DE2546667B2 - 2,4-diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy- 5-halogenbenzyl)-pyrimidine, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

.-1

H, N

OCH₃

■1ST \^

OH

H₂N

OCH.,

in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, sowie ihn (I) in pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Diese 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine und ihre Salzi können dadurch hergestellt werden, daß man in an siel bekannter Weise ein 2,4-Diamino-5-hydroxy-methylpy rimidin der Formel

in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln wenigstens ein 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin nach Anspruch 1 enthält.

NH₂

CH₂-OH

H, N

mit einem Methoxyphenol der allgemeinen Formel
OH

Λ (Η«

R—ί η—OCHj

Die Erfindung betrifft 2,4-Diamino-5-(3methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidine der allgemeinen

CH₃O-CH₂-O

CH₃O

in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und X eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ameisensäureäthylester in Gegenwart von Natrium formyliert, die erhaltene Verbindung in alkalischem Medium mit Guanidin kondensiert, das gewonnene 2-Amino-4-hydroxy-5-(subst.-benzyl)-pyrimidin mit Phosphoroxychlorid umsetzt, und daß man die hierbei erhaltene Chlorverbindung mit Ammoniak umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr pharmain der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetz oder einen Hydrozimtsäureester der allgemeine Formel

O
-CH₁-C-O-X

40

45 kologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Im ersteren Fall wird vorzugsweise die Umsetzung ir Eisessig in Gegenwart von konzentrierteir Salzsäure durch Erhitzen vorgenommen. Eine entsprechendi Umsetzung ist z. B. in der DT-OS 22 49 532 beschrieben

Diese 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine können wei terhin dadurch hergestellt werden, daß man eir j3-Aminoacrylonitril der Formel

CH₃-O-CH₂-O-

CN

-CH₁-C=CH-R'

CHjO

worin R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R' für eine Anilinogruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder eine Morpholinogruppe steht, in alkoholischer Lösung mit Guanidin unter Erhitzen am Rückfluß

NH₂

umsetzt, den Alkohol abdestilliert und das nach den Abdestillieren des Alkohols zurückbleibende Produk mit der allgemeinen Formel

H₁N

,-CH₁

Ο—CH₁-OCHj

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in alkoholischer Salzsäure in der Siedehitze unter Abspaltung des Methoxymethylrestes in die angestrebte

OCH,

2,4- Dia mino-5-benzylpy rimidin verbindung überführ und diese gegebenenfalls in ein pharmakologiscl verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.

Als Beispiele für spezielle, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze können die entsprechenden Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Ascorbinsäure genannt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine gute antibakterielle Wirkung, die mit derjenigen des bekannten 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidins, das auch unter dem Namen Trimethoprim bekannt ist, vergleichbar und zum Teil besser ist. Dagegen ist jedoch die Toxizität erheblich geringer als diejenige des Trimethoprims, so daß sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ein besserer therapeutischer Quotient, d. h. eine größere therapeutische Breite, ergibt.

Die therapeutische Überlegenheit der erfindungsge mäßen Verbindungen gegenüber dem anerkannt guten Mittel Trimethoprim (TMP) ergibt sich aus Vergleichsversuchen, deren Ergebnisse in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 3 zusammengestellt sind.

Tabelle 1

MHK-Werte in μg/ml (Reihenverdünnungstest)

21)

Keim	Geom. Mittelwerte der MHK-Werte in μg/ml	Verbindung	TMP	25
	Verbindung	gemäß
	gemäß	Beispiel 2
	Beispiel 1	(R = CI)
	(R=Br)		0,205 (28)	3(1
E. coli	0,114(18)*)	0,034*) (8)	1,103 (14)
Salmo-	0,503 (14)*)
nellen		0,055*) (14)	0,393 (6)
Shigellen	0,221 (6)		0,313 (1)	j'i
Serratia	0,078 (1)	0,144 (5)
Dyspepsie
coli

*) Signifikanter Unterschied zu TMP bei a = 0,05 bzw. p<0,001 ((-Test) (U-Text von Wilcoxon, Mann und Whitney).

Tabelle 2

LD₅₀-Werte von TMP und Verbindungen gemäß den Beispielen 1 und 2 (Maus, intragastrale Verabreichung)

40

Substanz

LD50 Vertrauensgrenze in

mg/kg, ρ = 0,05

mg/kg untere obere

Beispiel 1
Beispiel 2
TMP

Tabelle 3
Maximale

>5000,0

>8000,0

2764,5

2105,5

3629,8

Serum-, Kot- und Urinkonzentration in

μg/ml bzw. μg/g (0 bis 12 Stunden)

Kot

Urin

Beisp.
5,6

TMP

33,3

Beisp.
4019,5

TMP

72,4

Beisp.

87,7

TMP

3358,9

65 Somit betrifft die Erfindung auch ein antibakterielles Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält.

Als Hilfsmittel kommen für die trockene Applikationsform folgende Kombinationen als Trägerstoffe in Betracht: Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin. Hilfsmittel für die flüssige Applikationsform sind beispielsweise Lösungen bzw. Suspensionen von Carboxymethylcellulose, Cellulose, Sorbit, Saccharose, Zuckercouleur und von Aromastoffen in Wasser. Zur parenteralen Verabfolgung eignen sich die Verbindungen der Formel (I) in Form von Pufferlösungen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-brombenzyl)-pyrimidin

In einem 500-ml-Kolben werden 62,2 g 3-Brom-4-methyl-dioxymethylen-5-methoxybenzaldehyd, 37,8 g Anilinopropionitril, 45 ml Dimethylsulfoxid und 110 ml tert.-ButanoI vorgelegt und bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Nach dem Abkühlen auf + 10°C setzt man portionsweise 19,4 g Kalium-tert.-butylat so zu, daß die lnnenternperatur nicht über 25⁰C steigt. Nach beendeter Zugabe erwärmt man 5 Stunden auf 40 bis 50⁰C und destilliert anschließend im Vakuum das tert.-Butanol und das Dimethylsulfoxid ab. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Rohausbeute 78,7 g.

Diese Menge wird mit 41 g Guanidinhydrochlorid in 440 ml Äthanol zum Sieden erhitzt. Zu dieser Lösung tropft man 69,4 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung während 40 Minuten zu und hält das Gemisch noch 6 Stunden zum Sieden. Es wird vom ausgefallenen Kochsalz abfiltriert und der Alkohol abdestilliert. Das zurückbleibende öl nimmt man in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 150 ml Wasser auf und säuert mit konzentrierter Salzsäure bis pH 1 an. Die Lösung erwärmt man schwach zum Sieden, trennt vom Ungelösten ab und alkalisiert die Lösung mit Ammoniak. Der ausgefallene Niederschlag wird ibgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 229°C.

C₂H₁₃N₄O₂Br:

Ber.: C 44,32, H 5,03, Br 24,57, N 17,23, O 9,84%;
gef.: C 44,39, H 4,37, Br 25,03, N 16,70, O 9,53%.

Beispiel 2

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzyl)-pyrimidin

Die Synthese verläuft analog Beispiel 1. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt dann bei 238 bis 240° C.

C₁₂H₁₃N₄O₂CI:

Ber.: C 51,35, H 4,67, Cl 12,63, N 19,96, O 11,40%;
gef.: C 51,38, H 5,16, Cl 12,38, N 19.26. O 12.20%

Claims (1)

Formel I Patentansprüche: NH,

1. 2,4-Diamino-5-(3methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidini der allgemeinen Formel I

-CH-

OH