JP2011528007A - トリアジンおよびウラシルの誘導体、それらの調製、およびヒト治療薬におけるそれらの応用 - Google Patents

トリアジンおよびウラシルの誘導体、それらの調製、およびヒト治療薬におけるそれらの応用 Download PDF

Info

Publication number
JP2011528007A
JP2011528007A JP2011517863A JP2011517863A JP2011528007A JP 2011528007 A JP2011528007 A JP 2011528007A JP 2011517863 A JP2011517863 A JP 2011517863A JP 2011517863 A JP2011517863 A JP 2011517863A JP 2011528007 A JP2011528007 A JP 2011528007A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
triazine
trifluoromethyl
dione
group
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2011517863A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2011528007A5 (ja
JP5599788B2 (ja
Inventor
イザベル、リロイ
エリザベート、ドュポン‐パセレーグ
カリーヌ、バレイユ
イブ、リバル
ディディエ、ジュンケロ
Original Assignee
ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ピエール、ファーブル、メディカマン filed Critical ピエール、ファーブル、メディカマン
Publication of JP2011528007A publication Critical patent/JP2011528007A/ja
Publication of JP2011528007A5 publication Critical patent/JP2011528007A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5599788B2 publication Critical patent/JP5599788B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、一般式Ｉの誘導体に関する：
Figure 2011528007

（上記式中、
Ｗは、窒素を表し、
Ｒ１は、
水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ５アルキル基、または
トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、チオフェニル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルカルバモイル基のような基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル基、または
場合によってはハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基のような１個以上の基で置換されたフェニル、ピリジル、ナフチルまたはチオフェニル基
Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
を表し、
Ｒ２は、メチルまたはヘプチルを表し、
ｍ、ｎは、１であり、
Ｖは、ＣＨ２を表し、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ−Ｏ−を表し、
Ｚは、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子または直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されたフェニル基を表す）。

Description

本発明の目的は、ＳＣＤ−１酵素の活性を阻害するトリアジンおよびウラシルの誘導体、およびヒト治療薬におけるそれらの応用である。
代謝異常症候群は、インスリンに対する末梢血管抵抗が増加した結果であり、肥満、グルコース不耐性、動脈性高血圧および血管炎症と関連していることがある、ある種の脂質代謝異常を特徴としている。これらの複合危険因子が結合することによって、血栓エピソードの起点におけるアテローム病状の進展、および末梢、冠状動脈、脳血管および動脈性疾患の進展が促進される(Grundy, S.M. 「代謝異常症候群の薬物療法: 多剤投与において発生するクリーゼの最小化(Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy)」. Nat Rev Drug Discov 5, 295-309(2006))。
Δ９−デサチュラーゼとも呼ばれるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）は、転写因子ＳＲＥＢＰ１Ｃの制御下にてモノ不飽和脂肪酸の合成を制限する酵素である(Miyazaki, M., Kim, Y.C., Ntambi, J.M.「ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1遺伝子が崩壊したマウスに脂質生成食餌を投与することにより、トリグリセリド合成には内因性のモノ不飽和脂肪酸が緊急に必要であることを示している(A lipogenic diet in mice with a disruption of the stearoyl-CoA desaturase-1 gene reveals a stringent requirement of endogenous monounsaturated fatty acids for triglyceride synthesis)」. J Lipid Res 42, 1018-1024(2001))。マウスにおけるＳＣＤ−１遺伝子を失効させると、遺伝性肥満または食餌によって誘発される肥満に耐性となり、エネルギー消費の増加、体重損失およびインスリン感受性に対するレプチンの末梢効果はＳＣＤ−１遺伝子の発現および酵素活性と逆相関している(Cohen, P., Miyazaki, M., Socci, N.D. et al. 「レプチン依存性体重損失におけるステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1の役割(Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss)」. Science 297, 240-243(2002), Ntambi, J.M., Miyazaki, M., Stoehr, J.P. et al. 「ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1機能の喪失は、マウスを肥満症から防御する(Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity)」. Proc Natl Acad Sci 99, 11482-11486(2002), Biddinger, S.B., Miyazaki, M., Boucher, J. et al. 「レプチンは、インスリンおよびステロール調節要素結合タンパク質-1cとは独立した機構によってステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1を抑制する(Leptin suppresses stearoyl-CoA desaturase-1 by mechanisms independent of insulin and sterol regulatory element-binding protein-1c)」. Diabetes 55, 2032-2041(2006))。
肥満の病因におけるＳＣＤ−１の関与は、小児におけるパルミトオレイン酸の血漿濃度と腹部脂肪の間の相関(Okada, T., Furuhashi, N., Kuromori, Y. et al. 「小児における血漿パルミトオレイン酸含量と肥満(Plasma palmitoleic acid content and obesity in children)」. Am J Clin Nutr 82, 747-750(2005))、肥満成人の骨格筋におけるSCD-1の過剰発現と肝臓でのβ-酸化を阻害する脂肪酸の有害な分布との関係(Hulver, M.W., Berggren, J.R., Carper, M.J. et al. 「骨格筋におけるステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1発現の増加は、肥満したヒトにおける異常脂肪酸分配を促進する(Elevated stearoyl-CoA desaturase-1 expression in skeletal muscle contributes to abnormal fatty acid partitioning in obese humans)」. Cell Metab 2, 251-261(2005))によって強化される。「酸素飽和度低下指数(desaturation index)」とも呼ばれる血漿比１８：１／１８：０は、ヒトのＳＣＤ−１活性のバイオマーカーとして現れ、血漿トリグリセリド濃度と相関し、ＨＤＬ濃度とは反比例的に相関している(Attie, A.D., Krauss, R.M., Gray-Keller, M.P. et al. 「ヒトおよびマウスのトリグリセリド過剰血症におけるステアロイル-CoAデサチュラーゼ活性と血漿トリグリセリドの間の関係(Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse)」. J Lipid Res 43, 1899-1907(2002))。従って、ＳＣＤ−１の阻害は、肥満、２型糖尿病および代謝異常症候群に関係した脂質疾患の治療において選択される治療標的として現れる。
本発明の化合物は、ＳＣＤ−１酵素の活性を阻害する特性および薬理学的プロファイルを特徴とする。
本発明の化合物は、一般式Ｉに対応する。
本発明は、下記一般式Ｉに対応するＳＣＤ−１酵素活性阻害薬として使用するための２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよびＨ−ピリミジン−２，４−ジオンの誘導体、並びに
薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩、および不斉炭素を有する化合物の様々な鏡像異性体、並びに特にラセミ混合物を包含する任意の比率でのそれらの混合物に関する：
Figure 2011528007
 (上記式中、
Ｗは、窒素またはＣＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して
水素、または
直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ７アルキルまたはアルケニル基、または
トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、チオフェニル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルまたはＮ−ジアルキルカルバモイル基、または
フェニル、アロイル、ベンジルオキシまたはＮ−アリールカルバモイル基(これについて、フェニル環は場合によっては直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、ニトロ基、ハロゲン原子のような１個以上の基で置換されている)
のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
場合によってはハロゲン、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−モノ−またはジ−アルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド基のような１個以上の基で置換されたフェニル、ピリジル、ナフチルまたはチオフェニル基、
場合によってはフェニル基と融合したＣ５−Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
を表し、
ｍは、０または１であり、
Ｖは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３またはＣ＝Ｏを表し、
ｎ＝１であるときには、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ−ＣＨ２−、−ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、場合によっては１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されたフェニル基を表し、
ｎ＝０であるときには、
ＸはＮを表し、
Ｚは、フェニル、シンナミル、アリールオキシカルボニルまたは２−フェニルアセチル（この基の２位は、場合によっては直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）基であって、芳香族基が、場合によっては１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロ基で置換されているものを表す）。
本発明は、２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよびＨ−ピリミジン−２，４−ジオンの新規な誘導体、それらの調製、およびヒト治療薬におけるそれらの応用にも関する。
これらの化合物は、下記一般式Ｉ、並びに
薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩、および不斉炭素を有する化合物の様々な鏡像異性体、並びに特にラセミ混合物を包含する任意の比率でのそれらの混合物に対応する：
Figure 2011528007
 （上記式中、
Ｗは、窒素またはＣＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、
水素(非同時的に)または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ７アルキルもしくはアルケニル基、または
トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、チオフェニル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルまたはＮ−ジアルキルカルバモイル基、または
フェニル、アロイル、ベンジルオキシまたはＮ−アリールカルバモイル基(これについて、フェニル環は直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、ニトロ基、ハロゲン原子のような１個以上の基で置換されていることがある）
のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド基のような１個以上の基で置換されていることがあるフェニル、ピリジル、ナフチルまたはチオフェニル基、
場合によってはフェニル基と融合したＣ５−Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
を表し、
ｍは、０または１であり、
Ｖは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３またはＣ＝Ｏを表し、
ｎ＝１であるときには、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ−ＣＨ２−、−ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、化合物６−［４−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペラジン−１−］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび２，４−ジメチル−６−［４−（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンを除き、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されたフェニル基を表し、
ｎ＝０であるときには、
Ｘは、Ｎを表し、
Ｚは、フェニル、シンナミル、アリールオキシカルボニルまたは２−フェニルアセチル基（この基の２位は、場合によっては直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている)であって、芳香族基が、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１またはＣ３アルコキシ、ニトロ基で置換されているものを表し、下記の化合物
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
を除く）。
本発明は、より詳細には、下記一般式Ｉに対応する２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよびＨ−ピリミジン−２，４−ジオンの誘導体に関する：
Figure 2011528007
 （上記式中、
Ｗは、窒素またはＣＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、
水素（非同時的に）または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ７アルキルもしくはアルケニル基、または
トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、チオフェニル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルまたはＮ−ジアルキルカルバモイル基、または
フェニル、アロイル、ベンジルオキシまたはＮ−アリールカルバモイル（これについて、フェニル環は、場合によっては直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、ニトロ基、ハロゲン原子のような１個以上の基で置換されている)
のような基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル基、
場合によってはハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド基のような１個以上の基で置換されたフェニル、ピリジル、ナフチルまたはチオフェニル基、
場合によってはフェニル基と融合したＣ５−Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
を表し、
ｍ、ｎは、１であり、
Ｖは、ＣＨ２を表し、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されたフェニル基を表す）。
本発明は、更により詳細には、下記一般式Ｉに対応する２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよびＨ−ピリミジン−２，４−ジオンの誘導体に関する：
Figure 2011528007
 （上記式中、
Ｗは、窒素またはＣＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、
水素（非同時的に）または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ７アルキル基、または
トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルまたはＮ−ジアルキルカルバモイル基のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
場合によってはハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド基のような１個以上の基で置換されたフェニル、ピリジル、ナフチルまたはチオフェニル基、
場合によってはフェニル基と融合したＣ５−Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
を表し、
ｍ、ｎは１であり、
Ｖは、ＣＨ２を表し、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ−Ｏ−を表し、
Ｚは、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたフェニル基を表す）。
本発明は、詳細には、下記一般式Ｉに対応する２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンの誘導体に関する：
（上記式中、
Ｗは、窒素であり、
Ｒ１は、
水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ５アルキル基、または
トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルカルバモイル基のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
場合によってはハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド基のような１個以上の基で置換されたフェニル、ピリジル、ナフチルまたはチオフェニル基、
Ｃ５−Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
を表し、
Ｒ２は、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ７アルキル基、好ましくはメチルを表し、
ｍ、ｎは１であり、
Ｖは、ＣＨ２を表し、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ−Ｏ−を表し、
Ｚは、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、または直鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたフェニル基を表す）。
本発明は、更により詳細には、下記一般式Ｉに対応する２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンの誘導体に関する：
（上記式中、
Ｗは、窒素を表し、
Ｒ１は、
水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ５アルキル基、または
トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルカルバモイル基のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
ハロゲン原子、ニトリル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基のような１個以上の基で置換されていることがある、フェニル、ピリジルまたはチオフェニル基、
Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
を表し、
Ｒ２は、メチルまたはヘプチルを表し、
ｍ、ｎは、１であり、
Ｖは、ＣＨ２を表し、
Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ−Ｏ−を表し、
Ｚは、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子または直鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたフェニル基を表す）。
本発明は、下記から選択されることを特徴とする、一般式Ｉの化合物に関する：
４−ヘプチル−２−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
２−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
２，４−ジメチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
２，４−ジメチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
３−｛４−ヘプチル−３，５−ジオキソ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−プロピオニトリル、
２−ブチル−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
Ｎ−メチル−２−｛４−メチル−３，５−ジオキソ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−アセタミド、
２−（２−エトキシ−エチル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−メチル−２−（４−オキソ−４−チオフェン−２−イル−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
３−｛６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−プロピオニトリル、
６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
２，４−ジメチル−６−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
２，４−ジメチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
２−ブチル−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４−ヘプチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−メチル−２−ｏ−トリル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−メチル−２−ピリジン−３−イル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−メチル−２−チオフェン−３−イル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−｛４−メチル−３，５−ジオキソ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−ベンゾニトリル、
２−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
４−メチル−２−（２−オキソ−シクロヘキシル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
２−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エチル］−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン。
発明の具体的な説明
合成
本発明の化合物は、下記の合成経路を用いることによって、または当業者に知られている合成方法を用いることによって合成することができる。
方法１
一般式Ｉの化合物の合成は、一般式ＩＩ
Figure 2011528007
 (上記式中、
Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで上記した通りの基を表す)
の誘導体を、一般式ＩＩＩ
Figure 2011528007
 (上記式中、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは、式Ｉで上記した通りである）
の誘導体と融合させることを特徴とする（工程図１）。この反応は、ｎ−ブタノールまたはトルエンまたはジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンのような塩基の存在下にて行うことができる。
Figure 2011528007
方法２
一般式Ｉ（工程図２）（式中、Ｘは窒素を表す）の化合物についてのこの合成方法は、一般式ＩＶ
Figure 2011528007
 (上記式中、
ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで上記した通りである）
の誘導体を、一般式Ｖ
Figure 2011528007
 (上記式中、
Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンを表し、
ｎ＝１であるときには、Ｙは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ２−を表し、
Ｚは、式Ｉで上記した通りであり、
ｎ＝０であるときには、Ｚは、シンナミルまたはアリールオキシカルボニルまたは２−フェニルエチル基（その２位は、場合によっては直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）を表し、それらについて、芳香族基は、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロ基で置換されている）の化合物と融合させることを特徴としている。
この反応は、ジクロロメタンまたはトルエン（Ｙが−ＣＨ２−であるとき）中でトリエチルアミンの存在下にて行うことができる。
Figure 2011528007
方法３
一般式Ｉ（式中、Ｗは窒素を表す）の化合物のこの合成方法（工程図３）は、合成方法１（Ｒ１は水素である）に準じて得られた化合物ＶＩ
Figure 2011528007
 （上記式中、
Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｚ、ｍ、ｎおよびＲ２は、式Ｉで上記した通りである）
の２位における窒素を、一般式Ｒ１Ｈａｌ
（上記式中、
Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンを表し、Ｒ１は、一般式Ｉで上記した通りである）
のハロゲン化誘導体によってジメチルホルムアミド中でＮａＨまたはｔＢｕＯＫのような操作条件下にてアルキル化することを特徴とする。
Figure 2011528007
中間体および最終化合物は、所望ならば、抽出、濾過、シリカゲルクロマトグラフィー、分取用順相または逆相ＨＰＬＣ、結晶化から選択される１または数種類の精製方法によって精製することができる。
上記の方法に用いられる原料は、市販されているかまたは文献記載の方法に準じて当業者には容易に入手可能である。
下記の実施例により、本発明を説明するが、発明の範囲を制限するものではない。
元素分析並びに質量およびＮＭＲスペクトルによって、化合物の構造を確かめる。
中間体１：
ａ）６−ブロモ−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１ａ）
Figure 2011528007
２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２０ｇ，１７７ｍｍｏｌ）を、ピリジニウムペルブロミドの存在下にて９０°Ｃの水２００ｍｌに４時間入れる。反応媒質を次に酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥する。濾過および乾燥濃縮の後、１ａを白色固形生成物として単離する（２７ｇ、収率＝８０％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．３２。
ｂ）６−ブロモ−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１ｂ）
Figure 2011528007
ＮａＨ（パラフィン中６０％）１１．８ｇ（２９５ｍｍｏｌ）を、窒素下にて０°ＣでＤＭＦ２５０ｍｌに懸濁させる。ＤＭＦ１５０ｍｌで希釈した中間体１ａ ２５．８０ｇ（１３５ｍｍｏｌ）を、滴加する。次いで、この溶液を室温に置いた後、ヨウ化メチル１８．４ｍｌ（２９６ｍｍｏｌ）を滴加する。一晩攪拌して反応媒質を乾燥濃縮した後、得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、乾燥濃縮する。得られた残渣をエーテルに溶解し、結晶化し、結晶の第一画分を単離する。濾液を乾燥濃縮した後、シリカ（ヘプタン−ＡｃＯＥｔ：５０−５０）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これによって、中間体１ｂ ２４ｇを、固形生成物として単離する（収率８１％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：８０−２０，Ｒｆ＝０．５９。
ｃ）５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１ｃ）
Figure 2011528007
中間体１ｃの合成は、１ｂの合成について記載した操作手順に従って５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンから行う（固形生成物，収率８２％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．８。
中間体２：
ａ）６−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２ａ）
Figure 2011528007
トリアジン１ａ ２０．３ｇ（１０５．７ｍｍｏｌ）を、還流下にて無水酢酸１５０ｍｌ中に４．５時間入れる。反応媒質を乾燥濃縮した後、沈殿物を単離し、次いでエーテルから再結晶させ、結晶生成物２４．３ｇを単離する（収率＝９８％）。ＮａＨ（パラフィン中６０％）４．５ｇ（１１４．２ｍｍｏｌ）を、窒素下にてＤＭＦ５０ｍｌに加える。上記で単離した結晶生成物２４．３ｇ（１０３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍｌに溶解したものを、滴加する。反応媒質を室温で４５分間攪拌した後、ヨウ化メチル７ｍｌ（１１４．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温でその後２１時間継続する。乾燥濃縮の後、得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を蒸発させ、得られた透明な油状生成物をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０）。結晶生成物２２．９ｇ（収率＝８９％）を単離し、これをパラトルエンスルホン酸０．６ｇの存在下にてエタノール３００ｍｌに加える。この混合物を４．５時間還流加熱した後、乾燥濃縮する。残渣をＨ２Ｏに溶解した後、酢酸エチルで抽出する。乾燥して、有機相を蒸発させた後、中間体２ａ １７ｇを固形生成物として単離する（収率＝８９％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．２９。
ｂ）中間体２ｂ−２ｄ
Figure 2011528007
２ｂ−２ｄ中間体の合成は、様々なアルキル化剤ＲＸを用いることによって、２ａの合成について記載した操作手順に従って１ａから行う。
Figure 2011528007
ｃ）６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２ｅ）
Figure 2011528007
２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン１０ｇ（８８ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチルジシラザン１７７ｍｌ中に室温で加える。トリメチルシリルクロライド１７．７ｍｌ（１３２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２５°Ｃに２．５時間加熱し、６０°Ｃにした後、ヨウ化メチル５５ｍｌ（８８０ｍｍｏｌ）を加える。媒質を６０°Ｃにて１５時間攪拌する。０°Ｃに冷却した後、酢酸４００ｍｌを徐々に加える。混合物を３０分間攪拌状態にする。反応媒質を乾燥濃縮した後、得られた残渣をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５）。結晶生成物（収率＝４３％）４．７ｇを単離する。得られた固形生成物４．７ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）を、臭素７．６ｍｌ（１４８．８ｍｍｏｌ）の存在下にて水５０ｍｌに加える。媒質を、６０°Ｃに１４時間加熱する。次いで、反応媒質を、ｐＨ＝７になるまで、０°Ｃまで冷却した１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液に徐々に投入する。次いで、それを酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させる。濾過および乾燥濃縮の後、２ｅを白色粉末状生成物として単離する（６．６ｇ，収率＝８５％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．７５。
中間体３：
ａ）３−（６−ブロモ−４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−プロピオニトリル（３ａ）
Figure 2011528007
トリアジン２ａ ２．４ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル７ｍｌ（１０６ｍｍｏｌ）を、ピリジンと水の溶液（１／１）２４ｍｌ中に還流下にて３時間入れる。濃縮後、反応媒質をＡｃＯＥｔで抽出し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮する。得られた固形生成物をエーテルで洗浄したのち、中間体３ａ ２．８ｇが得られる（収率＝９３％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：７０−３０，Ｒｆ＝０．１８。
ｂ）中間体３ｂおよび３ｃ：
Figure 2011528007
中間体３ｂおよび３ｃの合成は、３ａの合成について記載した操作手順に従ってそれぞれ中間体２ｂおよび２ｃから行う。
Figure 2011528007
中間体４：
ａ）６−ブロモ−４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４ａ）
Figure 2011528007
ＮａＨ（パラフィン中６０％）０．８５ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）を、窒素下にてＤＭＦ１０ｍｌに加える。中間体２ａ ４ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌに溶解したものを、滴加する。反応媒質を室温で１時間攪拌した後、次に１，１，１−トリフルオロ−４−ヨード−ブタン５ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで攪拌をその後室温で３時間継続する。乾燥濃縮後、得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を蒸発させ、得られた油状生成物をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：８０−２０）。化合物４ａ（収率＝８７％）に対応する結晶生成物５．３ｇを単離する。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：７０−３０，Ｒｆ＝０．５８。
ｂ）中間体４ｂ−４ｊ
Figure 2011528007
中間体４ｂ−４ｊの合成は、様々なアルキル化剤ＲＸを用いることによって、４ａの合成について記載した操作手順に従って２ａから行う。
Figure 2011528007
ｃ）６−ブロモ−４−メチル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４ｋ）
Figure 2011528007
中間体２ａ ０．４ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を、２−チオフェン−２−イル−エタノール０．２４ｍｌ（２．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．６１ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の存在下にてＴＨＦ４ｍｌに加える。０°Ｃで、ＤＥＡＤ０．５４ｍｌ（２．３３ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解したものを滴加する。反応媒質を、７０°Ｃで７時間加熱する。濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮する。得られた残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，グラジエント１００／０−９７／３，３０分間）。化合物４ｋに対応する結晶生成物０．４８ｇが得られる（収率：７９％）。
ｄ）６−ブロモ−４−メチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４ｌ）
Figure 2011528007
中間体２ａ ０．５ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）を、ピリジン０．４ｍｌ（４．８５ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸０．６６ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）、酢酸銅０．６６ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）の存在下にてＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌに加える。反応媒質を室温で２４時間攪拌した後、セライト上で濾過する。濾液を水で洗浄した後、０．０１Ｎ塩酸で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、化合物４ｌに対応する白色固形生成物０．５４ｇを単離する（収率７５％）。
ｅ）中間体４ｍ−４ｑ
Figure 2011528007
中間体４ｍ−４ｑの合成は、様々なボロン酸ＲＢ（ＯＨ）２を用いることによって、４ｌの合成について記載した操作手順に従って２ａから行う。
Figure 2011528007
中間体５
Figure 2011528007
中間体５ａ−５ｃの合成は、ヨードメタンをアルキル化剤として用いることによって、４ａの合成について記載した操作手順に従ってそれぞれ２ｂ−２ｄから行う。
Figure 2011528007
中間体６
ａ）ピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン塩酸（６ａ）
Figure 2011528007
ＢＯＣ−ピペラジン２３．４４ｇ（１２５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン２６ｍｌ（１８６ｍｍｏｌ）の存在下にてジクロロメタン２５０ｍｌに０°Ｃで加える。２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド２５ｇ（１１９．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応媒質を０°Ｃで３０分間攪拌した後、室温で１時間３０分間攪拌状態にする。濃縮後、得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮する。得られた残渣を石油エーテルで洗浄した後、ベージュ色の固形生成物４０．５ｇを単離する（収率＝９４％）。ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０Ｒｆ＝０．４。得られた固形生成物を、トリフルオロ酢酸６５ｍｌ（８７７ｍｍｏｌ）の存在下にて室温で１時間ジクロロメタン１００ｍｌ中に入れる。濃縮後、得られた残渣を水に溶解し、次いでＮａＨＣＯ３を加えることによってｐＨ７とする。媒質をＡｃＯＥｔで抽出した後、ジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＨに溶解させ、２．３ＮＨＣｌのイソプロパノール溶液を加えることによって塩化する。媒質をエーテルを加えることによって飽和させ、形成した結晶生成物を濾過する。これにより、中間体４ａ ２９．４５ｇを白色粉末状生成物として単離する（収率８８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８５／１５，Ｒｆ＝０．４３。
ｂ）中間体６ｂ−６ｄ
Figure 2011528007
中間体６ｂ−６ｄの合成は、様々な酸塩化物ＲＣＯＣｌを用い、アミンの塩化についての最終段階を行うことなしに、６ａの合成について記載した操作手順に従ってＢＯＣ−ピペラジンから行う。
Figure 2011528007
中間体７
ａ）１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン（７ａ）
Figure 2011528007
ピペラジン１．０８ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を、１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．６４ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）の存在下にてトルエン１０ｍｌに加える。反応媒質を室温で３０分間攪拌した後、１１０°Ｃまで６時間加熱する。乾燥濃縮後、得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮し、得られた残渣をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１）。これにより、中間体７ａ ０．７ｇを透明な油状生成物（収率６８％）として単離する。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１，Ｒｆ＝０．２７。
ｂ）１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン（７ｂ）
Figure 2011528007
中間体７ｂの合成は、４ａ（透明な油状生成物，収率７０％）の合成について記載した操作手順に従って１−ブロモメチル−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから行う。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．１５。
中間体８
ａ）４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン（８ａ）
Figure 2011528007
ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン１０ｇ（４９．６８ｍｍｏｌ）を、２−クロロフェノール５．５ｍｌ（５４．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１５．６ｇ（５９．６２ｍｍｏｌ）の存在下にてＴＨＦ１６０ｍｌに加える。０°Ｃで、ＤＥＡＤ（５５％トルエン溶液）２０ｍｌ（５９．６２ｍｍｏｌ）を滴加する。反応媒質を６５°Ｃで８時間加熱した後、室温で１６時間攪拌する。濃縮後、得られた残渣をエーテルに溶解し、ソーダ（１Ｎ）溶液で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮し、次に石油エーテル−Ｅｔ２Ｏ混合物：６５−３５に溶解し、トリフェニルホスフィンオキシドを除去する。濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（石油エーテル−Ｅｔ２Ｏ，グラジエント１００−０−６５−３５，３０分間）。透明な油状生成物９．１ｇが得られる（収率５９％）。ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．７５。この油状生成物を、ＴＦＡ８．６７ｍｌ（１１６．７ｍｍｏｌ）の存在下にてジクロロメタン８０ｍｌ中に加えた後、この溶液を室温で２４時間攪拌する。媒質を濃縮し、得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、ソーダ（１Ｎ）溶液で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮する。このようにして、中間体８ａ ６．５ｇが透明な油状生成物として単離する（定量的収率（quantitative yield））。ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１，Ｒｆ＝０．２４。
ｂ）４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン（８ｂ）
Figure 2011528007
ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジン９ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）を、０°Ｃでジクロロメタン３０ｍｌに加える。メシルクロライド３．５ｍｌ（４４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８ｍｌ（５８．１ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応媒質を０°Ｃで３時間攪拌した後、フリット上で濾過する。濾液を水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮する。油状生成物１２．４８ｇが得られる（定量的収率）。ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．６０。この油状生成物１．３４ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−フルオロフェノール０．５０ｍｌ（２．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）の存在下にてＤＭＦ５ｍｌ中に加える。この溶液を、７０°Ｃで２４時間攪拌する。反応媒質を濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ，グラジエント１００−０〜８５−１５，６０分間）。透明な油状生成物０．８４ｇが得られる（収率：５３％）。ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．７２。この油状生成物を、ＴＦＡ０．７６ｍｌ（１０．２ｍｍｏｌ）の存在下にてＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ中に加える。溶液を室温で６時間攪拌する。反応媒質を濃縮した後、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、ソーダ（１Ｎ）溶液で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、中間体８ｂ ０．４ｇが透明な油状生成物として得られる（収率６９％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．１９。
ｃ）中間体８ｃおよび８ｄ
Figure 2011528007
中間体８ｃおよび８ｄの合成は、様々なフェノールＲ−ＯＨを用いることによって、８ａの合成について記載した操作手順に従って行われる。
Figure 2011528007
ｄ）中間体８ｅ−８ｉ
Figure 2011528007
中間体８ｅ−８ｉの合成は、様々なフェノールＲ−ＯＨを用いることによって、８ｂの合成について記載した操作手続きに従って行われる。
Figure 2011528007
中間体９：
ａ）４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン（９ａ）
Figure 2011528007
２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−トリフルオロ−メチルベンゼン０．８ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を、トリエチルホスファイト０．９ｍｌ（５．３６ｍｍｏｌ）の存在下にて１５０°Ｃに２４時間置く。反応媒質を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ，グラジエント１００−０〜９５−５，４５分間）。透明な油状生成物０．９６ｇが得られる（定量的収率）。ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．７５。この油状生成物を、１５−クラウン−５クラウンエーテル数滴の存在下にて０°ＣでＴＨＦ１０ｍｌ中に加え、ＮａＨ（パラフィン中６０％）０．１５ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）を加える。反応媒質を３０分間０°Ｃで攪拌した後、ベンジル−ピペリジン−４−オン０．５５ｍｌ（３．０６ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加える。次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した後、０°Ｃの水に投入し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮する。得られた残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ，グラジエント１００−０−９０−１０，４５分間）。透明な油状生成物０．６４ｇが得られる（収率６０％）。ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ：０．３２。この油状生成物をパラジウム／炭０．１２ｇの存在下にて水素５バール下でＭｅＯＨ５ｍｌ中に加えた後、この溶液を室温で３日間攪拌する。セライト上で濾過した後、反応媒質を濃縮する。得られた残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ，グラジエント１００−０〜９０−１０，３０分間、次いでＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，グラジエント１００−０〜９０−９−１）。中間体９ａ ０．３０ｇが、透明な油状生成物として得られる（収率６３％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４ＭｅｒｃｋＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．１４。
ｂ）４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン（９ｂ）
Figure 2011528007
中間体９ｂの合成は、９ａの合成について記載した操作手順に従って１−ブロモメチル−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゼンから行う（固形生成物，収率１１％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１，Ｒｆ＝０．２６。
中間体１０：（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（１０）
Figure 2011528007
イソニペコチン酸６．４ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）を、無水酢酸４０ｍｌの存在下にて加える。反応媒質を１３０°Ｃまで５時間加熱した後、乾燥濃縮する。石油エーテルで粉砕した後、形成した結晶生成物を濾過する。固形生成物７．７９ｇが得られる（９２％）。得られた固形生成物０．５ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）をチオニルクロライド０．９２ｍｌ（１２．５６ｍｍｏｌ）の存在下にて１，２−ジクロロエタン１ｍｌに加えた後、この溶液を室温で１時間攪拌する。媒質を乾燥濃縮した後、残渣を１，２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解する。この溶液を、１，２−ジクロロエタン１ｍｌ中でＡｌＣｌ３ ０．９０ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）およびフルオロベンゼン１．２９ｍｌ（１３．７３ｍｍｏｌ）の混合物に加える。反応媒質を８０°Ｃまで３時間加熱する。溶液が室温に戻った後、これを氷水に投入した後、媒質をジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮し、得られた残渣をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５）。油状生成物０．４４ｇが単離する（６０％）。ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．３８。得られた油状生成物を６Ｎ塩酸６ｍｌに入れ、混合物を１００°Ｃまで１８時間加熱する。媒質を、濃ソーダ溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮する。中間体１０ ０．２３ｇが、油状生成物として得られる（６２％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．１３。
中間体１１
ａ）３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン（１１ａ）
Figure 2011528007
１−ベンジル−ピロリジン−３−オール０．６７ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を、２−トリフルオロメチル−フェノール０．７１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１．２６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の存在下にてＴＨＦ１０ｍｌに加える。０°Ｃで、ＤＥＡＤ（４０％トルエン溶液）２ｍｌ（４．８ｍｍｏｌ）を滴加する。反応媒質を６５°Ｃ で６時間加熱した後、室温で１６時間攪拌する。濃縮後、得られた残渣をエーテルに溶解し、ソーダ（１Ｎ）溶液で洗浄した後、ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮し、次いで、残渣を石油エーテル−Ｅｔ２Ｏ ６５−３５混合物に溶解して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去する。濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（石油エーテル−Ｅｔ２Ｏ，グラジエント１００−０−６０−４０，４５分間）。透明な油状生成物１．０６ｇが得られる（収率８２％）。ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−Ｅｔ２Ｏ ６５−３５，Ｒｆ＝０．１８。この油状生成物を、パラジウム／炭の存在下かつ５バールの水素圧下にて室温で１８時間エタノール／ＴＨＦ ５０／５０混合物１０ｍｌ中に入れる。反応媒質をセライト上で濾過し、濾液を乾燥濃縮する。得られた残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，９０−９−１）。中間体１１ａ ０．５１ｇが、透明な油状生成物として得られる（収率８３％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０／１０，Ｒｆ＝０．１３。
ｂ）３−フェノキシ−ピロリジン（１１ｂ）
Figure 2011528007
中間体１１ｂの合成は、１１ａの合成について記載した操作手順に従ってフェノールから行う（固形生成物，収率２４％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．２１。
中間体１２
ａ）２，４−ジメチル−６−ピペラジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１２ａ）
Figure 2011528007
ピペラジン４．７５ｇ（５５．１５ｍｍｏｌ）を、中間体１ｂ ４．０５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）の存在下にてトルエン中に室温で３０分間入れる。トリエチルアミン２．８ｍｌ（２０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０°Ｃで１８時間加熱する。反応媒質を濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：６０−４０）によって精製する。中間体１２ａ ３．３ｇが、白色粉末状生成物として得られる（収率：７９％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：５０−５０，Ｒｆ＝０．４。
ｂ）２，４−ジメチル−６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１２ｂ）
Figure 2011528007
中間体１２ｂの合成は、ピペラジン−２−オンから１２ａの合成について記載した操作手順に従って、ｎ−ブタノール中において１２０°Ｃで２４時間行う（固形生成物，収率５５％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．４４。
ｃ）２，４−ジメチル−６−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１２ｃ）
Figure 2011528007
中間体１２ｃの合成は、２−メチル−ピペラジンから１２ａの合成について記載した操作手順に従って行う（固形生成物，収率：５８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．１９。
ｄ）中間体１２ｄ−１２ｆ
Figure 2011528007
中間体１２ｄ−１２ｆの合成は、それぞれ中間体４ａ、４ｃおよび４ｇから１２ａの合成について記載した操作手順に従って行う。
Figure 2011528007
中間体１３
ａ）５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３ａ）
Figure 2011528007
５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン９．６ｇ（３３．５３ｍｍｏｌ）を、０°Ｃでジメチルホルムアミド１０ｍｌに加える。水素化ナトリウム（パラフィン中６０％）２．９５ｇ（７３．５６ｍｍｏｌ）を、少しずつ加える。混合物を、０°Ｃで４０分間攪拌する。ヨウ化メチル５ｍｌ（８０．５ｍｍｏｌ）を加え、媒質を室温で７時間攪拌する。反応媒質を濃縮した後、得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮する。得られた残渣を、エーテルで粉砕した後、沈殿物を濾過によって単離する。中間体１３ａ ４ｇが、ベージュ色の粉末状生成物として得られる（収率：３８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１，Ｒｆ＝０．６４。
ｂ）１，３−ジメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３ｂ）
Figure 2011528007
化合物１３ａ ２．６ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）を、パラジウム１．３ｇおよびギ酸１３０ｍｌの存在下にて酢酸３００ｍｌ中に室温で４時間入れる。混合物を、１００°Ｃで２時間３０分加熱する。１０％ソーダ溶液で中和した後、反応媒質をＣＨＣｌ３で抽出する。有機相を水で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，グラジエント９０−１０−０〜９０−９−１， ３０分間）によって精製する。中間体１３ｂ １．０５ｇが、ベージュ色の固形生成物として得られる（収率：５６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１，Ｒｆ＝０．０７。
例１：４−ヘプチル−２−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１）
Figure 2011528007
化合物１を、合成方法１に準じて調製する：誘導体６ａ ０．３３ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）とトリアジン５ｂ ０．４１ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を、ＮＥｔ３０．５５ｍｌ（３．９３ｍｍｏｌ）の存在下にてブタノール−１ １０ｍｌに加える。この混合物を、１２０°Ｃで２４時間攪拌する。反応媒質を乾燥濃縮した後、得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮する。得られた残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：６０−４０）。透明な油状生成物０．５３ｇを単離する（収率：９８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０，Ｒｆ＝０．４３。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ），１．２１−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ＋）
例２：２−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２）
Figure 2011528007
化合物２（黄色粉末状生成物）は、トリアジン２ｅおよび中間体６ａから合成方法１に準じてトルエン中で調製する（収率：２５％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：８０−２０，Ｒｆ＝０．２。
融点＝１４６°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：３．２４−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７，５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），８．５８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ＋）。
例３：４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３）
Figure 2011528007
化合物３（油状生成物）を、トリアジン４ａおよび中間体６ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：１９％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．２８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２２，（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），３．９８−４．０８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ＋）。
例４：４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］−トリアジン−３，５−ジオン（４）
Figure 2011528007
化合物４（固形生成物）を、トリアジン２ａおよび中間体６ａから合成方法１に準じてトルエン中で調製する（収率：２７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：７０−３０，Ｒｆ＝０．２６。
融点＝２３５°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．２８−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ＋）。
例５：２，４−ジメチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５）
Figure 2011528007
化合物５（固形生成物）を、トリアジン１ｂおよび中間体６ａから合成方法１に準じてトルエン中で調製する（収率：５５％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４ Ｍｅｒｃｋ，ＡｃＯＥｔ：１００，Ｒｆ＝０．３７。
融点＝７６°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：３．２６−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８（ＭＨ＋）。
例６：５−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（６）
Figure 2011528007
化合物６（固形生成物）は、５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンおよび中間体６ａから合成方法１に準じてジメチルホルムアミド中で調製する（収率：４７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４ Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．３。
融点＝２８５°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐｐｍ：２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３６９（ＭＨ＋）。
例７：２，４−ジメチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７）
Figure 2011528007
化合物７（固形生成物）は、トリアジン１ｂおよび１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：６３％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．７８。
融点＝１６３°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。
例８：４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８）
Figure 2011528007
化合物８（油状生成物）は、トリアジン４ａおよび１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：７６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．５９。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ＋）。
例９：４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（９）
Figure 2011528007
化合物９（固形生成物）は、トリアジン４ａおよび１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：８２％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．５４。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ＋）。
例１０：６−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１０）
Figure 2011528007
化合物１０（油状生成物）は、トリアジン１ｂおよび４−ベンジル−ピペリジンから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：９３％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．２８。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１５（ＭＨ＋）。
例１１：２，４−ジメチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１１）
Figure 2011528007
化合物１１（油状生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：５６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．２７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９５−２．１１（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，７Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５（ＭＨ＋）。
例１２：３−｛４−ヘプチル−３，５−ジオキソ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−プロピオニトリル（１２）
Figure 2011528007
化合物１２（油状生成物）は、トリアジン３ｃおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ），１．２４−１．３６（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０８（ＭＨ＋）。
例１３：２−ブチル−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１３）
Figure 2011528007
化合物１３（油状生成物）は、トリアジン４ｃおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２７（ＭＨ＋）。
例１４：Ｎ−メチル−２−｛４−メチル−３，５−ジオキソ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−アセタミド（１４）
Figure 2011528007
化合物１４（油状生成物）は、トリアジン４ｄおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率： ５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２（ＭＨ＋）。
例１５：２−（２−エトキシ−エチル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１５）
Figure 2011528007
化合物１５（油状生成物）は、トリアジン４ｅおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ），４．０８（ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ），４．７１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３（ＭＨ＋）。
例１６：２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１６）
Figure 2011528007
化合物１６（油状生成物）は、トリアジン４ｆおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．８４−２．００（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．６３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），７．０６（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１４（ＭＨ＋）。
例１７：４−メチル−２−（３−メチル−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１７）
Figure 2011528007
化合物１７（油状生成物）は、トリアジン４ｇおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：４２％）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１（ＭＨ＋）。
例１８：４−メチル−２−［２−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１８）
Figure 2011528007
化合物１８（油状生成物）は、トリアジン４ｈおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：３２％）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３４（ＭＨ＋）。
例１９：４−メチル−２−（４−オキソ−４−チオフェン−２−イル−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（１９）
Figure 2011528007
化合物１９（油状生成物）は、トリアジン４ｉおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９１−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ），４．６７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ），７．６９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２３（ＭＨ＋）。
例２０：２−｛４−メチル−３，５−ジオキソ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−アセタミド（２０）
Figure 2011528007
化合物２０（油状生成物）は、トリアジン４ｊおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：６７％）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４９（ＭＨ＋）。
例２１：４−ベンジルオキシメチル−６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２１）
Figure 2011528007
化合物２１（油状生成物）は、トリアジン５ｃおよび中間体８ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：６０％）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ＋）。
例２２：６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２２）
Figure 2011528007
化合物２２（油状生成物）は、トリアジン５ａおよび中間体８ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：３９％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．７１。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４４７（ＭＨ＋）。
例２３：３−｛６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−プロピオニトリル（２３）
Figure 2011528007
化合物２３（油状生成物）は、トリアジン３ａおよび中間体８ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：５８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：８０−２０，Ｒｆ＝０．３６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．５６−４．６３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ＋）。
例２４：３−［６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３，５−ジオキソ−４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−プロピオニトリル（２４）
Figure 2011528007
化合物２４（油状生成物）は、トリアジン３ｂおよび中間体８ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：７６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：８０−２０，Ｒｆ＝０．１１。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ＋）。
例２５：６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２５）
Figure 2011528007
化合物２５（油状生成物）は、トリアジン４ａおよび中間体８ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：７７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．６９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９５−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．５６−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，７．８３Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４４７（ＭＨ＋）。
例２６：２−ブチル−６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２６）
Figure 2011528007
化合物２６（油状生成物）は、トリアジン４ｃおよび中間体８ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：４４％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．６２。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３９３（ＭＨ＋）。
例２７：６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２７）
Figure 2011528007
化合物２７（固形生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体８ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率： ６０％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．５１。
Ｆ＝１０９°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９６−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１（ＭＨ＋）。
例２８：６−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２８）
Figure 2011528007
化合物２８（油状生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体８ｅから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：６３％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．２９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９４−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１２（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ＋）。
例２９：６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（２９）
Figure 2011528007
化合物２９（固形生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体８ｆから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：５８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．４４。
融点＝１６０°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ｐｐｍ：１．９８−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ＋）。
例３０：６−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３０）
Figure 2011528007
化合物３０（固形生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体８ｂから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：７７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．５５。
融点＝１６８°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９９−２．１１（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．３，６７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６９（ＭＨ＋）。
例３１：２，４−ジメチル−６−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３１）
Figure 2011528007
化合物３１（固形生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体８ｇから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：５６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．６７。
融点＝１０２°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３１（ＭＨ＋）。
例３２：２，４−ジメチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３２）
Figure 2011528007
化合物３２（油状生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体８ｈから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：５１％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．４９。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５（ＭＨ＋）。
例３３：６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３３）
Figure 2011528007
化合物３３（固形生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体８ｄから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：３５％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．３５。
融点＝７０°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ＋）。
例３４：６−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３４）
Figure 2011528007
化合物３４（固形生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体８ｉから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：７７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．４５。
融点＝７８°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４７（ＭＨ＋）。
例３５：５−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（３５）
Figure 2011528007
化合物３５（油状生成物）は、ウラシル１ｃおよび中間体８ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：１７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１，Ｒｆ＝０．２５。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５０（ＭＨ＋）。
例３６：６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３６）
Figure 2011528007
化合物３６（固形生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体１０から合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：５０％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．７８。
融点＝１２９°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４７（ＭＨ＋）。
例３７：２，４−ジメチル−６−［３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３７）
Figure 2011528007
化合物３７（固形生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体１１ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：６０％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．４。
融点＝８４°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋）。
例３８：２，４−ジメチル−６−（３−フェノキシ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３８）
Figure 2011528007
化合物３８（固形生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体１１ｂから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：７２％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．４。
融点＝８０°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）。
例３９：６−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（３９）
Figure 2011528007
化合物３９（油状生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体９から合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：７８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ： ９５−５，Ｒｆ＝０．４６。
融点＝１１６°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１，７１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．９０Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ＋）。
例４０：６−［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４０）
Figure 2011528007
化合物４０は、合成方法２に準じて調製する：誘導体１２ａ ０．１６ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を、０°ＣでＮＥｔ３０．１５ｍｌ（１．０８ｍｍｏｌ）の存在下にてジクロロメタン１ｍｌに加える。２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド０．２ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を０°Ｃで１５分間攪拌した後、室温で１時間攪拌する。媒質を水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮する。得られた残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０）。白色の結晶生成物０．２４ｇを単離する（収率：７１％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．１９。
融点＝９０°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ＋）。
例４１：６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４１）
Figure 2011528007
化合物４１（固形生成物）は、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび中間体１２ａから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：６１％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．２３。
融点＝１２８°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ＋）。
例４２：６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４２）
Figure 2011528007
化合物４２（固形生成物）は、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび中間体１２ａから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：８６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．１０。
融点＝８７°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：３．３２（ｓ ｂｒ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５９ＨｚおよびＪ＝５．３０Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ＋）。
例４３：２，４−ジメチル−６−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４３）
Figure 2011528007
化合物４３（固形生成物）は、２−メチル−ベンゾイルクロライドおよび中間体１２ａから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：７０％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：７０−３０，Ｒｆ＝０．３０。
融点＝６０°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ＋）。
例４４：２，４−ジメチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４４）
Figure 2011528007
化合物４４（固形生成物）は、３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび中間体１２ａから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：７５％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：７０−３０，Ｒｆ＝０．３０。
融点＝９２°Ｃ。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３９８（ＭＨ＋）。
例４５：６−［４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４５）
Figure 2011528007
化合物４５（固形生成物）は、２−ブロモ−ベンゾイルクロライドおよび中間体１２ａから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：８７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：７０−３０，Ｒｆ＝０．３０。
融点＝１１９°Ｃ。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ＋）。
例４６：６−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４６）
Figure 2011528007
化合物４６（固形生成物）は、ベンゾイルクロライドおよび中間体１２ａから実施例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（定量的収率）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：７０−３０，Ｒｆ＝０．２６。
融点＝１３２°Ｃ。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ＋）。
例４７：６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４７）
Figure 2011528007
化合物４７（固形生成物）は、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび中間体１２ｄから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：９１％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．７８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４ＨｚおよびＪ＝５．０５Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１２（ＭＨ＋）。
例４８：６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４８）
Figure 2011528007
化合物４８（油状生成物）は、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび中間体１２ｆから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：５８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．２８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．９３−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３ＨｚおよびＪ＝５．０５Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
例４９：６−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−イル｝−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（４９）
Figure 2011528007
化合物４９（固形生成物）は、２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチリルクロライドおよび中間体１２ａから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：９０％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：６０−４０，Ｒｆ＝０．３６。
融点＝５８°Ｃ。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ＋）。
例５０：２，４−ジメチル−６−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アクリロイル］−ピペラジン−１−イル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５０）
Figure 2011528007
化合物５０（固形生成物）は、（Ｅ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−アクリロイルクロライドおよび中間体１２ａから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：８０−２０，Ｒｆ＝０．１９。
融点＝１９８°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ＋）。
例５１：４−（２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−フェニルエステル（５１）
Figure 2011528007
化合物５１（固形生成物）は、３−トリフルオロメチル−フェニルクロロホルメートおよび中間体１２ａから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：２７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１，Ｒｆ＝０．９。
融点＝９３°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ＋）。
例５２：６−｛４−［（Ｅ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−アクリロイル］−ピペラジン−１−イル｝−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５２）
Figure 2011528007
化合物５２（ガラス状固形生成物）は、酸塩化物に転換した（Ｅ）−３−（２−ブロモ−フェニル）のアクリル酸（ＳＯＣｌ２，トルエン，１００°Ｃ，３時間）および中間体１２ａから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：９０％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：８０−２０，Ｒｆ＝０．７。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６（ＭＨ＋）。
例５３：２，４−ジメチル−６−［３−オキソ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５３）
Figure 2011528007
化合物５３（固形生成物）は、２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび中間体１２ｂから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：７７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．８３。
融点＝９０°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２（ＭＨ＋）。
例５４：６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５４）
Figure 2011528007
化合物５４は、合成方法２に準じて調製する：誘導体１２ａ ０．２６ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を、ＮＥｔ３０．２４ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）および１−ブロモメチル−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン０．３ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の存在下にてトルエン３ｍｌに加える。この混合物を、１１０°Ｃで２時間攪拌する。媒質を水に溶解し、ＡｃＯＥｔで抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を乾燥濃縮する。得られた残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５）。黄色の油状生成物０．３７ｇを単離する（収率：７９％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．２９。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
例５５：２，４−ジメチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５５）。
Figure 2011528007
化合物５５（固形生成物）は、１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび中間体１２ａから実施例５４について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：９２％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：８０−２０，Ｒｆ＝０．２５。
融点＝９２°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．５６−２．６４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ＋）。
例５６：２−ブチル−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５６）
Figure 2011528007
化合物５６（油状生成物）は、１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび中間体１２ｅから例５４について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：８４％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．３６。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２６（ＭＨ＋）。
例５７：４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５７）
Figure 2011528007
化合物５７（固形生成物）は、１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび中間体１２ｄから例５４について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：６６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．６５。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０（ＭＨ＋）。
例５８：２，４−ジメチル−６−［３−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（５８）
Figure 2011528007
化合物５８（油状生成物）は、１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび中間体１２ｃから例５４について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：７６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．４０。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８（ＭＨ＋）。
例５９：５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５９）
Figure 2011528007
化合物５９（固形生成物）は、中間体の項１３ａに記載の合成方法に準じて調製する（収率：５４％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１，Ｒｆ＝０．６４。
融点＝ １６２°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１５（ＭＨ＋）。
例６０：５−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（６０）
Figure 2011528007
化合物６０（固形生成物）は、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび中間体１３ｂから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：６５％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１，Ｒｆ＝０．５７。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１５（ＭＨ＋）。
例６１：５−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（６１）
Figure 2011528007
化合物６１（固形生成物）は、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび中間体１３ｂから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：８０％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０−９−１，Ｒｆ＝０．６０。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１５（ＭＨ＋）。
例６２：１，３−ジメチル−５−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（６２）
Figure 2011528007
化合物６２（固形生成物）は、２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび中間体１３ｂから例４０について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：５９％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９８−２，Ｒｆ＝０．２。
融点＝１６３°Ｃ。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３９７（ＭＨ＋）。
例６３：５−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（６３）
Figure 2011528007
化合物６３（油状生成物）は、１−ブロモメチル−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび中間体１３ｂから例５４について記載した操作条件下で合成方法２に準じて調製する（収率：６７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．６０。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ＋）。
例６４：４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（６４）
Figure 2011528007
化合物６４は、トリアジン４ｂおよび中間体７ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ，７８°Ｃ，３時間）、化合物６４が固形生成物として得られる（収率：６４％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．１５。
融点＝ ２０５°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．５６−２．６３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。
例６５：６−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（６５）
Figure 2011528007
化合物６５は、トリアジン４ｂおよび１−（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジンから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ，７８°Ｃ，３時間）、化合物６５が固形生成物として得られる（収率：１７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．１４。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ＋）。
例６６：４−メチル−６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（６６）
Figure 2011528007
化合物６６は、トリアジン４ｂおよび１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ，７８°Ｃ，３時間）、化合物６６が固形生成物として得られる（収率：７３％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．５５。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ＋）。
例６７：６−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（６７）
Figure 2011528007
化合物６７は、トリアジン４ｂおよび１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジンから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ，７８°Ｃ，３時間）、化合物６７が固形生成物として得られる（収率：７７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．５３。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２２（ＭＨ＋）。
例６８：６−［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（６８）
Figure 2011528007
化合物６８は、トリアジン４ｂおよび中間体６ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ，７８°Ｃ，３時間）、化合物６８が固形生成物として得られる（収率：８６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．６２。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５２（ＭＨ＋）。
例６９：６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（６９）
Figure 2011528007
化合物６９は、トリアジン４ｂおよび中間体６ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ，７８°Ｃ，３時間）、化合物６９が固形生成物として得られる（収率：６３％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．１７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：３．３０−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０５ＨｚおよびＪ＝８．３４Ｈｚ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５ＨｚおよびＪ＝８．８４Ｈｚ），８．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
例７０：６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７０）
Figure 2011528007
化合物７０は、トリアジン４ｂおよび中間体６ｄから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ，７８°Ｃ，３時間）、化合物７０が固形生成物として得られる（収率：６６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４ Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．３６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：３．２８−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５２ＨｚおよびＪ＝８．８４Ｈｚ），８．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
例７１：６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７１）
Figure 2011528007
化合物７１は、トリアジン４ｂおよび中間体７ｂから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ，７８°Ｃ，３時間）、化合物７１が固形生成物として得られる（収率：３４％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．６４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．５６−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ），７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），８．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ＋）。
例７２：４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７２）
Figure 2011528007
化合物７２は、トリアジン３ｂおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（Ｎａ，ＥｔＯＨ，８０°Ｃ，５時間）、化合物７２が固形生成物として得られる（収率：３８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．５。
融点＝１０２°Ｃ。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ＋）。
例７３：２−ヘプチル−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７３）
Figure 2011528007
化合物７３は、合成方法３に準じて調製する：例４について記載した化合物０．２０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を、０°Ｃでジメチルホルムアミド２ｍｌに加える。ＮａＨ０．０２３ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で３０分間攪拌する。１−ブロモ−ヘプタン０．１２ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍｌに入れたものを加える。この混合物を、室温で４時間３０分攪拌する。濃縮後、残渣を水に溶解し、ＡｃＯＥｔで抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、有機相を濃縮する。得られた残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０）。黄色の油状生成物０．２１ｇを単離する（収率：８４％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．５。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ＋）。
例７４：２−ブチル−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７４）
Figure 2011528007
化合物７４（油状生成物）は、１−ブロモ−ブタンおよび例４に記載の化合物から合成方法３に準じて調製する（収率：７０％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０，Ｒｆ＝０．３５。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．９３−０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） １．２９−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ） ７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ＋）。
例７５：４−メチル−２−（３−メチル−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７５）
Figure 2011528007
化合物７５（油状生成物）は、１−ブロモ−３−メチル−ブタンおよび例４に記載の化合物から合成方法３に準じて調製する（収率：７９％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０，Ｒｆ＝０．３５。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５４（ＭＨ＋）。
例７６：６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４−ヘプチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７６）
Figure 2011528007
化合物７６は、トリアジン３ｃおよび中間体８ａから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（ＮａＨ，ＤＭＦ，２０°Ｃ，３時間）、化合物７６が固形生成物として得られる（収率：６７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．５５。
融点＝９５°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），１．２２−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ）．３．５７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），４．５８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），８．７２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１（ＭＨ＋）。
例７７：６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７７）
Figure 2011528007
化合物７７（油状生成物）は、トリアジン１ｂおよび中間体９ｂから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：４３％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．４８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ＋）。
例７８:４−メチル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７８）
Figure 2011528007
化合物７８（固形生成物）は、トリアジン４ｋおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９３−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），４．６９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５３ＨｚおよびＪ＝１．０１Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１８ＨｚおよびＪ＝３．１６Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１８ＨｚおよびＪ＝１．２６Ｈｚ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８１（ＭＨ＋）。
例７９：４−メチル−２−ｏ−トリル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（７９）
Figure 2011528007
化合物７９（固形生成物）は、トリアジン４ｌおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：５１％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０，Ｒｆ＝０．５２。
融点＝１０６°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６１（ＭＨ＋）。
例８０：２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８０）
Figure 2011528007
化合物８０（固形生成物）は、トリアジン４ｍおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：４８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４ Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．６４。
融点＝１１１°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９９−２．１２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．５３−７．６０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６５（ＭＨ＋）。
例８１：４−メチル−２−ピリジン−３−イル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８１）
Figure 2011528007
化合物８１（固形生成物）は、トリアジン４ｎおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：５６％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０，Ｒｆ＝０．６２。
融点＝６３°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９９−２．１３（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６ＨｚおよびＪ＝４．６７ＨｚおよびＪ＝８．２１Ｈｚ），７．４８（ｄｔ．１Ｈ．Ｊ＝１．４０ＨｚおよびＪ＝７．２０Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４０ＨｚおよびＪ＝８．０８Ｈｚ），８．０１（ｄｄｄ．１Ｈ．Ｊ＝１．５１ＨｚおよびＪ＝２．６５ＨｚおよびＪ＝７．９６Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５１ＨｚおよびＪ＝４．９２Ｈｚ），８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８（ＭＨ＋）。
例８２：４−メチル−２−チオフェン−３−イル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８２）
Figure 2011528007
化合物８２（固形生成物）は、トリアジン４ｏおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：５７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．７２。
融点＝８５°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．００−２．１４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２８ＨｚおよびＪ＝５．３０Ｈｚ），７．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６４ＨｚおよびＪ＝７．８３Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４０ＨｚおよびＪ＝５．４３Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５１ＨｚおよびＪ＝８．０８Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５１ＨｚおよびＪ＝３．２８Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ＋）。
例８３：４−｛４−メチル−３，５−ジオキソ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−ベンゾニトリル（８３）
Figure 2011528007
化合物８３（固形生成物）は、トリアジン４ｐおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率：６０％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．１８。
融点＝７２°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．０４−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
例８４：２−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８４）
Figure 2011528007
化合物８４（固形生成物）は、トリアジン４ｑおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する（収率： ７４％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．３２。
融点＝１２８°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９４−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６４ＨｚおよびＪ＝７，５８Ｈｚ），７．３９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９ＨｚおよびＪ＝７．７０Ｈｚ），７．４５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６４ＨｚおよびＪ＝７．９６Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２６ＨｚおよびＪ＝７．９５Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ＋）。
例８５：４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８５）
Figure 2011528007
化合物８５は、トリアジン３ａおよび中間体８ｃから合成方法１に準じてｎ−ブタノール中で調製する。２位の窒素を脱保護した後（ＮａＨ，ＤＭＦ，２０°Ｃ，２０時間）、化合物８５が固形生成物として得られる（収率：７７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５，Ｒｆ＝０．１６。
融点＝１５０°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９６−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，５６Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），８．９９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋）。
例８６：４−メチル−２−（２−オキソ−シクロヘキシル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８６）
Figure 2011528007
化合物８６（固形生成物）は、２−クロロ−シクロヘキサノンおよび例８５に記載の化合物から合成方法３に準じて調製する（収率：３１％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．６３。
融点＝６５°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．６４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ），３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９３ＨｚおよびＪ＝１２．８８Ｈｚ），６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ＋）。
例８７：４−メチル−２−（１−オキソ−インダン−２−イル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８７）
Figure 2011528007
化合物８７（固形生成物）は、２−ブロモ−インダン−１−オンおよび例８５に記載の化合物から合成方法３に準じて調製する（収率：３８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．６３。
融点＝１１０°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．８６−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．６６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４０ＨｚおよびＪ＝７．５８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ＋）。
例８８：２−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エチル］−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８８）
Figure 2011528007
化合物８８（固形生成物）は、１−ブロモ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタンおよび例８５に記載の化合物から合成方法３に準じて調製する（収率：７７％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．８５。
融点＝４４°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），１．９５−２．０１（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ＋）。
例８９：２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン（８９）
Figure 2011528007
化合物８９（固形生成物）は、２−ブロモ−酢酸エチルおよび例８５に記載の化合物から合成方法３に準じて調製する（収率：６８％）。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．８５。
融点＝１１２°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９７−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ），４．７１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１５（ＭＨ＋）。
例９０：６−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（９０）
Figure 2011528007
化合物９０（白色粉末状生成物）は、トリアジン２ｅおよび中間体８ｂから合成方法１に準じてトルエン中で調製する。
ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５，Ｒｆ＝０．６６。
融点＝１７２°Ｃ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），６．７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５５（ＭＨ＋）。
例９１：６−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（９１）
Figure 2011528007
化合物９１（白色固形生成物）は、トリアジン２ｅおよび４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン（中間体８ａの調製方法と同様にして得られる）から合成方法１に準じてトルエン中で調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９５−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋）。
例９２：６−（４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（９２）
Figure 2011528007
化合物９２（黄色粉末状生成物）は、トリアジン２ｅおよび４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン（中間体８ａの調製条件下で同様にして得られる）から合成方法１に準じてトルエン中で調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９５−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ＋）。
例９３：６−（４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（９３）
Figure 2011528007
化合物９３（白色固形生成物）は、トリアジン２ｅおよび４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（中間体８ａの調製条件下で同様にして得られる）から合成方法１に準じてトルエン中で調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９４−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８（ＭＨ＋）。
例９４：２−メチル−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（９４）
Figure 2011528007
化合物９４（白色固形生成物）は、トリアジン２ｅおよび４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン（中間体８ａの調製条件下で同様にして得られる）から合成方法１に準じてトルエン中で調製する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３４−８．３７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋）。
薬理学的評価
イン ビトロ（in vitro）：阻害化合物投与後のＨｅｐＧ２細胞のミクロソームからのヒトＳＣＤ−１酵素活性（阻害％）。
ヒト肝癌ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ，ＨＢ−８０６５）をコンフルエンスまで増殖させた後、トリプシン処理する。細胞ペレットを１０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、ショ糖（２５０ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）に溶解した後、細胞を超音波処理によって溶解（lyzed）する。４°Ｃ、１０，０００ｇで２０分間遠心分離した後、上清を４°Ｃ、１００，０００ｇで６０分間遠心分離すると、ミクロソームが得られる。ペレットを１０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、ショ糖（２５０ｍＭ）に４°Ｃで溶解し、ミクロソームタンパク質を評価分析し、−１９６°Ｃ（液体窒素）で保管する。
酵素反応では、ＳＣＤ−１によるステアリン酸（Ｃ１８：０脂肪酸）からオレイン酸（Ｃ１８：１脂肪酸）への転換率を測定する。この酵素反応は、ＡＴＰ ７．２ｍＭ、ＣｏＡ ０．５４ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ６ｍＭ、ＮＡＤＨ ０．８ｍＭおよび阻害化合物またはキャリヤー（０．１％ＤＭＳＯ）を含むリン酸緩衝液１００ｍＭ（ｐＨ７．１６）中にステアリン酸６２μＭ（ステアリン酸４５μＭおよび［１４Ｃ］ステアリン酸１７μＭ）を含む試験管（総反応容積５００μｌ）にＨｅｐＧ２細胞のミクロソーム画分１２５μｇを加えることによって開始する。試験管を３７°Ｃで２０分間インキュベートした後、ＫＯＨ（１２％）を加え、ケン化を８０°Ｃで３０分間行うことによって酵素反応を停止する。酸性にした後（３ＮＨＣｌ）、脂肪酸をエチルエーテルで２回抽出し、窒素下で蒸発させた後、メタノール／ジクロロメタン（３：１）混合物に溶解する。反応生成物（Ｃ１８：１）を、オンライン放射能検出器（ＦｌｏｗＯｎｅ）に連結したＨＰＬＣ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃ１８逆相カラム）によって反応基質（Ｃ１８：０）から分離する。酵素活性は、オレイン酸に転換したステアリン酸のピコモル数を分およびタンパク質のｍｇ数ごとに計算する。それぞれの阻害化合物について、阻害％を基準酵素活性（キャリヤー０．１％ＤＭＳＯ）に相対的に測定する。ステルクリン酸は、基準阻害化合物である(Gomez F.E., Bauman D.E., Ntambi J.M., Fox B.G.「３Ｔ３−Ｌ１の脂肪細胞分化におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対するステルクリン酸の効果(Effects of sterculic acid on stearoyl-CoA desaturase in differentiating 3T3-L1 adipocytes)」. Biochem Biophys Res Commun. 300 316-326(2003))。
Figure 2011528007
Figure 2011528007
本発明は、ＳＣＤ−１酵素活性の阻害剤を必要とする疾患の治療を目的とする薬剤として使用するための一般式（Ｉ）の化合物にも関する。
本発明は、肥満、糖尿病性脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、代謝異常症候群、アテローム性動脈硬化症、肝臓脂肪症、心血管系発症リスクのような疾患の治療を目的とする薬剤として使用するための、一般式（Ｉ）の化合物にも関する。
本発明は、皮膚の脂質異常に関連した病状の治療を目的とする薬剤として使用するための、一般式（Ｉ）の化合物も包含する。
本発明は、にきび、乾癬、多毛症のような疾患の治療を目的とする薬剤として使用するための、一般式（Ｉ）の化合物にも関する。

Claims (16)

  1. 一般式Ｉに対応するＳＣＤ−１酵素活性阻害薬として使用するための２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよびＨ−ピリミジン−２，４−ジオンの誘導体、並びに
    薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩、および不斉炭素を有する化合物の様々な鏡像異性体、並びに特にラセミ混合物を包含する任意の比率でのそれらの混合物：
    Figure 2011528007
     （上記式中、
    Ｗは、窒素またはＣＨを表し、
    Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して
    水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ７アルキルもしくはアルケニル基、または
    トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、チオフェニル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルまたはＮ−ジアルキルカルバモイル基、または
    フェニル、アロイル、ベンジルオキシまたはＮ−アリールカルバモイル基（これについて、フェニル環は場合によっては直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、ニトロ基、ハロゲン原子のような１個以上の基で置換されている）
    のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
    場合によってはハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−モノ−またはジ−アルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド基のような１個以上の基で置換されたフェニル、ピリジル、ナフチル、またはチオフェニル基、
    場合によってはフェニル基と融合したＣ５−Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
    を表し、
    ｍは、０または１であり、
    Ｖは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３またはＣ＝Ｏを表し、
    ｎ＝１であるときには、
    Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ−ＣＨ２−、−ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
    Ｚは、場合によっては１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されたフェニル基を表し、
    ｎ＝０であるときには、
    ＸはＮであり、
    Ｚは、フェニル、シンナミル、アリールオキシカルボニルまたは２−フェニルアセチル（この基の２位は、場合によっては直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）基であって、芳香族基が、場合によっては１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロ基で置換されているものを表す）。
  2. 請求項１に記載の一般式Ｉに対応する２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよびＨ−ピリミジン−２，４−ジオンの誘導体、並びに
    薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩、および不斉炭素を有する化合物の様々な鏡像異性体、並びに特にラセミ混合物を包含する任意の比率でのそれらの混合物：
    （ここで、式Ｉ中、
    Ｗは、窒素またはＣＨを表し、
    Ｒ１およびＲ２は、
    水素（非同時的に）または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ７アルキルもしくはアルケニル基、または
    トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、チオフェニル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルまたはＮ−ジアルキルカルバモイル基、または
    フェニル、アロイルベンジルオキシまたはＮ−アリールカルバモイル基（これについて、フェニル環は直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、ニトロ基、ハロゲン原子のような１個以上の基で置換されていることがある）
    のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
    ハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド基のような１個以上の基で置換されていることがあるフェニルまたはピリジルまたはナフチルまたはチオフェニル基、
    場合によってはフェニル基と融合したＣ５−Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
    を表し、
    ｍは、０または１であり、
    Ｖは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３またはＣ＝Ｏを表し、
    ｎ＝１であるときには、
    Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ−ＣＨ２−、−ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
    Ｚは、化合物６−［４−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペラジン−１−］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび２，４−ジメチル−６−［４−（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンを除き、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されたフェニル基を表し、
    ｎ＝０であるときには、
    Ｘは、Ｎを表し、
    Ｚは、フェニルまたはシンナミルまたはアリールオキシカルボニルまたは２−フェニルアセチル基（この基の２位は、場合によっては直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）であって、芳香族基が、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１またはＣ３アルコキシ、ニトロ基で置換されているものを表し、下記の化合物：
    ６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン
    を除く）。
  3. 一般式Ｉに対応する請求項２に記載の２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよびＨ−ピリミジン−２，４−ジオンの誘導体：
    （ここで、式Ｉ中、
    Ｗは、窒素またはＣＨを表し、
    Ｒ１およびＲ２は、
    水素（非同時的に）または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ７アルキルもしくはアルケニル基、または
    トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、チオフェニル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルまたはＮ−ジアルキルカルバモイル基、または
    フェニル、アロイル、ベンジルオキシまたはＮ−アリールカルバモイル基（これについて、フェニル環は、場合によっては直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、ニトロ基、ハロゲン原子のような１個以上の基で置換されている）
    のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
    場合によってはハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド基のような１個以上の基で置換されているフェニル、ピリジル、ナフチルまたはチオフェニル基、
    場合によってはフェニル基と融合したＣ５−Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
    を表し、
    ｍ、ｎは、１であり、
    Ｖは、ＣＨ２を表し、
    Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
    Ｚは、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されたフェニル基を表す）。
  4. 一般式Ｉに対応する請求項２に記載の２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよびＨ−ピリミジン−２，４−ジオンの誘導体：
    （ここで、式Ｉ中、
    Ｗは、窒素またはＣＨを表し、
    Ｒ１およびＲ２は、
    水素（非同時的に）または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ７アルキル基、または
    トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルまたはＮ−ジアルキルカルバモイル基のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
    場合によってはハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド基のような１個以上の基で置換されたフェニル、ピリジル、ナフチルまたはチオフェニル基、
    場合によってはフェニル基と融合したＣ５−Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
    を表し、
    ｍ、ｎは１であり、
    Ｖは、ＣＨ２を表し、
    Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ−Ｏ−を表し、
    Ｚは、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたフェニル基を表す）。
  5. 一般式Ｉに対応する請求項２に記載の２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンの誘導体：
    （ここで、式Ｉ中、
    Ｗは、窒素を表し、
    Ｒ１は、
    水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ５アルキル基、または
    トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルカルバモイル基のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
    場合によってはハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル、メチルスルファニル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド基のような１個以上の基で置換されたフェニル、ピリジル、ナフチルまたはチオフェニル基、
    Ｃ５−Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
    を表し、
    Ｒ２は、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ７アルキル基、好ましくはメチルを表し、
    ｍ、ｎは、１であり、
    Ｖは、ＣＨ２を表し、
    Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ−Ｏ−を表し、
    Ｚは、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、または直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されたフェニル基を表す）。
  6. 一般式Ｉに対応する請求項２に記載の２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンの誘導体：
    （ここで、式Ｉ中、
    Ｗは、窒素であり、
    Ｒ１は、
    水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ５アルキル基、または
    トリフルオロメチル、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシアルコキシ、インドリル、オキソチオフェニル、Ｃ１−Ｃ３Ｎ−アルキルカルバモイル基のような基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基、
    ハロゲン原子、ニトリル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基のような１個以上の基で置換されることがあるフェニル、ピリジルまたはチオフェニル基、
    Ｃ６２−オキソシクロアルキル基
    を表し、
    Ｒ２は、メチルまたはヘプチルを表し、
    ｍ、ｎは、１であり、
    Ｖは、ＣＨ２を表し、
    Ｘ−Ｙは、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ−Ｏ−を表し、
    Ｚは、１個以上のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子または直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されたフェニル基を表す）。
  7. 下記から選択されることを特徴とする請求項２に記載の一般式Ｉの誘導体：
    ４−ヘプチル−２−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ２−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ２，４−ジメチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ２，４−ジメチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ３−｛４−ヘプチル−３，５−ジオキソ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−プロピオニトリル、
    ２−ブチル−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    Ｎ−メチル−２−｛４−メチル−３，５−ジオキソ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−アセタミド、
    ２−（２−エトキシ−エチル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−メチル−２−（４−オキソ−４−チオフェン−２−イル−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ３−｛６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−プロピオニトリル、
    ６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ２，４−ジメチル−６−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２，４−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２−（３−メチル−ブチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ２，４−ジメチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ２−ブチル−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ６−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４−ヘプチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−メチル−２−ｏ−トリル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−メチル−２−ピリジン−３−イル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−メチル−２−チオフェン−３−イル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−｛４−メチル−３，５−ジオキソ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ４−メチル−２−（２−オキソ−シクロヘキシル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ２−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エチル］−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン、
    ２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン。
  8. 一般式ＩＩ
    Figure 2011528007
     （上記式中、
    Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで上記した通りの基を表す）
    の誘導体を、一般式ＩＩＩ
    Figure 2011528007
     （上記式中、
    ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは、式Ｉで上記した通りである）
    の誘導体と融合させ、この反応は、好ましくはｎ−ブタノール、トルエンまたはジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンのような塩基の存在下にて行うことを特徴とする（工程図１）、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
    Figure 2011528007
  9. 一般式ＩＶ
    Figure 2011528007
     （上記式中、
    ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで上記した通りである）
    の誘導体を、一般式Ｖ
    Figure 2011528007
     （上記式中、
    Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンを表し、
    ｎ＝１であるときには、Ｙは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
    ｎ＝０であるときには、Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ−（ＣＨ（ＣＨ３）２）−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
    Ｚは、式Ｉで上記した通りである）
    の化合物と融合させ、
    この反応は、好ましくはジクロロメタンまたはトルエン（Ｙが−ＣＨ２−であるとき）中でトリエチルアミンの存在下にて行うことを特徴とする（工程図２）、請求項２〜７のいずれか一項に記載の一般式Ｉ（式中、Ｘは窒素を表す）の調製方法。
    Figure 2011528007
  10. Ｒ１が水素を表す請求項８に記載の方法（合成１）に従って得られた化合物ＶＩ
    Figure 2011528007
     （上記式中、
    Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｚ、ｍ、ｎおよびＲ２は、式Ｉで上記した通りである）
    の窒素を、一般式Ｒ１Ｈａｌ
    （上記式中、
    Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンを表し、Ｒ１は、一般式Ｉで上記した通りである）
    のハロゲン化誘導体によってジメチルホルムアミド中でＮａＨまたはｔＢｕＯＫのような操作条件下にてアルキル化することを特徴とする、請求項２〜７のいずれか一項に記載の一般式Ｉ（式中、Ｗは、窒素を表す）の化合物の調製方法。
    Figure 2011528007
  11. ＳＣＤ−１酵素活性の阻害剤を必要とする疾患の治療を目的とする薬剤として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  12. 肥満、糖尿病性脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、代謝異常症候群、アテローム性動脈硬化症、肝臓脂肪症、心血管系発症リスクのような疾患の治療を目的とする薬剤として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  13. 皮膚の脂質異常に関連した病状の治療を目的とする薬剤として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  14. にきび、乾癬、多毛症のような疾患の治療を目的とする薬剤として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  15. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
  16. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を任意の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物。
JP2011517863A 2008-07-15 2009-07-07 トリアジンおよびウラシルの誘導体、それらの調製、およびヒト治療薬におけるそれらの応用 Expired - Fee Related JP5599788B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0854794A FR2933979B1 (fr) 2008-07-15 2008-07-15 Derives de triazines et uraciles, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
FR0854794 2008-07-15
PCT/EP2009/058609 WO2010006962A1 (en) 2008-07-15 2009-07-07 Derivatives of triazines and uracils, their preparation and their application in human therapeutics

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2011528007A true JP2011528007A (ja) 2011-11-10
JP2011528007A5 JP2011528007A5 (ja) 2012-08-30
JP5599788B2 JP5599788B2 (ja) 2014-10-01

Family

ID=40394394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011517863A Expired - Fee Related JP5599788B2 (ja) 2008-07-15 2009-07-07 トリアジンおよびウラシルの誘導体、それらの調製、およびヒト治療薬におけるそれらの応用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8618287B2 (ja)
EP (1) EP2328886B1 (ja)
JP (1) JP5599788B2 (ja)
AR (1) AR072510A1 (ja)
FR (1) FR2933979B1 (ja)
TW (1) TW201006815A (ja)
WO (1) WO2010006962A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017525740A (ja) * 2014-09-05 2017-09-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2022504620A (ja) * 2018-10-12 2022-01-13 ターンズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5540454B2 (ja) 2009-12-30 2014-07-02 シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
FR2958935B1 (fr) * 2010-04-19 2012-06-22 Pf Medicament Derives d'heterocycles azotes, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
CN104803971B (zh) * 2014-01-24 2021-11-30 深圳信立泰药业股份有限公司 化合物A单苯甲酸盐的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物
CN105017213B (zh) * 2014-04-30 2017-11-14 成都苑东生物制药股份有限公司 尿嘧啶衍生物
MA46589A (fr) 2016-10-24 2019-08-28 Yumanity Therapeutics Inc Composés et utilisations de ces derniers
EA201991650A1 (ru) 2017-01-06 2020-01-20 Юманити Терапьютикс, Инк. Способы лечения неврологических расстройств
WO2019084157A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES THEREOF
JP2023503154A (ja) 2019-11-26 2023-01-26 昆薬集団股▲フン▼有限公司 １，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物およびその製造方法と応用
WO2024102455A1 (en) * 2022-11-09 2024-05-16 Emory University Non-covalent inhibitors of coronavirus main protease

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5973573A (ja) * 1982-09-09 1984-04-25 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− ジアミノピリミジン化合物
WO2005080354A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Pierre Fabre Medicament 1,2,4-triazines derivatives, preparation thereof and use thereof in human therapeutics
JP2006506451A (ja) * 2002-10-11 2006-02-23 アストラゼネカ アクチボラグ １，４−ジ置換ピペリジン誘導体および１１−βＨＳＤ１阻害薬としてのそれらの使用
WO2007071023A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JP2008503477A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 ニューロジェン・コーポレーション アリール置換ピペラジン誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5973573A (ja) * 1982-09-09 1984-04-25 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− ジアミノピリミジン化合物
JP2006506451A (ja) * 2002-10-11 2006-02-23 アストラゼネカ アクチボラグ １，４−ジ置換ピペリジン誘導体および１１−βＨＳＤ１阻害薬としてのそれらの使用
WO2005080354A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Pierre Fabre Medicament 1,2,4-triazines derivatives, preparation thereof and use thereof in human therapeutics
JP2008503477A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 ニューロジェン・コーポレーション アリール置換ピペラジン誘導体
WO2007071023A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5011007832; ＪＯＥＲＧＥＮＳＥＮ　ＰＥＲ　ＴＲＯＬＬＥ: 'Ａ　ＳＵＲＰＲＩＳＩＮＧ　ＲＩＮＧ　ＯＰＥＮＩＮＧ　ＭＥＣＨＡＮＩＳＭ　ＩＮ　ＴＨＥ　ＦＯＲＭＡＴＩＯＮ　ＯＦ　ＡＬＰＨ-Ｄ-ＡＲＡＢＩＮＯＦＵＲＡＮＯＳＹＬ　以下備考' ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ , 1992, Ｐ１２９９-１３０６ *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017525740A (ja) * 2014-09-05 2017-09-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2022504620A (ja) * 2018-10-12 2022-01-13 ターンズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US8618287B2 (en) 2013-12-31
TW201006815A (en) 2010-02-16
EP2328886A1 (en) 2011-06-08
WO2010006962A1 (en) 2010-01-21
AR072510A1 (es) 2010-09-01
US20110118266A1 (en) 2011-05-19
EP2328886B1 (en) 2016-12-28
FR2933979A1 (fr) 2010-01-22
JP5599788B2 (ja) 2014-10-01
FR2933979B1 (fr) 2012-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5599788B2 (ja) トリアジンおよびウラシルの誘導体、それらの調製、およびヒト治療薬におけるそれらの応用
US5019575A (en) Novel pyridazinone compounds, compositions thereof and method of use
JP5901520B2 (ja) ２ｈピリダジン−３−オン誘導体、その製造、およびそれらのｓｃｄ−１インヒビターとしての使用
SK552004A3 (en) Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing same and a process for the preparation of the active ingredient
EP1873147A1 (en) Phthalazinone derivative and pharmaceutical comprising the same
DE102007061766A1 (de) 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
SK4252000A3 (en) Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic
EP0597291B1 (en) 2,3-diphenyl-5-pyrrolyl-furan derivatives, processes and intermediates for their preparation and their use as anti-inflammatory, and anti-allergic and platelet aggregation inhibiting agents
SK49499A3 (en) 2-methoxyphenylpiperazine derivatives
US4188388A (en) Phenoxy pyridazinones and anorexigenic use thereof
NO300775B1 (no) Trisykliske triazolderivater samt farmasöytisk middel inneholdende disse
WO2005108388A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
SK51072006A3 (sk) 3-(((4-fenyl)-piperazín-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1,3-dihydro-2H- indol-2-ónové deriváty a s nimi súvisiace zlúčeniny na liečenie ochorení centrálneho nervového systému
US4877788A (en) New piperazinylalkylpiperazinedione compounds
US5185332A (en) Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
JP2815218B2 (ja) ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤
EP1751138A1 (en) Indol-2-one derivatives for the treatment of central nervous disorders, gastrointestinal disorders and cardiovascular disorders
HU227255B1 (en) Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient
NZ616108A (en) New pyridazinone and pyridone compounds
NZ616108B2 (en) New pyridazinone and pyridone compounds
HU189679B (en) Process for producing condensed pyrrolinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120709

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120709

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20131121

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131122

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140224

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140303

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140324

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140331

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140422

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140718

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140813

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5599788

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees