JPS5973573A - ジアミノピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌および抗腫瘍性質を有するジアミノピリミ
ジン化合物に関する。ｊＪ）詳しくは、本発明は５−　
（１，４−ピはラジニル）　−２，４−ジアミノピリミ
ジンのある種の置換フェニル誘導体、それら化合物の製
法、それら化合物を包含する薬学的組成物、およびこれ
ら薬学的組成物を使用する哺乳類の細馳感染治療法に関
する。

その最も広義の化学的化合物面においては、１８− 本発明＃ｉ構造式Ｉ Ｒ５ を有する化合物およびその薬学的に受容しうる塩に関す
る。ここで上式中、 Ｒｌｔｊ：水素または１〜６個の炭素原子を有するアル
キルであシ、 Ｒ２およびＲｓは相互に独立して水素またはメチルであ
シ、 Ｒ４およびＲ５は相互に独立して （１）水素、 （２）ハｐゲン） （３）　　ニトロ、 （４）　　シアン、 （５）トリフルオロメチル、 （６）　　ヒドロキシル、 （力　１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（８）１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシル、（９）１〜６
個の炭素原子を有するアルカノイル、（ＩＩ　　−ＮＲ
６Ｒ７（式中Ｒ６およびＲ７は相互に独立して（＆）水
素、（ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
（ｃ）１〜６個の炭素原子を有する゛アルカノイルであ
る）、 Ｑｌ）　　−ＣＯＯＲ，（式中Ｒ８は（ａ）水素、（ｂ
）薬学的に受容しうる金属陽イオン、（Ｃ）薬学的に受
容しうるアミン陽イオンまたｉ；ｃ（ｄ）１〜６個の炭
素原子を有するアルキルである）、 ０３　−ＣＯＮＲ９ＲＩＱ　（式中Ｒ２およびＲ４゜は
相互に独立して（ａ）水素、（ｂ）１〜６個の炭素原子
を有するアルキル、（ｃ）１個または２個のカルボキシ
ル基で置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル
、（ｄ）１個または２個のカルボキシル基および１個の
一〇Ｈ，−８Ｈまたは−ＮＨ２基で置換されｆＣ１〜６
個の炭素原子を有するアルキル、（ｅ）１〜６個の炭素
原子を有する１個または２個のカルボアルコキシ基で置
換された１〜６個９炭素原子を有するアルキル、（ｆ）
　ｉ〜６個の炭素原子を有する１個または２個のカルボ
アルコキシ基および１個の−ＯＨ，−８Ｈま九は−ＮＨ
２基で置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル
である）、 の炭素原子を有するアルキルである）、または 一’（１’４）　　−８Ｏ２Ｒ１２（式中Ｒ１２は（ａ
）ヒドロキシル、（ｂ）１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、（Ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
ま、たは（ａ）　−ＮＲ１５Ｒ１４（式中Ｒ１５および
Ｒ１４は相互に２１− 独立して水素ｔｆＣは１〜６個の炭素原子を有するアル
キルである）である） である。

第１の亜属的化学的化合物面においては、本発明はＲ４
およびＲ５が相互に独立して下記Ａ−Ｈ項すなわち Ａ、　ニトロ、 Ｂ、シアン、 Ｃ，）リフルオロメチル、 Ｄ、　　１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、Ｅ
、　　−ＣＯＯＲ８（式中Ｒ８は（１）水素、（２）薬
学的に受容しうる金属陽イオン、（３）薬学的に受答し
うるアミン陽イオンまたは（４）１〜６個のＲ素原子を
有するアルキルである）、 Ｆ、　　−ＣＯＮＲ９Ｒ，、（式中Ｒ９およびＪｈＯｎ
相互に独立して（１）水素、（２１１〜６個の炭素原子
を有するアルキル、（３）１個または２個のカルボキシ
ル２２− 基で置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
（４）１個または２個のカルボキシル基および１個の一
０Ｉ（、−８Ｈまたは−ＮＨ２基で置換された１〜６個
の炭素原子を有するアルキル、（５Ｈ〜６個の炭素原子
を有する１個または２個のカルボアルコキシ基で置換さ
れた１〜６個の炭素原子含有するアルキル、（６）１〜
６個の炭素原子を有する１個または２個のカルボアルコ
キシ基および１個の一〇Ｈ，’−８Ｈまｆｃは−ＮＨ２
基で置換され−ｆ′ｃ’１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルである）、 炭素原子を有するアルキルである）、またはＬ　　５Ｏ
２Ｒ１２（式中Ｒ１２に（１）ヒドロキシル、（２）１
〜６個の炭素原子を有するアルキル、（ａ＋ｉ〜６個の
炭素原子含有するアルコキシまたは（４）　　ＮＲ１３
Ｒ１４（式中Ｒ１３およびＲ１４は相互に独立して水素
または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）で
ある） から選択されることからなる構造式■を有する化合物お
よびその薬学的に受容しうる塩に関する。

第２の亜属的化学的化合物面においては本発明ＦｉＲ４
およびＲ５が相互に独立して下記Ａ−Ｆ’項すなわち 人、水素、 Ｂ、ハロゲン、 Ｃ，ヒドロキシル、 ８、　１〜６個の炭素原子を有するアルキル、Ｅ、　　
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシル、または Ｆ、　　−ＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６およびＲ７は相互に独
立して（１）水素、（２）１〜６個の炭素原子を有する
アルキルまた＃−ｔ（３Ｈ〜６個の炭素原子を有するア
ルカノイルである） から選択されることからなる構造式夏を有する化合物お
よびその薬学的に受容しうる塩に関する。

第１の具体的な化学的化合物面においては、本発明は４
−　［４−（２，４−シアぐノー６−メチル−５−ピリ
ミジニル）−１−ビはラジニル〕安息香酸である化合物
およびその薬学的に受容しうる塩に関する。

第２の具体的な化学的化合物面においては、本発明は４
−　［４Ｌ　＜　２．４−ジアミノ−６−メチル−５−
ピリミジニル）−１−ビはラジニル〕安息香酸エチルエ
ステルである化合物およびその薬学的に受容しうる塩に
関する。

第３の具体的な化学的化合物面においては、本発明は５
−（４−（４−シアノフェニル）−２５− １−ピペラジニル〕−６−メチル−２，４−ピリミジン
ジアミンである化合物およびその薬学的に受容しうる塩
に関する。

第４の具体的な化学的化合物面においては、本発明はＮ
−［４−（４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５−
ピリミジニル）−１−ピペラジニルツーベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸である化合物およびその薬学的に受容
しうる塩に関する。

第５の具体的な化学的化合物面においては、本発明はＮ
−［４−［４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５−
ピリミジニル）−１−ピペラジニルツーベンゾイル）−
Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステルである化合物および
その薬学的に受容しうる塩に関する。

第６の具体的な化学的化合物面においては、本発明は６
−メチル−５−［４−（４−ニトロ２６一 フェニル）−１−ピペラジニル）　−２，４−ピリミジ
ンジアミンである化合物およびその薬学的に受容しうる
塩に関する。

第７の具体的な化学的化合物面においては、本発明は５
−［：４−（４−アセチルフェニル）−１−ピはラジニ
ル〕−６−メチルー２，４−ピリミジンジアミンである
化合物およびその薬学的に受容しうる塩に関する。

第８の具体的な化学的化合物面においては、本発明は４
−　［４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−メチルベンズアミド
である化合物およびその薬学的に受容しうる塩に関する
。

第９の具体的な化学的化合物面においては、本発明はＮ
−（４−（４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ベンゾイル〕グリ
シンである化合物およびその薬学的に受容しうる塩に関
する。

第１０の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
Ｎ−（４−（４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５
−ピリミジニル）−１−ピはラジニル〕ベンゾイル〕グ
リシンメチルエステルである化合物およびその薬学的に
受容しうる塩に関する。

第１１の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
６−メチル−５−（４−［４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−１−ピ＜う’）ニルツー２，４−ピリミジン
ジアミンである化合物およびその薬学的に受容しうる塩
に関する。

第１２の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
５−［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル
ツー６−ニチルー２，４−ピリミジンジアミンである化
合物およびその薬学的に受容しうる塩に関する。

第１３の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
４−　（４−（２，４−ジアミノ−６−・エチル−５−
ピリミジニル）−１−ビＲラジニル〕安息香酸である化
合物およびその薬学的に受容しうる塩に関する。

第１４の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
Ｎ−［４−（４−（２，４−ジアミノ−６−ニチルーｓ
　−ヒ１７ミジニル）　−１−ヒはラジニル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルメオン酸である化合物およびその薬学的
に受容しうる塩に関する。

第１５の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
Ｎ　−（４−（４−（２，４−ジアミノ−６−ニチルー
５−　ヒＩＪ　＜　シニル）−１−ヒＡ：５ジニル〕ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタオン酸ジエチルエステルである
化合物およびその薬学的に受容しうる塩に関する。

２９− 第１６の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
５−（４−（４−シアノフェニル）−１−ビはラジニル
〕−６−ブロビルー２，４−ピリミジンジアミンである
化合物およびその薬学的に受容しうる塩に関する。

第１７の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
４−　（４−（２，４−ジアミノ−６−ブロビルー５−
ピリミジニル）−１−ピはラジニル〕安息香酸である化
合物およびその薬学的に受容しうる塩に関する。

第１８の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
Ｎ−（４−（４−（２，４−ジアミノ−６−プロピル−
ｓ　−ヒＩＪミジニル）−１−ビー、：ラジニル〕ベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸である化合物およびその薬
学的に受容しうる塩に関する。

第１９の具体的な化学的化合物面において扛、３０− 本発明はＮ−（４−（４−（２，４−ジアミノ−６−ブ
ロビルー５−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ばン
ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステルである化
合物およびその薬学的に受容しうる塩に関する。

第２０の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
４−（４−（２，４−ジアミノ−６−ブロビルー５−ピ
リミジニル）−１−ビ／％？ラジニル〕安息香酸エチル
エステルである化合物およびその薬学的に受容しうる塩
に関する。

第２１の具体的な化学的化合物面においては、本発Ｆ１
４Ｆ１６−メｆｋ−５−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）−２，４−ピリミジンジアミン塩酸塩である化合
物およびその薬学的組成物しうる塩に関する。

第２２の具体的な化学的化合物面においては、本発ＦＩ
Ｊｔｆ１５−　（４−（４−１０ロフエ二ル）−１−ビ
Ｒラジニル〕−６−メチル−２，４−ピリミジンジアミ
ンである化合物およびその薬学的に受容しうる塩に関す
る。

第２３の具体的な化学的化合物面において社、本発明は
５−（４−（４−アミノフェニル）−１−ピはラジニル
〕−６−メチルー２，４−ピリミジンジアミンである化
合物およびその薬学的に受容しうる塩に関する。

第２４の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
Ｎ−（４−（４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５
−ピリミジニル）−１−ビハラジニル〕ベンゾイル〕グ
リシンである化合物およびその薬学的に受容しうる塩に
関する。

第２５の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
４−　［４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕−Ｎ、Ｎ−ジメチル
ベンゼンスルホンアミドである化合物およびその薬学的
に受容しうる塩に関する。

第２６の具体的な化学的化合物面においては、本発明は
る一メチルー５−（４−［４−（）リフルオロメチル）
フェニル）−１−ビー！？ラジニル）　−２，４−ピリ
ミジンジアミンでおる化合物およびその薬学的に受容し
うる塩に関する。

その薬学的組成物面においては、本発明は薬学的に受容
しうる担体と組み合せた前記定義された構造式１ｔ−有
する化合物に関する。

その薬学的方法面においては、本発明は薬学的に受容し
うる担体と組み合せた前記定義され次構造式１’ｔ−有
する化合物からなる薬学的組成物の有効量全投与するこ
とによる細菌感染の治療を必要とする哺乳類における細
菌感染の治療法に関する。

本発明の化合物は下記２１ｉの方法のいずれが３３− によシ製造される。

反応スキーム■ 場 ＩＩ　　　　　　ＩＩ　　　　　　１ （式中ＲＬ、Ｒ２、Ｒ３、−および均は前記定義のとお
シである） 反応スキーム■によ多水される第１番目の方法において
は、構造式１を有する化合物を構造式■を有する適当に
置換されたフルオロ７工二ル化合物と反応させて本発明
の化合物を生成させる。ジメチルスルホキシドのような
極性有機溶媒中で炭酸カリウムのような塩基の存在下に
反応させることによシ化合物１ｔ−適当に置換され７’
Ｃフルオロフ工ニル化合物と縮合させる。

構造式■を有する化合物は反応ス中−ム■に５４− 示される方法によル製造されうる。

反応スキーム■ ■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は前記定義の
とおりである） ウラシルまたは６−低級アルキル置換ウラシルを酢酸中
で周囲温度〜５０℃において１５〜２０時間臭素化して
５−ブロモ類似体を生成させる。

５−ブロモウラシル誘導体と１−ベンジルビはラジンと
の縮合は弗化カリウムの存在下に好ましくは１００℃〜
１５０℃で約４８〜７２時間実施される。

得られるピペラジン置換ウラシル’ｉ　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリンのような塩基の存在下に還流下で約２〜１０
時間オキシ塩化燐と反応させることによシ塩素化する。

塩素置換基を好ましくはエタノール中１３０℃〜１７０
℃で約１２〜１８時間アンモニアで処理することによジ
アミノ基と置換する。

ベンジル保護基は酢酸中パラジウム／木炭触媒上で水素
添加することによりピペラジン部分から除去して構造式
Ｈ”ｆ有する化合物を生成させる。

構造式Ｉを有する化合物は本発明の活性な抗菌化合物生
成における中間体として役立つ新規な種類の化合物を包
含すると信じられる。従って、Ｒ１が水素または１〜６
個の炭素原子を有するアルキルであシ、そしてＲ２およ
びＲ３が相互に独立して水素またはメチルである構造式
Ｉを有する化合物もまた本発明の範囲内に該当すること
が意図される。

構造式ＩＩＩを有する適当に置換されたフルオロフェニ
ル化合物は当業者に周知の方法により製造される。

化合物■がシアノ−またはジシアノ−フルオロベンゼン
である特定の場合は、そのシアノ基（１個または複数個
）はシアノ基のカルボン酸基への酸加水分解、続いて所
望の場合は薬学的に受容しうる金属またはアミン陽イオ
ンとの塩形成、またはアルコールでのエステル化により
本発明による化合物（ただしＲ４お工びＲ５はカルボキ
シル、カルボン酸塩、およびカルボアルコ３７− キシ（エステル基）である）Ｋ変換されうる。

あるいＦｓ、また、カルボン酸は有機化学技術に周知の
方法により所望のアミンまたはアミノ酸と反応させるこ
とによりアミドまたはアミノ酸アミドに変換される。

反応スキーム■により示される本発明の化合物の本う一
つの製法においては、５−ブロモウラシルまたは低級ア
ルキル置換−５−ブロモウラシル（至）を構造式Ｖを有
する１、４−ピペラジンのフェニル置換誘導体と反応さ
せて構造式Ｖｌ’に有する化合物を生成させる。式■の
化合物は次にハロゲン化およびアミノ化により本発明に
よる化合物に変換される。

−３８＝ 反応スキーム■ ｙ　　　　　Ｖ　　　　　　　　ＶＩ ■ （上式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は前記定義
のとおりである） 本明細書において使用される「アルキル基」なる用！ｌ
！は特別に断わりがなけれは直鎖状および分枝鎖状炭素
基全意味する。「アルコキシ」または「アルコキシル」
基は１個の酸素原子を通して親分子に結合し友前記定義
されたアルキＡＪＩ意味する。アルコキシル基はアルコ
ール性水素原子を除去することによジアルコールから誘
導されたものと考えうる。かかる基には例えば、メトキ
シル（ＯＣＨ３）　、エトキシル（ＯＣＲ２Ｃ’Ｈ，、
）等が包含される。「アルカノイル」なる用語にカルボ
ニル基（すなわち−「）全通して親分子に結合した前記
定義されたアルキル基を意味する。アルカノイル基はア
ルデヒド水素原子を除去することによりアルデヒドから
誘導されたものと考えうる。かかる基には例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル等が包含される。

ここで使用される「カルボアルコキシ」または「カルボ
アルコキシル」なる用語は低級アルコールでエステル化
された有機酸のカルボキシル基を意味する。かかる基に
は例えばカルボメトキシ、カルボエトキシ等が包含され
る。

Ｒ４および／またはＲ５が酸性機能金有する本発明の化
合物は有機および無機塩基と薬学的に受容しうる塩を形
成する。適当な無機塩基の例は水酸化アンモニウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、重炭酸ナトリウム等である。薬学的に受
容しうる塩はま九陽イオンを形成するに充分に強い有機
窒素性塩基から誘導され次アミン陽イオンとでも形成さ
れる。

酸の薬学的に受容しうる塩は、例えばその酸を水に懸濁
させそして薬学的に受容しうるｍ基でｐＨを調整するか
、または溶媒中で化合物を１当量の薬学的に受容しうる
塩基と反応させそして溶媒を減圧下に除去することによ
り調製される。

［薬学的に受答しうる金属陽イオン」なる用語ハナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニ
ウム、亜鉛、鉄などのような金属から誘導される陽性特
電したイオンが意図される。塩はその化合物の遊離形態
全を法に４１− より等価１°の所望の塩基と接触させることにより調製
される。遊離の形態は塩形態を酸で処理することにより
再生されうる。例えば希酸水溶液がそれぞれの塩から遊
離形態を再生させるのに使用されうる。希塩酸水溶液が
この目的に適当である。遊離の形態は極性溶媒中におけ
る溶解度のようなある種の物理的性質においてそれらの
それぞれの塩形態とは幾分相違するが、しかし他方塩は
本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離塩基形態
と等価である。

「薬学的に受容しうるアミン陽イオン」なる用語はかか
る陽イオンを形成するに充分に強い有機窒素性塩基から
誘導される陽性に荷電したアンモニウムイオンおよび類
似イオンを意図するものとする。遊離のカルボキシル基
ヲ含有するかかる化合物の薬理学的に受答しうる無毒性
付加塩を形成するために有用な塩基はその限界４２− が当業者には容易に理解される種類を形成する。

単に説明のために示せば、これらは式 （式中Ｒａ、ＦｌｂおよびＲ９は相互に独立して水素、
約１〜約６個の炭素原子を有するアルキル、約３〜約６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、約６個の炭素原
子を有するアリール、約７〜約１１個の炭素原子を有す
るアラルキル、約２〜約４個の炭素原子を有するヒドロ
キシアルキルまたは約８〜約１５個の炭素原子を有する
モノアリールヒドロキシアルキルであるか、またはそれ
らが結合している窒素原子と一緒になってＲａ、Ｒｂお
よびＲ９のうちの任童の２個が炭素、水素、酸紫または
窒素を含有する５員または６員の複素環部分を形成でき
、該複素環および前記アリール基は未置換であるかまた
は約１〜約６個の炭素原子を含有するアルキルによって
モノアルキル置換またはジアルキル置換されているもの
とする）を有する陽イオン形態をした化合物を包含する
。

本発明の化合物は有機および無機酸のいずれとも薬学的
に受容しうる塩を形成する。塩形成に適当な酸の例は塩
酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サ
リチル酸、りんご酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、
乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、スルファミン酸、安
息香酸、酒石酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ）等
である。塩は遊離塩基形態全常法により所望の識の等測
量と接触させることにより調製される。遊離塩基形態は
塩形態を塩基で処理することにより再生されうる。例え
ば希塩基水溶液が使用されうる。希水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム水溶
液がこの目的に適当である。遊離塩基形態は極性溶媒中
における溶解度のようなある種の物理的性質においてそ
れらのそれぞれの塩形態とは幾分相違するが、しかし塩
は本発明の目的にとってはそれらのそれぞれの遊離塩基
形態と等価である。

本発明の化合物は溶媒和されてない形態においてのみな
らず水和された形態を含めて溶媒和された形態で存在し
うる。一般に水、エタノール等のような薬学的に受答し
うる溶媒との溶媒和された形態は本発明の目的にとって
は溶媒和されてない形態と等価である。

本発明に記載された化合物から薬学的組成物を調製する
には、薬学的に受答しうる不活性の担体は固体でも液体
でもよい。固体製剤には粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプ
セル、カシェ−お４５− よび生薬が包含される。固体状担体は希釈剤、香味剤、
可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤と
しても作用しうる１種またはそれ以上の物質でありうる
。これはまたカプセル化（被包）物質であることもでき
る。粉剤においては、担体は微細に分割された活性化合
物と混合した微細に分割された固体である。錠剤におい
ては活性化合物を必要な結合性質を有する担体と適当な
割合で混合しそして所望の形状および寸法に圧縮する。

粉剤および錠剤は好ましくは５または１０〜約７０チの
活性成分を含有する。適当な固体状担体は炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、
ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、低融点ワックス、カカオ脂１等である。「製
剤」なる用語は担体とし４６− ての被包物質を用いて活性化合物を製剤化して（他の担
体を伴うかまたは伴わずして）活性成分が担体によって
包囲され、従って担体と一緒にあるカプセルを提供する
ことを包含することが意図される。同様にカシェ−も包
含される。

錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口投与に適し
た固体薬量形態物として使用されつる。

液体製剤には溶液、懸濁液および乳濁液が包含される。

例として非経口注射用の水または水−プロピレングリコ
ール溶液があけられつる。

液体製剤はまた水性ポリエチレングリコール溶液中にお
ける溶液の形で製剤化されることもできる。経口使用に
適する水溶液は活性成分を水に溶解させそして適当な着
色剤、香料、安定剤および濃厚化剤を所望に応じて添加
することによシ調裂されうる。経口使用に適する水性懸
濁液は微細に分割された活性成分を粘稠な物質丁なわち
天然ま九ｆ１合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸
濁剤と共に水中に分散させること罠より製造されうる。

局所製剤には撒布用粉剤、クリーム、ローション、ゼリ
ーおよびスプレーが包合される。これら稲々の局所用製
剤は周知の操作によシ製剤化されうる。例えば［Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｉｉｃａｉＳｃ
ｉｅｎｃｅａ　Ｊ第１４版第４６章（１９７０年）を参
照されたい。

薬学的製剤は単位薬量形態にあるのが好ましい。かかる
形１ａ４においては、製剤は適当量の活性成分を含有す
る単位薬量に小分けされる。単位薬量形態は区別された
蓋の製剤全含有する包装された製剤例えは小包みにされ
た錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉
末でありうる。単位薬量形態はまたカプセル、カシェ−
塘たけ錠剤それ自体であることもできるし、ま次は任意
のこれら包装された形態の適当な数であることもできる
。

製剤の単位薬量中における活性化合物の量は個々の適用
および活性成分の効力に従い５０■〜５００１９の間を
変動または調整されうる。

抗歯および抗カビ剤として治療上使用するにあたシ、本
発明の薬学的方法に使用される化合物は約ａ１■〜約ｓ
ｏｍ９／［ｐの初回量で投与される。約０．５９〜約１
０Ｑ／りの薬量範囲が好ましい。しかしながら薬用量は
患者の要求、治療される症状の重さおよび使用される化
合物に応じて変動されうる。個々の状況に対する適正量
の判定はその技術の熟練の範囲内である。一般に治療は
その化合物の最適量工す少ないｔを用いて開始される。

次にその状況の下での至適効果が達成されるまで少量ず
つ増量する。便宜上、４９− 全１日ｔを分割しそして所望ならば１日の間に分けて投
与しうる。

活性化合物はまた非経口的ま友は腹腔内投与されうる。

遊離塩基ま７ｔは薬学的に受容しうる塩としての活性化
合物の溶液はヒドロキシプロピルセルロースのような界
面活性剤と適当に混合された水中で調製されうる。分散
液はまたグリセリン、液体状ポリエチレングリコールお
よびその混合物中および清秋物中においても調製されう
る。通常の保存および使用条件下で、これら製剤は微生
物の生育を阻止するために防腐剤を含有する。

注射しうる使用に適した薬学的形態にｉ＃Ｃ菌水溶水溶
液は分散液および滅菌注射溶液または分散液の即時調製
用滅菌粉末が包含される。すべての場合においてそれら
は無菌であるべきでありそして容易に注射しうる程度に
流動性であ６０− らねばならない。これらは製造および保存条件下に安定
でそして細菌およびカビのような微生物の汚染作用に対
して防御されねばならない。

担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例、ｔばグ
リセリン、プロピレングリコールおよび液体状ポリエチ
レングリコール等）、それらの適当な混合物および植物
油を含有する溶媒または分散媒でありうる。例えばレシ
チンのような被覆の使用により、分散液の場合必要とさ
れる粒子寸法を維持することにより、および界面活性剤
の使用によシ適正な流動性が保持されつる。

微生物の作用の阻止は種々の抗菌および抗カビ剤例えば
パラベン、クロロブタノール、フェノール、ンルビン酸
、チメロサール等によりもたらされうる。多くの場合、
等張剤例えば砂糖または塩化す）　ＩＪウムを包含する
のが好ましいであろう。注射しうる組成物の吸収延長は
吸収を遅延させる薬剤例えばモノステアリン酸アルミニ
ウムおよびゼラチンを組成物中に使用することによりも
友らされうる。

滅菌注射溶液は必要とされる蓄の活性化合物を必要に応
じて前記列挙された種々の他の成分と共に適当な溶媒中
に混入し７、続いて滅菌濾過することによｐ調製される
。一般に分散液は種種の滅菌活性成分を基本的な分散媒
体および前記列挙されたもののうちから必要とされる他
の成分を含有する滅菌ビヒクル中に混入することによシ
調製される。滅菌注射溶液満製のための滅菌粉末の場合
には、好ましい製法は真空乾燥および凍結乾燥技術であ
シ、これらは活性成分プラス任意の付加的な所望の成分
の粉末をその予め滅菌濾過した溶液から生ずる。

ここで使用される「薬学的に受容しうる担体」なる用語
には任意のそしてすべての溶媒、分散媒、コーティング
、抗菌および抗カビ剤、等張および吸収遅延剤等が包含
される。薬学的に活性な物質にとってのかかる媒体およ
び試薬の使用は画業上周知である。任意の慣用の媒体ま
たは試薬が活性成分と両立しない場合以外は、治療用組
成物中におけるその使用が企図される。

補充的な活性成分も組成物中に混入されうる。

投与が容易であることおよび薬用量が均一であることで
非経口組成物を薬量単位形態で製剤化することが特に好
都合である。ここで使用される薬量単位形態は治療され
る予定のｎＨ乳類被験者にとって単位薬量として適当な
物理的に区別された単位である。各単位は所望の治療効
果を生ずるために計算された予め決定された量の活性物
質を必要とされる薬学的担体と一緒に含有する。本発明
の新規な薬量単位形態にとっての明細は（ａ）その活性
物質の独特の特性および達５３− 成されるべき個々の治療効果、および（ｂ）ここでデー
タ１に示されるように身体の健康が害われた疾病状態を
有する生きた被験者での疾患治療にとってのかかる活性
物質の調合技術に固有の限界によシ指図されそして直接
これらに依存するものである。

主活性成分を好都合で有効な投与の友めに有効量におい
て適当な薬学的に受容しうる担体と一緒に前記薬量単位
形態に調合する。単位薬量形態は例えば約０．１〜約５
００１１９の主要活性成分を含有でき、約０．５〜約２
５０１１１１が好ましい。割合で示せば、活性化合物は
一般に担体１−当シ約０，１〜約５００叩で存在する。

補充的な活性成分を含有する組成物の場合、薬用量は通
常の薬量およびその成分の投与様式を参照して決定され
る。治療される予定の哺乳類被験者にとっての非経口１
日量はα１萬ｇ〜１００■／Ｋｙである。好５４− ましい１日社は０．３■〜１０ＩＩｇ／ＫＰである。

下記の非限定的例により本発明の化合物の好ましい製法
について説明する。

本発明の化合物！−Ｉ標準的な試験操作により検定され
た場合に抗菌および抗腫瘍活性を示す。

Ｌ、２．。ネズミ白血病細胞系統に対する本発明化合物
の生体外抗腫瘍スクリーニング ネズミの白血病細胞系統であるＬ１２１０細胞を５チ胎
児牛血清およびゲンタマイシン（５０μｇ／−）ｔ−補
充したＲＰＭ１１６４０中で生育させた。

適当な溶媒中で薬物希釈液を調製しそして各希釈物２０
μｌを２４穴のリンプロ（Ｌｌｎｂｒｏ　）組織培養物
プレートに加え、続いて１−当り３ｘ１０４個の細胞を
含有する細胞懸濁液Ｍ２．ローずつを添加した。溶媒お
よび媒体対照が各試験中に包含された。５　％　００２
９６７℃で３日間培養した後、各穴の内容物をとシ出し
そしてＺＢＩクールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ　）計数器中
で細胞を数えた。対照に比較して生育％ｌｔ計算しそ１
−てプロビット紙を用いて薬物活性レベルをモル／ｌに
おけるＩＤ５Ｑとして表示し、た。

これらの試験結果を第１表に示す。

ｒ　　ｒ　　　Ｆ　　Ｗ　　　ｒ　　　ｒ　　　　　Ｆ
　　　　ｒ　　　ｒ　　　ｒ　　　　　　　　Ｆｘｘｘ
ｘｘｘ　　　　　ｘ　　　　　ｘｘｘ　　　　　　　　
ｘ国　川　１）工　川　１）　　川　　　　川　１）川
　工　　　開環　　閤　　閑　　閤　　閑　　川　　　
　１）　　　　川　　１）　１）　１）　　　ｍ１１１
１＋　工　川　１）１）　　川　　　川　１）川　１）
　　川そｎらの抗白血病剤としての有用性に加え、ある
種の本発明の化合物は下記操作で試験した場合に実質腫
瘍に対して生体外活性を示す。

ＨＯＴ　−８（ヒト結腸アドレノ癌）細胞をトリプシン
−１！！ＤＴＡ、’ｉ用いて抗トリプシン性を破壊する
。

細胞を２０ｅｅ注射器を用いて２６ゲージ針を通過させ
ることによシ単−細胞懸濁液が得らｎる。

ＲＰＭ工１６４０＋１０％Ｆｏｅ　＋５０　μｇ／ｍｌ
のガラマイシンを用いて約３０，０００個／−の細胞濃
度を有する細胞懸濁液全調製する。この細胞懸濁液全リ
ングｏ　（Ｌｉｎｂｒｏ）　２４穴プレートＫｌｄ／穴
ずつ分配する。このプレート全５％Ｃ０２気流下に３７
℃で約４８時間培養する。この時点で供試化合物を適当
な濃度で加える。第一次試験では２００μｇ／ｍＡの原
溶液の５μを全各穴に加える。

適当な希釈度の１０μｔを滴定試験のために容入に加え
る。このプレー）’に５％ａｏ２気流下に３７℃でさら
に６０〜６５時間再び培養する。

陽イオン界面活性剤、氷酢酸および塩化ナトリウムの混
合物を用いて細胞を溶解させることによシ試験を判読す
る。各穴からの溶解した細胞懸濁液２１１Ｌｔｉ希釈物
８ｄ中に加える。各試料全クールター計数器（ＺＢＩ型
）で読みとる。各試料の活性を対照の％とじて計算しそ
してそのデータをより５０すなわち腫瘍細胞の５０％を
殺すに必要な薬物のモル量として報告する。

この操作を用いて、本発明の代表的化合物について第■
表に示さｎる結果が得ら扛た。

第　　■　　表 Ｃ！Ｈ３ＨＨ４−ＯＮ　　　　　　　　　　Ｈ）ＩＸｌ
ｏ””ＯＨ３ＨＨ４−００２０２Ｈ５Ｈ４，９Ｘ１０−
８０Ｈ５ＨＨ４−００ＣＨ３Ｈ５，ｌＸ１Ｏ−７０Ｈ，
ＨＨ４−ｓｏ２０Ｈ５Ｈ６，ｌＸ１Ｏ−８０Ｈ３ＨＨ４
−ＮＯ２Ｈ）ＩＸｌｏ−６０Ｈ３ＨＨ４−０ＯＮＨＯＨ
３Ｈ６，７Ｘ１０−８０Ｈ３ＨＨ４−０ＯＮＨＯＨ２０
０００Ｈ５ＨａＯＸｌｏ−７０２Ｈ５ＨＨ４−ＯＮ　　
　　　　　　　　Ｈ８，９Ｘ１０−８０２Ｈ５ＨＨ４−
００２ＨＨ５，７Ｘ１０−７０３Ｈ７ＨＨ４−ＯＮ　　
　　　　　　　　Ｈ１，２Ｘ１０”’０３Ｈ７ＨＨ４−
００２ＨＨ２，８Ｘ１０−７ｏ５Ｈ７ＨＨ４−００２０
２Ｈ５Ｈ２，ｌＸ１０−７６０− 米国ナショナル・キャンサー・インスチテユート（Ｕｎ
ｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒ工
ｎ５ｔｉｔｕｔｅ）の試験システムを用いて生体内リン
パ球性白血病Ｐ３８８試験を実殉ターる。使用さ扛る動
物は雄または雌の０ＤｚＦｊ系マウスである。１試験当
り６〜７匹か用いらｎる。腫瘍の移植はリンフ４球性白
而病白血病８の細胞を含有する希腹水液の腹腔内注射に
よる。供試化合物は腫瘍の接種に続いて種々の薬量レベ
ルで各薬量間４目間隔で単−匍２回腹腔内投与さｎる。

動物を秤量しそして生存数を規則的に６０日間記録する
。処り、　（Ｔｌ／対照（０）動物の生存時間比率全計
算する。効力についての標準はＴ１０Ｘ１００＞１２５
％でアル。

この試験における正の対照化合物は５−フルオロウラシ
ルである。プロトコールについての包括的な論議につい
ては「ｏａｎｃｅｒ　Ｏｈ、ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＲｅ
ｐｏｒｔｓＪ第６部第５巻第１　負（１９７２年）ｋり
６１− 照さｎたい。

この操作音用いて本発明の代表的化合物について第■表
に示さｎる結果が得らｎ、た。

第　　■　　表 ｃｌＨ３ＨＨ４−０ＯＮＨＯＨ（ＱＤ２１（）（１２Ｇ
（２００２ＨＨ５０１８８２２２２５１７２１７６ １２，５１５５１６８ ６，２５１４４１３７ Ｃ５Ｈ，ＨＨ４−Ｃ０２ＨＨ５ｏ　２５Ｂ　（５／６）
５１３７ １２．５−１７９．２２７ ６．２５−−−１４１．１４６ 部５　ＨＨ４−８Ｏ２０Ｈ３Ｈ５０１９８５１４０ １２，５１５１ ６，２５１２８ （ＸＩ５　ＨＨ４−０００Ｈ３Ｈ５０２５０５１８１ ２５１４４ ６，２５１２＋ ０２Ｈ５）Ｉ　Ｈ４−ＯＮ　　　　　　　　　Ｈ５０１
２６６，２５１６３ 本発明の化合物は温血動物の細菌感染治療のための薬理
学的薬剤として価値ある新規な化学物質である。こｎら
はまた実験室ガラス器等の滅菌への使用のような殺菌剤
としても使用さｎうる。本発明の代表的化合物の抗凶活
性は以下に記載さｎるスクリーニング操作により確立さ
ｔ″Ｌｆｃ０ 細菌接種物の調製 増殖性細菌単離物を接枳物培地として意図された寒天斜
面址たは液体培地上に保持する。培養＠を規則的な間隔
でかがる培地中に移す（％培養物の相当する接種物培地
については第■表を参照さ′Ｉ″したい）。細菌は一般
ｒ（寒天斜面または液体接種物培地に移さ扛そして３７
℃〔キサントモナス１ｍ　（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ　
ｓｐ、）では２８℃〕で一夜（１８〜２０時間）培養す
イ）。

次に一夜明けた寒天斜面から微生物細胞をこすり落とし
そして食塩溶液（０，８５Ｎａ０ｔ）中に懸濁する。微
生物濃度ｆ　Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅ１ｍ６ｒ　５５型分光光
度計を用いて＆６％の光透過率に調整する（　５５０　
ｎｍ）。液体培地中に保持さ扛る細菌のために下記２操
作のうちの一方を続けて行う。

すなわち１）培養物懸濁液をはじめに５００Ｏｒｐｍで
５分間遠心分離する。４レツトを０．８５　Ｘ食塩水に
再懸濁させて８６％の光透過率となす。

２）培養物ｉ濁液の一部分を検定培地に直接加える。

単離さｎた胞子懸濁液〔桿菌標Ｂａｃｉｌｌｕｓ卵、〕
〕６４− 全４℃に保持する。こｎら懸濁液は検定用の接種物培地
として役立てらｎる。

検定用プレートの調製 およそ４５℃のフラスコ中に保持さｎた所定の融解寒天
検定用培地に適当な細胞または胞子懸濁液を培地１００
ｄ当多０．１６〜１０ｄ接種する。接釉さｆた培地５０
−をバイオアッセー皿（Ａ／８　Ｎｕｎｅ　％　Ｇｉｂ
ｃｏ　ｂａｂｏｒａｔｏｒ１ｅｓ社カタログＡ２４０８
３５）に注ぎ入社そして底部に均等に拡げ、次に室温で
凝固せしめる。谷寒天皿を逆さにしそして使用さｎるま
で冷蔵ｒる。

試料のディスク形成（Ｄｉｓｋｉｎｇ）供試化合物また
は供試試料を適当な溶媒例えばアルコール、ジメチルス
ルホキシドまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶
解させる。

試料は一般的に温媒の最終濃度が１０％以下であるよう
に浴解さｎる。化合物を種々の閾度、６５− すなわち５０００．１０００．５００，１００および１
０　ｍｃＶｍｔで試験する。所定の濃度の供試化合１勿
を飽和したペーパーディスク（直径ｉ　２．７　ｇ）全
種っけさｎた寒天皿上に１対の鉗子を用いてのせる。も
しその化合物が１０％以下のアルコールでは溶液中に溶
存しない場合は充分な濃度のアルコールが使用さｎる。

しかしながら、含浸されたディスクは七ｎら全種つけし
た寒天プレート上にのせる前に風乾さｎる。

結果の解釈 ディスク形成さｎた鎌天皿を３７℃（キサントモナス細
では２８℃）で１８〜２０時間培養する。活性化合物は
ディスクのまわりに抑制ゾーンを示す。そのゾーンの直
径をｍＴｎで測定する。

活性化合物のゾーン直径は最小１６．５間から６０寵ま
である。ゾーン直径の寸法は一般にその化合物の活性全
反映している。そ・のゾーンが犬きけｎば大きい程その
活性が大きい。

第■表 ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ　） ］、ｕｔｅｕｓ） ｐｈａｓｃｏｌｉ） 前記した操作を用いて、本発明の代表的化合物について
下記史ｖ表に示さｎる結果がイ（Ｉらｌ。

た。

当業者が本発明を実施しうるように下記製造例金掲げる
。しかしながらこ扛らは本発明の範囲全限定するもので
はなく説明のためのみとみなすべきである。

例　　１ ４−　Ｃ４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５−ピ
リミジニル）−１−ビはラジニル〕安息香酸塩酸塩 塩酸２００ｍｔ中の５−（４−（４−シアノフェニル）
−１−ピペラジニル〕−６−メチル−２，４−ピリミジ
ンジアミン１２．１０ｒ（０，０２６モル）の溶液を還
流下に４時間加熱した。次にこの溶液を冷却しそして氷
水５ＤＯｄ中に注入した。形成さｎた固体を集めそして
水洗した。固体を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０１０
０Ｏ中に再祷解させそして生ずる浴液をｉ濾過した。６
ＮｌｆＫ酸の添加によりＰ液のｐＨｅ２に調整しそして
沈殿した固体を集め、水およびメタノールで洗いそして
真空下に６７″Ｃで一夜乾燥して生成物８、５８　ｆ　
’ｚ白色粉末として得た。融点３１０℃以上。

５−［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル
〕−６−メチル−２，４−ピリミジンジアミン ６−メチル−５−（１−ピペラジニル）−２，４−ピリ
ミジンジアミン１２．５ｆ（Ｇ、０６Ｑモル）、４−フ
ルオロベンゾニトリル７．２７　ｒ　（０，０６０モル
）および炭酸カリウムａ２８Ｆ（０，０６０モル）の混
合物をジメチルスルホキシド１００ｍＺ中１００℃で２
時間加熱した。次にこの混合物を冷却しそして氷水５０
０　ｍｌ中に注入した。分離してきた固体を熱ジメチル
スルホキシドですりつぶしそして次に真空下に６７℃で
一夜乾燥して生成物１５．５６Ｑ−白色固体として得た
。融点６１０℃以上。

６−メチル−５−（１−ビはラジニル）　−２，４−ピ
リミジンジアミン水和物 酢酸８００　ｍｌ中の６−メチル−５−（４−（ベンジ
ル）−１−ビにラジニル］　−２，４−ピリミジンジア
ミン４５．７５ｔＣ０，１４７モル）の溶液を木炭上の
２０％０％ノミラジウム上水素圧３．５気圧で２１．６
時間水素添加した。真空下に溶媒を除去しそして残留物
を氷水１００〇−中に溶解させそして５０％水酸化す）
　ＩＪウム水溶液で中和して最終的にｐＨ８となした。

分離してきた固体を集め、水そして少量のメタノールで
洗った。固体を真空下に６７℃で一夜乾燥して生成物２
５．１５ｆを灰白色固体として得た。アセトニトリルか
ら再結晶すると純粋な物質０．８５　ｒが得らｎた。融
点２２６〜２２８℃。

６−メチル−５−（４−（ベンジル）−１−ビーマｌ− ベンゾニル）　−２，４−ピリミジンジアミン２．４−
ジクロロ−６−メチル−５−［４−（ベンジル）−１−
ピペラジニル〕ピリミジン（３，４０ｆ、０．０１モル
）をアンモニア金子め飽和した冷エタノール３Ｏａｄ中
に溶解した。この溶液を密封した鋼製容器中１６０℃で
１６時間加熱した。この反応混合物を冷却しそして冷１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０〇−中に注入した。固体
′ｌｔ集め、水洗し、そして次にエタノールから６回再
結晶して生成物０．９９ｆｔ−四条褐色板状晶として得
た。融点２０９〜２１０℃。

２．４−ジクロロ−６−メチル−５−（４−（フェニル
メチル）−１−ピはラジニル〕−ピリミジン オキシ塩化燐５〇−中の６−メチル−５−（４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペラジニル〕−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−ビリミジンジ、ｔ　ン４．Ｏｔ　（０，０１３１
２− モル）およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１　ｍｌの溶液
を還流下に３時間加熱した。残留する過剰のオキシ塩化
燐を真空下に除去しそして残るゴム状固体全炭酸ナトリ
ウム２０１を含壱する氷水２０〇−中に注入した。形成
さｎた固体全集め、水洗しそして真空下に６０℃で乾燥
して生成物３、４２　ｆを帯褐色固体として得、このも
のはそ几以上精製することなく使用さｎた。

６−メチル−５−［４−（フェニルメチル）−１−ピペ
ラジニル）　−２，４（ＩＨ，５Ｈ）−ピリミジンジオ
ン １−ベンジルピペラジン１５０　ｍｅ中の５−ブロモ−
６−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
２０．５ｆ（０，１０モル）および弗化カリウム二水和
物１０．３ｆ（０，１１モル）の混合物全還流下に７２
時間加熱した。次に反応混合物を冷却しそして氷水８０
０ｄ中に注入した。形成さ扛た固体を集めそして水洗し
て生成物８．１０　ｆ　ｆ灰白色固体として得た。粗生
成物１．０　？　ｆメタノールから再結晶して灰白色固
体金得た。融点２６３℃。

５−ブロモ−６−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）ピリミ
ジンジオン 氷酢酸２０　Ｏｍｅ中の６−メチル−２、４（ＩＨ，３
Ｈ）ピリミジンジオン３１．５ｒ（０，２５モル）の冷
却した混合物中に臭素（３９，９７ｆ、０．２５モル）
を滴下した。生ずる混合物を周囲温度で１６時間攪拌し
そして次に濾過した。果めた固体を水洗しそして真空下
に６９℃で一夜乾燥して生成物５９９りを白色固体とし
て得た。融点２５４℃（分解）。

例　　２ Ｎ　−（４−（４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−
５−ピリミジニル）−１−ビはラジニル〕ベンゾイル）
−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル 予め乾燥したジメチルホルムアミド３０Ｏｄ中の４−　
（４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニルクー安息酸塩堪酸塩４．２７
ｒ（０，０１１３７モル）、ジエチルホスホロシアニデ
ート６．１２　ｆ　（０，０３７５モル）およびトリエ
チルアミン７、、Ｏｍ／　（０，０５０モル）の混合物
を室温で５時間そして次に８０℃で５分間攪拌した。こ
の溶液を室温に耐却し、そしてＬ−グルタミン酸ジエチ
ルエステル塩酸塩３．０Ｏｎ０．０１２５モル）および
トリエチルアミン１．７４ｍ／（０，０１２５モル）の
溶液を添加した。

生ずる混合物ｔ−室温で２時間攪拌した。溶媒を高真を
下に４０℃で除去しそしてゴム状残留物をジクロロメタ
ン５００ｄお工び５％重炭酸ナトリウム溶液５００　ｍ
ｌの間に分配した。有機ノーを分離し、水および次に飽
和塩化ナトリウム浴７５− 液で洗いそして硫酸マグネシウムで乾燥した。

乾燥した溶液を真壁下に濃縮して黄色固体を得た。アセ
トニトリルから再結晶して生成物３．９ｔを黄褐色固体
として得た。融点２２４℃（分解）。

例　　３ Ｎ　−［：　４−　［４−（２，４−ジアミノ−６−メ
チル−５−ピリミジニル）−１−ピＲラジニル〕ベンゾ
イル）−Ｌ−グルタミン酸 メタノール１５０ｒｎｔ中の１’Ｊ−（４−（４−（２
，４−ジアミノ−６−メチル−５−ピリミジニル）−１
−ビはラジニル〕−ベンゾイル〕−Ｌ−ｆルタミン酸ジ
エチルエステル３．００　ｒ（０，００５８モル）およ
び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．５−の混合物全室
温で４時間攪拌した。メタノールを真壁下に２５℃で除
去しそして残留物を氷水１００ｍ／中に溶解しそして次
にクエン酸２．４Ｍ’（０，０１２９モル）を添加する
と１６− とによシ中和した。固形沈殿を集め、水洗し、そして次
にエタノールで数回すうつぶす。残留する固体を真空下
に６７℃で一夜乾燥して生成物０．７５ｔ’ｒ白色粉末
として得た。融点２７０℃（分解）。

例　　４ ６−メチル−５−（４−（４−ニトロフェニル）−１−
ピペラジニル）−２，４−ピリミジンジアミン゛水和物
（１０：１） エタノール１００ｍ／中の６−メチル−５−（１−ピペ
ラジニル）　−２，４−ピリミジンジアミン２，０１１
１（０，０１０モル）、ｐ−フルオロニトロベンゼン１
．６９ｆ（０，０１２モル）および炭酸カリウム１１８
ｒ（Ｑ、０１０モル）の混合物を１６時間還流加熱した
。エタノールを真壁下に４０℃で除去した。固体残留物
を水５０−で洗った。

沸騰Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０−ですりつぶし
そして真空下に６７℃で１６時間乾燥すると生成物２．
０１ｆが水０．１当量で溶媒和されたくすんだ黄色固体
として得らｎた。融点３００℃以上。

例　　５ ５−［４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジニ
ルツー６−メチル−２，４−ピリミジンジアミン水利物
（１００：１８） ジメチルスルホキシド２〇−中の６−メチル−５−（１
−ピペラジニル）　−２，４−ピリミジンジアミン１．
１１（５，０ミリモル）、ｐ−フルオロアセトフェノン
α７９（５０ミリモル）、［ｔ。

第二銅０．７　ｔ　（５，０ミリモル）および炭酸カリ
ウム０．７　ｆ　（５，０ミリモル）の混合物を還流下
に１５０℃で５時間加熱した。この反応混合物を冷却し
そして濾過した。固体を沸＃Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２００−ですりつぶしそして濾過した。ｐｉｔ冷蔵
庫内で１６時間冷却した。結晶を集めそして熱メタノー
ル２０−ですりつぶしそして真空下に７８℃で５時間乾
燥して生成物１．Ｏｆ’ｅＯ８１８当量の水で溶媒和さ
ｎた灰白色固体として得た。融点６００℃以上。

例　　６ ４−　［４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕安息香酸エチルエス
テル ５−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル
ツー６−メチル−２，４−ピリミジンジアミン５．０ｆ
（０，０１６モル）、９５％エタノール３０−および硫
酸３０−の混合物を還流下に１３０℃で４時間に加熱し
そして冷却した。

この溶液を氷４００を中に注入した。固体を集め、はじ
めに５Ｎ炭酸ナトリウム水浴液次に水５０ゴで洗った。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７９− から再結晶すると生成物１．７２　ｆが灰白色固体とし
て得らｎた。融点２８１〜２８５℃。

例　　７ ４−　（４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５−ピ
リミジニル）−１−ピにラジニル）−、Ｎ−メチルベン
ズアミド水和物（１００：４５）Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４Ａのモレキュラーシープで一夜乾燥）５０
〇−中の４−〔４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−
５−ピリミジニル）−１−ビスラジニル〕安息香酸２．
６？（ａＯミリモル）、ジエチルホスホロシアニブ−）
　４．５　ｆ　（２６，４ミリモル）およびトリエチル
アミン３．７ゴＣ２６，４ミリモル）の混合物を室温で
５時間攪拌した。ガス状モノメチルアミンをこの懸濁液
中に１時間通じた。懸濁液ははじめ透明な浴液とな９そ
して次に沈殿が形成さ扛た。

高真空（０，１ｍ＋、ドライアイス／２−プロパノ８０
− −ルトラップ）下にｔ；媒を除去し、り。ゴム状残留物
を氷水２００　ｍｅ中に溶解させそして飽オロ炭酸す）
　ＩＪウム溶液の添加によりｐＨ７に中和した。

固体ヲ集めそしてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再
結晶して生成物１５ｒ′ｆｆ：灰白色同体として待た。

融点３０５℃（分解）。

例　　８ Ｎ　−（４−Ｃ４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−
５−ピリミジニル）−１−ビにラジニル〕Ｒンゾイル〕
クリシンメチルエステル Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４Ｈのモレキュラーシ
ーブで一夜乾燥）５００ｒｎ！、中の４−［４−（２，
４−ジアミノ−６−メチル−５−ピリミジニル）・−１
−ピペラジニル〕安息香酸３、ｑｙ（ｏ、６１２モル）
、ジエチルホスホロシアニデート６．５ｆ（０，０３９
モル）およびトリエチルアミン６．６ｄ（０，０４７モ
ル）の混合物全室温で５時間庫拌した。この懸濁液中に
グリシンメチルエステル塩Ｉｌ＃ｌ蔦１．８ｒ（（１，
０１４モル）、トリエチルアミン２ｄ（０，０１４モル
）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｄの混合物
全顎えそしてこの混合物をさらに２時間室温で攪拌した
。溶媒金高真空（０，１關、ドライアイス／２−プロパ
ツールトラップ）下に４８℃で除去した。固体残留物を
氷水２００ｄ中に溶解させそして飽和炭酸す）　ＩＪウ
ム溶液を用いてｐＨ８に中和した。固体を集めそして水
１００−で洗った。

アセトニトリルから再結晶すると生ｙｍ２．ｓｙが淡黄
色固体として得ら′ｎ、た。融点２５５℃（分解）。

例　　９ ６−メチル−５−（４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−１−ビ＜ラジニルｍｌ　−２，４−ピリミジ
ンジアミン水和物（１０：２）６−メチル−５−（１−
ビはラジニル）−２，４−ピリミジンジアミントリアセ
テート７、８　ｔ（０，０２モル）、ｐ−フルオロフェ
ニルメチルスルホン３．８　ｆ　（０，０２２モル）、
トリエチルアミン１１．７０ｄ（０，０８４モル）およ
びジメチルスルホキシド１５０ｍｅの混合物を還流下に
１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物全冷却しそし
て氷水５００ｄ中に注入した。固体を集めそして水１０
０　ｍｌで洗った。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから
再結晶しそして真空丁に８９℃で１６時間乾燥して生成
物１．９　ｆ　ｋ　０．２当量の水で溶媒和さｎたくす
んだ固体として得た。融点６１０℃以上。

例　　１０ ５−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジ＝＃
）−６−エチル−２，４−ピリミジンジアミン ８３− ジメチルスルホキシド２０ｒｎｔ中の６−ニチルー５−
（１−ピペラジニル）　−２，４−ピリミジンジアミン
２．２ｆ（０，０１０モル）、４−フルオロベンゾニト
リル１．３３ｒ（０，０１１モル）および炭酸カリウム
１．５２Ｆ（０，０１１モル）の混合物を還流下に１４
０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却しそして氷水
１００ｍ／中に注入した。

固体を集めそしてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再
結晶して生成物２．２１ｒ’ｒ白色固体として得た。融
点３１０℃以上。

６−ニチルー５−（１−ピペラジニル）　−２，４−ピ
リミジンジアミン 酢酸４００ｄ中の６−ニチルー５−（４−（フェニルメ
チル）−１−ピペラジニル）−２，４−ピリミジンジア
ミン３３．５ｆ（０，１０７モル）の溶液を木炭上の２
０％、ｏラジウム２ｖ上で水累圧力６．５気圧において
２６時間水素添加しそし８４− て濾過した。ｐ数音真空下に濃縮乾固した。固形残留物
を２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液中１　、を中に注入し
た。固体を集めそして水５００−で洗った。アセトニト
リルから再結晶しそして真空下に５９℃で１６時間乾燥
すると生成物１２０ｔが白色固体として得らｎた。融点
２０４〜２０７℃。

６−ニチルー５−（４−（フェニルメチル）−１−ピペ
ラジニル）　−２，４−ピリミジンジアミン２．４−ジ
クロロ−６−ニチルー５−［４−（フェニルメチル）−
１−ピペラジニル〕−ピリミジン４０．０ｆ（０，１１
モル）およびエタノール中の飽和アンモニア浴液２００
　ｎｌの混合物を高圧ステンレス鋼製容器中１９０℃で
１４時間加熱しそして冷却した。エタノールを除去しそ
して固体残留物をはじめ１Ｎ水酸化ナトリウム水沼液２
０Ｕ＃＋７！そして次に水４００　ｔｎｌで洗った。

エタノールから再結晶しそして真空下に５５℃で１６時
間乾燥して水０．１当量が溶媒和さ扛た生成物３３．８
ｒ全灰白色固体として得た。融点１７４〜１７５℃。

２．４−ジクロロ−６−ニチルー５−［４−（フェニル
メチル）−１−ピペラジニル〕−ピリミジン ６−ニチルー５−　Ｃ４−−（フェニルメチル）−１−
ピペラジニル）　−２，ｓ　（ＩＨ，３Ｈ）ピリミジン
ジオン５０．０ｆ（０，１５９モル）、Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアニリン２６．１ｒ（０，１７５モル）およびオキシ
塩化燐４００−の混合物を還流下に４時間加熱しそして
冷却した。オキシ塩化燐を真空下に除去した。油状の残
留物を氷水２を中に注入し、飽和炭酸ナトリウム水浴液
で中和しそして酢酸エチルで抽出（１，５ｔＸ２した。

有機ｊ＃全分離し、水（２ｔ）および飽和塩化ナトリウ
ム浴液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして真
空下に二ｔノ縮乾ｖ４させた。油状の残留物を冷蔵厘の
中で３時間冷却しそして形成さｆた固体を集めそして石
油エーテル２００−で洗って生成物３９、　Ｏｆ’を淡
黄色固体として得た。こｆＬはそｎ以上Ｎ製することな
く以後の反応に使用した。

６−ニチルー５−［４−（フェニルメチル）−１−ピペ
ラジニル］　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン １−ベンジルピペラジン１７６１ｎｔ（１モル）中の５
−プロモー６−ニチルー２．４　（ＩＨ，３Ｈ）ピリミ
ジンジオン５７．　ｏ　ｔ　（０，２ｂ　０モル）およ
び無水弗化カリウム２６．６ｔＣ０，２Ｂ６モル）の混
合物を還流下に１４０℃で４時間加熱しそして冷却した
。この反応混合物を氷水１０１００Ｏ中に注入した。固
体を集めそして水洗した。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドから再結晶しそして真空下に８７− ５９℃で１６時間乾燥すると生成物が灰白色固体として
得らｎ７’ｃ。融点２５５〜２５６℃。

例　　１１ ４−　（４−（２，４−ジアミノ−６−エチル−５−ピ
リミジニル）−１−ビはラジニル〕安息香酸塩酸１５〇
−中の５−［４−（４−シアノフェニル）−１−ビａラ
ジニル）−６−ニチルー２．４−ピリミジンジアミン１
０．０ｆ（０，０３１モル）の溶液を還流下に４時間加
熱した。溶液全冷却しそして氷水５００ｒｎｔ中に注入
した。固体を集めそして水１００−で洗った。この固体
を氷水５０〇−中に懸濁しそして５０％水酸化す）　Ｉ
Ｊウム水溶液を溶解が起るまで滴下した。溶液をＰ遇し
そしてＰ数音１０％クエン酸水浴液を用いてｐＨ５に酸
性化した。固体を集めそして水１０［１ｍｌで洗った。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶しそして真空
下に８９℃で１６時８８− 間乾燥すると生成物９６０ｔが白色粉末として寿らｎた
。融点３００℃以上。

例　　１２ ｋｌ−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ２，４−ジアミノ−６−エチル−
５−ピリミジニル）−１−ピはラジニル〕ベンゾイル）
−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４Ａのモレキュラーシ
ーブで一夜乾燥）５００ｍｇ中の４−（４−（２，４−
ジアミノ−６−エチル−５−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル〕安息香酸４．１ｆ（０，０１２モル）、ジエ
チルホスホロシアニデート６．５Ｆ（０，０４０モル）
およびトリエチルアミン５．６ｍｇ（０，０４０モル）
の混合物を室温で２時間攪拌した。生ずる透明な浴液に
Ｎ、Ｎ　−ジメチルホルムアミドｉＱｍｇ中のＬ−ジエ
チルグルタメート１Ｍ酸塩３゜２ｒ（０，０１３モル）
およびトリエチルアミン１．８１ｎｔ（０，０１３モル
）の混合物を加え、そしてこの混合物を周囲温度で３時
間攪拌した。温媒を低真空（０，１閣、ドライアイス／
２−プロパツールトラップ）下に４０℃で除去した。ゴ
ム状残留物全氷水３．　ＯＯｒｎｌ中に注入しそして飽
和炭酸す）　ＩＪウム浴液の添加によりｐＨ８に調整し
た。固体を集めそしてアセトニ）　ＩＪルから再結晶し
て生成物２．８　ｆ　ｋ灰白色粉末として得た。融点２
２６〜２２８℃。

例　　１５ Ｎ　−［４−Ｃ４−（２，４−ジアミノ−６−エチル−
５−ピリミジニル）−１−ピはラジニル〕ベンゾイル）
−Ｌ−グルタミン酸 メタノール１００ｍ／！中のＮ−（４−〔４−（２，４
−ジアミノ−６−エチル−５−ピリミジニル）−１−ビ
ー＜ラジニル〕ヘンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルエステル２．１：ｌ（３，８５ミリモル）および５０
％水酸化ナトリウム水溶ｉ０．６　ｆ　（７，７０ミＩ
Ｊモル）の混合物を室温で１６時間攪拌した。真空下に
２６℃以下でメタノールを除去した。残留物を氷水５０
　ｒｎｌ中に溶解させそして濾過した。Ｐ数音クエン酸
でｐＨ５に酸性化した。固体沈殿を集め、水洗しそして
沸騰エタノールですりつぶした。真空下に６７℃で１６
時間乾燥後に生成物１．３ノが白色粉末として得らｎた
。融点２７５℃（分解）。

例　１４ ５−（４−（４−シアノフェニル）−１−ビズラジニル
〕−６−ブロビルー２．４−ピリミジンジアミン ジメチルスルホキシド２００　ｒｎｌ、中の５−（１−
ビベラジニル）−６−ブロビルー２．４−ピリミジンジ
アミン９．６　ｔ　（０，０４０７モル）、４−フルオ
ロベンゾニトリル５．４ｆ（０，０４４８モル）お９１
− よび炭酸ナトリウム６、１８　ｒ　（０，０４４８モル
）の混合物を１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を
冷却しそして氷水５０〇−中に注入した。

固体を集めそしてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再
結晶して生成物１１．７ｒ’を白色固体として得た。融
点５００℃以上。

５−（１−ピはラジニル）−６−プロピル−２，４−ピ
リミジンジアミン 酢酸５００Ｆｎｔ中の５−（４−（フェニルメチル）−
１−ピはラジニル〕−６−ブロビルー２．４−ビリミジ
ンジアミン２８．６Ｆ（０，０８８モル）の溶液を木炭
上の２０％パラジウム２ｖ上水素圧３．５気圧で１８．
７時間水素添加しそして濾過した。Ｐ液上真空下に濃縮
乾固させた。油状の残留物全氷水１を中に注入しそして
５０％水酸化ナトリウム水浴ｉｔ用いてｐＨ１３に中和
した。固体を来め、水（５００ｒｎｔ）で洗いそしてア
セト９２− ニ）　ＩＪルから再結晶して生成物１７．　Ｃ１′ｉを
白色固体として得た。融点１７５〜１７６℃。

５−［４−（フェニルメチル）−１−ビはラジニル〕−
６−ブロビルー２．４−ビリミジンジアミ　　ン ２．４−ジクロロ−５−（４−（フェニルメチル）−１
−ピー＜ラジニル）−６−プロピル−ピリミジン（前掲
工程からのもの％０．１５９モルと推測さｎる）７０２
およびエタノール中の飽和アンモニア溶液４００ｒｎｌ
の混合物をステンレス鋼製圧力容器中１８５℃で１４時
間加熱した。

反応混合物を水浴上冷却しそして固体を集めそして水（
２００ｕｔ　）で洗った。アセトニトリルから再結晶し
そして真空下に５９℃で載録すると生成物３０．８　ｆ
が白色固体として得らｎた。

融点１５７〜１６０Ｃ０ ２，４−ジクロロ−５−［４−（フェニルメチル）−１
−ピはラジニル〕−６−ブロビルビリミジン ５−（４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル〕−
６−プ日ピル−２，４（ＩＨ，３１）ピリミジンジオン
５２．５ｆ（０，１５９モル）、Ｎ、Ｎ−ジエチ／ｌｚ
アニリン２６．１ｆ（０，１７５モル）およびオキシ塩
化燐５００ｄの混合物を還流下に４時間加熱しそして冷
却した。オキシ塩化燐を真空下に除去した。油状の残留
物を氷水１．５を中に注入しそして飽和炭酸ナトリウム
溶液で中和してｐＨ７となした。この水性混合物を酢酸
エチル１ｔずつで２回抽出した。有機層を分離し、水（
１ｔ）および飽和塩化ナトリウム浴液（４００ｍ／）で
順次洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）そして真空下に溌
縮して油状の残留物７０９に得た。

こＡ’（ｆそ扛以上循製することなく板波の工程に使用
した。

５−（４−（フェニルメチル）−１−ビぼラジニル〕−
６−ブロビルー２．４　（ＩＨ，３Ｉ（）−ピリミジン
ジオン １−ベンジルピペラジン１７６−（１，０モル）中の５
−ブロモ−６−ブロビルー２．４　（１Ｈ，３Ｈ）ピリ
ミジンジオン５５．５？Ｃ０，２２９モル）および無水
弗化カリウム２３．７　ｔ　（０，２５２モル）の混合
物を還流下に１４０℃で１４時間加熱した。この反応混
合物を８０℃に冷却しそしてエタノール１００ｍ７！を
加えた。この混合物を氷水１を中に注入した。固体を集
めそして水１ｔで洗った。

エタノールから再結晶しそして真壁下に５９℃で１６時
間乾燥すると生成物４４．１　ｆが灰白色固体として得
らｎた。融点２３５〜２３５℃。

例　　１５ ４−　［４−（２，４−ジアミノ−６−ブロビルー５−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕安息９５− 香酸 塩酸１５〇−中の５−［：４−（４−シアノフェニル）
−１−ピペラジニルクー６−／ロビル−２，４−ピリミ
ジンジアミン１０．０ｒ（０，０３０モル）の溶液を還
流下に４時間加熱した。この浴液を冷却しそして氷水５
００ｄ中に注入した。

固体を集めそして水１００ｄで洗った。この固体を氷水
３００ｄ中に懸濁させそして５０％水酸化ナトリウム済
液全通明な浴液が形成さｎるまで滴下した。この浴液’
ｉｆｆ濾過しそしてＰ数音１０％クエン酸金用いてｐＨ
５に酸性化した。固体を集めそして水１００−で洗った
。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶しそして真
空下に８９℃で１６時間乾燥すると生成物９５７２が白
色粉末として得らｎｆ？−０融点２８５℃（分解）。

例　　１６ ９６− Ｎ　−Ｃ４−Ｃ４−（２，４−ジアミノ−６−ブロビル
ー５−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ベンゾイル
）ＬＬ−グルタミン酸ジエチルエステル Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミｌ”（４Ｘのモレキュラー
シーブで一夜乾燥）　２００　ｍｌ中の４−〔４−（２
，４−ジアミノ−６−ブロビルー５−ピリミジニル〕−
１−ピはラジニル〕安息香酸３．２ｆ（０，００９１モ
ル）、ジエチルホスホロシアニデート４．９　ｆ、ＣＯ
，０３０モル）およびトリエチルアミン４．２４（０，
０３０モル）の混合物を室温で２時間攪拌した。生ずる
透明な溶液にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１Ｏｒｎｅ
中のジエチルグルタメート塩酸塩２．４ｆ（０，０１０
モル）およびトリエチルアミン１．４ｍｅｃ　０．０１
０モル）の混合物音訓え、そしてこの浴数音さらに１時
同攪拌した。溶媒を高真空（０，ＩＷｎｓ　　ドライア
イス／２−プロパツールトラップ）下に４０℃で除去し
／ｃ０コム状残留物を氷水１０ＯＩｎｌ中に注入した。

１ル１体を集めそしてＮ、ｊＪ−ジメチルホルムアミド
かうＦｆ結晶して生成ｑｍ　１．９　ｙ−２入日色粉末
として得た。

融点１７５〜１８０℃。

例　　１７ Ｎ−（：４−［４−（２，４−ジアミノ−６−ブロビル
ー５−ピリミジニル）−１−ビはラジニル〕ベンゾイル
）−Ｌ−グルタミン酸 メタノール３０Ｏｒｎｌ中のＮ−［：４−１：４−（２
，４−ジアミノ−６−ブロビルー５−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルエステル１．３Ｆ（２，４７ミリモル）および５
０％水酸化ナトリウム水浴液０．４ノ（４，，９４＜　
ＩＪモル）の混合物を室温で４時間攪拌した。５０％水
酸化す）　ＩＪウム浴液１滴を加えると反応混合物は透
明な溶液となった。

真空下に２３℃以下でメタノールを除去し５た。

残留物全氷水２００　ｍ７！中に溶解させそして沖過し
た。Ｐ液をクエン酸を用いてｐＨ６に酸性化した。沈Ｊ
ＬＩ集め、水洗しそして沸騰エタノールですりつぶした
。真空下に７８℃で１６時間乾燥すると生成物０，９ｆ
が白色粉末として得ら牡た。融点２８０〜２８４℃。

例　　１８ ４−　Ｃ４−（２，４−ジアミノ−６−ブロビルー５−
ピリミジニル）−１−ピにラジニル〕安息香酸エチルエ
ステル ５−［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル
〕−６−ブロビルー２．４−ピリミジンジアミン１．０
ｒ（２，９６ミリモル）、９５％エタノール１５ｍ１お
よび硫酸１５　ｔｈｌの混合物を還流下に１００℃で４
時間加熱しそして冷却した。

この溶液を氷水２００　ｍｌ中に注入しそしてｐ過９９
− した。炉液を冷〈保持して５０％水酸化す）　ＩＪウム
水溶液でｐＨ７に中和した。固体を集めそして水５０　
ｒｎｌ！、で洗った。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドか
ら再結晶しそして真空下に７８℃で１６時間乾燥すると
生成物０．７２が白色固体として得らｎた。融点２１５
〜２１６℃。

例　　１９ ５−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル
ツー６−メチル−２，４−ピリミジンジアミン ２．４−ジクロロ−５−［４−（４−シアノフェニル）
−１−ピペラジニル〕−６−メチルピリミジンａｏｉ０
．０２３モル）およびエタノール中の飽和アンモニア溶
液２００ｒｎｔの混合物全ステンレス鋼製圧力容器中１
９０℃で１４時間加熱しそして冷却した。エタノール全
真壁下に除去しそして固体残留物を水２００ＷＬｌで洗
った。

１００− Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶しそして真空
下に７８℃で１６時間乾燥すると生成物４．８９が灰白
色固体として得らｌｒした。融点３００℃以上。

２．４−ジクロロ−５−（４−（４−シアノフェニル）
−１−ピはラジニル〕−６−メチルピリミミ２ン ５−［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル
ツー６−メチル−２，４（１１（，５）（）ピリミジン
ジオン９．　Ｏｒ　（０，０２９モル）、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン４．Ｅｌ（０，０３２モル）およびオキシ
塩化燐３００ｄの混合物を還流下に５時間加熱しそして
冷却した。オキシ塩化燐を真空下に除去した。油状の残
留物全酢酸エチル（５００ｄ）および冷５Ｎ炭酸ナトリ
ウム溶液（５００ｍＪ）の間に分配した。ｗａ　鳩を分
離し、水５００ｄおよび飽和塩化ナトリウム浴液２００
−で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空下
に濃縮乾固した。油状の残留物全冷蔵庫内で１６時間冷
却しそして形成さｎた固体全果めそして石油エーテル２
００−で先って生成物を淡黄色固体として得た。

５−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル
ツー６−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）ピリミジンジオ
ン ヘキサメチル燐酸アミド１０〇−中の５−プロモー６−
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン２０．
５ｆ（０，１０モル）、４−（４−シアノフェニル）ピ
ペラジンＩａｌｆ（０，１０モル）、無水弗化カリウム
６．１’（０，１１モル）および粉末化した炭酸カリウ
ム１５．２ｒ（０，１モル）の混合物を１４０℃で２４
時間加熱した。この混合物上冷却しそして氷水５００−
中に注入した。固体を集めそして水１００ｍ７！で洗っ
た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶しそして
真空下に７８℃で１６時間乾燥して生成物９．３　ｒを
くすんだ固体として得た。

４−（４−シアノフェニル）ビはラジンメタノール４０
０　ｍｌ中の４−（１−（４−フェニルメチル）ヒ被う
ジニル〕ベンゾニトリル２０、　Ｏｆの混合物を木炭上
の２０％、Ｊラジウム２ｖ上で水素圧５．５気圧におい
て２０時間水累添加しそしてＰ遇した。Ｐ液を真空下に
濃縮乾固した。残留物はそれ以上精製することなく以後
の反応に使用した。　　　　　′ ４−［１−（４−フェニルメチル）−ピペラジニル〕ベ
ンゾニトリル ジメチルスルホキシド１００＃＋７！中のＮ−＜ンジル
ビはラジン１７．　ｂ　ｆ　（ｌｊ、　１０モル）、ｐ
−フルオロベンゾニトリル１２．１Ｆ（０，１０モル）
および炭酸カリウム１３．８ｒ（０，０１モル）の混合
物をＩＯ３− １４０℃に３時間加熱した。この反応混合物を冷却しそ
して氷水５０〇−中に注入した。固体全果めそしてエタ
ノールから再結晶して生成物２２、　Ｏｆを得た。

例　　２０ ６−メチル−５−（４−フェニル−１−ピペラジニル）
　−２，４−ピリミジンジアミン塩酸塩（５：１） 粗製２．４−ジクロロ−６−メテルー５−（４−フェニ
ル−１−ピペラジニル）ビリばジン（２，１？、６．５
ミリモル）全エタノール中の細和アンモニア溶液５０Ｗ
Ｌｔ中に添加した。生ずる混合物を鋼製ボンベ中１８０
℃で１６時間加熱した。エタノール全除去しそして固体
残留物を５Ｎ炭酸ナトリウム水浴液そして次に水で洗い
そして濾過した。メタノールから２１包（↓）結晶して
生成物０．８７Ｆ’！ｋ＜すんだ灰白色固体として１０
４− 得た。融点２４７〜２４８℃。

２．４−ジクロロ−６−メチル−５−（４−フェニル−
１−ピペラジニル）ピリミジン ６−メチル−５−（４−フェニル−１−ピペラジニル）
　−２，４（ＩＨ，５Ｈ）ピリミジンジオン５．７２ｒ
（０，０２０モル）　、Ｎ、Ｎ　−ジメチル７＝　ＩＪ
ン５　ｎｔおよびオキシ塩化燐３０−の混合物を８０℃
で１６時間加熱した。過剰のオキシ塩化燐全真空下に除
去し、そして油状の残留物を氷水２０１１ｄ中に注入し
た。固体金集め、水洗しそして真空下に６２℃で一夜乾
燥して生成物６、２０　ｆ　′ｆｔクリーム色の固体と
して得、このものをそｎ以上精製することなく以後の反
応に匣接使用した。

６−メチル−５−（４−フェニル−１−ピペラジニル）
　−２，４（ＩＨ，！Ｈ）ピリミジンジオン水和物（１
３：１） １−フェニルビはラジン１５０ｄ中の５−ブロモ−６−
メチル−２，４（ＩＨ，３Ｂ）ピリミジンジオン２０．
５Ｓ’（０，１０モル）および弗化カリウムニ水和物１
０．３ｒ（０，１１モル）の混合物を還流下に１０５℃
で７２時間加熱しそして冷却した。反応混合物全氷水２
００ｄ中に注入した。固体を集め、水洗しそしてメタノ
ールから再結晶して生成物７．１２ｒ’を白色固体とし
て得た。融点６００℃以上。

例　　２１ ５−（４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル
シー６−メチル−２，４−ピリミジンジアミン ５−（４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル
シー６−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジ
アミン５．４０ｒ（０，０１６８％ル）、Ｎ、Ｎ　−ジ
メチルアニリン５７！およびオキシ塩化ｍｉｏ。

−の混合物を還流下に４時間加熱した。オキシ塩化燐を
真空下に除去した。油状の残留物全氷水２００ｄ中に注
入し、５０％水酸化ナトリウム溶液金用いてｐａＢに中
和しそして酢酸エチル２００ｄずつを用いて２回抽出し
た。抽出液をはじめに水そして次に飽和塩化す）　ＩＪ
ウム溶液で洗い、硫酸マグネシラＡで乾燥しそして真空
下に濃縮して黒色油状混合物５．８０ｆを得た。

この物質をエタノール中の冷飽和アンモニア溶液３〇−
中に溶解させそして鋼製ボンベ中１８５℃で１６時間加
熱した。溶媒全真空下に除去しそして固体残留物全水洗
した。粗製固体′ｆ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドか
ら再結晶しそして６７℃で一夜乾燥して生成物２，９５
ｒｆｆｉ＜すんだ灰白色固体として得た。融点２８５℃
（分解）。

５−（４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル
シー６−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ビリーｌＯ’
７− ミジンシオン ジメチルスルホキシド２００ｍｔ中の５−ブロモ−６−
メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）ピリミジンジオン２０，
５０ｒ（０，１００モル）、１−（４−クロロフェニル
）−ビにラジン２６，９６ｆ　（０，１００モル）、弗
化カリウムニ水和物ｉ　ｏ、ｓ５ｔ　ｃ　ｏ、１ｉ　ｏ
モル）および炭酸カリウム４１．４０ｆ　（０，３００
モル）の混合物を８０℃で７２時間加熱した。反応混合
物全冷却しそして氷水１Ｌ中に注入した。固体金集め、
水洗し、そしてエタノールから再結晶して生成物６．０
５　ｆ　？　＜すんだ黄色固体として得た。

例　　２２ ５−［４−（４−アミノフェニル−１−ピペラジニルシ
ー６−メチル−２，４−ピリミジンジアミン 酢酸１０〇−中の６−メチル−５−（４−１０８− （４−ニトロフェニル）　−１−ヒ：う’）ニルツー２
．４−ピリミジンジアミンａｏｆ（０，０２４モル）の
懸濁液を木炭上の５％パラジウム０．５１上で水累圧３
．５気圧において１８時間水素添加しそして濾過した。

ろ液を真空下に淡縮乾固した。

固形残留物を氷水５００ｄ中に溶解させそして７１［化
アンモニウムを用いてｐＨ８に中和した。

固体を集めそして水２０−で洗った。Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドから再結晶しそして真空下に８９℃で１６
時間乾燥して生成物６．１ｖを淡褐色固体として得た。

融点２６７〜２６９℃。

例　　２５ Ｎ−［４−（４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ベンゾイル〕−
グリシン メタノール５００＃＋７！中のＮ−Ｃ４−Ｃ４−（２，
４−ジアミノ−６−メチル−５−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕ベンゾイルグリシンメチルエステルｊ、
５ｆ（３，フロミリモル）訃よび１Ｎ水酸化ナトリウム
水浴液３．８　、ｄ　（３，８ミリモル）の混合物を室
温で１６時間攪拌した。反応混合物は混濁したままであ
った。メタノール２００ｔｎｔ中の１Ｎ水酸化す）　Ｉ
Ｊウム０．４−の溶液を加えそしてこの反応混合物をさ
らに２時間攪拌すると透明な溶液が得らｎた。メタノー
ルを真空下に除去した。固体残留物金水２００　ｍｅ中
に溶解させそして濾過した。Ｐ液をクエン酸で酸性化し
てｐＨ６となした。沈殿を集め、水洗しセして那騰メタ
ノール２００−ですりつぶした。真空下に７８℃で１６
時間乾燥すると生成物１．５０　ｆ’が？白色粉末とし
て得らｔ″した。融点６１０℃以上。

例　　２４ ４−（４−（、２，４−ジアミノ−６−メチル−５−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル
ベンゼンスルホンアミド ジメチルスルホキシド１００ｍｅ中の６−メチル−５−
（１−ビはラジ二ル）　−２，４−ピリミジンジアミン
トリアセテート１０．４ｆ（０，０５モル）、４−フル
オロ−Ｎ、Ｎ−’Ｊメチルばンゼンスルホンアミド１０
．１２（０，０５モル）、無水弗化カリウム６．７１（
０，０５５モル）および粉末化さｎた炭酸カリウム２７
．６ｆＣ０，２モル）の混合物ｆｔ１２０Ｃで４時間加
熱した。この反応混合物を冷却しそして氷水６０〇−中
に注入し友。固体を集めそして水で洗った。Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドから再結晶して生成物６．５　ｔ　
ｋ灰白色固体として得た６融点３０１〜５０４℃。

４−フルオロ−Ｎ、Ｎ　−’）メチルベンゼンスルホン
アミド メチレンクロライド２〇−中の４−フルオロ１ｌｉ− ベンゼンスルホニルクロライド３ａ’；ｌ（０，２０モ
ル）の溶液を４０％ジメチルアミン水溶液５００−中に
５０分間で徐々に添加した。反応は発熱性であった。反
応混合物全冷却すると黄色固体が沈殿した。固体を集め
、酢酸エチル５００ｒｎｔ中に溶解させ、そして硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶液を濃縮して１００−となす
と淡黄色結晶が形成さｎた。この結晶を集めそして風乾
して生成物３９ｆを刊た。融点４０〜４５℃。

例　　２５ ６−メチル−５−［４−（４−（）リフルオロメチル）
フェニル）−１−ピー＜ラジニル）−２，４−ピリミジ
ンジアミン ジメチルスルホキシド２０ｄ中の６−メチル−５−（１
−ビはラジニル）　−２，４−ピリミジンジアミントリ
アセテート１．９ｔ（５，０ミリモル）、１−フルオロ
−４−（）リフルオロメチル）ベ１１２− ンゼン０．８　ｆ　（５，０ミリモル）、無水弗化カリ
ウム０．４　ｆ　（６，０ミリモル）および炭酸カリウ
ム３．３１ｒ（２，４ミリモル）の混合物音１６０℃に
１６時間加熱した。反応混合物全耐却しそして氷水１５
０ｄ中に注入した。固体を集めそして水洗した。Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドから再結晶すると生成物０．４
ｔが灰白色固体として得らｎた。融点２５５〜２５８℃
。

ＷｌＩＮ人　　ワーナーーランバート・コンパニー１１
３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　構造式■ ５ を有する化合物およびその薬学的に受容しうる塩〔ここ
   で上式中、 Ｒ１は水素また扛１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   であシ、 Ｒ２およびＲ３は相互に゛独立して水素またはメチルで
   あシ、 Ｒ４およびＲ５は相互に独立して （１）　　水素、 （２）　　ハロゲン、 （３）　　ニトロ、 （４）　　シアノ、 （５）トリフルオロメチル、 （６）　　ヒＶロキシル、 （力　１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（８）１
   〜６個の炭素原子を有するアルコキシル、 （９）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、 Ｑｏｌ−ＮＲ６Ｒ７（式中’ａ６　オよびＲ７は相互に
   独立して（ａ）水素、（ｂ）１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキル、または（ｃ）１〜６個の炭素原子を有する
   アルカノイルである）、 Ｑｌ）　　−ＣＯＯＲ８（式中Ｒ８は（ａ）水素、（ｂ
   ）薬学的に受容しうる金属陽イオン、（Ｃ）薬学的に受
   容しつるアミン陽イオン、または（ｄ）１〜６個の炭素
   原子を有するアルキルである）、Ｃ３Ｃ０ＮＲ９Ｒ４［
   ］　（式中Ｒ９およびＲ１０は相互に独立して（１）水
   素、（ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（Ｃ
   ）１個または２個のカルボキシル基で置換された１〜６
   個の炭素原子を有するアルキル、（ｄ）１個または２個
   のカルボキシル基および１個の−ＯＨ。 −８Ｈまたは−ＮＨ２基で置換された１〜６個の炭素原
   子を有するアルキル、（ｅ）１〜６個の炭素原子を有す
   る１個または２個のカルボアルコキシ基で置換され窺１
   〜６個の炭素原子を有するアルキル、または（ｆ）１〜
   ６個の炭素原子を有する１個または２個のカルボアルコ
   キシ基および１個の−ＯＨ，−８Ｈまたは−ＮＨ２基で
   置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキルである
   ）、 個の炭素原子を有するアルキルである）、ま九は Ｃ４）　　−８Ｏ２Ｒ１２（式中Ｒ，１２は（ａ）ヒド
   ロキシル、（ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   、（ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、また
   は（ｄ）　−ＮＲ１３Ｒ１ａ　（式中Ｒ１５およびＲ１
   ４は相互に独立して水素または１〜６個の炭素原子を有
   するアルキルである）である） である〕。 ２）Ｒ４およびＲ５が相互に独立して Ａ、　ニトロ、 Ｂ、シアン、 Ｃ，）リフルオロメチル、 Ｄ、　　１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル） Ｅ、　　−〇〇〇Ｒ［］　（式中穐は（１）水素、（２
   ）薬学的に受４− 容しうる金属陽イオン、（３）薬学的に受容しうるアミ
   ン陽イオン、または（４）１〜６個の炭素原子を有する
   アルキルである）、 Ｆ、　　−Ｃ０ＮＲ９Ｒ４０（式中Ｒ９およびＲ１［］
   は相互に独立して（１）水素、（２）１〜６個の炭素原
   子を有するアルキル、（３）１個または２個のカルボキ
   シル基で置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル、（４）１個ま九は２個のカルボキシル基および１個
   の一０Ｈ１−３Ｈまたは−Ｎ、Ｈ２基で置換された１〜
   ６個の炭素原子を有するアルキル、（５）１〜６個の炭
   素原子を有する１個または２個のカルボアルコキシ基で
   置換されｆＣ１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（
   ６）１〜６個の炭水原子を有する１個または２個のカル
   ボアルコキシ基および１個の−ＯＨ，−８Ｈまたは−Ｎ
   Ｈ２基で置換された１〜６個の炭素原子を有するアル　
   ５− キルである）、 の炭素原子を有するアルキルである）、または Ｈ０ＳＯ２Ｒ＋２（式中Ｒ１２は（１）ヒドロキシル、
   （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）１
   〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、または（４１−
   ＮＲ１５Ｒ１４（式中Ｒ１５およびＲ１４は相互に独立
   して水素ま几は１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
   ある）である） である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の薬学的に受容しうる塩。 ３）Ｒ４およびＲ５が相互に独立して Ａ、水素 Ｂ、ハロゲン、 Ｃ＋　ヒドロキシル、 Ｄ、　　１〜６個の炭素原子を有するアルキル、　６− １　１〜６個の炭素原子を有するアルコキシル、または Ｆ、　　−ＮＲ６Ｒ，（式中穐およびＲ７は相互に独立
   して（１）水素、（２）１〜６個の炭素原子を有するア
   ルキル、または（３）１〜６個の炭素原子を有するアル
   カノイルである） である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の薬学的に受容しうる塩。 ４）　　４−　［：　４−　（２，４−ジアミノ−６−
   メチル−５−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕安息
   香酸である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
   びその薬学的に受答しうる塩。 ５）４−［４−（２，４−ジアミノ−６−メチル−５−
   ピリミジニル）−１−ビはラジニル〕安息香酸エチルエ
   ステルである前記％杵請求の範囲第１項記載の化合物お
   よびその薬学的に受容しうる塩。 ６）　　５−（４−（４−シアノフェニル）−１−ビは
   ラジニル〕−６−メチルー２，４−ピリミジンジアミン
   である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の薬学的に受容し、うる塩。 ７）　　Ｎ　−Ｃ４−［４−（２，４−ジアミノ−６−
   メチル−５−ピリミジニル）−１−ピはラジニル〕−に
   ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸テある前記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物およびその薬学的に受容しうる塩
   。 ８）　　Ｎ　−（４−Ｃ４−（２，４−ジアミノ−６−
   メチル−５−ピリミジニル）−１−ピペラジニルツーベ
   ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステルである
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬学
   的に受容しうる塩。 ９）６−メチル−５−［４−（４−二トロフエ二ル）−
   １−ピペラジニル）　−２，４−ピリミジンジアミンで
   ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
   薬学的に受容しうる塩。 １０）５−［４−（４−アセチルフェニル）−１−ビは
   ラジニル〕−６−メチルー２，４−ピリミジンジアミン
   である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の薬学的に受容しうる塩。 １１）　　４−　（４−（２，４−ジアミノ−６−メチ
   ルーピリオジニル）−１−ピはラジニル］　−Ｎ−メチ
   ルベンズアミドである前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物およびその薬学的に受容しうる塩。 １２）　　Ｎ　−（４−［４−（２，４−シアｉ〕−６
   −メチル−５−ビリミジニルン−１−ビＲラジニル］ベ
   ンゾイル〕グリシンである前記特許　９− 請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬学的に受容
   しうる塩。 １！、）　　Ｎ−Ｃ４−（４−（２，４−’）アミノ−
   ６−メチル−５−ピリミジニル）−１−ピはラジニル〕
   ベンゾイル〕グリシンメチルエステルである前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物およびその薬学的如受容し
   うる塩。 １４）６−メチル−５−（４−（４−（メチルスルホニ
   ル）フェニル）−１−ピペラジニル〕−２，４−ピリミ
   ジンジアミンである前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物およびその薬学的に受容しうる塩。 １ｓ）　　５−１：４−（４−シアノフェニル）−１−
   ピペラジニル）−６−ニチルー２．４−に！’す＜ジン
   ジアミンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   およびその薬学的に受容しうる塩。 １０− １６）　　４−　Ｃ４−（２，４−ジアミノ−６−エチ
   ル−５−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕安息香酸
   である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の薬学的に受容しうる塩。 １７）　　Ｎ　−（４−（４−（２，４−ジアミノ−６
   −エチル−５−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ベ
   ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸である前記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物およびその薬学的に受容しうる塩
   。 １８）　　Ｎ　−［”　４−　（４−（２，４−ジアミ
   ノ−６−エチル−５−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
   ル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル
   である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の薬学的に受容しうる塩。 １９）　　５−　（４−（４−シアノフェニル）−１−
   ピペラジニル〕−６−ブロビルー２，４−ピリミジンジ
   アミンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物お
   よびその薬学的に受容しうる塩。 ２０１　４−　［４−（２，４−ジアミノ−６−プロピ
   ル−５−ヒ’）　ミシニル）−１−ビ−：ラジニル〕安
   息香酸である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物お
   よびその薬学的に受容しうる塩。 ２１）Ｎ−（４−（４−（２，４−ジアミノ−６−ブロ
   ビルー５−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ベンゾ
   イル）−Ｌ−グルタミン酸である前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物およびその薬学的に受容しうる塩。 ２２）Ｎ−［４−（４−（２，４−ジアミノ−６−ブロ
   ビルー５−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ベンゾ
   イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステルである前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬学的に
   受容しうる塩。 ２！ｌ）　　４−（４−（２，４−ジアミノ−６−ブロ
   ビルー５−ピリミジニル）−１−ビイラジニル〕安息香
   酸エチルエステルである前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物およびその薬学的に受容しうる塩。 ２４）６−メチル−５−（４〜フェニル−１−ビイラジ
   ニル）　−２，４−ピリ＜　：）ンジアばン塩酸塩であ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬
   学的に受容しつる塩。 ２５）　　５−　Ｃ４−（４−クロロフェニル）−１−
   ピペラジニル〕−６−メチル−２，４−ピリミジンジア
   ミンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
   びその薬学的に受容しうる塩。 ２６）　　５−　（４−（４−アミノフェニル）−１−
   ビはラジニル〕−６−メチルー２，４−ビリミ１３− ジンジアミンである前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物およびその薬学的に受容しうる塩。 ２７）　　Ｎ　−［４−（４−（２，４−ジアミノ−６
   −メチル−５−ピリはジニル）−１−ピペラジニル］ベ
   ンゾイル〕グリシンである前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物およびその薬学的に受容しうる塩。 ２８）　　４−　（４−（２，４−ジアミノ−６−メチ
   ル−５−ピリミジニル）−１−ビにラジニル〕−Ｎ、Ｎ
   −ジメチルイソゼンスルホンアミドである前記特許請求
   の範囲第１項記載の化合物およびその薬学的に受容しう
   る塩。 ２９）６−メチル−５−（４−（４−（）リフルオロメ
   チル）フェニルクー１−ビＡラジニル〕−２，４−ピリ
   ミジンジアミンである前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物およびその薬１４− 学的に受容しうる塩。 ３０）　　構造式■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は先に定義さ
   れ九とおりである）を有する前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物を製造するにあ７Ｍ）、構造式■ ＮＨ２Ｒ５ を有する化合物を極性有機溶媒中で塩基の存在下に構造
   式■ を有する置換フルオロフェニル化合物と反応させ、そし
   てさらに構造式■を有するこの化合物を所望の場合は薬
   学的に受容しうる塩に変換することからなる方法。 ３１）　　構造式夏 （水中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記定義の
   とおりである）を有する前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物を製造するにあたシ、構造式■ を有する５−ブロモウラシル訪導体を構造式ＶＲ５Ｒ５ を有する化合物と反応させて構造式■ を有する化合物を生成させ、次にこの構造式■を有する
   化合物を塩素化およびアミノ化によシ構造式■を有する
   化合物に変換し、そしてさらに構造式Ｉを有するこの化
   合物を所望の場合は薬学的に受容しうる塩に変換するこ
   とからなる方法。 ３２）　　構造式Ｉ　　　　　　　　′３ （式中Ｒ１は水素または１〜６個の炭素原子を有するア
   ルキルであシそしてＲ２およびＲ３は相互に独立して水
   素またはメチルである）ｔ−有−ｌグー する化合物。 ３３）薬学的に’＋容しうる担体と組み合せた構造式Ｉ
   を有する化合物またはその薬学的に受容しうる塩からな
   名菓学的組成物。 ３４）前記特許請求の範囲第３２項に定義された薬学的
   組成物の有効量を投与することからなる細菌感染の治療
   を必要とする哺乳類を治療する方法。