CH623313A5 - Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine der Formel (I)
(I)
h2N
io in der R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet, sowie ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes ß-Aminoacrylonitril 15 der Formel (V)
cn
(V)
20
ch3-0-ch2-
ch2-c-ch-r'
(V)
worin R' eine Anilinogruppe, die gegebenenfalls substituiert 25 ist, oder eine Morpholinogruppe bedeutet, vorzugsweise in alkoholischer Lösung mit Guanidin, vorzugsweise unter Erhitzen auf Rückfluss, umsetzt, dann vorzugsweise den Alkohol abdestilliert und das nach dem Abdestillieren des Alkohols zurückbleibende Produkt der Formel (VI)
30
(VI)
35
rC.-
\=C
\ nr cho-0ch_
2 3 (VI)
och.
vorzugsweise in alkoholischer Salzsäure in der Siedehitze, unter Abspaltung des Methoxymethylrestes in die angestreb-40 te 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinverbindung überführt und diese gegebenenfalls in ein vorzugsweise pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
In der Formel (I) bedeutet der Substituent R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-45 atomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, N-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe. Verbindungen, bei denen R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, werden bevorzugt. X bedeutet ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. Verbindungen, bei denen X ein Chlor- oder Brom-50 atom ist, werden bevorzugt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze sind neue Verbindungen.
Als Beispiele für spezielle, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze können die entsprechenden Salze mit 55 Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Ascor-binsäure genannt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen (I) bzw. deren Säureadditionssalze, haben eine gut antibakterielle 6o Wirkung, die mit derjenigen des bekannten 2,4-Diamino-5--(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidins, d.h. des Trimethoprims, vergleichbar und zum Teil besser ist. Dagegen ist jedoch die Toxizität erheblich geringer als diejenige des Trimethoprims, so dass sich bei den erfindungsgemäss erhalte-65 nen Verbindungen ein besserer therapeutischer Quotient, d.h. eine grössere therapeutische Breite, ergibt.
Die antibakterielle Aktivität lässt sich weiterhin durch Kombinieren der erfindungsgemässen Verbindungen mit Sul-
3
623313
fonamiden, z.B. Sulfadiazin, Sulfadiamidin, Sulfamethoxazol, Sulfachinoxalin, Sulfadinmethoxazin, Sulfomerazin und Sulfamethoxydiazin, verbessern.
Zur Verwendung als Arzneimittel können die Verbindungen (I) bzw. die entsprechenden Säureadditionssalze mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen vereinigt werden. Als Hilfsmittel kommen für die trockene Applikationsform folgende Kombinationen als Trägerstoffe in Betracht: Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Gelatine, Polyvinyl-pyrrolidin. Hilfsmittel für die flüssige Applikationsform sind beispielsweise Lösungen bzw. Suspensionen von Carboxy-methylcellulose, Cellulose, Sorbit, Saccharose, Zuckercouleur und von Aromastoffen in Wasser. Zur parenteralen Verabreichung eignen sich die Verbindungen der Formel (I) in Form von Pufferlösungen.
Das folgende Beispiel dient der Erläuterung des erfin-dungsgemässen Verfahrens.
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'-brom-4'-hydroxy-5'--methoxybenzyl)-pyrimidin
In einem 500 ml-Kolben werden 62,2 g 3-Brom-4-methyl--dioxymethylen-5-methoxybenzaldehyd, 37,8 g Anilinopro-pionitril, 45 ml Dimethylsulfoxid und 110 ml tert.-Butanol vorgelegt und bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Nach dem Abkühlen auf + 10°C setzt man portionsweise 19,4 g Kalium-tert.-butylat so zu, dass die Innentemperatur nicht über 25°C steigt. Nach beendeter Zugabe erwärmt man 5 Std. auf 40-50°C und destilliert anschliessend im Vakuum 5 das tert.-Butanol und das Dimethylsulfoxid ab. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Rohausbeute: 28,2 g.
io Diese Menge wird mit 41g Guanidinhydrochlorid in 440 ml Äthanol zum Sieden erhitzt. Zu dieser Lösung tropft man 69,4 ml einer 30%-igen Natriummethylatlösung während 40 min zu und hält das Gemisch noch 6 Stunden zum Sieden. Es wird vom ausgefallenen Kochsalz abfiltriert und 15 der Alkohol abdestilliert. Das zurückbleibende Öl nimmt man in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 150 ml Wasser auf und säuert mit konz. Salzsäure bis pH 1 an. Die Lösung erwärmt man schwach zum Sieden, trennt vom Ungelösten ab und alkalisiert die Lösung mit Ammoniak. Der 20 ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 229°C.
C12H13NtO.,Br
Ber. %: C 44,32 H 5,03 Br 24,57 N 17,23 O 9,84 25 Gef. %: C 44,39 H 4,37 Br 25,03 N 16,70 O 9,53
v
Claims (10)
- 623313
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz der Verbindung (I) umwandelt.2 och3umsetzt und diese durch Abspaltung des Methoxymethyl-restes in die Verbindung der Formel (I) umwandelt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen der Formel (I)(I)in der R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes ß-Aminoacrylonitril der Formel (V)ch3-0-ch2-cn ch2-c-ch-r»in der R' eine Anilinogruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder eine Morpholinogruppe bedeutet, mit Guanidin zu einer Verbindung der Formel (VI)// 0-ch„-\=<xoch.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R das Chlor- oder Bromatom darstellt.
- 5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit Guanidin zur Bildung der Verbindung der Formel (VI) in alkoholischer Lösung unter Erhitzen auf Rückflusstemperatur erfolgt und die Verbindung der Formel (VI) durch Abdestillieren des Alkohols erhalten wird.
- 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VI) zur Abspaltung der Methoxygruppe in alkoholischer Salzsäure auf Siedehitze erwärmt wird.
- 7. Verbindung der Formel (I) hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
- 8. Verbindung der Formel (I) in Form eines Säureadditionssalzes, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2.
- 9. Verbindung der Formel (I) hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 3.
- 10. Verbindung der Formel (I) hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 4.
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