIC kombinacji zwiazków odpowiadajacy danemu indeksowi FIC, Z danych tych wynika, zwlaszcza z indeksów FIC, ze SMX wzmacnia dzialanie zarówno zwiazku 1 jak i zwiazku TMP w sytuacji in vitro» Nalezy zauwazyc, ze Norden et al* (2) wykazali brak korelacji miedzy kryteriami Berenbauma (1) z in¬ nymi metodami oceniajacymi synergizm. To per se nie podwaza tego analitycznego podejscia, gdyz brak jest absolutnego standartu dla oceny synergistycznego dzialania (3)* W danych wa¬ runkach doswiadczalnych i zalozeniach podanych wyzej, mozna wykazac in vitro synergizm za¬ chodzacy miedzy SMX i zwiazkiem 1 w przypadku czterech pojedynczych mikroorganizmów gram-ujem nych i jednego wyodrebnionego S.aureus* C. Odsylacze 1* Berenbaum, M.C. 1978. A method for testing for synergy with any number of agents (Metoda badania synergizmu z dowolna liczba srodków), J. Inf. Dis,, 137:122-130 2. Norden W#C. et.al. 1979. Comparison of techniaues for measurement of in vitro antibiotic synergism (Porównanie technik mierzenia in vitro synergizmu antybiotyków). J. Inf. Dis. 140: 629-633. 3. Young, L.Si 1980. Antimicrobiol synergy testing. Clin. Micro.Tablica 3 Wyniki badan szachownicowych zwiazek 1/SKX i TMP/SMX I Organizm I E. cloi CN31A S. aureus CN491 I P. yulgaris CN329 I P. yulgaris P69 P. yulgaris P70 Indeks FIC zwiazek 1/ SMX 0,12 0,12 0,12 0.18 0.09 Stosunek MIC zwiazek 1/ SMX 0.0125/2.0 0.0031/1.0 0.05/1.0 0.4/0.25 0.1/1.0 Indeks FIC 1MP/SMX 0.16 0f12 I 0.12 0.16 0.08 Stosunek MIC TMP/SMX 0.0125/2.0 I 0.Q25/1.0 0.1/0,5 I 0.1/1.0 I 0.2/0.25 Porównanie miedzy trimethoprimem (TMP) i 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran- -5-ylometylo/pirydyna (zwiazek 1) w doswiadczalnej salmonelozie u cielat* Dwudziestu szesciu 3-tygodniowym cieletom podano doustnie Salmonella dublin, stosujac metode, która wczesniej dowiodla, ze istnieje scisla zaleznosc miedzy objawami wywolanymi sztucznie z objawami wystepujacymi samorzutnie w ostrej salmonelozie u cielat, przy smiertel¬ nosci okolo 90%, White et. al* 1981 (a) Rs. Vet. Sci. 31, 19-26. Cieleta te podzielono na cztery grupy, kazda po 6 lub 7 cielat i po dwóch dniach od zakazenia, kontynuujac przez pelne piec dni, cieletom w grupach 1-3 codziennie wstrzykiwano sulfadiazyne (SDZ) ? trimethoprim (TMP) lub zwiazek 1 w dawce jak podano w tablicy 4, w której równiez podano wyniki dotyczace smier¬ telnoscii12 139 523 Tablica 4 I Badana I grupa I 1 2 3 4 Liczba cielat 7 6 7 6 Dzienna dawka I TMP I 1 - - - zwiazek 1 - 1 0,5 - SDZ smiertelnosc I 2/7 0/6 3/7 6/6 Zostalo stwierdzone wczesniej, ze suma sulfadiazyna(SDZ) nawet przy 40 mg/kg/dzien nie wplywa na smiertelnosc w tym modelu chorobowym, White et. al; 1981 (b), Rs* Vet. Sci, 31, 19- 26 i wobec tego niska smiertelnosc w grupach 1-3 byla wynikiem dzialania benzylopirymidyny.Pod tym wzgledem zwiazek 1 przy 1 mg/kg (grupa 2) byl zdecydowanie lepszy od TMP przy 1 mg/kg £rupa 1), przy czym stwierdzono, ze w grupie 2 nastepowalo znacznie szybsze polepszenie u zwie¬ rzat, które przezyly, niz w grupie 1* Nawet w dawce 0,5 mg/kg (grupa 3) zwiazek 1 powodowal wyrazne zmniejszenie smiertelnosci w porównaniu z TMP (grupa 1, 1 mg/kg). Stad wniosek, ze zwiazek 1 jest okolo dwukrotnie aktywniejszy od TMP w tym zespole chorobowym u cielat* wynalazek ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I.A. 8-metoksychinolino-5-karboksaldehyd Do roztworu 0,76 g (4,39 mola) 8-hydroksychinolino-5-karboksyaldehydu (G;R# Cleno i R.Howe, J. Chem. Soc., 1955, 3552) w 5 ml dimetylosulfotlenku dodano w atmosferze azotu 0,24 g (4,4 mmola) metanolanu sodu. Po 5 minutach mieszania dodano 0,56 g (4,4 mmola) siarczanu di- metylu i mieszanine reakcyjna mieszano przez godzine. Po odparowaniu w prózni rozpuszczalnika pozostalosc ekstrahowano 100 ml dichlorometanu i 50 ml 0,5 N wodorotlenku sodu. Warstwe orga¬ niczna przemyto 100 ml wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatezono otrzymujac 0,61 g (7k%) 8-metoksychinolino-5-karboksyaldehydu o temp. topn. 121-122°C (po krystalizacji z mieszaniny 2:25 etanolu z heksanem). Wyniki analizy: wyliczone dla C11HqN02: C 70,58; H 4,85; N 7,48 Otrzymane: C 70,55; H 4,91; N 7,44.B. 3-anilino-2-/8-metoksy-5-chinolilometylo/alkrylonitryl W 12 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 0,17 g (3,79 mmola) produktu otrzymanego w przy¬ kladzie IIIA oraz 0,61 g 3-anilinopropionitrylu* Do roztworu tego dodano 0,21 g (3,89 mmola) metanolanu sodu i calosc ogrzewano w 130°C przez 15 minut. Nastepnie mieszanine oziebiono i rozcienczono mieszanina 8:1 wody z etanolem. Wytracony osad oddzielono, ekstrahowano wrza¬ cym octanem etylu i ponownie oddzielano otrzymujac 0,28 g(239c)3-anilino-2-/8-metoksy-5-chino- lilometylo/akrylonitrylu. Dodatkowa ilosc 0,26 g (229^produktu otrzymano z przesaczu, który chromatografowano na zelu krzemionkowym.Ci Dwuchlorowodorek 2,4-diamino-5-/8-metoksy-5-chinolilometylo/pirymidyny 0,52 g (1,65 mmola) 3-anilino-2-/8-metoksy-5-chinolilometylo/akrylonitrylu dodano do ml etanolowego roztworu guanidyny, sporzadzonego z 0,29 g (2,1 mmola) chlorowodorku guani¬ dyny i 0,12 g (2,2 mmola) metanolanu sodu. Roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 0,5 godziny, po czym dodano do niego 5 ml 2-metoksyetanolu* Destylacja etanolu powodowala stopnio¬ wy wzrost temperatury mieszaniny i po osiagnieciu 120°C mieszanine utrzymywano w tej tempera-139 523 13 turze przez 1,5 godziny. Po przesaczeniu goracej mieszaniny otrzymano 0919 g (4l#)surowego osa¬ du, z którego po krystalizacji z 95% etanolu z dodatkiem kwasu solnego otrzymano 0,19 g dwu- chlorowodorku 2,4-diamino-5-/8-metoksy-5-chinolilonetylo/pirymidyny o temp* topn* 252-255°C (rozklad). Wyniki analizy: Wyliczone dla C15H15N50,2HCa*1,5H20: C 47,26; H 5,29; N 18,37; Cl 18,60 Otrzymane: c 47,19; H 5,33; N 18,35; Cl 15,58* Przyklad II.A. 4-amino-2-/l-/t-butoksykarbonyloamino/acetamidq/-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran- -5-ylometylo/pirymidyna 2,10 g (6,68 mmola) 2,4-dwuamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylo-metylo/-piry- midyny, 1,98 g (6,68 mmola) N-t-butoksykarbonyloglicyno-p-nitrofenolanu i 0,676 g (6,68 mmola) trietyloaminy w 100 ml chloroformu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Otrzymana mieszanine zaadsorbowano na zelu krzemionkowym w kolumnie. Zadany zwiazek eluowano 5% miesza¬ nina metanolu z octanem etylu, otrzymujac po krystalizacji z octanu etylu 1,59 g (50%) bia¬ lego proszku o temp. topn* 206-208°C (rozklad). Budowe zwiazku okreslono metoda H-NMR* wyniki analizy: Wyliczone dla C23H2gN506: C 58,59; H 6,20; N 14,85 Otrzymane: C 58,66; H 6,25; N 14,42* B* Dwuchlorowodorek 4-amino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/-2-glicyloami- dopirymidyny Do ogrzewanej na lazni parowej mieszaniny 0,408 g (0,892 mmola) zwiazku otrzymanego w przykladzie II A i 25 ml alkoholu izopropylowego dodano 0,40 ml stezonego kwasu solnego* Powsta¬ ly klarowny roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 30 minut i oziebiono* Po odsaczeniu bialego osadu otrzymano 0,271 g (6596) zadanego zwiazku o temp* topn. 230°C (rozklad), którego budowe okreslono metoda 1H-NMR. Wyniki analizy: Wyliczone dla C^H^N^O^ 2HC1 7/5 HgO: C 46,04; H 5,54; N 14,92; Cl 15,10 Otrzymane: C 46,69; H 5,34; N 14,63; Cl 14,75.Przyklad III.A. Mleczan 2,4-diamino-5-/7f8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyny Mieszanine 3,00 g (9,54 mmola) 2,4-dwuamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylo-me- tylo/pirymidyny i 1,11 g (10,5 mmola) 85# kwasu mlekowego rozpuszczono w jak najmniejsze* ilosci wrzacej wody. Po oziebieniu roztworu wytracily sie biale krysztaly mleczanu* Otrzymano 2,50 g (6596) produktu o temp* topn. 195-196,5°C* Wyniki analizy: Wyliczone dla: C^H^N^O^ C3H603: C 56,43; H 5,98; N 13,85* Otrzymane: C 56,43; H 5,99; N 13,82# B* Maleinian 2,4-diamino-5-/7f8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/pir3rmidyny D° 3,90 g (12,4 mmola) 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/piry¬ midyny w 200 ml wrzacej wody dodano roztwór kwasu maleinowego, otrzymanego przez rozpuszcze¬ nie 1,25 g (12,7 mmola) bezwodnika maleinowego w 50 ml goracej wody* Po oziebieniu mieszaniny do 0°C odsaczono krystaliczny osad, z którego po przemyciu zimna woda i wysuszeniu w 72°C otrzymano 5,07 g (94,9%) zadanego zwiazku. Wyniki analizy: wyliczone dla ^20^22\°7: C 55,81; H 5,15; N 13,02 Otrzymane C 55,68; H 5,18; N 12,98* C. Cytrynian 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1 -benzopiran-5-ylometylo/pirymidyny Do 5,00 g (15,9 mmola) 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymi¬ dyny w 450 ml wrzacego metanolu dodano roztwór 3,34 g (15,9 mmola) monohydratu kwasu cytryno¬ wego w 50 ml metanolu. Roztwór zadano weglem drzewnym i po przesaczeniu odparowano do sucha* Pozostalosc suszono w piecu prózniowym w 40°C otrzymujac 8,01 g (99,596) zadanego zwiazku.Analiza wedlug metody Karla Fishera wykazala 5,3% H20. Wyniki analizy: Wyliczone dla ci6HisN4°3# C6H80?-1,5 H20 C 49,53; H 5,48; N 10,50 Otrzymane: C 49,54; H 5,49; N 10,47.14 139 523 D. Askorbinian 2 , 4-diamino-5-/7 ,8-dimetoksy-2H-1 -benzopiran-5-ylometylo/pirymicyny Do 5,00 g (15,9 mmola) 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-b*nzopiran-5-ylornetylo/pirymi- dyny w 450 ml wrzacego metanolu dodano roztwór 2,80 g (15,9 mmola) kwasu L/+/-askorbinowego w 50 ml metanolu* Roztwór zadano weglem drzewnym i po przesaczeniu odparowano do sucha* Po¬ zostalosc suszono w piecu prózniowym w 40°C otrzymujac 7,58 g (97,2%) zadanego zwiazku* Wy¬ niki analizy: Wyliczone dla C^H^N^O^CgHgOc^O: C 51,97; H 5,55; N 11f02 Otrzymane: C 51,95;H 5,57; N 11f02 Przyklad IV* 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2-metylo-4H-1-benzopiran-5-ylomety- lo/pirymidyna Roztwór 967 mg (2,94 mmola) 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2-metylo-2H-1-benzopiran-5- ylometylo/pirymidyny i 991 mg (8,83 mmola) t-butanolanu potasu w dimetylosulfotlenku ogrze¬ wano w 60-70°C w atmosferze azotu przez 0,5 godziny. Nastepnie roztwór schlodzono, rozcien¬ czono 50 ml wody i wytracony osad (920 mg) krystalizowano z 95% etanolu* Otrzymano 820 mg (8596) zadanego zwiazku w postaci bialych krysztalów o temp. topn* 215-217°C.Przyklad V.A. 5-/7-allilo-8-metoksy-5-chinolilometylo/-2,4-diaminopirymidyna Roztwór 5,00 g (16,3 mmola) 5-/7-allilo-8-hydroksy-5-chinolilometylo/-2,4-diaminopi- rymidyny, 1,83 g t-butanolanu potasu i 2,31 g jodku metylu w 25 ml dimetylosulfotlenku mie¬ szano przez 0,5 godziny, po czym rozcienczono 100 ml wody, 4,1 g otrzymanego brazowego osadu chromatografowano na zelu krzemionkowym, eluujac 10-15% mieszanine metanolu i chlorku metyle¬ nu. Otrzymano 3,25 g (62%) zadanego zwiazku w postaci bialego proszku o temp. topn. 227-228°C.Wyniki analizy: Wyliczone dla C^gH-gNcO: C 67,27; H 5,96; N 21,79 Otrzymane: C 67,21; H 6,00; N 21,75# B. 24-diamino-5-/8-metoksy-7-/l-propenylo/-5-chinolilometylo7pirymidyns Roztwór 1,85 g (5,76 mmola) zwiazku z przykladu VA i 65 mg t-butanolanu potasu w 10 ml dimetylosulfotlenku ogrzewano w 80-90°C przez 0,5 godziny. Roztwór rozcienczono 25 ml wody i oziebiono. Osad odsaczono, przemyto woda i krystalizowano w 95% etanolu. Otrzymano 1,40 g (76%) zadanego zwiazku w postaci bezbarwnych igiel o temp. topn. 260-262°C (rozklad). Budowe zwiazku okreslono metoda NMR. Wyniki analizy: Wyliczone dla cisH19N5° # 1^2 H20: C 66,34; H 6,03; N 21,49 Otrzymane: C 66,26; H 6,06; N 21,42* Przyklad VI. 5-/7-allilo-8-metoksy-2-metylo-5-chinolilometylo/-2,4-diamino- pirymidyna Postepujac w sposób opisanw przykladzie 5A metylowano 5-/7-allilo-8-hydroksy-2-metylo- -5-chinolilometylo/-2f4-diaminopirymidyne, otrzymujac z wydajnoscia 80% zadany zwiazek w postaci bialego proszku o temp. topn. 219-222°C (po krystalizacji z etanolu). Wyniki analizy: Wyliczone dla C^H^Nj-O: C 68,04; H 6,31; N 20,88.Otrzymane: C 67,97; H 6,34; N 20,83.Przyklad VII. 2,4-dwuamino-5-/8-metoksy-7-propylo-chinolilometylo/-pirymidyna.Postepujac alternatywnie, 260 mg (0,84 mmola) zwiazku z przykladu 5A wytrzasano przez 2 godziny w atmosferze wodoru pod cisnieniem 3,5*10 MPa z 25 ml 10% palladu na weglu w 95% etanolu* Po odsaczeniu katalizatora i zatezeniu roztworu otrzymano 0,25 g (96%) zadanego zwiazku.Przyklad VIII. 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-5-chinolilometylo/-p4.rymidyna.Wychodzac z 2,4-dwuamino-5-/8-hydroksy-7-metoksy-chinolilometylo/pirymidyny B otrzymano zadany zwiazek (55%) o temp. topn. 257-259°C po krystalizacji z 95% etanolu* Budowe zwiazku . okreslono metoda NMR i spektrometrii mas. Wyniki analizy: Wyliczone dla 01^K17Nc02,0,25 1^0:139 523 15 C 60,84; H 5,58; N 22,17i Otrzymane: C 60,92; H 5,50; N 22,13* Przyklad IX. 5-^-allilo-8-/2-nietoksyetoksy/-5-chinoliloinetylo7-2,4-diamino- pirymidyna* Poddaje sie reakcji 1,54 g (5,01 mmola) 5~/7-allilo-8-hydroksy-5-chinolilometylo/2,4- diaminopirymidyny z 1,15 g (4,99 mmola) 2-metoksyetylo-p-toluenosulfonianu, otrzymujac 1,83 g surowego produktu w postaci brazowego ciala stalego* Produkt ten chromatografowano na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent 1:4 mieszanine metanolu z chlorkiem metylenu, a nastepnie krystalizowano z 95% etanolu. Otrzymano 0,77 g (42%) zadanego zwiazku w postaci bialego ciala stalego o temp. topn. 196-199,5°C. Wyniki analizy: Wyliczone dla C20H23N5°2S C 65,74; H 6,34; N 19,16.Otrzymane: C 65,61; H 6,42; N 19,36.Przyklad X.A. 3,4-dimetoksy-5-/2-propynyloksy/benzoesan metylu.Mieszanine 0,54 g (2,54 mmola) 3,4-dimetoksy-5-hydroksybenzoesanu metylu (E* Spotlu i Hi Rflder, Mon. f. Chem. 1922, 43, 93; G.J. Kapadia, Y.N. Vaishnav, M.B.Ei Fayez, J. Riarm.Soi. 1969, 9, 1157), 0,23 g (3,04 mmola) chlorku propargilu, 3 mg (0,02 mmola) jodku sodu i 0,53 g (3,81 mmola) weglanu potasu w 10 ml acetonu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin, po czym mieszanine oziebiono, przesaczono i zatezono. Otrzymany olej rozpuszczono w ml octanu etylu i przemyto woda w ilosci 3x10 ml. Warstwe organiczna wysuszono (Na2S0* ), zatezono i po krystalizacji z mieszaniny 2,5 ml alkoholu z 20 ml heksanu otrzymano 0,29 g (49%) 3,4-dimetoksy-5-/2-propynyloksy/benzoesanu metylu o temp. topn. 72-73,5°C. Wyniki ana¬ lizy: Wyliczone dla C^H^O,-: C 62,39 5 H 5,64 Otrzymane: C 62,28; H 5,68.B. 7,8-dimetoksy-2H-1-benzopirano-5-karboksylan metylu 390 g (1,56 mola) 3,4-dimetoksy-5-/2-propynyloksy/-benzoesanu metylu w 400 ml N,N-die- tyloaniliny ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 40 minut, po czym roztwór oziebiono i roz¬ cienczono 2 1 chlorku metylenu. Po ekstrakcji 1N kwasem solnym w ilosci 5 x 11, wysuszeniu (MgSO^) i zatezeniu otrzymano 390 g (100%) zadanego zwiazku. Próbka produktu, po krystalizacji z mieszaniny eteru i heksanu, topila sie w temp. 88,5-90°C. Wyniki analizy: Wyliczone dla C13H405: C 62,39; H 5,64.Otrzymane: C 62,35; H 5,68.C. 7,8-dimetoksy-5-formylo-2H-1 - benzopiran Roztwór 390 g (1,56 mola) 7,8-dimetoksy-2K-1-benzopirano-5-karboksylanu metylu w 1,6 1 toluenu oziebiono do -15°C i dodano do niego w czasie 45 minut 908 ml 3,5 M roztworu wodorku bis-/2-metoksyetoksy/glinowo-sodowego (3,18 mola) w toluenie i 277 g (3,18 mola) morfoliny w 900 ml toluenu. Nastepnie mieszanine mieszano przez 30 minut i dodano do niej 2,85 1 2N roz¬ tworu wodorotlenku sodu. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 0,8N kwasem solnym w ilosci 3x11, 500 ml 5% wodoroweglanu sodu i 1 1 wody, wysuszono (MgSO^i po zatezeniu otrzymano 344 g (86%) 7,8-dimetoksy-5-formylo-2H-1-benzopiranu. Próbka krystalizowana z mieszaniny z hek¬ sanem miala temp. topn. 82-82,5°C; Wyniki analizy: Wyliczone dla C C 65,44; H 5,49.Otrzymane: C 65,42; H 5,51.D. 2-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/-3-morfolinoakrylonitryl Do ogrzewanego pod chlodnica zwrotna roztworu 299 g (2,13 mola) morfolinopropiononitry¬ lu i 115 g (2,13 mola) metanolami sodu w 800 ml mieszaniny alkoholu i dimetylosulfotlenku do¬ dano w czasie 45 minut 362 g (1,64 mola) 7,8-dimetoksy-5-formylo-2H-1-benzopiranuw 1,5 1 roz¬ tworu alkoholu w dimetylosulfotlenku. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 100 ml wody, zatezono18 139 523 Przyklad XVII.A* 2-cyjano-3-/7»8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylo/-propenian etylu Mieszanine 11f3 g (Of1 mola) cyjanooctanu etylu, 22,0 g (0,1 mola) 7,8-dimetoksy-5-for- mylo-2H-1-benzopiranu, 1,02 g (0,01 mola) piperydyny i 0,36 g (0,006 mola) kwasu octowego w 100 ml benzenu ogrzewano przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna, z azeotropowym usuwaniem wody* Ochlodzony roztwór ekstrahowano kolejno 200 ml wody, 200 ml 0,5 N kwasu solnego, 200 ml nasy¬ conego roztworu wodoroweglanu sodu i 200 ml wody, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu* Czesci lotne usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 21,1 g (66,9%) pomaranczowego ciala stalego.o temp* topn* 104,5-107,5°C* B* 2-cyjano-3-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylo/-propionian etylu 19,8 g (0,63 mola) 2-cyjano-3-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylo/-propionianu etylu w 500 ml etanolu zadano w atmosferze azotu 4 ml kwasu octowego i sladowa iloscia zieleni bro- mokrezolowej, po czym mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna. Przerywajac ogrzewanie do¬ dano 4,4 g (0,07 mola) cyjanoborowodorku sodu w 100 ml etanolu 1 11 al kwasu octowego? Miesza¬ nine mieszano w atmosferze azotu przez 2 godziny, dodano 10 ml kwasu octowego i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowano etanol* Pozostaly zólty produkt rozpuszczono w 250 ml octanu etylu i ekstrahowano kolejno 125 ml wody, nasyconym wodoroweglanem sodu w ilosci 3 x 100 ml i 100 ml wody, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu* Czesci lotne usunieto pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymano 18,22 g (91,4%) bursztynowego oleju, który uzyto bez dalszego oczyszczania* C* 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyna Mieszanine 3 g (0,0095 mola) 2-cyjano-3-/7,8-dimetoksy-2H-1-benzopiran-5-ylo/propanianu etylu i 4,86 g (0,03 mola) dietoksyetylooctanu ogrzewano przez 20 godzin w 130-140°C pod chlod¬ nica i odparowano w wysokiej prózni (0,1 mm Hg) do gestego oleju, do którego dodano 4,86 g (0,03 mola) octanu dietoksymetylowego* Mieszanine ogrzewano jak wyzej przez 24 godziny i zate- zono w wysokiej prózni (10 Pa)* Otrzymana zywice rozpuszczono w 25 ml 85% roztworu 0,66 g (0,01 mola) wodorotlenku potasu w etanolu i powstaly roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny* Nastepnie do goracego roztworu dodano guanidyne, otrzymana przez polaczenie 3,34 g (0,035 mola) chlorowodorku guanidyny w 20 ml absolutnego etanolu z 1,9 g (0,035 mola) metanolanu sodu w 30 ml absolutnego etanolu i odsaczono powstalego chlorku sodu. Z mieszaniny odparowywano etanol az do momentu, gdy temperatura w naczyniu osiagnela 85 C, po czym miesza¬ nine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin* Mieszanine odstawiono do ostygniecia i odsaczono wytracony osad* Osad ten przemyto 20 ml zimnego etanolu i wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 2,42 g jasnobrazowego ciala stalego* Chromatografia cisnieniowa (HPLC) wykazala wydajnosc 27%. Próbka krystalizowana z mieszaniny alkoholu z woda miala temp. topn* 235°C Przyklad XVIII* A* 3-anilino-2-/4-metoksy-1-naftylornetylo/akrylonitryl Do roztworu 10,0 g (53,7 mmola) 4-metoksy-1-naftaldehydu i 9,0 g (61,6 mmola) 3-anili- nopropionitrylu w 25 ml dimetylosulfotlenku dodano roztwór 2,9 g (53,6 mmola) metanolanu sodu w 25 ml metanolu* Otrzymana mieszanine ogrzewano przez 45 minut do temperatury 133°C, pozwa¬ lajac na odparowywanie metanolu* Nastepnie mieszanine schlodzono i rozcienczono mieszanina eta¬ nolu z woda. Po odsaczeniu wytraconego osadu i przemyciu go woda, etanolem i heksanem otrzy¬ mano 10,28 g (61%) zadanego zwiazku o temp. topn. 188-189°C po krystalizacji z 2-metoksyeta¬ nolu. Wyniki analizy: Wyliczone dla C21H18N20: C 80,23; H 5,77; N 8,91 Otrzymane: C 79,80; H 5,74; N 8,87.B. Chlorowodorek 2,4-diamino-5-/4-metoksy-1-naftylometylo/pirymidyny Do 65 ml etanolowego roztworu guanidyny, otrzymanego z 3,42 g (35,8 mmola) chlorowodorku guanidyny i 2,00 g (37,0 mmola) metanolanu sodu, dodano 9,00 g (28,6 mmola) 3-anilino-2-/4- metoksy-1-naftylometylo/akrylonitrylu. Roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godzi¬ ny, po czym dodano do niego 60 ml 2-metoksyetanolu* Temperatura mieszaniny wzrastala stopniowo139 523 19 do 108°Cf wskutek odparowywania etanolu i t% temperature utrzymywano przez 2,5 godziny* Goraca mieszanine przesaczono, a osad w ilosci 7,04 g (87%) krystalizowano w 30% etanolu w obecnosci kwasu solnego, otrzymujac zadany zwiazek o temp* topn* 312-314°C* Wyniki analizy: Wyliczone dla C16H16N40#HC1: C 70»66$ H 5»41* N 17t69i & 1119 Otrzymane: C 60,67; H 5,45; N 17,70; Cl 11,19* Przyklad XIX. 2,4-diamino-5-/3,4-dimetoksy*1-naftylometylo/-pirymidyna Do roztworu 1,37 g (4,12 mmola) 2,4-diamino-5-/-4*hydroksy-3-metoksy-1-naftyloiBetylo/- pirymidyny w 15 ml dimetylosulfotlenku dodano 0,973 g (8,24 mmola) t-butanolanu potasu, a nas¬ tepnie 620 mg (4,12 mmola) jodku metylu* Po 30 minutach dodano 25 ml wody i otrzymany osad chromatografowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine 1:20 metanolu i chlor¬ ku metylenu. Po krystalizacji z etanolu otrzymano 0,60 g (47%) zadanego zwiazku w postaci bia¬ lych granulek o temp. topn. 228-230°C* Wyniki analizy: Wyliczone: dla C17H-|3N^°2: C 65,79; H 5,85; N 18,05 Otrzymane: C 65,70; H 5,90; N 18,04* Badania farmakologiczne Przyklad XX. 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-2-okso-2H-1-benzopiran-5-yloiDetylo/- pirymidyna Mieszanine 1,38 g (0,05 mola) 2,4-diamino-5-/3-hydroksy-4,5-dimetoksybenzylo/-pirymidyny i 1,01 g (0,0075 mola) kwasu L-/-/-maleinowego w kwasie polifosforowym (30 g ) ogrzewano w 90-100^w ciagu 4 godz. Otrzymany przezroczysty syrop wylano do wody z lodem (150 ml); zalka- lizowano (pH8) stezonym wodorotlenkiem amonu. Zwiazek tytulowy odsaczono i przemyto etanolem.Wydajnosc 0,26 g (16%), temperatura topn* 278-280°C z rozkladem* Budowa potwierdzona analiza ^C, HNMR i widmem masowym. Obliczono dla C16H<|8N4°32 C 58,53; K 4,91; N 17,07 Znaleziono: C 58,27; H 4,99; N 16,97 Przyklad XXI. Dwuchlorowodorek 2,4-diamino-5-/4-amino-3,6-dimetoksy-1-naftylo- metylo/pirymidyny Mieszanine 1-amino-2,7-dimetoksynaftalenu (2,03 g, 10,00 mola) (0* Fischer i W. Kern, J* Prakt. Chem. 94, 34/1916/), 2,4-diamino-5-hydroksymetylo-pirymidyny (1,40 g, 10,0 mmola), lodowatego kwasu octowego (20 ml) i stezonego kwasu chlorowodorowego (1,4 ml) ogrzewano pod chlodnica zwrotna 2 godz. Ochlodzona mieszanine reakcyjna rozcienczono acetonem i otrzymany osad zebrano i suszono otrzymujac zwiazek tytulowy jako szary staly produkt (3,40 g, 78%)* Rekrystalizacja z wodnego etanolu ze stezonym HC1 dala próbke analityczna o temperaturze to¬ pnienia 210° z rozkladem. Analiza: Obliczono dla C^yH^gN^^HCl^^O: C 47,01; H 5,80; N 16,12; Cl 16,32 Znaleziono: C 47,19; H 5,90; N 16,05; Cl 16,37 Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania 2,4-diamino-5-/podstawionych/-pirymidyn o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w postaci soli, lub N-tlenkóww którym to wzorze czlon /X/ oznacza szescioczlo- nowy pierscien z trzema podwójnymi wiazaniami i wówczas symbol X oznacza -N= lub -CH«, albo z dwoma podwójnymi wiazaniami i wówczas X oznacza -N«, -CH-, -Cl^-, -NR*- lub -O- w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego, albo z jednym podwójnym wiazaniem i wówczas X oznacza -0- w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego albo oznacza -ClU- lub -NR- przy czym R-7 oznacza atom wodoru, grupe C..^-alkilowa albo grupe -COR , w której R oznacza atom wodoru, grupe Cj^-alkilowa, C^-alkoksy lub aminowa, R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C.^-alkilowa, C^-alkoksy, ewen-20 139 523 1 2 tualnie podstawione chlorowcem, grupa hydroksy lub C1-2"alkoicsyf alD0 R * R tworza razem grupe =0, R* i R sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C2_4-alkenylowa, C2_4-alkenyloksy, nitrowa, cyjanowa, hydroksy, merkapto, grupe -S/o/nR , w której R' oznacza rodnik C<|,-alkilowy, a n oznacza 0, albo niezaleznie oznaczaja grupe ami¬ nowa ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym C^^-alkilem, C-^-acylem albo gru¬ pe CA /.-alkilowa lub CL, y-alkoksy, obie ewentualnie podstawione chlorowcem, grupa hydroksy lub grupa C1-2-alkolcsyf alDO R i R razem tworza grupe metylenodioksy, z tym, ze gdy Rn, R i R; wszystkie oznaczaja atomy wodoru, wówczas R nie oznacza grupy hydroksy w przypadku X oznacza¬ jacego -CH«, ani R nie oznacza atomu wodoru, ze R i R nie znajduja sie przy atomie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego oraz gdy X oznacza -0-, wówczas przy atomie wegla sasiadujacym z X nie wystepuje ani atom chlorowca ani grupa alkoksy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji sól guanidyny ze zwiazkiem o wzorze 9 lub 10, w którym /%/ ma wyzej podane znaczenie, oraz czlon fenylowy i czlonx/2/ sa ewentualnie podstawione jak poda- 2"? 24 no wyzej, R ^ oznacza grupe Cj_A-alkilowa, a R oznacza nekleofilowa grupe odszczepiaIna, taka jak grupa Cj^-alkoksy, aminowa, C^^-alkiloaminowa, benzyloaminowa, di-/C. //-alkiloami- nowa, naftyloaminowa albo ewentualnie podstawiona grupa anilinowa, morfolinowa, piperydynowa, lub N-metylopiperazynowa, a najkorzystniej R oznacza grupe anilinowa, albo zwiazek o wzorze 11,w których /X/ i R maja wyzej podane znaczenia,oraz czlon fenylowy i czlon /x/ sa ewentualnie podstawione jak podano wyzej, a R2-* oznacza grupe alkoksykarbonylowa lub aldehydowa, poddaje sie reakcji z wodorotlenkiem potasu lub sodu w C1 ^-alkanolu i nastepnie dodaje sie guanidy¬ ne, po czym ewentualnie przeksztalca sie zwiazek o wzorze 1 w inny zwiazek o wzorze 1 i/lub ewentualnie przeprowadza sie otrzymany produkt w sól lub N-tlenek za pomoca traktowania go czynnikiem N-utleniajacynu 2« Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 1 lub okreslonych w zastrz* 1 pochodnych, w którym czlon /x/ oznacza szescioczlonowy pierscien z trzema wiazaniami podwójnymi, X oznacza atom azotu w pozycji sasia- 12 "^ dujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego, kazde z R i R oznacza atom wodoru, R^ oznacza grupe metylowa lub metoksylowa, a R oznacza grupe aminowa, dimetyloaminowa lub metylotio, reakcje zwiazku o wzorze 9 lub o wzorze 19 z sola guanidyny prowadzi sie w metanolu lub etanolu*139 523 WZÓR 1 CH- = C.CH- WZÓR 2 NHL H2N-CH2-{Vr10 WZÓR 3139 523 NH H2N 2 ch2-(Vr10 WZÓR U H N HU Z <' VCH7-^/ Vr10 N ^ z %15 WZÓR 5 NhL lW 2 H2N N R24^-R16 WZÓR 6139 523 H2N WZÓR 7 H2N NH2 R17 _(^CH2-0-R13 N (x R^R19 WZÓR 8 ^y/-CH2CH' R3 OR / CrH 23 OR 23 CN WZÓR 9139 523 CN R-^-CH2Cx CH-R 2U WZÓR 10 rMx R R' CN CH—C —R 2 CH(OR23).WZÓR 11 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe
1* Sposób wytwarzania 2,4-diamino-5-/podstawionych/-pirymidyn o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w postaci soli, lub N-tlenków>w którym to wzorze czlon /X/ oznacza szescioczlo- nowy pierscien z trzema podwójnymi wiazaniami i wówczas symbol X oznacza -N= lub -CH«, albo z dwoma podwójnymi wiazaniami i wówczas X oznacza -N«, -CH-, -Cl^-, -NR*- lub -O- w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego, albo z jednym podwójnym wiazaniem i wówczas X oznacza -0- w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego albo oznacza -ClU- lub -NR- przy czym R-7 oznacza atom wodoru, grupe C..^-alkilowa albo grupe -COR , w której R oznacza atom wodoru, grupe Cj^-alkilowa, C^-alkoksy lub aminowa, R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C.^-alkilowa, C^-alkoksy, ewen-20 139 523 1 2 tualnie podstawione chlorowcem, grupa hydroksy lub C1-2"alkoicsyf alD0 R * R tworza razem grupe =0, R* i R sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C2_4-alkenylowa, C2_4-alkenyloksy, nitrowa, cyjanowa, hydroksy, merkapto, grupe -S/o/nR , w której R' oznacza rodnik C<|,-alkilowy, a n oznacza 0, albo niezaleznie oznaczaja grupe ami¬ nowa ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym C^^-alkilem, C-^-acylem albo gru¬ pe CA /.-alkilowa lub CL, y-alkoksy, obie ewentualnie podstawione chlorowcem, grupa hydroksy lub grupa C1-2-alkolcsyf alDO R i R razem tworza grupe metylenodioksy, z tym, ze gdy Rn, R i R; wszystkie oznaczaja atomy wodoru, wówczas R nie oznacza grupy hydroksy w przypadku X oznacza¬ jacego -CH«, ani R nie oznacza atomu wodoru, ze R i R nie znajduja sie przy atomie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego oraz gdy X oznacza -0-, wówczas przy atomie wegla sasiadujacym z X nie wystepuje ani atom chlorowca ani grupa alkoksy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji sól guanidyny ze zwiazkiem o wzorze 9 lub 10, w którym /%/ ma wyzej podane znaczenie, oraz czlon fenylowy i czlonx/2/ sa ewentualnie podstawione jak poda- 2"? 24 no wyzej, R ^ oznacza grupe Cj_A-alkilowa, a R oznacza nekleofilowa grupe odszczepiaIna, taka jak grupa Cj^-alkoksy, aminowa, C^^-alkiloaminowa, benzyloaminowa, di-/C. //-alkiloami- nowa, naftyloaminowa albo ewentualnie podstawiona grupa anilinowa, morfolinowa, piperydynowa, lub N-metylopiperazynowa, a najkorzystniej R oznacza grupe anilinowa, albo zwiazek o wzorze 11,w których /X/ i R maja wyzej podane znaczenia,oraz czlon fenylowy i czlon /x/ sa ewentualnie podstawione jak podano wyzej, a R2-* oznacza grupe alkoksykarbonylowa lub aldehydowa, poddaje sie reakcji z wodorotlenkiem potasu lub sodu w C1 ^-alkanolu i nastepnie dodaje sie guanidy¬ ne, po czym ewentualnie przeksztalca sie zwiazek o wzorze 1 w inny zwiazek o wzorze 1 i/lub ewentualnie przeprowadza sie otrzymany produkt w sól lub N-tlenek za pomoca traktowania go czynnikiem N-utleniajacynu 2« Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 1 lub okreslonych w zastrz* 1 pochodnych, w którym czlon /x/ oznacza szescioczlonowy pierscien z trzema wiazaniami podwójnymi, X oznacza atom azotu w pozycji sasia- 12 "^ dujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego, kazde z R i R oznacza atom wodoru, R^ oznacza grupe metylowa lub metoksylowa, a R oznacza grupe aminowa, dimetyloaminowa lub metylotio, reakcje zwiazku o wzorze 9 lub o wzorze 19 z sola guanidyny prowadzi sie w metanolu lub etanolu*139 523 WZÓR 1 CH- = C. CH- WZÓR 2 NHL H2N-CH2-{Vr10 WZÓR 3139 523 NH H2N 2 ch2-(Vr10 WZÓR U H N HU Z <' VCH7-^/ Vr10 N ^ z %15 WZÓR 5 NhL lW 2 H2N N 10 R24^-R16 WZÓR 6139 523 H2N WZÓR 7 H2N NH2 R17 _(^CH2-0-R13 N (x R^R19 WZÓR 8 ^y/-CH2CH' R3 OR / CrH 23 OR 23 CN WZÓR 9139 523 CN R-^>-CH2Cx CH-R 2U WZÓR 10 rMx R R' CN CH—C —R 25 2 CH(OR23). WZÓR 11 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 130 zl
PL1981233754A 1980-11-11 1981-11-10 Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines PL139523B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8036135 1980-11-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL233754A1 PL233754A1 (en) 1983-08-01
PL139523B1 true PL139523B1 (en) 1987-01-31

Family

ID=10517217

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981239278A PL139827B1 (en) 1980-11-11 1981-11-10 Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines
PL1981239279A PL139427B1 (en) 1980-11-11 1981-11-10 Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines
PL1981239280A PL139828B1 (en) 1980-11-11 1981-11-10 Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines
PL1981233754A PL139523B1 (en) 1980-11-11 1981-11-10 Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981239278A PL139827B1 (en) 1980-11-11 1981-11-10 Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines
PL1981239279A PL139427B1 (en) 1980-11-11 1981-11-10 Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines
PL1981239280A PL139828B1 (en) 1980-11-11 1981-11-10 Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines

Country Status (35)

Country Link
US (4) US4438267A (pl)
EP (1) EP0051879B1 (pl)
JP (1) JPS57114581A (pl)
KR (1) KR880001736B1 (pl)
AR (1) AR245447A1 (pl)
AU (1) AU549449B2 (pl)
CA (1) CA1186310A (pl)
CS (1) CS273153B2 (pl)
CY (1) CY1419A (pl)
DD (1) DD201896A5 (pl)
DE (1) DE3173752D1 (pl)
DK (1) DK172884B1 (pl)
EG (1) EG16107A (pl)
ES (5) ES506969A0 (pl)
FI (1) FI76333C (pl)
GB (1) GB2087881B (pl)
GR (1) GR81317B (pl)
HK (1) HK23388A (pl)
HU (1) HU188762B (pl)
IE (1) IE52128B1 (pl)
IL (1) IL64256A (pl)
IT (1) IT1210589B (pl)
MC (1) MC1418A1 (pl)
MY (1) MY8600678A (pl)
NO (2) NO160137C (pl)
NZ (1) NZ198932A (pl)
PH (2) PH25053A (pl)
PL (4) PL139827B1 (pl)
PT (1) PT73960B (pl)
RU (1) RU1819264C (pl)
SG (1) SG62686G (pl)
SU (4) SU1424732A3 (pl)
YU (5) YU42444B (pl)
ZA (1) ZA817780B (pl)
ZM (1) ZM9481A1 (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
ZA833067B (en) * 1982-05-01 1984-12-24 Wellcome Found Antibacterial compounds
DK190983A (da) * 1982-05-01 1983-11-02 Wellcome Found 2,4-diamino-5-(substituerede)pyrimidiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og mellemprodukter derfor
US4590271A (en) * 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4587341A (en) * 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
GB8603962D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Wellcome Found Chemical compositions
GB8603964D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Cooper Animal Health Ltd Compositions
LU86703A1 (fr) * 1986-12-08 1988-07-14 Oreal Composition cosmetique photostable contenant un filtre uv-a et un filtre uv-b,son utilisation pour la protection de la peau contre les rayons uv et procede de stabilisation du filtre uv-a par le filtre uv-b
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB8903978D0 (en) * 1989-02-22 1989-04-05 Coopers Animal Health Chemical compositions
GB9000241D0 (en) * 1990-01-05 1990-03-07 Coopers Animal Health Pharmaceutical use
RU95113597A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 ФМК Корпорейшн (US) Инсектицидная композиция, способы борьбы с насекомыми
US5707996A (en) * 1995-11-06 1998-01-13 Macleod Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution and methods for preparation thereof
DK0866791T3 (da) * 1995-12-04 2002-04-22 Arpida Ag Diaminopyrimidiner, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse som antibakterielle midler
WO2002010156A1 (en) * 2000-07-29 2002-02-07 Arpida Ag Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents
ATE343415T1 (de) 2001-06-29 2006-11-15 Ab Science Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
ATE330608T1 (de) * 2001-06-29 2006-07-15 Ab Science Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
PT1401413E (pt) * 2001-06-29 2007-02-28 Ab Science Uso de inibidores da tirosina cinase para tratar doenças alérgicas
JP2005500041A (ja) * 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
CA2461181A1 (en) * 2001-09-20 2003-05-01 Ab Science Use of potent, selective and non-toxic c-kit inhibitors for treating bacterial infections
CA2461182A1 (en) * 2001-09-20 2003-05-01 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for promoting hair growth
JP2005511506A (ja) * 2001-09-20 2005-04-28 アブ サイエンス 間質性膀胱炎を治療するための強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用方法
CN100443482C (zh) * 2003-07-11 2008-12-17 阿皮德公开股份有限公司 苯并呋喃衍生物及其在制备治疗由细菌引起的感染的药物中的用途
EE200700050A (et) * 2005-02-18 2007-12-17 Arpida Ag Meetod bensofuraani valmistamiseks ning vahehendid
CN101253159B (zh) * 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP5756096B2 (ja) * 2009-06-12 2015-07-29 ソックプラ−シアンセ エ ジェニー エス．ウ．セ． グアニンリボスイッチ結合化合物及び抗生物質としてのその使用
CN102649786B (zh) * 2011-02-28 2014-08-27 郑州福源动物药业有限公司 一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制备方法
CN103755684B (zh) * 2014-02-10 2015-09-09 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种巴喹普林的制备方法
JP2022535852A (ja) * 2019-06-06 2022-08-10 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
CN110818694B (zh) * 2019-11-18 2023-04-21 上海医药工业研究院有限公司 艾拉普林中间体及其应用
WO2022217295A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Control of protein expression with tmp-protac compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
BE792096A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
GB1468374A (en) 1974-03-06 1977-03-23 Wellcome Found Process for preparing a pyrimidine derivative
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DE2730467A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4258045A (en) * 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
GB2087881B (en) 1985-05-15
YU144288A (en) 1990-04-30
IT1210589B (it) 1989-09-14
DD201896A5 (de) 1983-08-17
PL139427B1 (en) 1987-01-31
US4587342A (en) 1986-05-06
PH22654A (en) 1988-10-28
SG62686G (en) 1987-03-27
YU198283A (en) 1984-04-30
SU1535379A3 (ru) 1990-01-07
EP0051879B1 (en) 1986-02-05
HU188762B (en) 1986-05-28
PT73960B (en) 1983-11-23
NO160137B (no) 1988-12-05
PL239279A1 (en) 1983-08-01
SU1318148A3 (ru) 1987-06-15
SU1306473A3 (ru) 1987-04-23
EP0051879A2 (en) 1982-05-19
ES521204A0 (es) 1984-06-01
YU198183A (en) 1984-04-30
ES8405378A1 (es) 1984-06-01
PH25053A (en) 1991-01-28
PL233754A1 (en) 1983-08-01
ES8307759A1 (es) 1983-07-01
IE52128B1 (en) 1987-06-24
YU266381A (en) 1984-04-30
AU7733481A (en) 1982-05-20
CA1186310A (en) 1985-04-30
US4438267A (en) 1984-03-20
ES8405380A1 (es) 1984-06-01
HK23388A (en) 1988-04-08
FI813546L (fi) 1982-05-12
AU549449B2 (en) 1986-01-30
RU1819264C (ru) 1993-05-30
US4603136A (en) 1986-07-29
CY1419A (en) 1988-04-22
AR245447A1 (es) 1994-01-31
ZA817780B (en) 1983-06-29
SU1424732A3 (ru) 1988-09-15
ES506969A0 (es) 1983-07-01
PL139828B1 (en) 1987-02-28
IL64256A0 (en) 1982-02-28
PL239278A1 (en) 1983-08-01
EG16107A (en) 1987-10-30
JPS57114581A (en) 1982-07-16
DE3173752D1 (en) 1986-03-20
YU46697B (sh) 1994-04-05
NO160137C (no) 1989-03-15
NO813804L (no) 1982-05-12
CS825781A2 (en) 1990-07-12
PL139827B1 (en) 1987-02-28
FI76333C (fi) 1988-10-10
FI76333B (fi) 1988-06-30
ES521203A0 (es) 1984-06-01
IE812631L (en) 1982-05-11
US4761475A (en) 1988-08-02
ES521201A0 (es) 1984-06-01
IT8149676A0 (it) 1981-11-10
PL239280A1 (en) 1983-08-01
ZM9481A1 (en) 1983-11-21
ES8405379A1 (es) 1984-06-01
YU43551B (en) 1989-08-31
YU42444B (en) 1988-08-31
GR81317B (pl) 1984-12-11
NZ198932A (en) 1985-05-31
PT73960A (en) 1981-12-01
NO1994029I1 (no) 1994-12-29
IL64256A (en) 1988-01-31
DK496681A (da) 1982-05-12
ES521202A0 (es) 1984-06-01
MY8600678A (en) 1986-12-31
YU198383A (en) 1984-04-30
DK172884B1 (da) 1999-09-06
ES8405377A1 (es) 1984-06-01
KR830007628A (ko) 1983-11-04
EP0051879A3 (en) 1982-08-04
GB2087881A (en) 1982-06-03
KR880001736B1 (ko) 1988-09-10
JPH0474351B2 (pl) 1992-11-26
CS273153B2 (en) 1991-03-12
MC1418A1 (fr) 1982-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL139523B1 (en) Process for preparing novel 2,4-diamino-5-/substituted/-pyrimidines
DE69530989T2 (de) Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU594983B2 (en) Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
AU8357598A (en) Heterocyclic compound and antitumor agent comprising the same as effective component
US4792557A (en) 2,4-diamino-5[4-amino (or dimethylamino)-3,5-dimethoxybenzyl]pyrimidine and antibacterial composition thereof
US5223503A (en) 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents
PL150617B1 (en) The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine
JP2002541144A (ja) 医薬的に活性のある化合物及びその使用方法
US6841555B2 (en) Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them
JP2894576B2 (ja) 新生物の治療のためのフォ−レ−ト及びアンチフォ−レ−トとのジフルオログルタミン酸のコンジュゲ−ト類
US4375479A (en) Indanyl derivatives and use
US3288792A (en) Method of preparing 2, 4-diamino-6-alkylpyrido (2, 3-d) pyrimidines
PT77133B (fr) Procede pour la preparation de 1,3-dyoxole &lt;4,5-g&gt; quinolines
US3507958A (en) Compositions and methods of treating bacteria with cyclopropyl-2-sulphanilamido-pyrimidines
CA1138868A (en) Quinoxaline-di-n-oxide derivatives
DE2847825A1 (de) 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine und verfahren zu deren herstellung
KR970001162B1 (ko) 7-디하이드로피롤로피리미딘 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법
US4076810A (en) Benzylpyrimidine antibacterial composition
Abdel-Megid Synthesis of pyrimido [4, 5-d] pyrimidinethione derivatives as biocidal agents
DE2558150A1 (de) Neue benzylpyrimidine
KR810001653B1 (ko) 7-(치환된)-7H-피롤로〔3, 2-f〕퀴나졸린-1, 3-디아민 유도체의 제조방법
EP0410224A1 (en) Pyrrolo [2,1-b]thiazole derivatives
Worth et al. Antimalarial drugs. 38. Folate antagonists. 10. Synthesis and antimalarial effects of 6-[[(aryl and aralkyl) amino] methyl]-2, 4-pteridinediamines and-pteridinediamine 8-oxides
PL171652B1 (pl) Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]- lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych2-[4-[4-(2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu
CS236148B1 (cs) Methylpiperazinové deriváty odvozené od 4-chlordifenylsulfidu a jejich soli