IT8322540A1 - Procedimento per la preparazione di derivati della 2,4-diammino-5-benzil-pirimidina - Google Patents

Procedimento per la preparazione di derivati della 2,4-diammino-5-benzil-pirimidina Download PDF

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Description

D E S C R I Z I O N E
dell'invenzione avente il titolo:
"Procedimento per la preparazione di derivati della 2, 4-diammino-5-benzil-pirimidina"
RIASSUNTO DELL?INVENZIONE
L'invenzione si riferisce ad un nuovo procedimen to per la preparazione di derivati della 2,4-diammino--5-benzil-pirimidina, di formula generale I
m cui
rappresentano, indipendentemente, idrogeno,
un gruppo metile o un gruppo metossi,
? un alogeno, un gruppo alcossi con da 1 a
4 atomi di carbonio sostituito con un alogeno, un gruppo alchenilossi con da 2 a 4 atomi di carbonio o un gruppo
in cui ed stanno indipendentemente
per un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi
di carbonio ed n ? 1 o 2;
e dei loro sali di addizione con acidi farmaceutica mente accettabili.
Secondo l'invenzione, un alf a-benzal-beta-metossi--propionitrile di formula generale III
in cui sono come indicati pi? sopra,
si fa reagire con un etere monoalchilico del glicol dietilenico , di formula IV
in cui R ? un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carb onio,
in presenza di una base: l'isomero benzilico cos? ottenuto, di formula II
in cui ed R sono come indicati pi? sopra, si ciclizza, preferibilmente senza separazione, con guanidina, e se si desidera, si converte un composto di formula I in un suo sale di addizione con acido .
I composti di formula I, che hanno attivit? antibatterica pregevole, si possono preparare economica mente mediante il procedimento dell'invenzione. I prodotti finali puri si possono ottenere dai composti di formula III in un'unica tappa di operazione.
SPIEGAZIONE DELL 'INVENZIONE
L'invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di derivati della 2,4-diammino-5--benzil-pirimidina di formula generale I
xn cui
rappresentano, indipendentemente, idrogeno,
un gruppo metile o un gruppo metossi,
e un alogeno, un gruppo alcossi con da 1 a
4 atomi di carbonio sostituito con un aiogeno, un gruppo alchenilossi con da 2 a 4 atomi di carbonio o un gruppo
in cui ed stanno indipendentemente per un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio ed n ? 1 0 2 :
e dei loro sali di addizione con acidi farmaceutica mente accettabili.
I composti di formula generale I hanno attivit? antibatterica e si possono impiegare nella terapia tanto umana quanto anche veterinaria.
Secondo il brevetto britannico N? 1.413.454, si preparano le 2,4-diammino-5-[ 3'-metossi-4'-
alcossi)- alcossi)-5 '-pirimidine non sostituite o sostituite con alogeno, con alchile o con alcossi, dai corrispondenti esteri alchilici dell'acido idro cinnamico mediante formilazione seguita da ciclizza zione con guanidina. La benzil-pirimidina 2-ammino--4-idrossi-5-sostituita, cos? ottenuta, viene poi trattata con ammoniaca. Il procedimento noto anzidetto consta di parecchie tappe di reazione e non ? economico, specie su scala industriale, la resa globaie essendo inferiore al 20 %.
Secondo un ulteriore procedimento descritto nel brevetto britannico sopra citato, i suddetti composti si possono preparare dall'alfa-benzil-beta--alcossi-acrilonitrile opportunamente sostituito, con guanidina. Tuttavia quest'ultimo intermedio ben, zilico si pu? preparare dalla corrispondente benzal deide sostituita soltanto con una resa dal 30 al 40 % . Cos? la resa globale del prodotto finale, calcolato sulla benzaldeide sostituita, non ? superiore al 20-30 %.
Lo stesso procedimento si impiega per la prepara zione della 2,4-diammino-5-(3,5-dimetossi-4-alogeno benzil)-pirimidina come descritto nel brevetto statunitense N? 4.024.145. La resa globale del prodotto finale, calcolata per la 3,5-dimetossi-4-alogeno benzaldeide, non ? superiore a circa il 30 % .
Cos? i procedimenti noti non riescono a fornire una sintesi economica dei derivati di 2,4-diammino--5-benzil-pirimidina di formula I.
lo scopo dell'invenzione ? di realizzare un procedimento economico per la preparazione dei derivati della 2,4-diammino-5-benzil-pirimidina di formula I con una purezza adatta per scopi farmaceutici.
Questo scopo ? raggiunto mediante un procedimento che comprende il far reagire un alfa-benzal-beta--metossipropionitrile di formula III
in cui sono come indicati pi? sopra, con un etere monoalchilico di glicol dietilenico di formula IV
in cui R ? un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio ,
in presenza di una base; il ciclizzare l'isomero ben zilico di formula II cos? ottenuto
in cui ed R sono come indicati pi? sopra, preferibilmente senza separazione, con guanidina, e
se si desidera, il convertire il composto ottenuto
di formula I in un suo sale di addizione con acido.
L 'alfa-benzal-beta-metossipropionitrile di formu
la III Impiegato come composto di partenza, si prepara mediante la reazione di benzaldeide opportunamente sostituita con beta-metossi-propionitrile in
maniera di per s? nota. Il beta-metossi-propionitri
le si.ottiene facendo reagire l'acrilonitrile con metanolo in ambiente alcalino.
Come etere monoalchilico del glicole dietilenico
di formula IV si preferisce l'etere monametilico
del glicol dietilenico. In generale, questo reagente si usa in un eccesso. In questo caso, il composto di formula IV funge anche da solvente.Tuttavia
nella reazione dei composti di formule III e IV s?
possono impiegare anche uno o pi? solventi ulterio
ri. In questa reazione, la base ? preferibilmente un alcossido alcalino, per esempio metossido di sodio, etossido di sodio, metossido di potassio, e co_ si via. La reazione si effettua fra i 20 e i 200?C, preferibilmente fra i 60 e i 110?C.
Nella reazione fra i composti di formule III e
IV, la prima tappa consiste nella formazione dell'isomero benzalico di formula IIa
in cui ed R sono come indicati pi? sopra.
Alle condizioni di reazione dell'invenzione, l'isomero benzalico di formula IIa ? convertito nell'iso. mero benzilico di formula II entro un tempo breve,
con resa pressocch? teorica. La purezza dell'isomero benzilico cos? ottenuto consente anche una reazione diretta con la guanidina, senza previa separa zione e purificazione dell'isomero benzilico.
L'isomero benzalico di formula IIa e l'isomero benzilico di formula II sono composti nuovi dei qua
li soltanto l'isomero benzilico pu? essere ciclizza
to con guanidina per formare un derivato di 2,4-diammino-5-benzil-pirimidina con una buona resa. Nelle formule II, IIa e IV, R sta per un gruppo alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio, come per esempio per un gruppo metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile, sec.-butile o terz.-buti le. Preferibilmente, R ? un gruppo metile.
L'isomero benzilico di formula II si ciclizza con guanidina preferibilmente in presenza di un alcanolo avente da 4 a 8 atomi di carbonio, come il butanolo, il pentanolo, l'esanolo, l'eptanolo o l'octanolo. Gli alcanoli con da 4 a 8 atomi di carbonio preferiti sono quelli a catena ramificata, come il butanolo terziario o l'isobutanolo.
Naturalmente nella reazione di ciclizzazione pu? essere presente anche un solvente organico addizionale, per esempio un altro alcanolo, come il metano lo.
Se secondo una forma di esecuzione preferita del procedimento dell'invenzione, l?isomero benzilico di formula II viene ciclizzato senza separazione, con la guanidina, l'etere monametilico del glicole dietilenico di formula IV pure ? presente quando era stato impiegato in eccesso per la preparazione dell'isomero benzilico.
Preferibilmente, la guanidina si aggiunge in for ma del suo sale di addizione con acido, per esempio in forma del cloridrato, al composto benzilico. In questo caso viene liberata dal suo sale con una base, preferibilmente col metossido di sodio, nel miscuglio di reazione.
La reazione di ciclizzazione si effettua in gene rale ad una temperatura dai 50 ai 150?C, solitamente al punto di ebollizione del miscuglio di reazione .
Il procedimento dell'invenzione consente la produzione economica dei composti di formula I. La purezza dei prodotti finali ? adatta per scopi farmaceutici. E' anche possibile preparare i derivati della 2,4-diammino-5-benzil-pirimidina di formula I dal composto di formula III in una tappa unica.
L'invenzione ? ulteriormente illustrata dagli esempi che seguono, intesi a titolo non limitativo dell'ambito dell'invenzione.
ESEMPIO 1
2 ,4-diammino-5-(4-bromobenzil)-pirimidina
A) 2-(4-bromobenziliden)-3-metossipropionitrile Ad una soluzione di 8,59 g (0,162 mol) di aclilo nitrile in 17 ml di metanolo anidro, si aggiungono 15 g (0,081 mol) di 4-bromobenzaldeide, si agita il miscuglio a 30?C per ottenere una soluzione; poi si scalda a 60?G e vi si aggiunge goccia a goccia una soluzione di 5,44 g (0,097 mol) di idrato potassico in 49 ml di metanolo anidro. Si prosegue la reazione a 60-65?C per 5 ore, poi si raffredda il miscuglio fino a 30?C, si aggiungono entro un'ora e mezza, 5,18 g (0,092 mol) di idrato potassico sciolti in 17 ml di metanolo, e si agita il miscuglio per al tre 12 ore a 30?C. Quando la reazione ? completa si eliminano mediante distillazione tutti gli eccessi di solvente e di acrilonitrile. L'olio ottenuto si versa in 150 ml di acqua ghiacciata, si estrae tre volte con cloroformio impiegando 10 ml di solvente per ogni estrazione, si fa evaporare il solvente e si distilla nel vuoto l'olio rosso bruno residuo. Si ottengono 9,4 g del composto desiderato. Punto di ebollizione: 130-136?C/0,4 mm
Resa: il 46 %.
B) 2,4-diammino-5- (4-bromobenzil)-pirimidina
Si fanno sciogliere 3,68 g (0,015 mol) di 2-(4--bromobenziliden)-3-metossi-pr opionitrile in 11,92 g (0,099 mol) di etere monometilico del glicol dietilenico anidro; si aggiungono 0,92 g (0,017 mol) di metossido di sodio e si fa procedere per 6 ore la reazione a 75-77?C. Dopo raffreddamento, il prodotto isomerizzato viene versato in 50 ml di acqua ghiacciata e viene estratto tre volte con cloroformio impiegando ogni volta 50 ml del solvente. Si fa evaporare il solvente organico e l'olio rosso bruno residuo (6,17 g) viene frazionato sotto vuoto. Il 2-(4-bromobenzil)-3- (metossidietossi )-acrilonitrile
Si fanno sciogliere 10 g (0,029 mol) di 2-(4-bromobenzil)-3- (metossidietossi)-acrilon?trile in un miscuglio di 15 ml di isobutanolo e di 5 ml di metanolo . Alla soluzione ottenuta si aggiungono 9,86 g (0, 1 mol) di guanidina cloridrato e 5,83 g (0, 1 1 mol) di metossido di sodio ; si fa bollire il miscuglio per 8 ore , poi lo si fa raffreddare fino a temperatura ambiente. Si filtra il sale inorganico e si lava con isobutanolo . Col raffreddamento si separa la 2 , 4-diammino-5- (4-bromobenzil)-pirimidina gialla. Punto di fusione : 225-228?C . Dalle acquemadri si ottiene una quantit? ulteriore di prodotto , punto . di fusione : 224-227? C. Resa totale : il 93 % ESEMPIO 2
2 ,4-diammino-5- (4-bromobenzil)-pirimidina
Si fanno sciogliere 1,1 g (0,004 mol) di 2?(4? -bromobenziliden)-3-metossi-propionitrile preparato secondo la sezione A dell'Esempio 1, in 2,5 ml di etere monometilico del glicole dietilenico, anidro. Dopo la aggiunta di 0,2 g (0,0037 mol) di metossido di sodio, si agiuta il miscuglio per 6 ore a 75-76?C, poi lo si raffredda fino a 30?C e si aggiungono
1 ml di isobutanolo, 0,3 ml di metanolo, 0,6 g (0,006 mol) di guanidina cloridrato e 0,35 g (0,004 mol) di metossido di sodio; poi si fa bollire a ricadere per 8 ore. Si fa raffreddare il miscuglio ed il prodotto precipitato si filtra e si lava
sto desiderato, ottenuto come polvere leggermente gialla, fonde a 224-226?C. Resa: il 95 %.
ESEMPIO 3
2 , 4-diammino-5- ( 4-allilossi-3 , 5-dimetossibenzil) -pirimidina
A) 3 , 5-dimetossi-4-allil-ossibenzaldeide
Si fanno sci ogliere 40 g del sale sodico della siringaldeide in 300 ml di acqua. Si aggiungono 36 , 3 g di bromuro di allile e 3 ml di catalizzatore Triton
(tensioattivo non-ionico; prodotto di reazione dell'ottilf enolo e dell'osido di etilene) e si fa bolli re il miscuglio a ricadere per 5 ore. Si aggiungono al miscuglio alquanto raffreddato, 12 g di bromuro
di allile e 2 g di idrato di sodio; poi si prosegue la ebollizione per altre 5 ore. Dopo il raffreddamento, s? estrae il miscuglio 2 volte con 1,2-dicloro--etano impiegando ogni volta 50 mi del solvente. Si lava la fase organica con 50 ml di acqua alcalina al 2 %, si tratta con carbone attivo , si filtra e si fa evaporare. Col raffreddamento, il residuo diventa cristallino . Si sfrega la massa cristallina con acqua, si filtra e si essicca a temperatura ambiente. Il composto desiderato fonde a 46-47?C.
B) 2-(4-allilossi-3 ,5-dimetossibenziliden)-3--metossipropionitrile
Si fanno sciogliere 0,09 g (0,001 mol) di idrato potassico in 6 ml di metanolo anidro, si aggiungono 2,3 g (0,04 mol) di acilonitrile, goccia a goccia, a 35-38?C. Si protrae la reazione per un'altra ora a 40?C, p?i si aggiungono 3,8 g (0,017 mol) di 4-allilossi-3 ,5-dimetossibenzaldeide . Si agita il miscuglio per 12 ore a 60-65?C, poi si fa raffreddare a temperatura ambiente. Si rimuove mediante distillazione ogni eccesso di solvente e di acrilonitrile; l'olio residuo si versa in 50 ml di acqua ghiacciata, si estrae con 3 x 50 ml di benzolo e si fa evaporare. Si ottengono 3,46 g di un olio bruno giallo gnolo corrispondente al composto desiderato. Resa:
C) 2-(4-allilossi-3,5-dimetossibenzil)-3- (metossi--dietossi)-acrilonitrile
Si fanno sciogliere 2,64 g (0,009 mol) di 2-(4--allilossi-3 ,5-dimetossibenziliden )-3-metossipropio nitrile in 7 ml di etere monometilico del glicol dietilenico, anidro; si aggiungono 0,55 g (0,01 mol) di metossido di sodio e si agita il miscuglio per 6 ore a 80-82?C, indi lo si raffredda a temperatura am biente, lo si versa in 15 ml di acqua ghiacciata e lo si estrae con 5 x 50 ml di benzolo. Si fa evaporare il solvente, e l ' olio bruno rossiccio residuo corrisponde al composto desiderato;
D) 2,4-diammino-5- (4-allilossi-3,5-dimetossibenzil)--pirimidina
Si fanno sciogliere 1,12 g (0,012 mol) di guanidina cloridrato, 0,66 g (0,013 mol) di metossido di sodio, poi 1,13 g (0,003 mol) di 2-(4-allilossi-3,5--dimetossibenzil)-3- (metossidietossi)-acrilonitrile , in un miscuglio di 2 ml di isobutanolo e di 1 ml di metanolo. Si agita il miscuglio per 1 ora a 35-40?C, poi si scalda fino a 90-92?C e si mantiene a questa temperatura per 18 ore. Quando la reazione ? comple ta, il miscuglio viene raffreddato fino a temperatu ra ambiente, si filtra il cloruro di sodio precipi tato, si tratta il filtrato con carbone attivo, si filtra si raffredda in acqua ghiacciata. Il composto desiderato che precipita in forma cristallina, viene filtrato. Resa: il 93 Punto di fusione:
188-190?C.
ESMPIO 4
2,4-diammino-5- (4-metossidie tossi-3,5-dimetossi--benzil)-pirimidina
A) 4-(metossidietossi)-3,5-d?metossibenzaldeide Si fanno sciogliere 40,80 g (0,2 mol) di sale so dico della siringaldeide, in 300 mi di acqua; si ag giungono goccia a goccia 28 g (0,2 mol) di cloruro di metossietossietile; si riscalda il miscuglio a ricadere per 20 ore, poi si raffredda a temperatura ambiente e si estrae con 3 x 200 ml di benzolo. Si lava la fase organica con 2 x 100 ml di soluzione acquosa al 2 % di idrato sodico fino a far diventare perfettamente chiaro il liquido di lavaggio. Si fa evaporare il benzolo e l'olio rosso residuo (16 g) si agita con una soluzione di 16 g (0,17 mol) di bi solfito sodico in 100 mi di acqua per un'ora, la so luzione ottenuta si aggiusta ad un pH = 10 con idra to sodico acquoso al 20 %, raffreddando, e l'olio separatosi si estrae con 3 x 150 mi di benzolo. Dopo evaporazione, si ottengono 27,79 g di olio rosso che corrisponde al composto desiderato. Resa: il
B) 2-(4-metossidietossi-3 ,5-dimetossite nziliden)--3-metossipropionitrile
Ad una soluzione di 0,18 g (0,003 mol) di idrato potassico in 18 ml di metanolo anidro si aggiungono goccia a goccia, entro un?ora e mezza, a 35-40?C, 4,47 g (0,084 mol) di acrilonitrile. Si agita il mi scuglio di reazione per un'altra ora a 40?C. Poi si aggiungono 12,5 g (0,044 mol) di 4-metossidietossi-3,5-dimetossibenzaldeide , si scalda il miscuglio a ricadere a 60-65?C per 12 ore, poi si raffredda fino a temperatura ambiente, si versa in 100 ml di ac qua ghiacciata e si estrae con 4 x 50 ml di cloroformio. Dopo evaporazione si ottengono 14,78 g di olio rosso, che corrisponde al composto indicato
nel titolo. Resa: il 95,5 %-
C) 2-(4-metossidietossi-3 ,5-dimetossibenzil)-3-? (metossidietossi)-acrilonitrile
Si fanno sciogliere 10 g (0,028 mol) di 2-(4--metossidietossi-3 ,5-dimetossibenziliden)-3-me tossi--propioni trile in 23 ml di etere monometilico del glicole dietilenico anidro, ed alla soluzione ottenuta si aggiungono 1,76 g (0,033 mol) di metossido di sodio. Si agita il miscuglio di reazione per 6 ore a 75-77?C, poi si raffredda fino a temperatura ambiente, si versa in 100 mi di acqua ghiacciata e si estrae con 3 x 100 mi di cloroformio. Dopo evaporazione, il residuo contiene dell'etere monometil?co del glicol dietilenico,che viene eliminato a
40-48?C sotto vuoto (0,1 mm Hg). L'olio residuo cor risponde al composto desiderato. Resa: il 95
D) 2,4-diammino-5- (4-metossidietossi-3 ,5--dimetossibenzil)-pirimidina
Si aggiungono 4,87 g (0,051 mol) di guanidina cloridrato ad una soluzione di 1,24 g (0,054 grammi atomo) di sodio in 20 ml di metanolo anidro. Si agi ta il miscuglio di reazione per 20 minuti a tempera tura ambiente e si filtra il cloruro di sodio precipitato; si eliminano cos? 3,12 g di cloruro di sodio. Alla soluzione di guanidina, si aggiungono 6,5 g (0,015 mol) di 2-(4-metossidietossi-3,5--dimetossibenzil)-3- (metossidietossi)-acri lonitrile ed 8 ml di isobutanolo. Si scalda il miscuglio di reazione a ricadere per 24 ore, poi si raffredda a temperatura ambiente e si fa evaporare. L'olio bruno residuo si immette in 100 mi di acqua, si estrae con 3 x 50 ml di acetato etilico e si fa evaporare. Rimane un prodotto marroncino, leggermente oleoso, che si filtra e si lava con etere dietilico. Il prodotto polverulento, marrone chiaro, corrisponde al composto cercato. Punto di fusione: 120-123?C. Resa: il 93 %?
ESEMPIO 5
2, 4- di animino- 5- (4-cloropropossi-3 , 5-dimetossi--benzil)-pirimidina
A) 3,5-dimetossi-4- (3-cloropropossi)-benzaldeide Si fanno sciogliere 20,4 g (0,1 mol) di sale sodico della siringaldeide, in 150 ml di acqua, riscaldando; ed alla soluzione ottenuta si aggiungono 15,8 g (0,1 mol) di 1,3-clorobrcmopropano, poi 2 ml di Triton B, a gocce. Si scalda il miscuglio di rea zione a ricadere per 8 ore, poi si aggiungono ancora 15,8 g (0,1 mol) di 1,3-clorobromo-propano, goccia a goccia ed 1 ml di Triton B; e si continua il riscaldamento a ricadere per altre 8 ore. Si raffred da il miscuglio fino a temperatura ambiente e si estrae con 3 x 150 mi di 1,2-dicloroetano. Si lava la fase organica con 3 x 100 mi di idrato sodico ac quoso al 2 %, poi si fa evaporare. Si ottengono
11,12 g del composto desiderato, come olio bruno.
B) 2-(4-cloropropossi-3 ,5-dimetossibenziliden)--3-metossipropionitrile
Si aggiungono 3,84 g (0,073 mol) di acrilonitrite, goccia a goccia, ad una soluzione di 0,17 g
(0,003 mol) di idrato potassico in 11 ml di metanolo anidro a 30-38?C. Si agita il miscuglio di reazione per un'altra ora a 40?C, poi si aggiungono
7,38 g (0,029 mol) di 3,5-dimetossi-4-cloropropossi--benzaldeide. Si mantiene il miscuglio di reazione
a 60-65?C per 12 ore, poi si fa evaporare, si versa in 50 mi di acqua ghiacciata e si estrae con 3 x 40 ml di cloroformio. Si elimina il solvente e si ottengono 6,7 g del composto desiderato, come olio leggermente giallo.
C) 2-(4-cloropropossi-3,5-dime tossii)enzil)-3--(metossidi etossi)-acrilonitr ile
Si fanno sciogliere 4 g (0,012 mol) di 2-(4-cloro--propossi-3 ,5-dimetossibenziliden)-3-metossipropionitrile in 10 ml di etere monometilico del glicol dietilenico anidro, e si aggiungono 0,74 g (0,014 mol) di metossido di sodio alla soluzione ottenuta.
Si agita il miscuglio di reazione per 6 ore a 75-77?C, poi si raffredda fino a temperatura ambiente, si ver sa in 50 ml di acqua ghiacciata e si estrae con
3 x 50 ml di cloroformio. Si elimina mediante distillazione il solvente organico, col che si ottengono 4,08 g del composto desiderato, come olio rosso .
Resa: l' 80 %.
D) 2,4-diammino-5-[ 4-(3-cloropropossi)-3,5--dimetossibenzil]-pirimidina
Si fa reagire il 2-(4-cloropropossi-3,5-dimetossi--benzil)-3- (metoss?die tossi)-acrilonitrile con guanidina in maniera simile a quella descritta nella sezione E dell'Esempio 4. Il composto desiderato si ottiene con una resa dell'89 punto di fusione:
163-164?C.
ESEMPIO 6
2, 4-diammino -5- ( 4-metossietossi-3 , 5-dimetossi--benzil)-pirimidina
A) Siringaldeide
Si aggiungono 300 g di 3,4,5-trimetossibenzaldeide a 1500 mi di acido solforico concentrato, agitando.
Durante la dissoluzione il miscuglio si scalda ?
35-40?C e si forma una soluzione omogenea nera che viene agitata per 15 ore a 40.-42?C. Poi in generale la demetilazione nella posizione 4 ? completa. Ci? ? confermato dall'analisi cromatografica a strato sottile di un campione del miscuglio (si mescola 1 ml del miscuglio di reazione con 3 g di ghiaccio e con 2 ml di 1,2-dicloroetano e si trasferisce una porzione della fase organica ad un piatto di gel di si lice. Il miscuglio solvente ? un miscuglio di cloroformio, di acetone e di acido acetico glaciale nella proporzione di 60:30:10). Se il miscuglio di rea zione contiene la 3,4,5-trimetossibenzaldeide , la reazione ? fatta proseguire. Quando l'aldeide di partenza ? consumata, il miscuglio viene raffreddato fino a 20?C e viene mescolato con 4 kg di ghiaccio e con 2 litri di 1,2-dicloroetano. La fase acquosa inferiore viene eliminata; la fase organica superiore viene lavata con un litro di acqua. Nel lavaggio la fase organica diventa quella inferiore e comprende la siringaldeide. Si elimina il solvente, ed al residuo si aggiungono 125 g di bisolfito sodico sciolti in 2 litri di acqua. Si agita il miscuglio per 2 ore a 35-40?C, poi si fa sedimentare. Si decanta la soluzione dal catrame, si tratta con carbone attivo e si filtra. Il filtrato ? reso alca lino con soluzione acquosa di idrato sodico al 40 % agitando fintantoch? non si osservi un ulteriore precipitazione del prodotto con l'aggiunta di una ulteriore porzione di alcali. La sospensione forma ta viene raffreddata fin sotto i 10?C, viene filtrata e viene lavata con acqua fredda.
Il sale umido ? fatto sciogliere in acqua, lo si acidifica con acido cloridrico concentrato fino a pH 2, si filtra la siringaldeide separatasi, la si lava con acqua e la si essicca. Si ottengono da 120 a 140 g di siringaldeide. Punto di fusione: 111-114?C. Con la cromatografia a strato sottile non risulta nes suna macchia di sostanza estranea.
B) Cloruro di metossietile
Si aggiungono 76 mi di cloruro di tionile , goccia a goccia, a 76 g di metossietanolo a 30?C per la du rata di 3 ore, e si agita il miscuglio di reazione per 20 ore a 30-35?C. Il cloruro di metossietile formatosi viene distillato attraverso una colonna di 50 cm di lunghezza. Si ottengono 68 g del composto desiderato. Punto di ebollizione: 90-91?C.
C ) 3 , 4-dimetossi-4-metossietossi-benzaldeide
Si aggiungono 90 g di cloruro di metossietile a 200 g di sale sodico della siringaldeide sciolti in 1500 ml di acqua. Si scalda il miscuglio di reazione a ricadere per 16 ore, poi si aggiungono 60 g di cloruro di metossietile e 20 g di idrato sodico e si prosegue a ricadere per altre 16 ore. Si raffred da il miscuglio, si estrae con 2 x 50 ml di benzolo, si lava il liquido organico con 2 x 250 ml di acqua alcalina al 2 si tratta con carbone attivo, si filtra e si fa evaporare. L'olio residuo (circa 150 g) ? fatto sciogliere in 600 ml di soluzione di bisolfito sodico al 20 si tratta con carbone attivo, si filtra e si rende alcalino aggiungendo una soluzione acquosa di idrato sodico, fino a pH 9-10, a 0 - 3 ?C. Il prodotto precipitato viene filtrato previo raffreddamento e viene essiccato. Si ottengo no 125 g del composto desiderato. Punto di fusione: 29-33?C.
D) 2,4-diammino-5- (3,5-dimetossi-4-metossietossi--benzil)-pir imidina
Si aggiungono 45 g di acrilonitrile ad una soluzione di 1,5 g di idrato potassico in 100 ml di metanolo a 35-40?C, per 3 ore. Si agita il miscuglio per un'altra ora a 40-42?C, poi si aggiungono 100 g di 4-metossi-etossi-3,5-dimetossi-benzaldeide e si agita il miscuglio di reazione per 8 ore a 60-62?C. Il metanolo ed ogni eccesso di metossi-propionitrile vengono eliminati a pressione leggermente ridotta, il residuo ? fatto sciogliere in un miscuglio di 400 mi di acqua e di 400 ml di benzolo. Si separano le fasi, e quella organica si lava con acqua e si fa evaporare. Il prodotto greggio residuo ? fatto sciogliere in 250 ml di etere monoetilico del glicol dietilenico, anidro. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 200 g di metossido di sodio polverizzato, e si riscalda il miscuglio di reazione per 6 ore a 75-76?C. Si raffredda il miscuglio fino a 30?C, e si aggiungono 100 mi di isobutanolo, 30 mi di metano lo, 60 g di guanidina cloridrato e 35 g di metossido di sodio polverizzato. Si scalda a ricadere il miscuglio di reazione per 8 ore, poi si eliminano mediante distillazione circa 110 ml di miscuglio solvente, a pressione lievemente ridotta. Si diluisce il residuo con metanolo e si fa raffreddare. Si filtra il prodotto cristallino e lo si lava con metanolo. Si ottiene la 2,4-diammino-5-(4-metossi--etossibenzil-3.,5-dimetossi)-pirimidina. Punto di fusione: 158-160?C (acqua). Resa: il 91 %
ESEMPIO 7
2,4-diammino-5- (4-metossietossi-3 ,5-dimetossi--benzil)-pir imidina
A) 2-(4-metossietossi-3,5-dimetossibenzal)-3--meto ssipropionitrile
Si aggiungono 22 g di acrilonitrile ad una soluzione di 0,7 g di idrato potassico in 50 mi di meta nolo anidro, a 35-40?C, durante 3 ore. Si agita il miscuglio per un'altra ora a 40?C, poi si aggiungono 49 g di 4-metossietossi-3,5-dimetossi-benzaldeide preparata secondo la sezione C dell'Esempio 6. Si agita il miscuglio di reazione per 8 ore a 60-62?C. Il punto finale della reazione si pu? determinare mediante cromatografia a strato sottile adoperando un miscuglio di cloroformio, di acetato etilico e di benzina in proporzione di 40:40:20. Il metanolo ed ogni eccesso di metossipropionitrile vengono eli minati a pressione lievemente ridotta; il residuo si fa sciogliere in un miscuglio di 200 mi di acqua e di 200 mi di benzolo, e si separano le fasi. La fase organica viene lavata con acqua ed ? fatta eva porare. Il prodotto greggio residuo viene distillato nel vuoto a 0,05 mm Hg. Il composto desiderato ? ottenuto come olio giallo chiaro. Punto di ebollizio ne: l92-l95?C/0,05 mm Hg.
B) 2- (4-metossietossi-3 , 5-dimetossibenzil)-3-- (metossidietossi)-acr?lonitrile
Si scalda per 6 ore a 75-77? C un miscuglio di-50 ml di etere monometilico del glicol dietilenico, anidro , di 20 g di 2- ( 4-metossietossi-3 , 5-dimetossi-benzal)-3-metossipropionitrile e di 4 g di metossido di sodio polverizzato. Il punto finale della reazione si pu? determinare mediante cromatografia a stra to sottile impiegando un miscuglio di xilolo e di metil-glicol in un rapporto di 90:10. Il miscuglio di reazione isomerizzato viene raffreddato, e viene mescolato con 200 mi di benzolo e 500 ml di acqua. Si separano le fasi, si lava quella organica con 2 x 200 mi di acqua, e si elimina il solvente organico. Il residuo viene distillato nel vuoto. Il com posto desiderato ? ottenuto come olio giallo chiaro. Punto di ebollizione: 180-185?C/0,02 mm Hg.
Resa : l? 85 %
C) 2, 4-diammino-5- (4-metossietossi-3,5-dimetossi--benzil)-pirimidina
Si aggiungono 10 g di 2-(4-metossietossi-3,5--dimetossibenzil)-3- (metossi dietossi)-acriioni trile ad un miscuglio di 15 ml di isobutanolo, di 4 ml di metanolo, di 8,5 g di guanidina cloridrato e di 5 g di metossido di sodio polverizzato. Si scalda il miscuglio di reazione a ricadere per 7 ore, poi si eliminano mediante distillazione 15 ml del miscuglio solvente. Il residuo ? un olio spesso che diventa lentamente cristallino. Si mescola il prodotto con 20 mi di metanolo e si filtra la sospensione cristallina che si va formando. Si fa sciogliere il prodotto cristallino in 25 ml di acqua calda, lo si tratta con carbone attivo, lo si filtra e lo si raf fredda per ottenere il composto desiderato. Punto di fusione: 158-1-60?C.
Resa: l' 89 %.
ESEMPIO 8
2,4-diammino-5- (4-allilossi-3,5-dime tossitienzil)--pirimidina
Si aggiungono 22 g di acrilonitrile goccia a goc eia ad una soluzione di 0,9 g di idrato potassico in 50 mi di metanolo, a 35-38?C. Si agita il miscuglio per un'altra ora a 40?C, poi si aggiungono 36 g di 4-allilossi-3,5-dimetossibenzaldeide . Si agita il miscuglio di reazione per 12 ore a 60-65?C, poi 10 si raffredda e lo si mescola con un miscuglio di 300 mi di acqua e di 200 ml di benzolo. Si separa la fase organica, la si lava con acqua e si elimina 11 solvente organico a pressione ridotta. Si fa scio gliene il residuo in 40 ml di etere monometilico del glicol dietilenico, anidro, e si aggiungono 6 g di etossido di sodio polverizzato. Si agita il miscuglio di reazione per 6 ore a 80-82?C, poi lo si raf fredda a 30?C. Si aggiungono al miscuglio 60 ml di

Claims (7)

R I V E N D I C A Z I O N I
1) Procedimento per la preparazione di derivati della 2, 4-diammino-5-benzil-pirimidina, di formula I
cui
ed rappresentano, indipendentemente, idrogeno
un gruppo metile o un gruppo metossi;
R2 ? un alogeno, un gruppo alcossi con da 1 a 4 atomi di carbonio sostituito con un alogeno, un gruppo alchenilossi con da 2 a 4 atomi di carbonio o un gruppo
(dove ed stanno indipendentemente per un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, ed n ? 1 o 2);
e dei loro sali di addizione con acidi farmaceutica mente accettabili; caratterizzato dal fatto di comprendere le seguenti operazioni:
si fa reagire un alfa-benzal-beta-metossipropionitrile di formula III
in cui sono come indicati pi? sopra, con un etere monoalchilico del glicol dietilenico di formula IV
in cui R ? un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio ,
in presenza di una base;
si ciclizza l'isomero benzilico cos? ottenuto, di formula II
in cui ed R sono come indicati pi? sopra, preferibilmente senza separazione, con guanidina e,
se si desidera, si converte il composto ottenuto di formula I in un suo sale di addizione con acido.
2) Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che come etere monoalchilico
del glicol dietilenico si impiega l'etere monometi.
lico del glicol dietilenico.
3) Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la base ? un alcossido
di metallo alcalino.
4) Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che l'alcossido di metallo alcalino ? metossido di sodio.
5) Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'isomero benzilico ? ciclizzato in presenza di un alcanolo avente da 4 a 8
atomi di carbonio.
6) Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratteri zzato dal fatto che l'alcanolo ? isobutanolo.
7) Procedimento in tutto o in parte sostanzialmente come descritto, con particolare riferimento agli esempi, e per gli scopi specificati.
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