Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ ni nowych ^^-diiiaimiilno^S-Zpodisitan^iicinyc^h/pik^ynii- dyn uzytecznych w leczeniu infekcji bakteryj¬ nych. ^ * ' Zostalo stwierdzone, ze pewna griupa 2,4-diamino- -5-ibenzylopirymidyin stanowi silne inhibitory di- hydrofolianu reduktazy (DHFR), który katalizuje* .redukcje kwasu dihydr©foliowego do kwasu tetra- hydrofoliowego (THFA). Wlasciwosc ta jest wy¬ korzystywana w leczeniu infekcji bakteryjnych.W CfpAsiiie patentowym W. Brytanii inir 876 56(2 zo¬ staly min. ujawnione 2^diamino-5!-benzylopirymi- dyiny poidstawilome w irodnjiikiu ibamzyliowyim trzema grupami Ci-^alkoksy. Z konkretnych zwiazków tam wymiieinrijorriyich 234-diiamoinio<-5-/3',4J5-trimetoksy- beTii^ylio/pliiryimliiyoa, czylli Tnlmethopiriiim (skrót od angielskiej inazwy tego zwiazku) jasit najsilniejszym srodkiem przeoi-wibakteryjnym sposród znanydh do- tychczais. 2,4-diamino-5^benzylopirymidyn. Pirymi¬ dyny te, ze wzgledu na . ich sposób dzialania, wzmacniaja pirzeciwibakteryjna aktywnosc sulfo¬ namidów i w ciagu ostatnich dziesieciu lat tri- methoprim szeroko stosuje sie w polaczeniu z róz¬ nymi sulfonamidami, zwlaszcza z sulfametoksazo-' lem, do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi.W lopiaie patemtcKwym W. 'Brytaindli irur 967 1WJ zo¬ stala imin. ujiaiwmirania 2,4-diaoriiin)o-!5-/l-inaL£tylome- tylio^pkyimildyinja jialko ziwiajzelk wylkaziujacy uzytecz¬ ne wlasciwosci biologiczne. Blizsze badania dowio- 30 2 dly, ze zwiazek ten znacznie ustepuje, trimethopri- mowi.Wprawdzie trimethoprim wykazuje doskonale dzialanie przeciwko wiekszosci bakterii tlenowych, to jednak przeciwko bakteriom beztlenowym nie jest jiuz tak skuteczny. Dbeanie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewna grupa nowych 2,4-diamino- -5-podstawionych-pirymidyn posiada aktywnosc w stosunku do tlenowców porównywalna z aktywno¬ scia trimethoprimu i zdecydowanie wyzsza w sto¬ sunku do beztlenowców. Niektóre z nowych zwiaz¬ ków wykazuja takze lepsze dzialanie w stosunku do gram-KiodatnJich tlenowców, zwlaszcza Sitaphylo- coocus aureuis, a niektóre maja inny profil farma- koikinetyczny, np, dluzszy czas zycia, niz trime- thopnim.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych zwiazków ewentualnie w postaci soli, N-tlenków lub Ci_5-alkanoilowych,, Cg_5-alkenoilowych lub aminoacyLowych pochodnych objetych wzorem L, w Jktóryim ozflioin (x) sfcainowii pnansefien .szescdloezlo- nowy z trzema podwójnymi wiazaniami i wówczas sam symbol X oznacza —N= lub —CH=, albo z dwoma wiazaniami i wówczas X oznacza — —CH=, —CH2—, —NR*— lub —O— w pozycji sa¬ siadujacej z pozycja 5 czlonu feinylowego, albo z jednym podwójnyrm wiazaniem i wówczas X ozna¬ cza —O^ w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 czlo¬ nu fenylowego albo oznacza —CH2— lub —NR5—, przy czym R5 oznacza atom wodoru, grupe Ci_4- 139 828139 828 -alkilowa albo grupe -^COR8, w której R8 oznacza atom wodonu, grupe Ci_4-alkilowa, Ci_4-alkoksy~ lub aminowa, R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorow¬ ca, grupe Ci_4-alkilowa, Ci—4-alkoksy ewentualnie podstawione chlorowcem, grupe hydroksy lub Ci_2-alkO'kisy, albo R1 i R2 razem tworza grape =€),, R3 li R4 sa 'talkie samiei lub irózine i oizniacziaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C2—4-alikenylo- wa, C2—4-allkanyloksy, nitrowa, cyjainowa, hydroksy, \menkaiptq, gnupe S^O/nR7, w której R7 oziniaicza roid- indik Ci_3-iaLUkikwy, lai m oznacza O, ailjbo niezaleznie oznaczaja gnupe aminowa ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym Ci_4-al!kilem, Ci_4- -acylem, ^albo grupe Ci_4-alkilowa lub Ci-4-alko¬ ksy, obie ewentualnie podstawione chlorowcem, grupa hydroksylowa lub grupa Ci—2-aIkoksy, lub- R3 i R4 razem tworza grupe metylenodioksy, z tym, ze gdy R1, R2 i R3 wszystkie oznaczaja atomy wo¬ doru, wówczas R4 nie oznacza grupy hydroiksy w przypadku X oznaoziaijacego —ICH=, airai R4 indie oznacza atomu wodoru, i ze R1 i R2 nie znajduja sie przy atomie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego oraz, ze gdy X oznacza —O—, wówczas przy aitoimue wegla sasiiladujacytm z X nie wystepuje ani atom' chlorowca ani grupa alkoksy, polega na tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R4 oznacza pod¬ stawnik hydroksy, aminowy lub podstawiony ami- injoiwy, a .czlan (x) i padjstawinliiki R1,, R£ li R3 maja wyzej podane znaczenie z 2,4Hdiamino-5-hydroksy- metylqpirymidyna, po czym ewentualnie przepro¬ wadza i&ie grupe hydroksylowa w pozycji 4, o ile jest ona obecna, w grupe C2—4-alJkenyloksy lub Ci_4-alkoksy, ewentualnie podstawiona chlorowcem, ginupaf hydroksylowa, lub Ci_2-ia01koik&ylowa i .ewen¬ tualnie przeprowadza sie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 w inny zwiazek o wzorze 1 i/lub otrzymany produkt' ewentualnie przeksztalca isie w wymienio- . na wyzej pochodna lub [N-tlenek.OicizyW)ii3'te jelst, ze gdy cizilon scien aromatyczny, wówczas R1 oznaczac =0. Korzystnym chlorowcem jest chlor lub brom.Szczególnie korzystne zwiaziki, równiez w postaci nych objete wzorem 1 przedstawia wzór 3, w któ¬ rym cdLon (x), R1 i.RF imiaja zinaicizeoie wyzej zde¬ finiowane, a R9 oznacza atom wodoru lub chlo- noiwoa, grupe C2—4-iallkeruyllowa, C2—3-iallkenyloiksy, nitrowa, grupe NR^R12, w której R11 i R12 moga byc takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru albo grupe metylowa lub etylowa, albo grupe cyjanowa, hydroksy, grupe —^S/O/nR7, obie zdefiniowane wyzej, albo grupe Ci_4-alkilowa lub Ci_4-alkolksylowa, obie ewentualnie podsta¬ wione atomem chlorowca, grupa hydroksy, Cj_3- -alkoksy, a R10 oznacza grupe NRnR12 lub grupe Ci_4-alkoksy, ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupa hydroksy lub Ci_3-alkoksy, z tym, ze R1 i R2 nie moga byc przy atomie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego oraz, ze gdy X oznacza —O—, wówczas przy atomie wegla sasia¬ dujacym z X nie moze sie znajdowac atom chlo- rowcia lub gnu|pa aillkoikisytowa. Naflikourzysitaiej, w powyzszym wzorze 3, R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja wodór, chlorowiec, grupe C2—4- -alkenylowa, C2—4alkenyloksy, . nitrowa, grupe NRnR12, gdzie R11 i R12 sa ltakie same lub rózne i oznaczaja wodór, metyl lub etyl lub dalej R9 i R10 oznaczaja grupe cyjanowa, hydroksylowa, grupe -^S/OlnR7, wyzej opisana, grupe Ci_4-alki- liowa luib Ci_4Ha'kiliolksylowa, podsitawiloina ewentiual- !0 nie chlorowcem, grupe hydroksylowa lub Ci_3-al- 'koksy, z tym, ze R9 i R10 nie oznaczaja razem wodoru ani chlorowca, ze R1 i R2 nie sa podsta¬ wione do atomu wegla sasiadujacego z pozycja 6 pierscienia fenylowego i, ze gdy X oznacza '—O—, wówczas przy atomie wegla sasiadujacym z X nie moze znajdowac sie atom chlorowca lub grupa alkoksy.Korzystnie, R9 oznacza grupe C2-3-alkenylowa, altom chlorowca, grupe SyO/nR7 wyzej opisana, cy- jiainiowa, aim&nowa, imicno-Ci-s-allkilopoids^wiiioina- nalmijniowa, aOibia grupe Ci_3-.aillkllowa lub -talkom ksy, obie ewentualnie podstawione chlorowcem, grujpa hydroksy lub Ci_3-alkoksylowa.Najkorzystniej v R9 oznacza grupe metoksy, etok- sy, metoksy-eltoksy, metylo, etylo, propylo, winylo, allilo, ipropenylo, chlorowcowa, metylotio, etylotio, z nich w szczególnosci metylo, metoksylowa lub etoksy, zwlaszcza imetoksylowa.Korzystnie R10 ^oznacza atom wodoru, grupe ami¬ nowa, mono- lub di^Ci_3-alikilo-podstawiona-amino- wa, nitrowa, cyjiainiowa, -piroliloi, grupe —S/0/nR7 offoie zdefiniowane wyzej, aibo R10 oiznacza gr»upe lallkokjsy ewentiuaJMie poldisitaiwliona cnlioinoweeim, grupa hydndksy lub Ci_3^aiHkolksyliowa. 'Niajikorizysfemiej R10 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, nitrowa, aminowa, metyloaminowa,'di¬ metyloamina, etyloaiminowa," dietyloaiminowa, mety- Koftiio, etyk)itk)' lulb pirollilowa. Zwlaszcza 'korzystnymi znaczeniami R10 sa grupy: metoksylowa, aminowa, mono- lub dimetyloaminowa i metylotio, a z nich szczególnie korzystne sa grupy: imetoiksylowa, di¬ metyloaminowa lub metylotio.Kiorzylstoie czlon 45 scien szescioczlonowy, w którym X oznacza —O— w pozycji sasiedniej do pozycji 5 w pierscieniu fe¬ nyIowym, —(N"= lub —CH=.Korzystnie R1 oznacza wodór, gnupe Ci_3-alkilo- wa, ewentualnie podstawiona chlorowcem, lub 50 Ci_3-alkoksylowa, ewentualnie podstawiona chlo¬ rowcem, grupe hydroksylowa lub Ci_2-alkoksylo- wa. Najkorzystniej R1 oznacza wodór, grupe mety¬ lowa, trifluorometylowa lub metoksylowa, a z nich zwlaszcza wodór. 55 , Korzystnie R2 oznacza wodór, grupe Ci_3-alkilo- wa ewientuaHnie ipodsrtuwJJoina ehloiriowceim, lub griu- PQ Ci-3-alkoksylowa. Obie ewentualnie podstawio¬ ne chlorowcem, grupa hydroksylowa lub Ci_2-alko- ksylowa. Najkorzystniejsze znaczenie podstawnika co R2 to wodór, grupa metylowa, trifluorometylowa, lub miettiolksylowa, ai iz nich przede wszystkimi wo¬ dór.Gdy X oznacza —O—, —N= lub ,-^TR5, wówczas korzystnie tylko jeden z R1 i R2 nie oznacza wo- 65 doru. 40139 828 * !Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nalezy grupa o wzorze 4, w tym ich sole, N-tlenlki i pochodne okreslone dla zwiazku ioi wizotr-ze 1. We waoirizel tymi R1, R2 R9 i R10 imaja wyzej podatne zinaaziandie, - z tym wsizakize 5 dgiriamliicizieinieim, czje ofbyidiwia R9 ii R10 inlie iimoga jed¬ noczesnie oamaicziac wioidonu lub dhlorowca'.Korzystnie R1 i/lub R2 oznaczaja wodór, grupe metylowai Korzystnie R9 oznacza grupe metoiksy, etoksy lub io imietylotjio, a z mich imajfkorzyistaliiejisizy jest metoksy . lulb etoksy.Korzystnie R10 oznacza grupe metoiksy, etoiksy, metylotio luib girupe NRiaR14, w której R13 # i R14 moga byc takie same lulb rózne i niezaleznie ozna- 15 czaja wodór, metyl lub etyl albo iNR18R14 tworzy grupe pirolilowa. Najkorzystniejszymi znaczeniami podstawnika R10 sa grupy: metoksy, etoksy, dime¬ tyloamino, dietyloamino lulb pirolilo, zwlaszcza me¬ toksy luib etoksy. 20 Dalsza girupe korzystnych zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 5, który równiez obejmuge ich sole, N-tlenki i okreslone dla zwiazków o wzorze 1 pochodne.We wz<$rze tym R9 i R10 -maja wyzej podane zna¬ czenia, lecz R9 i R10 nie moga równoczesnie ozna¬ czac wodoru lub chlorowca, zas R15 oznacza wodór lub Ci-3-alkil. We wzorze 5 korzystne znaczenia R9 i R10 sa takie same jak we wzorze 4MR16 ozna¬ cza korzystnie wodór lub metyl, z których wodór jest korzystniejszy. * - • DaUlsiziai gr-upa awiiiaizików wyitwairziainych sposobem wedlug wyraallaiztou 'to iziwiiaziki o wzorze 6, ich sdLe, N-tlenki i okreslone dla zwiazków o wzorze 1 po- 0_ chloidnie. We (wzorze tyim czlojn l(N) stiamioiwi szelsciifo- czlonowy heterocykl zawierajacy azot, R2, R9 i R10 maja wyzej podane znaczenia, a R16 oznacza wo¬ dór, chlorowiec; girupe Ci-3-alkoksy ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupa hydroksy lub 40 Ci_2-alkoksy, z tym, ze R9 i R10 nie moga jedno¬ czesnie oznaczac Wodoru lub chlorowca i ze R2 i R18 nie wysitepuja przy atomie wegla sasiaduja¬ cym z pozycja 6 pierscienia fenylowego. Korzyst¬ nie czlon- /N/ stanowi pierscien aromatyczny za- 45 wierajacy azot.Z grupy o wzorze 6 korzystne sa zwiazki, w któ¬ rych atom azotu jest w pozycji a, fi, lub h w sto¬ sunku do pozycji 5 pierscienia fenylowego, a naj- Ikjorizyisitiniiej w pozycjsi \a lubfi. 50 Korzystnie podstawnik R2 oznacza wodór, metyl, trifluorometyl, luib metoksy, korzystniej R2 ozna¬ cza wodór lub metyl, a najkorzystniej wodór.Korzystnie podstawnik R16 oznacza wodór, me¬ tyl, lulb metoiksy, a najkorzystniej oznacza wo- 55 dór.Korzystnie podstawnik R9 oznacza grupe metok¬ sy, etoksy, C2-3-alkenyl, chlorowiec, Ci_3ralkil lub metylotio.- Korzystniej R9 oznacza metyl, metoksy, etoksy lub 'metylotio, a najkorzystniej oznacza me- • eo tyl, metoksy lub etoksy.Korzystnie podstawnik R10 oznacza grupe me¬ toksy, etoksy, metylotio lub wyzej zdefiniowana grupe NR1SR14, a korzystniej metoksy, etoksy, ami¬ no, dimetyloamino lub metylotio. ' es Szczególnie korzystna grupe zwiajzków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki, a takze ich sole, N-tlenki i acylowe po¬ chodne o wzorze 6, w którym atom azotu jest w pozycji w stosunku do pozycji 5 pierscienia feny¬ lowego, R2 i R18 oznaczaja atomy wodoru, R9 ozna¬ cza metyl vlub metoksy, a R10 oznacza amino, di¬ metyloamino lub metylotio.Inna korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sipoisolbam wedlug wynalazku stanowia zwiazki, ich sole, N-tlenki i okreslone dla zwiazków o wzorze 1 pochodne, o wzorze 7, w którym R2, R9, R10 i R18 maja wyzej podane znaczenie, z tym wyjaftkiem, ze gdy z nich R2, R9 i R18 wszystkie oznaczaja ato¬ my wodoru, wówczas R10 nie moze oznaczac ani atomu wodoru ani grupy ihydiroksy. Korzystnie R9 oznacza wodór, metoksy, etoksy, mono-Ci_3-alkilo- amino, C2-3-alkenylo, Ci_3-alkilo Kub metylotio. Ko¬ rzystniej R9 oznacza wodór, metoksy, etoksy lub metylotio, z nich najkorzystniejszy jest metoksy lulb etoksy.Korzystnie podstawnik R*° oznacza wodór, me¬ toksy, etoksy, metylotio, lub wyzej okreslona grupe NR^R1^. Korzystniej R10 oznacza metoksy, etoksy, amino lub dimetyloamino, najkorzystniej metoksyT etoksy lub amino.Korzystnie podstawnik R2 oznacza wodór, meto¬ ksy, etoksy lub metoksyetoksy, a korzystniej wo¬ dór lub metoksy.Korzystnie --podstawnik R16 oznacza wodór, lub • metoksy, korzystniej wodór lub metoksy.Do zwiazku p wzorze 1 nalezy zwiazek o wzorze 8 (takze ich sole, N-tlenki i okreslone dla zwiaz¬ ku o wzorze 1 pochodne), w którym R17 i R18 ra¬ zem tworza grupe metylenodioksy albo R17 ozna¬ cza wodór, chlorowiec, Ci_4-alkil, Ci^-alkoksy, C2-4-alkenyl, grupe aminowa, podstawiona amino¬ wa, tr.ifluorometyl; R18 oznacza chlorowiec, Ci-^4- alkil, Ci_4-atfkoksy, C2-4-alkemyl, grupe amino¬ wa, imoino- Luib diii^Ci—^alkiloi- podstoawiiioina aonii- injcivva, iiruartkiaptO', Ci^-iaflkiiotdo, tnifluionoimetyl, R19 lazimacza'-wcjdór,, =0, (CH^, chlorowiec, Ci^-alkM; R20 iciziniaiczai wodór, lulb 'metyl, X ©zmacza tlen, aziot, -^NH Hub -^CH, ia Oiimce pirzieiryw.ai.rie -we wizioinze 8 looziaczBja w)iazlainiie pojedyncze lulb podwójne, lecz iz tym iwyjatikjiemj, ze gdy X ozmiaczia atom azotu, wów&aals isajsiialdujajcia z niim linia ipczerywaima^ pile imj:izi9 lclzjmaiciziaic wiiajzair^a podwójnego, a tiakize gdy X ozmlaiCiZa. —CH!= (omaizi R17, R19 i R20 wlszylst- Ikliie icizoaicizialja aitcmy wodoinu, wówcziais R18 iniie imoze ozJ.naiaziac ainli ginupy hydmclksty, ainli wodoru.Do loorizyistnych zwiazków wytwarzanych ^sposo- beim wedlug wymailaizlkiu lnialeza: 2,4-diaminoj5H/7,8-dimetoksy-2H-l-benzopiranJ5- -ylometyloyipiramidyna 2,4Tdiamino^5-/3,4-dihydro-7,8-idimetoiksy-ffl-lJben- zopiran-5-ylometylOylpirymidyna 2,4-diamino-5-t/B^metoksy^K:hmoliloimeltyloAiryrni- dyna 2,4-diaminoH5-/4-metoiksy-l-inaftylometylo/pirymi- dyna 2,4-diaminoJ5-/7,8^dimetoksy-2-róetylo-2H^benzopi- iiiain-i5-lycimetyli0)/piiryuii!iidyinia' 2,4-diamino-6H/7,8^dimetoksy-2,2Hdimetylo-2H—1- -benzopiran-15-ylometylo/pirymkiyna7 24Hdiamino^-/8-amino-7-metylo-i5-chinolilometylo/ yipirymidyna 2,4-dia!mino-5-/7;8-dimetoksy-2-ol^o-2H-lHbenzopi- ran4-ylonietylo/pirymidyna 24-diamino^V7,8-dime1x)iksy-2-meltylo^H-l-ibelizo- piran^5-ylometylo/pirymidyna S-ZT-allilo-fi-ihydroksy^-meitylo-S-chinolilometylo/- -2,4^diaminopiry[midy!na S^-allilo-S-hydiroikisy-eHohinolilometylo/^^^diami- nopirymidyna ^/7-allilo^-metoksy-5-chinoliloinetylo/-2,4^diami- nopirymidyna, -/7-allilo-S-hydroiksy^5^chinolilometylo/-^,4-dialmi- nopiryimidyna 2,4-diamino-5-/8-imetofesy-7-/l^proipenylo!/-:5K:hinoli- lometylo/^pirymidyna -7-allilo-8-meto'kBy-2^metylo^5-chinolilometylo/- -2,4^diarniniiQpiiryimiidyiTa 2l4-diaimino-5-t/l8-amino-7-me'^^^ lo/piryimidyna 24-diamino^5-/8-dimetyloamino-7-metoksy^5-chi- nolilometylo/^pirymidyna 234-diamino^5-/8-l-piG:olilo/-7-me!tylo-6^hinoliloine- tylo/pirymidyna 24-diamino-5-/8^iimetyloamino-7-matylo-5-chino- lilometylo/-pirymidyna 2,4^diamino^5H/8-metoksy-7-!propylo-5-cihinolilome- tylo/jpirymidyna 24-diamino^5-yi8-hydirok1sy-7^metoiksy^5K:'h,inolilo- metylo/pirymidyna 5V7-allilo-8^me1xksy-5^1,2,3,4Hte1rahy y!metylo-2,4-diaminopirymidyna 2,4Hdlamino-5-/'4-a'mino-3-metoiksy^l-naftylomety- lo/lpirymidyna ^-diamino-5H/7,8-dimetoksy-2H-l-benzopiranJ5- -ylometylo/pirymidyno-1 -4lenek 2,4-diamino-5V7-metoiksy-8^iitro-5-ohinolilomety- lo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/7,8-dimetoksy-i5-chinolilometylo/pi- rymidyna 24-diamino^5-!/7-metylo-5-chinolilometylo/pirymi- dyna 4-aminoJ5-/7,8-dime,toksy-2-Hjl-ibenzopiran-\5-ylo- metylo/-2^glteynoamidopirymidyna 2,4-dimamino-5-7i8-amino-7-eitoiksy-i5K:hiinolilomety- lo/pirymidyna 2,4-diamino-5-/8-amino-7-metyIotio-5-Ghinolilome- tylo/pirymidyna 2,4^diaimino-!5-/8-aimino-7-chlO'ro-5K;hinolilomety- lo/lpii-ymidyna 234-diamino-5-/7-metoik'sy-i5-chinolilonie(tylO'/!pirymi- dyna 2,4-diiamino^5-/7-metoksy-8-nietyiloto metylo/pirymidyna -/7-allil'8-/2-metolksyetolksy/-5-chinolilometylo/- -2,4-diaminopirymidyna 2,4-diamino-/5-/!5-aminoj6-metylo-8Hchinolilomety- lo/pirymidyna 2,4^diajmino-5-/5-amino-6-m€toksy-8-chiinolilomety- lo/pirymidyna 2,4-diamino-5-^8-amino-7-ime!to1ksy-5-izodhinolilo- metylo^pirymidyna ^^-diamino-S-^jS-dimetoksy^H-l-benz^piran-S- -ylometyloylpirymidyna 2l4-diamino-5-/4-hydroksy-3-metoksy-l-na!fltyloine- • »828 8 tylo/lpirymidyna 2,4-diaimino-5-i/'3,4-dime(toiksy-l-naftylometylo/piry- midyna 2,4-diamino-5-/4-amino-3,6-dimetoiksy-l-naftylome- tylo/pirymidyna oraz sole i N-tlenki powyzszych zwiazków.Korzystnie zwiazki o wzorach 1—8 sa w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.Niektóre zwiazki o wzorze 1 wystepuja w posta¬ lo ci izomerów'. Wynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno mieszanin postaci izomerycznych jak i poszczególnych izomerów.Zwiazki o wzorze 1 sa zasadami i jako takie tworza sole addycyjne z kwasami. Do odpowied- nich soli zwiazków o wzorze 1 naleza sole z kwa¬ sami zarówno organicznymi jak i nieorganicznymi i na ogól sole te sa akceptowane pod wzgledem farmaceutycznym. Tak wiec zwiazki o wzorze 1 tworza korzysltne sole addycyjne z kwasem solnym, siarkowym, cytrynowym, winowym, fosforowym, mlekowym, benzoesowym, glutaminowym, pirogro- nowym, asparginowym, octowym, bursztynowym, fumiarowym, maleinowym, szczawiowooctowym, izotionowym, stearynowym, fumairowym, metano- sulfonowym,,Hx)luenoHp-sulfonowym, laktabidnowym i glukuronowym.Gdy zwiazki o wzorze 6 lub o wzorze 7 maja jako podstawniki grupy hydroksy, wówczas mozna te zwiazki otrzymywac w postaci soli metali alka- licznych, których wytwarzanie wchodzi równiez w zakres wynalazku. Zwlaszcza korzystne sa sole sodowe i potasowe.Do odpowiednich pochodnych zwiazków o wzo¬ rze 1 naleza te zwiazki, w których grupa amino- wa podstawiona jest grupa Ci-s-alkamoilowa, C3—5- -ailkenoilowa lub aminoacylowa.Niektóre zwiazki o wzorze 1 oprócz tego, ze same posiadaja aktywnosc przeciwibakteryjna, sa takze uzyteczne jako pólprodukty do wytwarzania innych zwiazków o wzorze 2 posiadajacych wlasciwosci przeciwbakteryjne.Do korzystnych acylowych pochodnych zaliczaja sie te zwiazki, w których grupa aminowa w po¬ zycji' 2 piieirsdieniia pairymiidynowego jest podsta¬ wiona, w szczególnosci, gdy grupa ta jest podsta¬ wiona acylem lub grupa acylowa pochodna amino¬ kwasu, taka jak np. grupa glicylowa.N-tlenki zwiazków o wzorze 1 obejmuja zwiaz¬ ki otrzymane przez utlenienie jednego lub obu ato¬ mów azotu w pierscieniu pirymidynowym lub pinziez 'Utlenienie azotu w cEtairie (x).Sole,j acylowe pochodne i N-tlenki zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie konwencjonalnymi, dobrze 55 znanymi sposobami.* Zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie korzystne w postaci soli addycyjnych.W sposobie wedlug wynalazku reakcje zwiazku o wzorze 2 z 2,4-diamino^5Jhydroksymetylopirymi- 60 dyna normalnie prowadzi sie w warunkach poda¬ nych w opisie patentowym W. Brytanii nr 1 413 471, to znaczy w polarnym rozpuszczalniku niefenolo- wym, w którym rozpuszczaja sie obydwa reagenty w niezbyt wysokiej temperaturze, np. w zakresie 65 50°—dJ500|C. Reakcje korzystnie prowadzi sie w9 obecnosci mocnego kwaisu jako katalizatora, takie¬ go jak kwas solny, octowy, metanosulfonowy lub tolueno-p-sulfonowy.Jaik wspomniiainlo oa wstepie, ziwliazkii o wzorze 1 . sa uzyteczne w leczeniu zakazen bakteryjnych. Sto¬ suje isiie je w postaci snoidlków fainmlaioeutyclznycih, które oprócz zwiajzkiu (o wizorze 1 jiaikio sikladmika (alktywnego lzawienia:ja faattniaiceutycznlie .dopulsizcziailiny nosnik. Przez .„srodek farmaceutyczny" i ,,nosnik farmaceutycznie dopuszczalny'* nalezy tu rozumiec srodki i nosniki do stosowania w medycynie i we¬ terynarii.Srodek farmaceutyczny zawiera efektywna ilosc zwfiazlku io wzorze 1, to izimaicizy ilosc 'wystarczajaca do zadzialania przeciwko bakteryjnym organizmom in vivO'.Nosnikami w srodkach farmaceutycznych moga byc typowe substancje stosowane do tego celu. Mo¬ ga to byc substancje ciekle, stale lub gazowe, które sa obojetne lub dopuszczalne pod wzgledem me¬ dycznym i zgodne ze skladnikiem aktywnym.Srodki te moga byc podawane pozajelitowo, do¬ ustnie, stosowane w postaci czopków, jako roz¬ twory do zakrapiania oczu lub do stosowania miejscowego w postaci masci, kremów lub zasy¬ pek. Jednakze dla ludzi korzystne sa postacie do podawania doustnego i pozajelitowego. Dla zwierzat Ikonzy0tinie sa polsitaciie dowymiianiiiowe, a talkze do¬ ustne i ipozajelitowe.Do podawania doustnego proszek lub granulki 'zawieraja srodek rozcienczajacy, srodek dysper¬ gujacy li/iulb srodek poiwlilerztóhnfiiowo-cizynny. Srod¬ ki te moga byc w postaci napoju w wodzie lub syropie, iw polaci stulcheji jalko kapsiulki lub w oplatkach, jako zawiesiny niewodne, zawiesiny w wodzie lub syropie. W razie potrzeby srodki takie zawieraja inne dodatki, np. substancje za¬ pachowe, konserwujace, zageszczacze,' emulgatory itp.Do \padiawamia pozajelitowego srodek fanmaceuty- cziny imtaze byc w ipasitaci wyjiaaowiLoinych rloztwolrów wodnych do wstrzykiwan i roztwory te moga za¬ wierac przeciwutleniacze lub bufory.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze podawac jako wolna zasade lub sól bez zadnych dodatków i wówczas korzystnie podaje sie je w kapsulkach lub oplatkach.Srodek farmaceutyczny moze tez zawierac obo¬ jetne pod wzgledem medycznym skladniki n|p. sta¬ le i ciekle rozcienczalniki, jak laktoza, glukoza, skrobia lufo fosforan wapnia w przypadku kapsu¬ lek lub tabletek, oliwe lub oleinian etylu w przy¬ padku miekkich kapsulek, wode lub olej roslinny w przypadku zawiesin lub emulsji, srodki sma¬ rowe, np. talk lub stearynian magnezu, srodki ze¬ lujace, np. glinki koloidalne, zageszczacze, np. zy¬ wice tragakantowa lub alginian sodu, a takze inne pod wzgledem leczniczym dopuszczalne skladniki, jak zwilzacze, srodki konserwiujace, bufory i an- tyutleniacze, które sa uzyteczne w takich zesta¬ wieniach jako nosniki.Zwiazek aktywny moze tez byc w postaci czy¬ stej jako skuteczna dawka jednostkowa, nip. spra¬ sowany w postaci tabletek.Dla celów weterynaryjnych rózne postacie uzyt- 9 828 kowe do podawania dowymieniowo normalnie spo¬ rzadza sie dla krów mlecznych i dla krów zasu¬ szonych. Dla krów zasuszonych srodek normalnie przygotowuje sie w oleju arachidowym, który ze- luje sie np. przez dodanie monostearynianu gli¬ nowego. Dla krów mlecznych zwykle srodek za¬ wiera emulgator (np. Tween 20 lub polisorbian) oraz nosnik rozpuszczalny w mleku, np. olej ara¬ chidowy lub olej mineralny.' Srodek farmaceutyczny oprócz zwiazku o wzo¬ rze 1 moze zawierac i inne skladniki aktywne, np. zwiazki konkurencyjne wobec kwasu p-aminoben- zoesowego, jak sulfonamidy.Ze znanych zwiazków konkurencyjnych wobec kwasu p-aminofoenzoesowego nastepujace sulfona- imMy tfliulb ich fairnTlaicautyazniie dopuslzicizalljne sole) sa szczególnie zalecane: sulfanilamid, sulfadiazyna, sulfametisazol, sulfapirydyna, sulfatiazol, sulfame- naizdinia, (siuHifaimetazyrna, isiulfisioksiazio'1,, siulfornietoksy- ima, 2-/p-benzenJotfsulflooamidoi-3'-^ (KeMiziiina), p,p'-diaimino-difienyiLasulfioin, (Mafeniide), -sulfaniloamido-2,4-dimetylopirymidyna, 4-/N1-ace- tyloisiulfialmMiamidaZ-i^e-idto 3-siultfa- nilamido-4,5-diimetyloizoksazol, 4^sulfaniloamido-5- -metoksy-6-decyloksypirymidyna, 4-p-i/8-hydroksy- chinolinylo-4-azo/-fenylosulfoniloamidoj5,6-dim'eito- Tcsypirymidyna, sulfadimetoksyna, sulfadimidyna, sulfameitoksazol, sulfamoksol, sulfadoksyria, sulfa- guanidyna, sulfatiodimetoksyna, sulfachinoksalina i p-/2-metylo-8-hydiroksychinolinylo-6-azo/fenylosul- fariilamido-5,6-dimetoksypkymidyna.Jednaikze do najkorzystniejszych zalicza sie kombinacje zawierajace sulfadiazyne, sulfametok- sazol, sulfadoksyne, sulfamaksol lufo sulfadimidyne.Stosunek zwiazku o wzorze 1 do sulfonamidu nor¬ malnie wynosi od 3:1 do 1:10, zwlaszcza 1:1 do 1:5. Szczególnie korzystny srodek zawiera zwiazek o wzorze 1 i sulfonamid w stosunku 1:2 do 1:5 w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nos- 40 nikiem.Tabletki lub inne nieciagle (postacie srodka mo¬ ga dogodnie zawierac okreslona ilosc zwiazku o wzorze 1, która przy danej dawce jest skuteczna, albbi jej wielokrotnosc. RrzyiklaidowtO' dla Ludzi 45 dawki jednostkowe zawieraja 2,5 do 200 mg zwiaz¬ ku, na ogól 30 do 100 mg, a dla zwierzat 30-^500 mg.Zwiazki dlug wynalazku, mozna stosowac w leczeniu u 50 ssaków iinlfekicjji foalkteoiaimii itlenowyimfr gnalm-ujem- nymiii, tlenowymi gnattn^dodatniimiii liulb beztlenowymi.Szczególnie skuteczne sa w leczeniu infekcji Sta- phylococcami, np. zapalenia wymienia u krów, za¬ kazenia Neisseria u ludzi, np. N, gonorrnea, tra- 55 dzik u ludzi, a takze zakazenia beztlenowcami.Wiekszosc tych zwiazków poza tym posiada zna¬ komita ogólna aktywnosc przeciwfoakteryjna.Jak zaznaczono wyzej zwiazki o wzorze 1 w le¬ czeniu zakazen bakteryjnych podaje sie doodfoyt- 6o' iniJcizo, poz,aijeMitlo,wto', mfiejsciawo lub dloWsflmiie. Zwia¬ zek stasuje sie na ogól w dawce od 0,1 mg/kg do imlg/kg ima dzien, ikotrzysitnoe 1 imgWkg dk 10 imig/kg.Zakres dla ludzi doroslych na ogól wynosi 25^300 mgykg, korzystnie 100 do 200 mgAizien. 65 Przy podawaniu dowymieniowo dawka zwiazku11 139 828 12 \ wzorze 1 na ogól wynosi od 100 do 500 mg, ko¬ rzystnie 200—400 mg na jedna cwiartke wymienia krowy zasuszonej. Krowie mlecznej normalnie sro¬ dek podaje sie cztery do szesciu razy w porze do¬ jenia (czyli dwa razy dziennie) po jednej dawce do kazdej cwiartki wymienia. Krowa zasuszona otrzymuje srodek tylko jeden raz, po jednej dawce do kalzdej z czterech cwiartek wymienia.Badania farmakologiczne Zwiazki o wzorze 1 poddano standardowym ba¬ daniom w celu znalezienia minimalnego stezenia hamujacego (MIC) w ^ug/ml potrzebnego do ha¬ mowania mikroorganizmów bakteryjnych in vitro i ilosci potrzebnej do wywolania SO^/o hamowania enzymu dihydrofolianu redufctazy z E. coli.. Badano 41 nowych zwiazków oraz znany zwia¬ zek trimethoprim (TMP) jako porównanie.. Byly ¦ to nastepujace zwiazki: Nr Nazwa chemiczna zwiazku zwiaz¬ ku TMP i2,4-diamino-5-/3,4,5-trimetokisyibenzyloAiry- midyna 1 2,4-diamino-5-/7,8-dimetokJsy-2H-l-ibenzo(pi- ran-5-ylo-metyloyipirymidyna 2 2,4^diamino-6-/3,4^dihydro-7,8-dimetokisy-2H- -l-benzoipiran-5-ylo4irymidyna 3 2,4-diamino-5-/4-metoksy-l-maitylometyloAn- rymidyna i 4 2,4-#ainTtiin]oi-':5-/^ lo/pirymidyna 2,4^diaminoJ5-V7,8^dinietoksy^2-metyloJ2H-l- -benizolpirannS-ylometylol/^fo mcile- czan 6 2,4-diamino^5-/8-amino-7-metylo-'5^chinolilo- metylo/^pirymidyna, dichlorowodorek 7 2,4-diaminoJ5-/7,8^dimetoksy-2,2-dimetylo- 2H-1-ibenzopiran-5-ylometylopirymidyna, mle¬ czan * * 8 2,4--diamino^V7)8^dimetotósy^2-oiksó-2H-l- ^benzoipiran-S-ylonietylo/ipirymidyna 9 2,4^diamino^5V8-amino-7^metokBy-5p^ihinoli- lometylo/^pirymidyna, dichlorowodorek 2,4-diamino-5-/8-dimetyloamino-7-metylo-6- -chinolilometylo/lpirymidyna, dichlorowodorek 11 2,4-diamino^5-/7,8-dime!toksy-4H-ilHbenzopi- Tan-5-ylo-metylo^piTymidyna, octan 12 i5h/7-allilo-8-hydraksy-6^hinoliloimetylo/-2,4- -diammopiryimidyna 13 5-/7-allilo-8-metolkisy-5-chinolilometylo/-2,4- ndiamino-pirymidyna 14 S-^-allilo-S-hydroksy-^-metylo-S-chinolilo- metylo/-2,4-diamino-pirymidyna 2,4-diamino-5-/8^metaksy-7H/l^propenylo-5- -chinolilo-one tylo/pirymidyna 16 2,4-diamino^5-/8-dimetyloamino-7-metokisy- -5-chinolilometylo/pirymidyna, dichlorowodo¬ rek „ 17 6V7-allilo-8-metoksy-l2-metylo-5^chinolilome- ityloA^,4-diaminopirymidyna 18 2,4-diamino-5-/7^metylo^5Hohinolilometylo/pi- r,ymidyna, dichlorowodorek 19 2,4-diamino-5-/8-/l^piroliloM^metylo-5-ohi- nolilometylo/pirymidyna, octan i2,4Hdiaimiiinio^5i-/7,8- -benzopiran-5-ylomeityl'OA)irymiidyna 21 24-diamino-5-^^metoksy-7-propylo-5-chino- lilometyio/pirymidyna 212 l5-/7nallLiao^8Hmietctosy-5^/l;,2A,4-^etra'hydirto^ ichinolilometylo/-2,4-diaminopirymidyna 23 2,4-diamino-5-/7,8^dim0toiksy-3,4-dihydro-2- -meitylo-2H-lHbenzopiran-J5-ylometylo/piry- modyinla i24 2,4^diamino-5H/'8-hydrólksy-7-metoksy^5-chi- nolilometylo/pirymidyna 2,4^diamino-5-/7,8-dimetoksy-6-chinolilome- itylo/pirymidyna 26 2,4- nolilometylp/-pirymidyna, dichlorowodorek .. 27 2,4-diaminoJ5-;/4-amino-3,6^dimeitoksy-l-na- ftylometyloZ-pirymidyna 28 2,4- metylo/pirymidyina 29 2}4-diamino^5H/4-hydroksy-3Hmetoiksy-'l-naf- tylometylo/ipirymidyna 2,4-diamino-5-/7-allilo^8-/2-metoksyetoksy- -5-cihinolilo-metylo/pirymidyna 31 2,4-diamino^5-i/6-amino-7-chloro-5-chinolilo- 'metylo/pirymidyna, dichlorowodorek 32 2,4-diaminoT)5-/7Hmetokisy^5-dhiinolilomety- lo/pirymidyna 33 2,4-diamino^-A4Klimetóksy-lnnaftylomety- lo/!pirymidyna 34 )2,4-diamino^5-/8-amino-7-me,tylo(tip-5-chino- lilometylo/-pirymidyna, dichlorowodorek 2,4-diamino-5-/7Hm6toksy-8-metylotioH5^chi- nolilometylo/^pirymidyna 36 2,4-diamino-5H/7-metoksy-8-nitro-5^chinoli- lometylo/ipirymidyna 37 2,4^diamino-5-/7,8-dimetoiksy-2H-l^benzopi- ran-.5-ylometylo/!pirymidyna-l^tlenek 38 2,4-diamino-6-/4-amino-3-metoksy-l-nafty¬ lometyloZ-pirymidyna 40 39 2,4-diamino-6-y5-amino-6-metylo^8-chinoli- lometyioZ-pirymidyna 40 2,4^dia'mino-5-yi5-aminoj6Hmetokisy-8-chino- lilometyloZ-pirymidyna 41 2,4-"diamino^5^/n- 45 Badanie synergizmu 2,4-diamano-5-yi7,8-dimetoksy- -2H-flHbanzopiinain-6^ylomatylk^ (zwia¬ zek 1) i sulfametoksazolu (SMX) A. Materialy i metody 50 1. Szczefpy bakteryjne. W badaniu tym stosowano szczepy .wymienione w tablicy 3. 2. Przygotowanie zwiazków. Zwiazek 1, TMP i SMX traktowano (oddzielnie) N,N-dimetylosulfona- midem przez 30 minut. Roztwory przygotowano 55 stosujac' wyjalowiona wode destylowana. 3. Postepowanie. Przygotowano dwa zestawy sza¬ chownicowe: 1) SMX i TMP — mleczan oraz 2) SMX i zwiazek 1 — mleczan. Przygotowano trzy¬ nascie podwójnych roztworów zwiazku vl-mleczanu 60 o koncowych (stezeniach od 6,2 ^g/ml do 0,0016 jag/ml. Przygotowano dwadziescia dwa podwójne roztwory SMX o koncowych stezeniach na plyt¬ kach od 31 f^glml do 0,000016 /*g/ml. Podobny ze¬ staw szachownicowy przygotowano dla komtoina- 65 cji TMP i SMX. Mikroorganizmy hodowano na139 828 13 14 Tablica' 1 Dane biologiczne A) Minimalne stezenia hamujace (MIC) MIC dla wybranych zwiazków Organizmy i^mg/ml TMP i 5~ 9 10 26 33 35 41 St. faecalis CN478 04 St. agalactias CNI143 p 0^5 (M)5 04 0£ 5 0,5 0,5 1,0 Stach.aureus CN491 ^5 0^05 0^05 04 0£ Qfl5 0^5 M5 3^T Vibro cholerae ATCC14035 0J5 0^05 Esch.coli CN314 ~ Pr.mirabilis S2409 5fi 5 5^0 Ifl 5^0~ 5fi 10 5^0 100~~ Meningococoi (srednio 5 szczepów) 18,0 * 3,1 2,8 3,7 25 3,1 1,1 14,4 — Gonococci (srednio 17 saczejpów) „ 37,1 10,0 4,6 11,1 25 8,1 2,0 34,4 — B. fragilis (srednio 3—1(0 sfeczepów) £0 1,08 0,48 5,2 .7,8 . 2,6 0,7 3,1 — I TabllLca1 2 Dane biologiczne B) MIC pozostalych zwiazków vs Staph.auireus Nr zwiazku TMP 2 3 4 6 7 8 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 MIC ^g/ml/vs Staphjaureus 0,5 0,5 1,0 0,5 0,5 0,05 0,5 0,05 1,0 0,05 0,1 0,05 0J5 0,05 0,5 0,5 0,05 0,05 0,05 Nr zwiazku 23 24 27 23 29 31 32 34 36 37 3)8 39 40 MIC ftgfml vs Stach.aureus 0,1 ,0 0,1 0,05 0,05 0;05 0,1 0,1 0,3 04 — — — ,0 0,5 C) Toiksycznosc: y' Zwiazek 1: ostre LD50 i-P- myiszy = 610 mg/ikg p.o. szczury = 10OO mg/kg Zwiazek 0: ostre LD50 Lp. myszy = 500 mg,/kg agarze „Wellcotest Sensitivity Test Agar" zawie¬ rajacym rózne zwiazki i ich stezenia.Z danych MIC wyliczono czastkowe stezenia ha¬ mujace (FIC). Polegalo to na znalezieniu ulamka dzielac MIC srodka w kombinacji przez MIC sa¬ mego isrodka (1). Jesli wynosi on ponizej jednosci, oznacza to, ze wzajemne dzialanie jest synergety- czne, a jesli suma jest wieksza^od jednosci, kom¬ binacja jest antagonistyczna. ' B. Wyniki i dyskusja Tablica 3 zawiera zestawienie wyników dla dwóch, powyzszych badan szachownicowych poda¬ jac najnizszy indeks FIC dla poszczególnych ba¬ danych organizmów i stosunek MIC kombinacji zwiazków odpowiadajacy danemu indeksowi FIC.Z danych tych wynika, zwlaszcza z indeksów FIC, ze SMX wzmacnia dzialanie zarówno zwiazku 1 jak i zwiazku TMP w sytuacji in vitro. Nalezy zauwazyc, ze Norden et al. (2) wykazali brak ko¬ relacji miedzy kryteriami Berenbaurn (1) i inny¬ mi metodami oceniajacymi synergizm. To nie pod¬ waza tego analitycznego podejscia, gdyz brak jest aibsolultneglo fltairidiaindu dla oceny syttnergiistyozruegio dzialania (3). W danych warunkach doswiadczal¬ nych i zalozeniach ipodanych wyzej, mozna, wyka¬ zac in vitro synergizm ^zachodzacy miedzy SMX i zwiazku 1 w (przypadku czterech pojedynczych mi- Ikjrooorgainiiizimów gramnuijemniych i jedynego wyiad- (rebniianego S. laureus, C. Odsylacze 1. Berenlbaum, MjC. 1978. Amethod for testing for synegry with any numbar of agents (Metoda baidiainia isyruargizimu z ictawotaa IdJoziba isorodków). J.Inf.Dis., 137:122—130 2. Norden W.C et. al. 1970. Cbtmpaoson of te- chniaues for' measurement of in vitro antibiotic synergizm i(Porównainie technik mierzenia in vi- tro synergizmu antybiotyków). J. Inf. Dis. 140: 629—633. 3. Young. L.S. 1980. Antimicirobiol synergy tes¬ ting. Clain.Micro Porównanie miedzy trimethojprimem (TMP) i 2,4- -'difairrui/nio^Si-i/?,8-idJrmeito!ksy-2H-lnbeoz!oipiirlan^5-ylo'- ^metylo/pirydyna (zwiazek 1) w doswiadczalnej sal- amoinielloizie iu .cfielat.- Dwudziestu szesciu 3-tygodniowym cieletom po¬ dano doustnie Salmonella dublin, stosujac meto- 40 45 50 -55 60 0,5 27 0,0515 139 828 Tablica! 3 Wyniki badan szachownicowych zwiazek 1/SMX i TMP/SMX 16 Oirganizm E.coli CN314 S.auraus CN491 P.vulgaris ON329 P.vulgaris P69 Indeks FIC zwiazek l./SMX 0,12 0,12 0,12 0,18 Stosunek MIC zwiazek 1/SMX 0,0125/2,0 0,00i3»l/l,0 0,05/1,0 0,4/0,25 Indeks FIC TMP/SMX 0,18 -0,12 0,12 0,16 Stosunek MIC TMP/SMX 0,0125/2,0 0,025/1,0 0,l/10,i5 0,1/1,0 P.vulgaris P70 0,09 0,1/1,0 0,08 0,2/0,25 de, która wczesniej dowiodla, ze istnieje scisla zaleznosc miedzy objawami wywolanymi sztucz¬ nie ai obj ostrej salmonelozie u cielat, przy smiertelnosci oko¬ lo 90i%, White et.al. 1981 (a) Hs. Vet. sci. 31, 1S—216. Oiielejta te podzielone ma oziteiry grupy, kalz- dla po 6 lliufo 7 c|Mat i po dwóch diniiaidh od zaka¬ zenia, kontynuujac przez pelne piec dni, cieletom w grupach 1—3 codziennie wstrzykiwano sulfa- diazyne (SDZ) + trimathoprim (TMP) lub zwia¬ zek 1 w dawce jak podano w tablicy 4, w której równiez podano wyniki dotyczace smiertelnosci.Badana grupa 1 2 3 , 4 Liczba cielat 7 6 7 6 Tablica 4 Dzienna dawka TMP 1 — — — zwia¬ zek 1 — 1 0,5 — SDZ Smiertelnosc 2/7 0/6 3/7 6/6 Zostalo stwierdzone wczesniej, ze sama sulfa- diazyna (SDZ) nawet przy 40 mg/kg/dzien nie wply¬ wa na smiertelnosc w tym modelu chorobowym, White et al. 1981 (b), Rs. Vet. Sci. 31, 19-h26 i wo¬ bec itego niska smiertelnosc w grujpach 1—3 byla wyniikiem dzialania bieinzyloipliiryimidyny. Pod tyoi wzgledem zwiazek 1 przy 1 mg/kg (grupa 2) byl zdecydowanie lepszy od TMP przy 1 mg/kg (gru¬ pa 1), przy czym stwierdzono, ze w grupie 2 na- Ifeltepiciwailo izimadzmie iszyibsize plolleplszianie u zwie- rzad, które przezyly, niz w grupie 1. Nawet .w dawce 0,5 mg/kg {jgrujpa 3) zwiazek 1 powodowal wyrazne zmniejszenie smiertelnosci w porównaniu z TMP (grupa 1,1 mg/kg). Stad wniosek, ze zwia¬ zek 1 jest okolo dwukrotnie aktywniejszy od TMP w tym zespole chorobowym u cielat.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I.A. 4-'afmL;nfaH2-i{2-/t-b'utoiks^ mlido]-i5-/7,8-'diiimeltolksy-'2iHHl4anzqpiminH5-ylioimie- tyto/piiirymiildyinia. 2,10 g (6,68 mmola) 2,4-dwuamino-5-/7,8-dimeto- ksy-2H-l-ibenzopiran-5-ylo/-metylo/-pirymidyny, 1,98 g (6,68 mmola) N^tHbutoksykaribonyloglicyno^p- -nitrofenolanu i 0,676 g (6,68 mmola) trietyloaminy 40 45 50 55 60 65 w 100 ml chloroformu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Otrzymana mieszanine zaodsoribowano na zelu krzemionkowym w kolum¬ nie. Zadany zwiazek eluowano 5*Vo mieszanina me¬ tanolu z octanem etylu, otrzymujac po krystaliza¬ cji z octanu etylu 1,5*9 g (SO^/o) bialego proszku o temp. topn. 206—208°C (rozklad). Budowe zwiazku okreslono metoda 1H-NMR.Wyniki ainalizy: Wyliczone dla C23H29N506: C 158,59 H 6,20 N 14,85 Oitrizymaine: C ©8,66 H 6,25 N 14,42.B. Dwuchlorowodorek 4-aimino-5-/7,8^dimetoksy- -2H-l^be;nzopiran-5-ylometylo/-2^glicynoatmidopi- rymiidyny.Do ogrzewanej na lazni parowej mieszaniny 0,408 g (0,89)2 m/mola) zwiazku otmzyimaine w przy¬ kladzie I A i 25 ml alkoholu izopropylowego do¬ dano 0,40 ml stezonego kwasu solnego. Powstaly klarowny roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na przez 30 minut i oziebiono. Po odsaczeniu bia¬ lego osadu otrzymano 0,771 g (65P/o) zadanego zwia¬ zku o temp. topn. 230°C (rozklad), którego budo¬ we okreslono metoda ^-NMR.Wyniki analizy: Wyliczone dlfai CigHsiNsO^HCl-^sHbO: C 46,04 H 5,54 N 14,92 Cl 15,10.Otrzymane: C 46,69 H 5,34 N 14,63 Cl 14,75.Przyklad II.A. Mleczan 2,4-diamino-6-/7,8-dimetoksy-2H-l- - -banzioipinain-lS-lyfCimetylUoJ/piirymdidyny.Mieszanine 3,00 g (9,54 mmola) 2,4-diamino-5- -/7,8^dimeitoksy-2H-l-ibenzopiran^5-ylo-metylo/npi- rymidyny i 1,11 g (10,5 mmola) 85l°/o kwasu mle¬ kowego1 rozpuszczono w jak najmniejszej ilosci wrzacej wody. Po oziebieniu roztworu wytracily sie biale krysztaly mleczanu. Otrzymano 2,50 g (65i°/o) produktu o temp. topn. 195^196,5°C.Wyniki analizy: Wyliczone dla: C^tiigN^-CgHeOs: C 56,43 H 15,98 N 13,85.Otrzymane: C 06,43 H 5,99 N 13,82.B. Maleinian 2,4^diamino-5-/7,8^dimetoksy-2H^l- -bemzOipJLran-5-yliametyloi/pilrymildyinjy.Do 3,90 g (12,4 mmola) 2,4-diamino-5H/7,8-dimeto- ksy-2H-l-benzopiran-5-ylometylo/pirymidyny w 200 ml wrzacej wody dodano roztwór kwasu maleino¬ wego, otrzymanego przez rozpuszczenie 1,25 g (12,7 mmola) ibezwodnika maleinowego w 50 ml gora- <139 828 17 1S cej wody. Po oziebieniu mieszaniny do 0°C odsa- oaornio Ikiryistaliiciziny (osiad,, z iktóire©o po przemyciu zimna woda i wysuszeniu w 72°C otrzymano 5,07 g (&4,9"%) zadanego zwiazku.Wyniki analizy: Wyliczone dla C20H22N4O7: C 95,81 H 5,15 N 13,02.Otrzymane: C 55,68 H 5,18 N 12,98.C. Cytrynian 2,4-"diaminOH5-/7,8^dimetoiksy-2H-l- -benziqpkan-5-yioime^tylo/pijryirniidyn.y.Do 5,00 g (15,9 mmola) 2,4-diamino-5-/7,8-dime- tofksy-^H-il-ibenzotpiran-S-ylometyloi/^irymidyny w 450 ml wrzacego metanolu dodano roztwór 3,34 g (15,9 mmola) monohydratu kwasu cytrynowego w 50 ml metanolu. Roztwór zadano weglem drzew¬ nym i po przesaczeniu odparowano do sucha. Po¬ zostalosc suszono w piecu prózniowym w 40°C otrzymujac 8,01 g (i99y9°/o) zadanego zwiazku. Ana¬ liza wg metody Karla Fishera wykazala 5,3°/o H20.Wyniki analizy: WyOricEKKie dla 'Ci6HigN4l03-C6H807-l,!5 H20: C 49,53 H 5,48 N 10,50.Otrzymane: C 49,54 H 5,49 N 10,47.D. Askoribinian 2,4^diamino^/7,8-dimetoksy-2H- -1-b©niziqpiiriain-5-ylometylo^irymiidyny.Do 5,00 ig '(1(5,9 mmola) 2,4-diamino^5-/<7,8-dime- toksy-2H-lnbenzopiran-6-ylometylo/pirymidyny w 460 ml wrzacego metanolu dodano roztwór 2,80 g (15,9 mmola) kwasu L(+)-askorbinowego w 50 ml metanolu. Roztwór zadano weglem drzewnym i po przesaczeniu odparowano do sucha. Pozostalosc su¬ szono w piecu prózniowym w 40O|C otrzymujac 7,58 g (97,2^/g) zadanego zwiazku.Wyindiki ainaliizy: Wyliczone dla C16H18dSr403 • C6H806- H20: " € 151,97 H 5,55 N 11,02.Otrzymane: C 51,915 H 5,57 N 11,02.Przyklad III. 2,4-diamino-5H/7,8-dimetoksy- -2-tfnetylo-4H-1 ^'banizic|piiiriam-i5'-yflometyioi/pirymidyoa.Roztwór 967 mg (2,94 mmola) 2,4-diamino-5-/7,8- Hdtoe1tolksy-2-me1yloj2H-)l^^ lo/pirymidyny i 991 mg (8,83 mmola) t-butanola- nu potasu w dimetylosulfotlenku ogrzewano w 60— —70°C w atmosferze azotu przez 0,5 godziny. Na¬ stepnie roztwór sichlioidzonlo, iroizaienczoinio 50 moll wody i wytracony osad (920 mg) krystalizowano z 95P/0 etanolu. Otrzymano 820 mg (85P/o) zadanego zwiazku w postaci bialych krysztalów o temp. topn. 215—£17°C (rozklad). Budowe zwiazku okreslono w widmie NMR.Wyniki analizy: Wyliczone dla C17H20^4Ps: C 62,18 H 6,14 N 17,06.Otrzymane: C 61,5© H 6,20 N 17,00.Przyklad IV.A. 5-/7-allilo-8-hydroksy-5-chinolilometylOi/-2,4- Hdiairmiinopilrymidyinfa.Mieszanine 33,0 g (0,227 mmola) 7-allilo-8-hydro- ksychinoliny [H. Fiedler, .Aren. Pharm., 297, 108 (1964)], 32,7 g (0,227 mola) 2,4-diamino-5-hydroksy- imetylopirymidyny, 300 ml kwasu octowego lodo¬ watego i 31,5 ml stezonego kwasu solnego ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Utwo¬ rzony osad odsaczono, przemyto 250 ml H20 i wo¬ dorotlenkiem* laimloiniu iw iioscli potrzebnej do osiag¬ niecia pH 8. Nie rozpusizcizoiny osad odsaczono, przemyto woda i wysuszorio. Otrzymano 19,7 g (28i°/o) zadanego zwiazku w postaci zóltego proszku o temp. topn. 229^231°C (rozklad), którego budo¬ we okreslono metoda NMR.Wyniki analizy: Wyliczone dla C17H17NgO: C 66,43 H 5,58 N 22,79.Otrzymane: C 63,41 H 5,59 N 22,78.Doidaitkowe 5,0 g ((7l°/o) produktu oitrizyiniainio po odparowaniu przesaczów i chromatograficznym od- dzieleniu nie przereagowanych zwiazków wyjscio¬ wych.B. 5-/7-allilo-8-metoksy-5-chinolilometylo/-2,4- -diiiaimdinicipliryimiildyinia.Ro0t)wór 5,00 g (16,3 maimioilia) zwiaizlkiu z przykladu XI A, 1,83 g t-butanolanu potasu i 2,31 g jodku metylu w 25 ml dimetyloisulfotlenku mieszano przez 0,5 godziny, po czym rozcienczono 100 ml wody. 4,1 g otrzymanego brazowego osadu chro¬ matografowano na zelu krzemionkowym, eluujac 10—15l°/o mieszanina metanolu i chlorku metylenu.Otrzymano 3,25 g (G2'°/o) zadanego zwiazku w po¬ staci bialego proszku o temp. topn. 227—2l28°C.Wyniki analizy: Wyliczone dla C^HjgNsO: C 67,27 H 5,96 N 21,79.Otrzymane: C 67,21 H 6,00 N 21,75.C. 2,4-diamino-5-i[8-metoksy-7-y,lipropenylo/-5- -ichinfoiMilfoimetyliolpkymiLdyina.Roiztiwór il,Sl5 g /(5,76 mmofta) ziwtiazkiu iz przykla¬ du XI B i 65 mg t-lbutanolanu potasu w 10 ml di- metylosulfotlenku ogrzewano w 80—90°C przez 0,5 godziny. Roztwór rozcienczono 25 ml wody i ozie- blifcino. Osad odsaczono, prizamyto woda i krystali¬ zowano z 9"5l°/o etanolu. Otrzymano 1,40 g (76*Vo) zadanego zwiazku w postaci bezbarwnych igiel o temp. topn. 260—262°C (rozklad). Budowe zwiazku okreslono metoda NMR.Wyniki analizy: Wyliczone dla Ci8H19N^O - V2H20: C 66,34 H 6,03 N 21,49. 40 Otrzymane: C 66,26 H 6,06 N 21,42.Przyklad V.A. 5-/7-allilo-8-hydroksy-2-metylo-5Hchinolilome- tyloi/-2,4-diia(miJnoipiirymiidyna/.Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV 45 i wychodzac z 7-allilo-8-hydroksy-2-metylocihi1noli- my, 'wytwloiiiziomej w prizylkladzliie IV A jiako 7-talliiLo- -8-hydroksychinolina, otrzymano z wydajnoscia 61% zadany zwiazek w postaci bialego proszku o temp. topn. 236^h237°C (po krystalizacji z 96*70 etanolu). 50 ' Wyniki analizy: Wyliczone dla C18H19NsO: C 67,27 H 5,96 N 21,70.Otrzymane: C 67,39 H 5,97 N 21,80.B. 5H/7-allilo-8-metoksy-2-metylo^5-chinolilome- tylioi/H2,4-diiamiiJoop)iiryimiiidy!na. 55 Poistepujac w sposób opisany w przykladzie IV B metylowano 5-/7-allilo^8-ihydroksy-2-meitylo-5- -chmolilometylo/-2,4-diaminopirymidyne, otrzymu¬ jac z wydajnoscia 80% zadany zwiazek w postaci bialego proszku o temp. topn. 219—222°C (po kry- 60 stalizacji z etanolu).Wyniki analizy: Wyliczone dla C19H2iN50: C 68,04 H 6,31 N 20,88.Otrzymane: C 67,97 H 6,39 N 20,83.Przyklad VI. 65 Postepujac alternatywnie, 260 mg (0,84 mmola)1391 19 zwiazku z przykladu IV B wytrzasano przez 2 go¬ dziny w atmosferze wodoru pod cisnieniem 3,5 • 10-iMPa z 25 ml 10% palladu na weglu w 95% etanolu. Po odsaczeniu katalizatora i zateze- niu roztworu otrzymano 0,25' g (96%) 2,4-diamino- 5 -5-metoksy-7-propylochinolilo^me1;ylo/pirymidyny.Przyklad VII.A. S-hydrioll^sy-THmetlolkBiychiinioilliriia. 1,00 g (4,3 mmola) doskonale rozdrobnionego kwa¬ su 7,8^dim€'toiksychinolino-2-karibokisylowego [N. io Riied, A. -Berg li C. Schimidl;, Cheirn. Bar.., 85, 204 (19H52)] ogrzewano w atmosferze azotu w kolbie zanurzonej w laznie olejowej o temp. 175°C, az do' zaprzestania wydzielaniu sie gazu z mieszaniny.Nastejpnie mieszanine reakcyjna oziebiono i doda- 15 no do niej ostroznie 8,1 ml 76P/o wodnego kwasu siarkowego. Otrzymany roztwór ogrzewano przez 2 godziny w 105^125°C, oziebiono i wylano na lód. Po doprowadzeniu odczynu do pH 5 za pomoca ;N wodorotlenku sodu mieszanine przesaczono i 20 przesacz ekstrahowano chlorkiem metylenu w ilo¬ sci 4X50 ml. Ekstrakty wysuszono (MgSO^ i po zatezeniu w prózni otrzymano 0,40 g (531%) 8Jhy- droksy-7-me'toksychinoliny o temp. topn. 113— —illi5°C po krystalizacji z 95% etanolu. 25 Wyniki analizy: , Wyliczone dla Ci0H^NO2: C 68,56.H 5,18 N 8,00.Otrzymane: C 68,33 H 5,17 N 7,97.B. 2,4-diamino-5H/8-hydroksy-7-metoksy-5Hc!hino- liiloim'etylol/|piryimddyma,. 30 Postepujac w sposób podany w przykladzie IV A i wychodzac z 1,00 g (5,7 mmola) zwiazku z przy¬ kladu VII A otrzymano 0,18 g (11%) 2,4-diamino- -5-/8-hydrokisy-7-metoksy-5-chinolilometylo/piry- mildyiny o itemp. topn. 243^2!46i°C ipo ikryislfcaliiiziacji z 35 95% etanolu.Wyniki analizy: Wylticizicine dla C^H^N^O^^^O: C 58,82 H i5,26 N 22,86.Otrzymane: C 57,73 H 5,30 N 22,79. 40 Budowe zwiazku okreslono metoda NMR i spek- torioffmetoiiii nnaisiowej.C. 2,4^diammo-5-/7,8-dim€toksy-5-cninolilomety- lo^piiryimadyinia.Postepujac jak w przykladzie VII B i wychodzac 45 ze zwiazku z przykladu IV B otrzymano zadany zwiazek (55%) o temp. itopn. 257—059°C po krysta¬ lizacji z 95% etarfolu. Budowe zwiazku okreslono (metoda NMR i isipefktncimietirlifi imaisiowej.Wyniki analizy: so Wyliczone dla CieHirNg02 -0,251120: C 60,84 H 5,58 N 22,17.Obrcyimalnie: C 60,92 H 5,50 N 22,13- Przyklad VIII. Dwuchlorowodorek 2,4-dia- mino-5-/8-aimino-7^chloro-5-c(hinolilometylo/piry- 55 tóldyiny,.Roztwór 3,17 g (17,7 mmola) 7- chinoliny i(C.C. Price i D.B. Cuthris, J.Amer.Ohem.Soc. 1946, 68, 195&), 2,50 g (17,7 mmola) 2,4-diami- no^5-hydroksyme!tylopirymidyny i 2,50 ml stezone- 60 go kwasu solnego w 32 ml'kwasu octowego lodo¬ watego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebiono i odsaczo¬ no wytracony osad, z którego po przemyciu zim¬ nym kwasem octowym i eterem otrzymano 5,19 g 65 (79*%) zadanego zwiazku w postaci brazowego cia¬ la stalego o temp. topn. 290°C (rozklad).Wyniki analizy: Wyliczone dla C14H13C1N6-2HC1: C 45,00 H 4,0(5 N 22,49 Cl~28,46.Ofarzyimlaine': C 44,89 H 4,08 N 22,44 Cl 28,38.Przyklad IX. 5-[7-allilo-8-/2-metoksyetoksy/- -6-c hdinlDiljiilicimieityloi]-i2,4-diaimiinjopiffyimiiidynia.Poddano reakcji 1,54 g (5,01 mmola) zwiazku z przykladu IV A z 1,15 g (4,99 mmola) 2-metoksyety- lo-p^toluenosulfonianu, otrzymujac 1,83 g surowe¬ go produktu w postaci brazowego ciala stalego. Pro¬ dukt ten chromatogirafowano na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent 1:4 miesza¬ nine metanolu z chlorkiem metylenu, a nastepnie krystalizowano z 95% etanolu. Otrzymano 0,77 g (42%) zadanego zwiazku w postaci bialego ciala stalego o temp. topn. 196—199,5°C.Wyniki analizy: Wyliczone dla C2oH23N^02: C 65,74 H 6,34 N 19,16.Otrzymane: C 65,61 H 6,42 N 19,36.Pirzyklad X. Dwiuchlioinowodonelk 2,4-idLairnino- -5-/l5i-iamlinO'-6-meitylo-8-chiinolliJ)oimeityflo/jpirymM3nny.Mieszanine 2,16 g (13,7 mmola) 5-amino-6-meity- locihinoliny utworzonej przez redukcje 6-metykH5- -nitrochinoliny (R.- Long i K. Schofield, J.Chem.Soc, 1953, 2350), 1,91 g (13,6 mmola) 2,4-diamino- -5-hydroksymetylopirymidyny, 1,9 ml stezonego* kwasu solnego i kwasu octowego lodowatego ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna po oziebieniu przesaczono, a osad przemyto eterem i wysuszono. Uzyskane 4,17 g produktu - krystalizowano z wodnego etanolu z kwaisem solnym, otrzymujac 2,08 g (40"%) zadane¬ go zwiazku w postaci czerwonopomaranczowego ciala isliaieglo o temp. ifcopn. 2t90°C (noizMad).Wyniki analizy: WylliczJoinie dla CisiHidN^HO-fiHtfO: C 46,28 H 5,70 N 21,59 Cl 18,21.Otrzymane: C 46,13 H 5,61 N 21,60 Cl 18,25.Przyklad XI. Dwuchlorowodorek 2,4-diamino- -5-/5-amino-6-metotasy-8Hchinolilometylo/pirymi- dyoy.Postepujac jak w przykladzie X przeksztalcono 2,50 g (14,3 mimiola) S-aimdinia-e-imetoiksychainlolainy, ultwoarzonej pirtzez rediukcje 6-ime*tolksy-5-nji1]roictidinfO!li- ny (H. Decker i H. Engler, Ber. 1909, 42, 1740; K.N. Campbell, J. F. Kerwin, A. H. Sommers i B. K.Campbell, JjAmer. Chem. Soc. 1946, 68, 1959; L.Haskelberg, J.Org.Ohem. 1947, 12, 434), w zadany zwiazek, z którego po krystalizacji z wodnego eta¬ nolu 7 kwasem solnym otrzymano 3,34 g (56%) ciemno-czerwonego ciala,stalego o temp. topn. ok. 235°C (rozklad).Wyniki analizy: Wyliczone idlia C15HieN60-2HCl-2,6H2iO: C 43,49 H 5,60 N 20,20 Cl 17,12.Otrzymane: C 43,63 H 6|,G0 N 20,26 Cl 17,08.Przyklad XII. Dwuchlorowodorek 2,4-diamino- ^-/S-amino^-metoksy-S-izochinolilometylo/piry- imfidyiny.Postepujac jak w przykladzie X przeksztalcono 1,53 g (8,80 mmola) 8-ammo-7^metoksyizochinoliny (M. Kulika, J. AmarjOheim.Soic. 195G, 76, 3597) w za¬ dany zwiazek. Po krystalizacji z wodnego etanolu139 828 21 22 z kwasem solnym otrzymane 0,71 g (81°/o) ciemno- -czlarwoinej isiubsitaincji (stalej o temp. tiopin, 30O°C.Przyklad XIII. 2,4^diaminoH5^/7J8-dlmetokBy- ^4H- 1-benizioipiiriairi-S-lyHDim^tylio/ipirymddym. 3,35 g (10,6 mmola) 2,4-diamirio^-/7,8-dimetoksy- 5 -2H-l-,benzopiran-i5-ylometylo/pirymidyny i 2,5 g -butanolami potasu ogrzewano w 80°C przez 1,5 godziny w 25 ml dimetylosulfotlenku. Mieszanine rozcienczono woda i przesaczono. W wyniku dwóch (krystalliiiziaicjii firiafkcyjinyich z lOP/a rraztwonu kwaisu w octowego oltrzymano 0,62 g (lS^/o) octanu 2,4-diami- no^5-/7,8-dimetoksy-4-l-benzopkan-5-ylometylo/pi- ?i-yimidyny o czystosci 9&°/o. Wynik NMR wykazal 8w/o zanieczyszczenie octanem 2,4-diamino-5-/7,8-di- metoksy^2H-l-benzopiran-(5-ylometyloy|pirymidyny. ib Wyniki analizy: Wyliczone dla CieKieN^a-C^H^: C 57,75 H 5,92 N 14,96.Otrzymane: C 57,68 H 5,93 N 14,96.Przyklad XIV. 5-/7-allilo-8-metoksy-5-[l,2,3,4- 20 -tetrahydrochinolilo]metylo/-2,4-diaminopirymidy- ma.Do roztworu 1,00 g (3,11 mmola) zwiazku z przy¬ kladu IV B w 20 ml kwasu octowego lodowatego dodano w atmosferze azotu 0,79 g (12,6 mmola) cy- 25 janofborowodorku sodu. Po IB" godzinach miesza¬ nia w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyj¬ na rozcienczono 50 ml wody i zalkalizowano 5 N roztworem wodorotlenku sodu do pH 13. Nastepnie mieszanine ekstrahowano dichlorometanem w ilosci *• 2 X 100 ml, przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i zatezono, otrzymujac 0,80 g (79,0/o) zada¬ nego zwiazku w postaci bialego ciala stalego o temp. topn. 163—167°C po krystalizacji z 95i°/o eta¬ nolu. 33 Wyniki analizy: Wyliczone dla C18H23N$0: C 66,44 H 7,12 N 21,52.Otrzymane: C 66,23 H 7,20 N 21,47.Przyklad XV. 2,4-diamino-5-/7-metoksy-8-ni- trfo-S-chiinioililloimeitylo^piJrymuJdyinta. 40 Do oziebionego do 5°C roztworu 0,28 g (1,0 mmo¬ la) 2,4-diaimiiinlo-l5'-/7 nmetolksy-5^chilnoliloimietylo^piry- mMymy iw 2 ml stejziomegio ikwiasiu siaiikowego wkroplono 0,10 g (1,4 mmola) W/o kwasu azoto¬ wego. Po 30 minutach mieszania w temp. 5°C mie- « szanine reakcyjna wlano do lodu i otrzymany roz¬ twór zalkalizowano 5 N roztworem wodorotlenku sodu do pH 3. Wytracony brazowy produkt odsa¬ czono, wygotowano we wrzacej wodzie i przesaczo¬ no w celu oddzielenia czesci nierozpuszczalnych, m Przesacz zadano 1 M roztworem weglanu sodu w celu doprowadzenia odczynu do pH 8. Wytracil sie osad, z którego otrzymano 0,14 g (42°/o) zadane¬ go zwiazku o temp. topn. 270°C (rozklad).Wyniki analizy: 59 Wyliczone dla CisH^NeOg: C 55,21 H 4,32 N 25,75.Otrzymane: C 55,02 H 4,10 N 25,41.Przyklad XVI. 2,4-diamino-5-i/7,8-dimetoksy- -^-l-ibeinizopiiran-5-ylllcra -tlenek., Do roztworu i0,993 g (3,16 mmola) 2,4-diamino-5- eo -/7,8-dimetoksy-2H-lHbe:nzopiran-5-ylometylo^piry- midyna w 80 ml dimetyloformamidu wkroplono w ^ czasie 30 minut roztwór 0,641 g (3,16 mmola) 85p/o kwasu m-chloronadbenzoesowego w 10 ml dimety¬ loformamidu. Po 18 godzinach odparowano rozpusz- m czalnik, a pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent 10—15P/o mie¬ szanine metanolu i chlorku metylem! Najpierw eluowano odzyskany zwiazek wyjsciowy (0,40 g), a nastepnie zadany zwiazek jako bialy proszek (0,47 g). Po krystalizacji z absolutnego etanolu otrzy¬ mano biale krysztaly o temp. topn. 233—2i34°C (roz¬ klad). N-l tlenek oznaczono na podstawie analizy 13C-NiMR: Przesuniecia C-4 od 164,40 do 161^28 ppm po zakwaszeniu.Wyniki analizy: Wyliczone dla Ci6H18N4j04: C 58,17 H^5,-49 N 16,96.Otrzymane: C 57,81 H 6,11 N 16,84.Przyklad XVII.A. 2,4-diamino-5-/8-(hydroksy-3-metoksy-l-nafty- lomeltytlloi/plkymidyna.Pod chlodnica zwrotna ogrzewano przez 2 godzi¬ ny 7,23 g i(30,3 mmola) mrówczanu 2-me)toksy-l- -naftolu (J.B. Oatis, Jr., M. P. Rusisel, D. N. Enepp i T. Walie, J.Meid.Ohem. 1981, 24, 30)9), 4,35 g (30,3 mmola) 2,4-diamino-5-hydroksymetylopirymidyny, 4,2 ml stezonego kwasu solnego i 60 ml kwasu octo¬ wego lodowatego. Otrzymany ciemny roztwór od¬ parowano do sucha, a pozostalosc rozpuszczono w wadzie i zobojetniono amniakiem. Wytracil sie bra- ziotwy tosiaid '(5^2 ig) z tatóregio |p!o Ikirystalóiziacjii z, wid¬ nego etanolu zawierajacego lekki nadmiar kwasu solnego otrzymano 2,83 g (28°/o) zadanego zwiazku w postaci brazowego proszku o itemp. topn. ok. 290^3O0°C (rozklad).Wyniki analizy: Wylicizotne dla Ci6H16N402.HCl:' C 57,75 H 5,15 N 16,84 Cl 10,65.Otrzymane: C 67,62 H 5,21 N 16,79 Gl 10,61.B. 2,4-diamino-5-/3,4-dimetoksy-l-naftylometylo/- -pNrymidyinlai.Do roztworu 1,37 g (4,17 mmola) zwiazku z przy¬ kladu XVII A w 15 ml dimetylosulfotlenku doda¬ no 0,973 g (8,24 mmola) t-butanolanu potasu, a na¬ stepnie 620 mg (4,12 mmola) jodku metylu. Po imJilnutaidh doidainlo 215'iml wtody i1 otrzymany osad chmmalboginaifiow&inio ima zedoi ikrzemiloinlkowyimi, sto¬ sujac jako eluent mieszanine 1:20 metanolu i chlor¬ ku metylenu. Po krystalizacji z etanolu otrzymano 0,60 g (47°/o) zadanego zwiazku w postaci bialych granulek o temp. topn. 228^230°C, Wyniki analizy: Wyliczone dla C^H^N^: C 65,79 H 5,85 N 18,05.Otrzymane: C 65,70 H 5,90 N 18,04.Przyklad XVIII. Dwudhlorowodorek 2,4-dia- mino-5-/4-amino-3,6-dimetoksy-^l-naftylometylo/pi- ryonliidyfniy.Mieszanine 2,03 g (10,00 mmola) l-amino-2,7-di- metoksynaftalenu [O. Fischer i W. Kern, JPrakt.Chem., 94, 34 (1916)], 1,40 g (10,0 mmola) 2,4-dlami- no-5^hydro'ksymetylopirymidyny, 20 ml kwasu oc¬ towego lodowatego i 1,4 ml stezonego kwasu sol¬ nego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 go¬ dziny. Oziebiona mieszanine reakcyjna rozcienczo- mlo aceitciniean. Wytiraclolny osiad oidlsacizoinlo ii wysu¬ szono, otrzymujac 3,40 g (78l0/o) zadanego zwiazku w postaci szarego ciala stalego. Po krystalizacji z wodnego etanolu w obecnosci kwasu solnego otrzy-139 828 23 24 mano próbke analityczna o itemp. topn. 210°C (roz¬ klad).Wyniki, analizy: Wyliczone dla C17H19N^02 * 2HC1 • 2 H20: C 47,01 H 5,80 N 16,12 Cl 16,32. 5 Otayimaine: C 47,10 H 6,90 N 16,05 Cl 16,37. iPrzyklad XIX. Dwuohlorowodorek 2,4-dia- mino-5^5-amino^-metaksy-l-naftylometylo/piry- amdylniy. 7,i00 g i(34,4 imimoia) Ewmelriksy^l-mti^^ ™ (E. Faltazzi, Compt. reud. 1050, 230, 2207) zreduko¬ wano do l-amino-2-metoksynaftalenu, stosujac 0,7 g 10°/o palladu na weglu, 200 ml etanolu i wodór piad oilsimiieoDiJem 3,5 a'tim. L mjaitycihmiai&t zaczeto ogffizewiac (pad ctadinica izwtadtoa z 1,82 g (34,4 imimo- 15 la) 2,4-'diamino-5^hydrokfsymetylolpirymidyny w 60 ml kwasu octowego lodowatego i 5,7 ml stezonego kwasu solnego. Po dwóch godzinach ogrzewania mieszanine oziejbiono i odsaczono 10,2 g bialego osadu. Po krystalizacji z 05*/o etanolu otrzymano 20 8,06 g (wyld. 62l°/o w istosunlku do 2-anietolksy-l^nitro- naftalenu) zadanego zwiazku w positaci bialego cia¬ la stalego o temp. topn. 232—«234°C (rozklad).Wyniki analizy: WyMozonie dla CieHnN^-iaHO-O^ei^O: C 50,70 H 5,37 N 18,47 Cl 18,71.Otaymainei: C 50,7B H 5,37 N 18,48 Cl 18,75.Przyklad XX. 2,4-diamino*-/7,8-dimetoksy-2-okiso-2H-l^benzo- piirdn-S-lyioimie^yillo/ipiiryimdid^niai.Mieszanine 1,38 g (0,005 mola) 2,4-diamino^5-/3- -hydroksy-4,5-dimetoksybenzylo/-pirymidyny i 1,01 g (O,0O75r mola) kwasu ^-/-maleinowego w kwa- stiie (polnifloiafloiriawyim (30 g) logirzewiaino w 00—100°C w ciagu 4 godz. Otrzymany przezroczysty syrop wy- S5 lano do wody z lodem (1150 ml); zalkalizowano (pH 8) stezonym wodorotlenkiem amonu. Zwiazek ty¬ tulowy odsaczono i przemyto etanolem. Wydajnosc 0,26 g (16°/o), temperatura topnienia 27&—280°C z rozkladem. Budowa potwierdzona analiza 18C, 40 iHNMR i widmem masowym.Obliczono dla C^H^Os: C 58,53 H 4,01 N 17,07.Znaleziono: C 58,27 H 4,00 N 16,07.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2,4-diamino-5-(pod)stawio- nych)ipirymidyn o wzorze ogólnym 1, ewentualnie 50 w postaci soli, N-tlenków lulb Ci_5-aikanoilowych, Cs-g-alkenoilowych lub amihoacylowych pochod- 'inyichb w którymi to cioczlonowy pierscien z trzema podwójnymi wia¬ zaniami i wówczas sam symbol X oznacza —N'= lub —CH=, albo z dwoma podwójnymi wiazania¬ mi i wówczas X oznacza -^N=, -^CH=, —CH2—, 65 NR*— lub —O— w pozycji sasiadujacej z pozycja czlonu fenylowego, albo z jednym podwójnym wiazaniem i wówczas X oznacza —O— w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego albo oznacza —CHtf— lub —NR5—, przy czym R5 ozna¬ cza atom wodoru, grupe Ci-^-alkilowa albo grupe —COR8, w której R8 oznacza atom wodoru, grupe Ci-4-alkilowa, Ci_4-alkóksy lub aminowa, R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lufo chlorowca, grupe Ci_4-alkilowa, Ci_4-alkokisy ewentualnie podstawione chlorow¬ cem, grupa hydroksy lub Ci_2-alkoksy, alJbo R1 i R2 razem tworza grupe =0, R8 i R4 sa takie same lufo rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C2-^-alkenylowa, C2-4-alkenyloksy, nitrowa, cyjanowa, hydroksy, merkapto, grupe^S/0/nR7, w której R7 oznacza rodnik Ci—^-alkilowy, a n ozna¬ cza O alfbo, niezaleznie oznaczaja grupe aminowa ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym Ci—4-alkilem, Ci_4-acylem albo grupe Ci_4-alkilowa lub Ci_4-alkoksy, obie ewentualnie Iploidstaiwlilcine .cMoinowciem, gnujpa hydroksylowa lub grupa Ci_2-aIkoklsy lub R8 i R4 razenr tworza gru¬ pe metylenodioksy, z tym, ze gdy R1, R2 i R8 wszy¬ stkie oznaczaja atomy wodoru, wówczas R4 nie oznacza grupy hydroksy w przypadku X oznacza¬ jacego —CH=, amd R4 mule oaniacza atomu wodoru i ze R1 i R2 nie znajduja sie przy aitomie wegla sasiadujacym z pozycja 6 pierscienia fenylowego oraz ze gdy X oznacza —O, wówczas przy atomie wegla sasiadujacym z X nie wystepuje ani atom chlorowca ani grupa alkoksy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe hydroksy, aminowa lufo podstawiona aminowa, a podstawniki R1, R2 i 'R8 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z 2,4^iamino^5-nydro- ktey-metylopirymidyna, po czym ewentualnie prze¬ prowadza sie grupe hydroksylowa w pozycji 4, o sile jeslt toina ofoecmia w gnupe C2-4-iatltoeiniyl«0ikisy Hufo Ci_4-alkoksy, ewentualnie podstawiona chlorow¬ cem, grupa hydroksylowa lub Ci_2-alkoksy i ewen¬ tualnie przeprowadza sie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 w inny zwiazek o wzorze 1 i/lufo otrzymany produ'kt ewentualnie przeksztalca sie w okreslona wyzej pochodna lufo N-dlenek. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1 lufo okreslonych w zastrz. 1 pochodnych, w Iktóryim (x) oznacza szescdlocizianiowy pierscien z trzema wiazaniami podwójnymi, X oznacza atom azotu w pozycji sasiadujacej z pozycja 5 czlonu fenylowego, kazde z R1 i R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe metylowa lub metotósylowa, a R4 oznacza grupe aminowa, dimetyloaminowa lub me- tylotio, reakcje zwiazku o wzorze 2 z 2,4-diamino- ^5-hydroksymeitylopirymidyna prowadzi sie w obec¬ nosci mocnego kwasu jako katalizatora.139 828 Nl-L R3.N-7 L 2 3/ H2N-K7 yCH2JfR^ N 2*TL 1 r24x^ri WZÓR 2 NH- R^ H2N^jCcH2^5-R10 N r*-Q-r' WZÓR 3139 828 N-/ HoN-^ VCH WZÓR 4 NH- R~ N H2N -('' \yCH2-/jVR10 N =/ 0 WZÓR 5 NH2 R- H2N -^ CH2"W-r10 N^ D2_M D16 WZÓR 6 H7N -(' WZÓR 7 R20V WZÓR 8 DN-3, zam. 292/87 Cena 130 zl PL PL PL