HU188588B - Process for the production of 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidine-derivatives - Google Patents

Process for the production of 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidine-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188588B
HU188588B HU822604A HU260482A HU188588B HU 188588 B HU188588 B HU 188588B HU 822604 A HU822604 A HU 822604A HU 260482 A HU260482 A HU 260482A HU 188588 B HU188588 B HU 188588B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
diamino
diethylene glycol
guanidine
Prior art date
Application number
HU822604A
Other languages
English (en)
Inventor
Ivan Beck
Janos Egri
Elemer Jakfalvi
Lax Gyoergyi Kovanyine
Eva Furdyga
Istvan Simonyi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU822604A priority Critical patent/HU188588B/hu
Priority to JP58145785A priority patent/JPS5993061A/ja
Priority to CH4391/83A priority patent/CH657611A5/de
Priority to SU833632065A priority patent/SU1222194A3/ru
Priority to GB08321618A priority patent/GB2125044B/en
Priority to AT0290583A priority patent/AT387216B/de
Priority to IT22540/83A priority patent/IT1194372B/it
Priority to DE3329226A priority patent/DE3329226A1/de
Publication of HU188588B publication Critical patent/HU188588B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/12—Saturated ethers containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű
2,4-díainino-5-benziI-pirimidin-származék előállítására, ahol
Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy mctoxicsoport,
R2 jelentése halogénatom, halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos aikoxicsoport, 2-4 szénatomos alkeniloxicsoport, metiltiocsoport vagy egy R4O-(R5O)n — általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos aikoxicsoport, n értéke 1 vagy 2.
Az (1) általános képletü vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek, s mind a humán gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatók.
Az 1 413 454 sz. nagy-britantiiai szabadalmi leírás szerint olyan 2,4-diamino-5-bcnzil-pirimidin-származékokat állítanak elő, amelyeknél a benzilcsoport 3-as helyzetben nietoxicsoporttal, 4-es helyzetben alkoxi-alkoxicsoporttal helyettesített, 5-ös helyzetben helyettesítetIen vagy halogénatommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált. Az ismert eljárás szerint egy megfelelően helyettesített hidrofahéjsav-alkilésztert formileznek, a reakcióterniéket guanidinnel ciklizálják, a képződő megfelelő 2-amino4-hidroxi-5-benzil-pirimidint pedig ammóniával kezelik.
Ez az ismert eljárás viszonylag sok reakciólépésből áll, és — különösen ipari léptékben — gazdaságtalan. A helyettesített benzaldehidre számított összhozam legfeljebb 20 %.
Egy további, szintén a fenti anterioritásban szereplő ismert eljárás szerint a fenti vegyületeket a megfelelően helyettesített alfa-benzil-béta-alkoxi-akrilnitrilböl guanidinnel állítják elő. Mivel a benzil-interrnedier mindössze 30- 40 %-os termeléssel képződik a megfelelően helyettesített benzaldehidből, az ez utóbbira számított össztermelés csupán 20 30 %.
Az utóbbi eljárást ismerteti a 4 024 145 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is 2,4-diamíno-5(S’ytoimetoxi-d'-hálogén-benzilJ-pirimidin előállítására. Éhben az esetben is legfeljebb 30 % körül van a 3,5-dimetoxi-4-halogén-benzaIdehidre számított össztermelés.
Az ismert eljárások tehát nem biztosítják az (1) általános képletű vegyületek gazdaságos szintézisét.
A találmány célja gazdaságos eljárás kidolgozása gyógyászati tisztaságú (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A fenti célt úgy érjük cl, hogy valamely (III) általános képletű alfa-benzál-béta-metoxi-propionitrilt, ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű dietilénglikol-monoalkiléterrel, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk bázis jelenlétében, majd a kapott (II) általános képletű benzil-izomert, ahol R,, R2, R3 és R jelentése a fenti, előnyösen elkülönítés nclkiil guanidinnel reagáltatjuk, cs kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (III) általános képletű alfa-benzál-béta-metoxi-propionitrilt ismert módon állítjuk elő a megfelelő helyettesített benzaldchid és béta-nictoxi-propionitril reakciójával. A béta-metoxipropionitrilt akrilnitril és metanol lúgos közegben végzett reagáltatásával kapjuk.
(IV) általános képletű dietilénglikol-monoalkiléter2 ként előnyösen dietilénglikol-monometilétert alkalmazunk. A (IV) általános képletű reagenst általában feleslegben vesszük, hogy az oldószer szerepét is betöltse. A (Hl) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásánál azonban további egy vagy több oldószer is jelen lehet. E reakció során bázisként célszerűen valamely alkálifémalkoholátot, például nátriummetilátot, nátriumetilátot, káliummetilátot stb. használunk, s a reagáltatást 20—200 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60—
110 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (Hl) és (IV) általános képletű vegyületek reakciójánál első lépésben a (Ha) általános képletű benzál izomer képződik, ahol Rj, R2, R3 és R jelentése a fenti, amely az alkalmazott reakciókörülmények között rövid idő alatt, megközelítőleg elméleti termeléssel átalakul a (II) általános képletű benzil izomerré. Az így kapott benzilizomer olyan tisztaságú, hogy kívánt esetben elkülönítés és tisztítás nélkül reagáltatható guanidinnel.
A (Ila) általános képletű benzál és a (II) általános képletű benzil-izomerek új vegyületek.
A (II) általános képletű benzil-izomert célszerűen valamely 4 -8 szénatomos alkanol jelenlétében reagáltatjuk guanidinnel. 4-8 szénatomos alkanolként előnyösen elágazó szénláncú alkanolt, például tercier-butanolt vagy izobutanolt alkalmazunk.
A benzil-izomer és a guanidin reakciójánál természetesen további szerves oldószer is jelen lehet, például valamely további alkanol, így metanol.
Ha a találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű benzil-izomert elkülönítés nélkül reagáltatjuk guanidinnel, akkor a gyűrűzárás folyamán a (IV) általános képletű dietilénglikolmonometiléter is minden olyan esetben jelen van, amikor a benzil-vegyület előállításánál feleslegben használtuk.
A guanidint célszerűen savaddíciós sója, például hldrokloridja alakjában adjuk hozzá a benzil vegyülethez, s ekkor magában a reakcióelegyben szabadítjuk fel a sójából, valamely bázissal, előnyösen alkálifémalkoholáttal.
A benzil-izomer és a guanidin reakcióját általában 50-150 C közötti hőmérsékleten, többnyire a reakcióelegy forráspontján végezzük.
A találmány szerinti eljárással gazdaságosan állíthatók elő az (1) általános képletű vegyületek. Az új eljárás lehetőséget ad a gyógyászati célra megfelelő tisztaságú terméknek a (III) képletű vegyületből egy lépésben történő előállítására.
A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük.
1. példa
A. 2-(4-bróm-benziiidén)-3-metoxi-propionitril ml vízmentes metanol cs 8,59 g (0,162 mól) akrilnitril oldatához hozzáadunk 15 g (0,081 mól) 4-brómbenzaldcliidet, az elegyet 30 °Οοη oldódásig keverjük, majd felmelegítjük 60 C-ra és becsepegtetjük 5,44 g (0,097 mól) kálium-hidroxid 49 ml vízmentes metanolos oldatát, majd 5 órán át reagáltatjuk 60—65°C-on. Ezután visszahűtjük 30°C-ra, 17 ml metanolban oldott 5,18 g (0,092 mól) kálium-hidroxidot adunk hozzá 1,5 óra alatt, és további 12 órán át reagáltatjuk 30 C-on. A reakció befejeződése után az oldószer és az akril-21
188 588 nitril feleslegét ledesztilláljuk. A kapott olajat 150 ml jeges vízre öntjük és 3X100 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist bepároljuk, a visszamaradó vörösbarna olajat frakcionáljuk. 9,4 g (46 %) cím szerinti vegyűletet kapunk, fp.: 130 136 °C|0,4 Hgmm, η,β5 °c : 1,5543.
Analízis a CuH)0N0Br képlet alapján (mólsúly: 252.119):
számított: C 52,41 %, H 3,99 %, N 5,56 %, Br 31,69 %; talált: C 52,27%, H 4,27 %, N 5,45 %, Br 31,07 %.
IR (KBr cm'1) n=CH:3090, 3060, 3030; v C0CH3: 2830, rC=N:22l0, nC=C: 1630; nC=Car: 1590, 1490; nasCOC: 1145, 1100; vsCOC: 1075; carBr: 1010; n=CH: 965.
NMR(DMSO-d6; δ ppm).
7.4 bs 4H, Ar H-k; 7,2 bs IH, -CH=; 4,05 s 2H, -Ctf2 -O-; 3,25 s 3H, C/Í3O-.
B. 2,4-diamino-5-(4-bróm-benzil)-pirimidin
11,92 g (0,099 mól) vízmentes dietilénglikol-monometiléterben oldunk 3,68 g (0,015 mól) 2-(4-brómbenzílidén)-3-nictoxi-propionitrilt, hozzáadunk 0,92 g (0,017 mól) nátrium-metilátot, 75-77 °C-on reagáltatjuk 6 órán át. Hűtés után az izomerizált terméket 50 ml jeges vízre öntjük, az elegyet kloroformmal (3X50 ml) extraháljuk. Λ szerves fázist bcpároljuk, majd a kapott vörösbarna olajat (6,17 g) frakcionáljuk. A 2-(4-brómbenzil)-3-[(metoxi-etoxi)-etoxil-akrilnitril 8 Pa nyomáson 63—75 °C-on desztillál, n^5 c : 1,6761.
IR (KBr, cm'1) i’C=N 2250; pC=C: 1650; wC=C: 1490; rasCOC: 1125, 1110; psCOC: 1075;ρΛγ-Βγ: 1010;γ =CH: 930.
NMR (CDC13, ppm)
7.05 s, IH, =C7/; 7,1-6,8 AB qa, 4H, Ar H-k; 3,45 bs, 811. -(OCtf2C//2)2-: 3,22 s, 3H, - 0CH3; 2,8 bs, 2H, Ar-C772-C-.
ml izobutil-alkohol és 5 ml metanol elegyében oldunk 10 g (0,029 mól) 2-(4-bróm-benzil)-3-[(metoxieíoxi)-etoxi]-akrilnitrilt, majd hozzáadunk 9,86 g (0,1 mól) guanidin-hidrokloridot és 5,83 g (0,11 mól) nátrium metilátot. A reakcióelegyet 8 órán át forraljuk, majd lehűtjük szohahöfokra. Λ kivált szervetlen sót szűrjük. izobutil-alkohollal mossuk. Λ hűtésre kivált sárga
2,4-diamino-5-(4-bróm-benzil)-pirimidint szűrjük, olvadáspontja 225-228 °C. Az anyalúg feldolgozásával további terméket kapunk, op.: 224 227 °C.
Össztermelés: 93 %.
2. példa
2,5 ml vízmentes dietilénglikol-monometil-éterben oldunk 1,1 g (0,004 mól) 2-(4-bróm-benzilidén)-3-metoxi-propionitrilt (amelyet az 1. példa A. része szerint állítunk elő), majd hozzáadunk 0,2 g (0,0037 mól) nátrium-metilátot és 6 órán át reagáltatjuk 75-76 °C-on. Ezután lehűtjük az elegyet 30 °C-ra és hozzáadjuk 1 ml izobutil-alkohol és 0,3 ml metanol elegyét, 0,6 g (0,006 mól) guanidin-hidrokloridot és 0,35 g (0,004 mól) nátrium-metilátot, majd 8 órán át forraljuk. Ezután lehűtjük az elegyet, a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk. A kapott 2,4-diamino-5-(4-bróm-benzil)-pirimidin világossárga porszerű anyag, op.: 224—226 °C. Termelés: 95 %.
IR (KBr, cin'1) rasNH2: 3420, ^sNH2 : 3320; (3NH2: 1630;7vázr: 1600, 1570, 1460;pAr-Br: 1010; 7NH2:800.
NMR(DMS0-d6; δ ppm)
7,2-6,9 AB qa 4H Ar H-k;7,22 s, 1H-N;5,45s, 5,8 s 4H, savanyú protonok; 3,45 s, 2H, —CH2 —·
3. példa
A. 2-(4-alliloxi-3,5-dimetoxi-benzilidén)3-rnetoxi-propionitril ml vízmentes metanolban oldunk 0,09 g (0,001 mól) kálium-hidroxidot, majd 35—38^C-on hozzácsepegteKink 2,3 g (0,04 mól) akrilnitrilt. A becsepegtetés után további 1 órán át reagáltatjuk 40°C-on, majd hozzáadunk 3,8 g (0,017 mól) 4-alliloxi-3,5-dimetoxi-benzrldehidet. A reakcióelegy hőfokát 60—65 °C-on tartva ; 2 órán át kevertetjük, majd visszahűtjük szobahőmérsékletre, az oldószer és az akrilnitril feleslegét ledesztilláljuk és a kapott olajat 50 ml jeges vízre öntjük. Benzollal (3X50 ml) extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk. 3,46 g (70%-) sárgásbarna olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyület, ηθ5 c :1,5599.
IRCKBr.cm'1) r=CH: 3090, 3010; nOCH3: 2850; pC=N: 2210; pC=C: 1630. 1590; varC=C: 1510; CH30 7CH3: 1465, 1330, '130; pROR: 1190, 1100; nasCOC: 1235; psCOC: 985. NMR (CDCl3,ppm)
6,78 bs, 3H, Ar H-k+-Ctf-; 6,5-5,5 m, IH, CH2 = -C/7 ; 5,4 4,8 m, 2H, Ctf2=CH-; 4,4 d, 2H, CH2 = -C-ll (7/2 O ; 4,0 s, 211,' C//2 O CI13; 3,7 s, 6H, <Y/3O Ar; 3,3 s, 3H, OC//3.
B. 2-(4-a!liloxi-3,5-dimetoxi-benzil)3 -[ (mc toxi-etoxi)-ctoxi]-akrilnitril ml vízmentes dietiiénglikol-monometil-éterben oldunk 2,64 g (0,009 mól) 2-(4-alliloxi-3,5-dimetoxibenzilidén)-3-metoxi-propionitrilt, majd hozzáadunk
188 588
0,55 g (0,01 mól) nátrium-metilátot, ezután az elegy hőmérsékletét 80 82 uC-ra emeljük és 6 órán át reagáltatjuk. A reakcióidő lejárta után szobahőfokra hűtjük, 15 ml jeges vízre öntjük, majd benzollal (5X50 ml) extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk. Vörösbarna olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, n?,5 c = -- 1,6720.
Termelés: 91 %.
ÍR (KBr, cm'1)
C=N: 2250, 2220; CH3O-: 1465, 1130; as+sCOC: 1248,990.
NMR (CDC13, ppm)
6.2 ni, \H.=CH 0 alif.; 6,0 5,5 m, III, C1I2=C// ;
5.3 4,8 in, 211, C//2=CH-; 4,3 d, 211, CI12=C1I —CH2—0—; 3,7 s, 6H, Ar OC/f; 3,5 bs, 8H, (OC772C7/2)2; 3,27 s, 3H, 0CH3 alif.; 2,8 m, 2H, Ar-C//2 -C-.
C. 2,4-diamino-5-(4-alliloxi-3,5-dimetoxi-benzil)pirim'din ml izobutil-alkohol és 1 ml metanol elegyében 1,12 g (0,012 mól) guanidin-hidrokloridot, 0,66 g (0,013 mól) nátrium-metilátot, majd 1,13 g (0,003 mól) 2-(4-alliloxi-3,5-dimetoxi-benzil)-3-[(metoxi-etoxi)-etoxi]akrilnitrilt oldunk. A szuszpenziót 1 órán át 35-40 °Con kevertetjük, majd 90-92 °C-ra melegítjük és ezen a hőfokon tartjuk 18 órán át. A reakció befejeződése után lehűtjük az elegyet szobahőfokra, a kivált nátrium-kloriJot kiszűrjük, a szűrletet derítjük, a jeges-vizes hűtésre kivált kristályokat szűrjük. A cím szerinti vegyület 188190 °C-on olvad.
Termelés: 93 %.
IR (KBr, cm’1) pNH2 : 3480, 3335, 3200; 0NH2 + nC=C: 1670, 1645, 1610;5CH30: 1470, 1130;i?COC: 1240, 1005.
NMR (DMSO-d6, δ ppm)
7,2 s, IH. =N; 6,37 s, 2H, Ar H-k; 5,8; 5,4 bs 7H, NH2. + CH2=CH : 4,2 d, 2H, -C//2O-; 3,68 s, 6H, Ar-OCH3; 3,4 s, 2H, Ar-C//2
4. példa
A. 4(metoxi-dietoxi)-3,5-dimetoxi-benzaldehid
40,80 g (0,2 mól) s/iriugaaldehid-nálriumsót 300 ml vízben oldunk, majd 28 g (0,2 mól) metoxi-etoxi-etilkloridot csepegtetünk hozzá, 20 órán át forraljuk az elegyet, majd lehűtjük szobahőfokra és benzollal extraháljuk (3X 200 ml). A szerves fázist 2X 100 ml 2 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, míg a mosóié egészen világos lesz. Ezután a benzolos fázist bepároljuk. Vörös olajat kapunk (16 g), amelyet 16 g (0,17 mól) nátriuinbiszulfit 100 ml vizes oldatában 1 órán át kevertetünk szobahőfokon. A kapott oldat pH-ját hűtés mellett 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk, a leváló olajat 3X150 ml benzollal extraháljuk. Bepárolva 27,79 g (48,9 %) vörös olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyület, np5 · c = 1,6789.
IR (KBr, cm'1) ^CO: 1695; pCH30: 1465, 1130, 1330; i/ArCO: 1230.
NMR (CDC13 δ ppm)
9,46 s, IH, -CHO; 6,8 s, 2H, Ar H-k; 3,75 s, 6H, C//3O- ar; 4,1 t, 2H, -CH2C/72O-; 3,8-3,4 m, 6H,
0CH2 CH2 -0CH2 CH2 —; 3,25 s, 3H, CH30 alif.
B. 2-[4-(metoxi-dietoxi)-3,5-dimetoxi-benzilidén]2Q 3-metoxi-propionitril ml vízmentes metanolban 0,18 g (0,003 mól) kálium-hidroxidot oldunk, majd 35—40°C-on 1,5 óra alatt 4,47 g (0,084 mól) akrilnitrilt csepegtetünk hozzá 25 és további 1 órán át 40°C-on reagáltatjuk. Ezután bemérünk 12,5 g (0,044 mól) 4-(metoxi-dietoxi)-3,4-dimetoxi-benzaldehidet és 12 órán át 60—65 C-on forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, 100 ml jeges vízre öntjük, kloroformmal (4X50 ml) extraháljuk. Be3C párolva 14,78 g, (95,5 %) vörös olajat kapunk, amely c ° p a cím szerinti vegyület, ηθ = 1,6767.
IR (KBr, cnf1) pOCH3 ; 2860; i?C=N: 2220,2260; yC=C: 1625; t>arC=C: 1510; 6OCH3: 1465, 1335, 1130; rnCOC: 1250; psCOC: 1100.
NMR(CDC13,6 ppm)
6,75 s, 3H, Ar H-k+ CH=; 4,0 t, 2H, -Ctf2-O-Ar; 3,98 s, 2H, =C C//2-OCH3; 3,7 s, 6H, CH3O-; 3,5 t, 6H, -CH2-CH2-O-CH2-; 3,25 s, 3H, CH30CH2CII2 ; 3,22 s, 3H, CH3- O-CH2-C=.
C. 2-[ (4-metoxi-die toxi)-3,5-dimetoxi-benzil]3[(metoxi-etoxi)-etoxi]-akrilnitril ml vízmentes dietilénglikol-inonometil-éterben 10 g (0,028 mól) 2-[4-(metoxi-dietoxi)-3,5-dimetoxibenzilidén]-3-metoxi-propionitrilt oldunk, és hozzáadunk 1,76 g (0,033 mól) nátrium-metilátot. Az elegyet 6 órán át 75—77°C-on reagáltatjuk, majd szobahőfokra hűtjük, 100 ml jeges vízre öntjük és kloroformmal extrabáljuk (3X 100 ml), majd bepároljuk. A kapott anyag még tartalmaz dictilénglikol-inonomctil-étcrt, amelyet
13,3 I’a nyomáson 40-48°C-on desztillálunk. A cím szerinti vegyület törésmutatója, ηθ = 1,6772.
Termelés: 95 %.
IR (KBr, cnf1)
188 588 pC=N: 2250: vC=C: 1630; ParC=C: 1590, 1500;ÖCH3 : 1460, 1330, 1120; PasCOC: 1240, 1195;psCOC: 1110. 1040.
NMR(CDCl3,S ppm)
6,8 s, 2H, Ar Il k; 6,15 s, IH, OC7/- 0; 4,0 t, 2H, -C//2-O-Ar; 3,7 s, 6H, OCH3; 3,6 s, 2H, Ar-CH2-C;
3.5 t, 6H+4H, CH2-CH2-QCH2 + OC//2 Ctf2-OCH3; 3,25 s, 6H, OC/Y3 alif.
D. 2.4-diamino-5-[4-(inetoxi-dietoxi)3,5-dimetoxi-benzil]-pirimidin ml vízmentes metanolba 1,24 g (0,054 mól) fémnátriumot adagolva, nátrium-metilát oldatot készítünk, majd 4,87 g (0,051 mól) guanidin-liidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet 20 percig keverjük szobahó'fokon, a kiváló nátrium-kloridot kiszűrjük (3,12 g). A guanidinbázis oldatához hozzáadunk 6,5 g (0,015 mól) 2-[(4metoxi - Jietoxi) - 3,5 - dimetoxi - benzil] - 3 - [(metoxietoxi)-etoxi]-akrilnitrilt és 8 ml izobutil-alkoholt. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Bepárlás után a kapott barna olajat 100 ml vízzel felvesszük, etilacetáttal (3X50 ml) extrabáljuk. A szerves fázist bepárolva diappos, enyhén olajos terméket kapunk, amelyet szűrés után éterrel mosva világosdrapp, porszerű anyaghoz jutunk, amely a cím szerinti vegyület. Olvadáspontja: 120—123 °C.
Termelés: 93 %.
ÍR (KBr, cm1) uNH2: 3450, 3330, 3160; (3NH2+vázr.: 1635, 1590, 1560;5CH30:1450, 1325, 1120;rasCOC: 1230.
NMR (DMSO-d6; ppm)
7,2 s, IH, =N; 6,25 s, 2H, Ar H-k; 5,6; 5,4 s, 4H, NH2; 3,56 ί, 6H, Ar~OC//3; 3,36 s, 3H, 0CH3 alif.; 3,12 s, 2H.ArC//2—.
5. példa
A. 3,5-dimetoxi-4-(3-klór-propoxi)-benzaldehid
20,4 g (0,1 mól) sziringaaldehid-nátriumsót 150 ml vízben melegen feloldunk, hozzácsepegtetünk 15,8 g (0.1 mól) 1,3-klór-bróm-propánt, majd 2 ml Triton B katalizátort. 8 órán át forraljuk, majd újabb adag 1,3klór-bróm-propánt, 15,8 g (0,1 mól), csepegtetünk az elegybe, továbbá 1 ml Triton B katalizátort, és további 8 órán át tartjuk rorrásliőmcrscklctcn a reakcióelegyet. A reakcióidő befejeződése után lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 3X 150 ml diklóretánnal extraháljuk. A szerves fázist 3X 100 ml 2 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, bepároljuk. 11,12 g (43,0%) cím szerinti
A C O _ vegyületet kapunk barna olaj alakjában, ni, = 1,5558.
ÍR (KBr, cm1) pC=O: 1695;ÖCH30:1465,1330, 1130; nasCOC: 1235; p;COC :1020.
NMR(CDC13,S ppm)
9.42 s, IH, CHO; 6,8 s, 2H, Ar-H-k; 4,00 t, 2H, (H2O-; 3,71 j, 6H, C//3O-; 3,65 t, 2H, Cl-Ctf2-; 2,01 m, 2W,CH2-.
B. 2-(4-klór-propoxi-3,5-dimetoxi-benzilidén)3-metoxi-propionitril ml vízmentes metanolban 0,17 g (0,003 mól) kálium-hidroxidot oldunk, majd 30—38 °C-on 3,84 g (0,073 mól) akrilnitrilt csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejeződése után további 1 órán át keverjük 40 C-on, majd hozzáadunk 7,38 g (0,029 mól) 3,5-dimetoxi-4klór-propoxi-benzaldehidet. A reakcióelegy hőfokát 60— 65 °C-on tartjuk 12 órán át. Ezután bepároljuk, majd 50 ml jeges vízre öntjük, 3X40 ml kloroformmal extraháljuk. Bepárlás után 6,7 g (72,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk világossárga olaj alakjában, njy = = = 1,5579.
ÍR (KBr, cm1).
t=CH: 3010; pOCH3 : 2850; pC^N: 2220; vC=C; 1600; ?C=C: Ar H: 1585, 1505, 1420; 5CH3: 1465, 1305, ! 130;pasCOC: 1240; psCOC: 1020; γΟΗ: 830.
NMR (CDC13, δ ppm)
6.8 s, 3H, Ar H-k + Ctf=; 4,0 s, 2H, -Ctf2OCH3; 3,3 s, 3H, -CH2OC//3; 4,0 ί, 2H, -C/í2O-;3,71 s, 5H, Cl-Ctf2 CH3O; 2,1 m, 2H, -CH2C//2CH2 -.
C. 2-(4-klór-propoxi-3,5-dimetoxi-benzil)-3](metoxi)-etoxi]-akrilnitril ml vízmentes dietilénglikol-monometil-éterben oldunk 4 g (0,012 mól) 2-(4-klór-propoxi-3,5-dimetoxibcnzi!idén)-3-metoxi-propionitrilt, majd hozzáadunk 0,74 g (0.014 mól) nátriuin-metilátot. Az elegyet 6 órán át reagáltatjuk 75—77 °C-on, majd szobahőfokra hűtjük, 50 ml jeges vízre öntjük, 3X50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, 4,08 g (80,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk vörös olaj alakjában, n“°C =1,5090.
IR (KBr, cin ') pC=N :2250: pAr C=C: 1585, 1505;öCH3 :1460, 1330, 1130: pasCOC: 1240; psCOC: 1030; ?C=C: 1645; y=CH:930; 7=CH:850.
NMR(CDCI3,6 ppm)
6.8 s, 2H, Ar H-k; 6,15 s, IH, C=C7/-O; 4,0 t, 2H, CH2CH2C/72-O-; 3,75 s, 6H, Ar-OC7/3; 3,71 s, 2H. C1-C/Í2-: 3.6 s, 2H, ArCtf2-C; 3,5 t, 8H, -OC//2(C/A)2 -; 3,3 s, 3H, -OCtf3 alif.; 2,1 m, 2H, Cl-CH2 - CH2 -CH2
188 588
D. 2,4-diamino-5-[4-(3-klór-propoxi)3,5-dimetoxi-benzil]-pirimidin
A 4. példa D. pontjában leírtakkal analóg módon eljárva kapjuk a cím szerinti terméket. Op.: 163-164 C. Termelés: 89 %.
6. példa
A. Sziringa-aldehid
1500 ml koncentrált kénsavba keverés közben beleszórunk 300 g 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet. Oldódás közben az elegy 35—40 C-ig melegszik, fekete homogén oldat keletkezik, majd 15 óra keverés következik 40— 42 C-οπ. Ez idő alatt a 4-es helyzetű dcnictilczés általában lejátszódik. Erről a reakcióelegyből vett minta VRK vizsgálatával győződünk meg (1 ml reakcióelegyet 3 g jég és 2 ml diklóretánnal keverünk el, a diklóretános fázisból 2-3 ml-t viszünk Kiesetgal lemezre, a futtató kioroform-aceton-jégecet 60-30—10 arányú elegye). Ha a reakcióelegy még kiindulási aldehidet tartalmaz, tovább folytatjuk a reagáltatást. Ha a reakcióelegyben 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid már nem mutatható ki, 20°C-ra hűtjük és hozzákeverjük 4 kg jég és 2 liter diklóretán keverékéhez. Ülepítés után az alsó vizes fázist leválasztjuk, a felső diklóretános fázist 1 liter vízzel felkeverve átmossuk. Mosáskor a fázisok felcserélődnek, az alsó diklóretános fázis tartalmazza a sziringa-aldehidet. Ezt betároljuk, a bepárlási maradékhoz adunk 125 g nátriumbiszulfitot 2 liter vízben oldva. 35—40°C-on végzett két órai keverés után az elegyet ülepítjük, a keletkezett oldatot 20 g szénnel derítjük. A szűrt oldatot 40 %-os nátrium-liidiOxid-oIdatlal keverés közben lúgosítjuk mindaddig, amíg a lúg hatására újabb kiválást tapasztalunk. A keletkezett szuszpenziót 10°C alá hűtjük, szűrjük, hideg vízzel mossuk.
A nedves sót 10-szeres vízben felkeverve oldjuk, koncentrált sósavval savanyítjuk pH—2-ig. Akiváló sziringaaldehidet szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Súlya 120— 140 g, op.: 111 -114 °C, VRK:egységes.
B. Metoxi-etilklorid g metoxi etanolhoz 3 óra alatt kb. 30 °C-on hozzácscpeglctünk 76 ml tiouilktoridot, majd az elegyet 20 óra hosszat 30-35 °C-on kevertetjük. A keletkezett metoxi-etilkloridot 50 cm-es kolonnán desztilláljuk. A főpárlat 91-91 °C-on forr, súlya 68 g, n^0: 1,4090.
C, 3,5-dimetoxi-4-(metoxí-etoxi)-benzaIdehid
200 g sziringa-aldeliid-nátriumsót oldunk 1500 ml vízben, hozzáadunk 90 g metoxi-etilkloridot, az elegyet 16 óra hosszat forraljuk,-majd hozzáadunk 60 g metoxietilkloridot és 20 g NaOH-ot és további 16 óra hosszat forraljuk. Visszahűtés után extraháljuk 2X500 ml benzollal, a benzolos extraktumot mossuk 2X 250 ml 276-os lúgos vízzel, majd derítjük cs bepároljuk. A bepárlási maradék kb. 150 g olaj, 'ezt oldjuk 600 ml 20%-os nátriumbiszulfit oldatban, az oldatot derítjük, majd 0 -3 °C hőmérsékleten tartva NaOH oldat adagolással lúgosítjuk pH = 9-10-re. A kivált anyagot hidegen szűrjük, szárítjuk. 125 g, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 2933 °C, tartalma 97-98 % (aldehid alapján). VRK egységes, futtató kád: kloroform-etilacetát-benzol 40-405 20 arányban).
D. 2,4-Diamino-5-[3,5'-dimetoxi-4/(metoxi-etoxi)-benzil]pirimidin
100 ml metanolban oldunk 1,5 g kálium-hidroxidot, majd 35-40 “C-on 3 óra alatt hozzáadagolunk 45 g akrilnitrilt. Az elegyet még egy óra hosszat 40-42 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 100 g 3,5-dimetoxi-4-(metoxietoxi)-benzaldehidet. A hőmérsékletet 60-62 C-ra emelve 8 óra hosszat reagáltatunk. Ezután gyenge vákuumban le desztilláljuk a metanolt és a fölöslegben lévő metoxi-propionitrilt. A maradékot oldjuk 400 ml víz és 400 ml benzol keverékében, majd a fázisokat elválasztjuk A benzolos fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk.
A visszamaradó nyers terméket oldjuk 250 ml vízmentes dietilénglikol-mono-metiléterben, hozzáadunk 200 g iiátrium-metilát port, majd a keveréket 75-76 °C-ra melegítjük és 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet visszahűtjük 30 C-ra, hozzáadunk
100 ml izobutanolt, 30 ml metanolt, 60 g guanidinhidrokloridot és 35 g nátrium-metilát port. Az elegyet 8 óra hosszat forraljuk, majd gyenge vákuumban kb.
110 ml oldószer-keveréket desztillálunk le. A maradékot metanollal hígítjuk, a hűtésre lassan kristályosodó termé30 két szűrjük, kevés metanollal mossuk, majd 5-szörös mennyiségű forró vízből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 158-160 °C-on olvad. Termelés: 91 % b 7. példa
A. 2-[3,5-dimetoxi-4-(metoxi-etoxi)-benzál]·
3-metoxi-propionitril
50 inl száraz metanolban oldunk 0,7 g KOH-ot, majd
35—40°C-on 3 óra alatt hozzáadagolunk 22 g akrilnitrilt. Az elegyet még egy óra hosszat 40 °C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 49 g 3,5-dimetoxi-4-(metoxietoxi)-benzaldchidet, amelyet a 6. példa C. pontja szerint állítunk elő. A hőmérsékletet 60-62 °C-ra emelve 8 óra hosszat reagáltatunk. (A reakció végpontja VRK-val követhető, a futtató elegy kloroform-etilacetát-benzil 40 40 -20 arányban.) Ezután enyhe vákuumban ledesztilláljuk a metanolt éé a fölöslegben lévő metoxi-propio50 nitrilt. A maradékot oldjuk 200 ml víz és 200 ml benzol keverékében, majd a fázisokat elválasztjuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk. A visszamaradó nyers terméket 6,7 Pa nyomáson desztilláljuk. A cím szerinti vegyület 192-95 °C-on desztillál, világossárga olaj, njjG = 1,5498. IR és NMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
B. 2-[3,5-dimetoxi-4-(metoxi-etoxi-benzil)]60 3-(metoxi-dietoxi)-akrilnitril ml vízmentes dietilénglikol-monometiléter, 20 g 2[3,5-dimetoxi-4-(metoxÍ-etoxi)-benzál]-3-metoxt-propionitril és 4 g nátrium-metilát por keverékét 75-77 °C-ra melegítjük, 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk.
188 588
B. 2.4-diaiiiÍno-5-(3,,5,;dinictoxi-4/alliloxi-bcuzil)-pirimidin ml metanol és 0,9 g káiiuin-fiidroxid oldatához hozzácsepegtetünk 35-38 “C-on 22 g akrilnitrilt. Az ele- 5 gyet még egy óra hosszat 40°C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 36 g 3,5-dimetoxi-4-al)iloxi-benzaldehidet. 60-65 °C-on reagáltatunk 12 óra hosszat, majd visszahűtés után hozzákeverjük 300 ml víz és 200 ml benzol keverékéhez. A benzolos fázist elválasztjuk, mossuk víz- 10 zel és bepároljuk. A bepárlási maradékot oldjuk 40 ml vízmentes dietilénglikol-monometiléterben, 6 g nátriummetilát port adva hozzá 80-82 °C-on kevertetjük 6 óra hosszat. Visszahűtjük 30°C-ra, hozzáadunk 60 ml izobutanolt, 15 ml metanolt, 30 g guanidin-hidrokloridot 15 és 28 g nátrium-metilát port. 1 óra hosszat keverjük 3540°C-on, majd 90—92 °C-ra melegítjük fel és 18 óra hosszat forraljuk. A reagáltatás végén gyenge vákuumban az izobutanolt és a metanolt ledesztilláljuk. A maradék lassan kristályosodó olaj, vízzel hidegen kristályosodik. 20 A nyers terméket 50%-os vizes etanolból derítve átkristályosítjuk. A kapott 2,4-dianiino-5-(3’,5’-dijnetoxi-4ralliloxl-benzil)-pirimidin olvadáspontja: 188-190°C.
ÍR, NMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek.
9. példa
2,4-Diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-inetiltio-benzil)pirimidin
A 2. példában leírt módon állítjuk elő a 2,4-diamino5-(3,5-dimetoxi-4-metiltio-benzil)-pirimidint, op.: 231 — 232°C.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (l) általános képletű 2,4-diamino-5benzil-pirimidin-származékok, ahol
    Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metoxicsoport,
    R2 jelentése halogénatom, halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-4 szén- 45 atomos alkcniloxicsoport, metiltiocsoport vagy egy R4O (RsO)n- általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1^4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1 vagy 2, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (111) általános képletű alfa-benzál-béta-metoxi-propionitrilt, ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű dietilénglikol-monoatkiléterrel, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk bázis jelenlétében, majd a kapott (II) általános képletű benzil-izomert, ahol Rj, R2, R3 és R jelentése a fenti, előnyösen elkülönítés nélkül guanidinnel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1984. 05.29.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű 2,4-diamino-5-benzil pirimidin-származékok, ahol
    R, és R3 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy metoxicsoport,
    R2 jelentése halogénatom, halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-A szénatomos alkeniloxicsoport vagy egy R40-(R50)náltalános képletű csoport, ahol R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1 vagy 2, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános kcplctű alfa-benzál-béta-inetoxi-propionitrilt, ahol R!, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű dietilénglikol-monoalkiléterrel, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk bázis jelenlétében, majd a kapott (II) általános képletű benzil-izomert, ahol Rj, R2, R3 és R jelentése a fenti, előnyösen elkülönítés nélkül guanidinnel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1982. 08.
    !3'}
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként dietilénglikolmonometilétert alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1982.08.13.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, l106y bázisként alkálifémalkoholátot alkalmazunk. (Elsőbbsége. 1982. 08. 13.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű benzil izomer és a guanidin reagál tatását valamely 4—8 szénatomos alkanol jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 08. 13.) db ábra
    -7188 588
    NSZ04 : C 07 D 239/49
    CN i
    C * II
    CH - 0 -CHfCHf O-CHf CHrO R
    CN
    I
    CH~C
    I
    HP- CH^CH^O-CHfCHjt-OR
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel:Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari cs Sokszorosító Kisszövetkezet
HU822604A 1982-08-13 1982-08-13 Process for the production of 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidine-derivatives HU188588B (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU822604A HU188588B (en) 1982-08-13 1982-08-13 Process for the production of 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidine-derivatives
JP58145785A JPS5993061A (ja) 1982-08-13 1983-08-11 ２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジン誘導体の製法
CH4391/83A CH657611A5 (de) 1982-08-13 1983-08-11 Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidin-derivaten.
SU833632065A SU1222194A3 (ru) 1982-08-13 1983-08-11 Способ получени производных 2.4-диамино-5-бензилпиримидина
GB08321618A GB2125044B (en) 1982-08-13 1983-08-11 Pyrimidine derivatives
AT0290583A AT387216B (de) 1982-08-13 1983-08-11 Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5benzyl-pyrimidin-derivaten und deren saeureadditionssalzen
IT22540/83A IT1194372B (it) 1982-08-13 1983-08-12 Procedimento per la preparazione di derivati della 2,4-diammino-5-benzil-pirimidina
DE3329226A DE3329226A1 (de) 1982-08-13 1983-08-12 Verfahren zur herstellung von 2,4-di-(amino)-5-(benzyl)-pyrimidinderivaten

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU822604A HU188588B (en) 1982-08-13 1982-08-13 Process for the production of 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidine-derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188588B true HU188588B (en) 1986-04-28

Family

ID=10960229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822604A HU188588B (en) 1982-08-13 1982-08-13 Process for the production of 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidine-derivatives

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS5993061A (hu)
AT (1) AT387216B (hu)
CH (1) CH657611A5 (hu)
DE (1) DE3329226A1 (hu)
GB (1) GB2125044B (hu)
HU (1) HU188588B (hu)
IT (1) IT1194372B (hu)
SU (1) SU1222194A3 (hu)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1720031A1 (de) * 1966-02-19 1972-08-03 Wellcome Found Biologisch wirksame 5-Benzylpyrimidin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH598231A5 (hu) * 1973-07-27 1978-04-28 Hoffmann La Roche
JPS6119628B2 (hu) * 1973-11-08 1986-05-17 Efu Hofuman Ra Roshu Unto Co Ag
AR207671A1 (es) * 1975-01-03 1976-10-22 Prayon Procedimiento para la obtencion de un pigmento basico de oxido de hierro en forma alfa-fe2o3
DE2559752C3 (de) * 1975-10-17 1978-12-07 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-methyl-benzyl)-pyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel
DE2546667C3 (de) * 1975-10-17 1978-10-12 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg 2,4-DiamüH»-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidine, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2617967C3 (de) * 1976-04-24 1978-11-02 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen
DE2635765C3 (de) * 1976-08-09 1979-02-08 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
ZW9979A1 (en) * 1978-05-24 1980-12-24 Wellcome Found Benzylpyrimidine compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ATA290583A (de) 1988-05-15
IT1194372B (it) 1988-09-22
IT8322540A0 (it) 1983-08-12
CH657611A5 (de) 1986-09-15
AT387216B (de) 1988-12-27
GB2125044B (en) 1985-09-18
JPS5993061A (ja) 1984-05-29
GB2125044A (en) 1984-02-29
GB8321618D0 (en) 1983-09-14
SU1222194A3 (ru) 1986-03-30
IT8322540A1 (it) 1985-02-12
DE3329226A1 (de) 1984-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0012291A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolylbenzofuranen
US4087423A (en) Pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyridines
HU185982B (en) Process for producing 1,dihydro-3h-pyrrolo-bracket-1,2-a-bracket closed-pyrolle-1-carboxylic acids and esters thereof
HU207279B (en) Process for producing naphtalene derivatives
US4119639A (en) Preparation of 5-aroylpyrrole-2-acetic acid derivatives
DE19857765A1 (de) Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäuren
HU188588B (en) Process for the production of 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidine-derivatives
HU177601B (en) New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide
US4151210A (en) Process for the production of phenylalkyl sulphones
JPH0159273B2 (hu)
EP0309626B1 (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
US4891433A (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
US4789743A (en) Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines
US4611064A (en) Preparation of indole derivatives
US4281125A (en) Quinoline catalyzed synthesis of pyridazinone pharmaceutical intermediates
JP2865824B2 (ja) アミノメチレン化合物の製造法
US3105076A (en) Pyrrolylpteridine derivatives
US4798893A (en) Process for producing 1-(5-substituted-2-ethynylphenyl)-2-propanones
DE4239540A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung
Metwally et al. Synthesis of some 2-pyrazolin-5-one derivatives structurally related to certain analgesis and antipyretic drugs
JPS59148770A (ja) ２，４−ジクロロ−５−チアゾ−ルカルボキサルデヒドとその製造方法
JP3454435B2 (ja) ４−アミノピリジン誘導体の製造方法
US4172090A (en) Preparation of α-cyanocinnamaldehydes
Santilli et al. Synthesis of 5, 6, 7, 8‐tetrahydro‐5‐oxopyrido [2, 3‐d] pyrimidine‐6‐carbonitriles and‐6‐carboxylic acid esters
US4182727A (en) 4-[6-(4-Cyanophenoxy)hexyl]-3,5-heptanedione

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee