CH657611A5 - Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidin-derivaten. - Google Patents

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CH657611A5
CH657611A5 CH4391/83A CH439183A CH657611A5 CH 657611 A5 CH657611 A5 CH 657611A5 CH 4391/83 A CH4391/83 A CH 4391/83A CH 439183 A CH439183 A CH 439183A CH 657611 A5 CH657611 A5 CH 657611A5
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CH4391/83A
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Janos Egri
Elemer Jakfalvi
Gyoergi Kovanyi
Eva Furdyga
Istvan Simonyi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

657 611
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino -5- benzyl-pyrimidin-Derivaten der Formel I
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino -5- benzyl-pyrimidin-Derivaten der Formel I,
s R,
-VH.,
NH„
worin
Ri und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl- oder Methoxygruppen,
R2 ein Halogenatom, eine durch Halogenatom substituierte Q 4 Alkoxygruppe, eine C2 4 Alkenyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel R40-(R50)n- bedeuten, worin R4 eine C^-Alkylgruppe und R5 eine CI4-Alkylengruppe repräsentiert, und n einen Wert von 1 oder 2 hat, und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein alpha-Benzal-beta-methoxypro-pionitril der Formel III,
cn I
ch=c
I
III,
ch2-och3
worin Rb R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einem Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV,
ho-ch2ch2-o-ch2ch2-or
(IV),
worin R eine C, 4 Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart von einer Base umsetzt, das erhaltene Benzyl-Isomer der Formel II
(II),
C H-0-CH2CH2-O-CH2CH2-OR
worin Rb R2, R3 und R die obige Bedeutung haben, mit Gua-nidin cyclisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Benzyl-Isomer der Formel II ohne Abtrennung mit Guanidin cyclisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine Verbindung der Formel IV Di-äthylenglykol-monomethyläther verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallalkoxid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Benzyl-Verbindung mit dem Guanidin in Gegenwart von einem Alkanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen Isobuta-nol verwendet.
worin
15 R] und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl- oder Methoxygruppen,
R2 ein Halogenatom, eine durch Halogenatom substituierte Q_4 Alkoxygruppe, eine C2_4 Alkenyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel (R40-(R50)n- bedeuten, worin R4 20 eine C^-Alkylgruppe und R5 eine Q 4 Alkylengruppe repräsentiert, und n einen Wert von 1 oder 2 hat, und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen.
Die 2,4-Diamino-5- benzyl-pyrimidin-Derivate der For-25 mei I weisen antibakterielle Wirkung auf und können sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Nach der britischen Patentschrift Nr. 1 413 454 werden 2,4-Diamino -5- benzyl-pyrimidin-Derivate, worin die Ben-30 zylgruppe in Stellung 3 durch Methoxygruppe, in Stellung 4 durch eine Alkoxy-alkoxygruppe (worin beide Alkoxygrup-pen 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben) und in Stellung 5 unsub-stituiert oder durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, hergestellt. Gemäss diesem Verfah-3s ren wird ein geeignet substituierter Hydrozimtsäure-alkyl-ester formyliert und das Reaktionsprodukt mit Guanidin cyclisiert. Dann wird das erhaltene, entsprechende 2-Amino -4-hydroxy -5- benzyl-pyrimidin mit Ammoniak behandelt.
Das obige bekannte Verfahren besteht aus zahlreichen 40 Reaktionsstufen und ist - besonders bei einem industriellen Massstab - nicht wirtschaftlich. Die auf den substituierten Benzaldehyd bezogene Gesamtausbeute beträgt höchstens 20% der Theorie.
Nach einem weiteren, auch in der obenerwähnten briti-45 sehen Patentschrift beschriebenen Verfahren können die obigen Verbindungen aus dem entsprechend substituierten al-pha-Benzyl-beta-alkoxyacrylnitril durch Umsetzung mit Guanidin hergestellt werden. Das Benzyl-Zwischenprodukt kann aus dem entsprechend substituierten Benzaldehyd nur so mit einer Ausbeute von 30 bis 40% der Theorie erhalten werden, so beträgt die auf den substituierten Benzaldehyd bezogene Gesamtausbeute nur 20 bis 30%.
Dasselbe Verfahren wurde für die Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-halogenbenzyl)-pyrimidin 55 nach der US-Patentschrift Nr. 4 024 145 verwendet. Auch in diesem Fall beträgt die auf 3,5-Dimethoxy- 4-halogenbenzal-dehyd bezogene Gesamtausbeute höchstens etwa 30% der Theorie.
Die wirtschaftliche Synthese von den 2,4-Diamino -5-60 benzyl-pyrimidin-Derivaten der Formel I ist also durch die bekannten Verfahren nicht gelöst.
Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Ausarbeitung eines wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I mit einer Reinheit, die der pharmazeuti-65 sehen Anwendung entspricht.
Die obige Aufgabe wurde durch ein Verfahren gelöst, die dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein alpha-Benzal-beta-methoxypropionitril der Formel III,
657 611
worin R], R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einem Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV,
ho-ch2ch2-o-ch2ch2-or
IV
worin R für eine C, 4 Alkylgruppe steht, in Gegenwart von einer Base umsetzt, das erhaltene Benzyl-Isomer der Formel II,
ClI-O-CltjCH^-O-ClLjCH -oll worin Rb R2, R3 und R die obige Bedeutung haben - vorteilhaft ohne Abtrennung - mit Guanidin cyclisiert, und er-wünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
Das als Ausgangsverbindung verwendete alpha-Benzal-beta-methoxypropionitril wird in an sich bekannter Weise durch die Umsetzung von dem entsprechend substituierten Benzaldehyd mit beta-Methoxypropionitril hergestellt. Das beta-Methoxypropionitril erhält man aus Acrylnitril mit Methanol in alkalischem Medium.
Der Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV ist vorteilhaft Diäthylenglykolmonomethyläther. Die Verbindung der Formel IV wird im allgemeinen in Überschuss verwendet. In diesem Fall spielt diese Reaktionskomponente auch die Rolle des Lösungsmittels. Gleichzeitig können auch weitere Lösungsmittel bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und IV anwesend sein. Bei dieser Umsetzung verwendet man als Base zweckmässig ein Alkalimetallalkoxid, z.B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummetho-xid usw. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei 20 bis 200 °C, vorteilhaft bei 60 bis 110 °C.
In der ersten Stufe des erfmdungsgemässen Verfahrens wird das Benzal-Isomer der Formel IIa
Alkanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bei der Umsetzung der Benzyl-Verbindung mit Guanidin anwesend sein.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfin-III dungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung der Formel s II ohne Abtrennung mit Guanidin umgesetzt. In diesem Fall ist auch der Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV bei der Cyclisierung anwesend, wenn er bei der Herstellung der Benzyl-Verbindung im Überschuss verwendet wurde. Das Guanidin wird zweckmässig als ein Säureadditions-lo salz, zum Beispiel Hydrochlorid, der Benzyl-Verbindung zugesetzt, und in dem Reaktionsgemisch mit einer Base, vorteilhaft einem Alkalimetallalkoxid, aus dem Salz freigesetzt.
Die Umsetzung der Benzyl-Verbindung mit dem Guanidin wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis i5 150 C, meistens auf dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können durch das erfin-dungsgemässe Verfahren wirtschaftlich hergestellt werden. Das neue Verfahren ermöglicht die Herstellung des ge-20 wünschten Produktes aus der Verbindung der Formel III ohne Isolierung des entstehenden Zwischenproduktes und die Reinheit des auf diese Weise erhaltenen Produktes ist ausreichend für die therapeutische Anwendung.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der fol-25 genden Beispiele näher erläutert.
II
-0-CH2CH2-0R
gebildet, worin Rb R2, R3 und R die obige Bedeutung haben. Das Benzal-Isomer wird unter den verwendeten Reaktionsbedingungen in fast theoretischer Ausbeute in das entsprechende Benzyl-Isomer der Formel II umgewandelt, das von hoher Reinheit ist und auch ohne Abtrennung und Reinigung mit Guanidin cyclisiert werden kann.
Das Benzal-Isomer der Formel IIa und das Benzyl-Isomer der Formel II sind neue Verbindungen.
Das Benzyl-Isomer der Formel II wird zweckmässig in Gegenwart von einem Alkanol, das 4 bis 8 Kohlenstoffatome hat, mit Guanidin umgesetzt. Als Alkanol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen kann Sutanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol oder Oktanol angewendet werden. Vorteilhaft verwendet man tertiäres Butanol oder Isobutanol.
Selbstverständlich können auch weitere Lösungsmittel, zum Beispiel weitere Alkanole, wie Methanol, neben dem
Beispiel 1
A. 2,4-Diamino-5- (4'-brombenzyl)-pyrimidin2-(4'-Brom-30 benzal) -3- methoxypropionitril
Der Lösung von 8,59 g (0,162 Mol) Acrylnitril in 17 ml wasserfreiem Methanol werden 15 g (0,081 Mol) 4-Brom-benzaldehyd zugesetzt, das Gemisch wird bei 30 °C bis die Auflösung des Aldehyds gerührt, dann auf 60 °C erhitzt und 35 der erhaltenen Lösung werden 5,44 g (0,097 Mol) Kaliumhydroxid, das in 49 ml wasserfreiem Methanol gelöst wurde, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 60 bis 65 °C 5 Stunden lang gerührt, dann auf 30 °C gekühlt und die Lösung von 5,18 g (0,092 Mol) Kaliumhydroxid in 17 ml Methanol 40 wird dem Gemisch innerhalb 1,5 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 30 °C weitere 12 Stunden lang gerührt. Nach der Beendigung der Umsetzung wird der Überschuss des Lösungsmittels und des Acrylnitrils abdestilliert. Das zurückgebliebene Öl wird auf Eiswasser gegossen und 45 dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase wird das zurückgebliebene rotbraune Öl fraktioniert. So werden 9,4 g 2-(4'-Brombenzal)-3-methoxypropionitril erhalten, Kp. 130-136 °C/0,4mmHg. Ha Die Ausbeute beträgt 46% der Theorie.
50 O'v n g = 1,5543.
Analyse:
berechnet für Q jHioNOBr (Molekulargewicht: 252,119): C 52,41%, H 3,99%, N 5,56%, Br 31,69%;
55 gefunden:
C 52,27%. H 4,27%, N 5,45%, Br 31,07%.
IR(KBr):
3090 (=CH), 3060 und 3030 (=CH), 2830 (COCH3), 2210 (CN), 1630 (C=C), 1590 und 1490 (C=C), 1145 und 1100 60 (COC), 1075 (COC), 1010 (Br), 965 (=CH) cm-'. NMR (DMSO-d6) 5 7,4 (bs, 4H, aromatische Protonen), 7,2 (bs, 1H, -CH=), 4,05 (s, 2H, CH20), 3,25 (s, 3H, CH3Ö).
B. 2,4-Diamino-5- (4'-brombenzyl)- pyrimidin 3,68 g (0,015 Mol) 2-(4'-Brombenzal) -3-methoxypropionitril werden in 11,92 g (0,099 Mol) wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther gelöst, der Lösung werden 0,92 g (0,017 Mol) Natriummethoxid zugesetzt und bei 75 bis 77 °C
65
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6 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung wird das isomeri-sierte Produkt auf 50 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und das erhaltene rotbraune Öl (6,17 g) wird fraktioniert. Das 2-(4'-Brombenzyl)- 3-methoxydiäthoxy-acrylnitril destilliert bei 63 bis 75 DC unter einem Druck von 0,06 Hgmm.
n p = 1,6761.
IR(KBr)
2250 (C=N), 1650 (C=C), 1490 (C=C), 1125 und 1110 (COC), 1075 (COC), 1010 (Br), 930 (=CH) cm-'.
NMR(CDC13)8 7,05 (s, 1H, =CH), 7,1-6,8 (q, 4H, aromatische Protonen), 3,45 (bs, 8H, (OCH2CH2)2), 3,22 (s, 3H, CH30), 2,8 (bs, 2H, CH2).
10 g (0,029 Mol) 2-(4'-Brombenzyl)- 3-methoxydiäthoxy-acrylnitril werden in dem Gemisch von 15 ml Isobutanol und 5 ml Methanol gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 9,86 g (0,1 Mol) Guanidin-hydrochlorid und 5,83 g (0,11 Mol) Natriummethoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das ausgeschiedene anorganische Salz wird filtriert und mit Isobutanol gewaschen. Das aus dem abgekühlten Filtrat ausgeschiedene, gelbe 2,4-Diamino-5- (4'-brombenzyl)-pyrimidin wird filtriert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 225 bis 228 °C. Durch die Aufarbeitung der Mutterlauge erhält man weiteres Produkt, das bei 224 bis 227 °C schmilzt. Die Gesamtausbeute beträgt 93% der Theorie.
IR(KBr)
3420 (NH,),3320 und 1630 (NH-,), 1600,1570,1460,1010 (Br), 800(NH2)cm-1.
NMR (DMSO-d6) S 7,2-6,9 (q, 4H, aromatische Protonen), 7,22 (s, 1H, NH), 5,45 und 5,8 (s, 4H, saure Protonen), 3,45 (s, 2H, CH2).
Beispiel 2
2,4-Diamino-5- (4'-brombenzyl)- pyrimidin
1,1g (0,004 Mol) 2-(4'-Brombenzal) -3- methoxypropio-nitril, das nach Beispiel 1, Absatz A hergestellt wurde, werden in 2,5 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther gelöst, und nach der Zugabe von 0,2 g (0,0037 Mol) Natriummethoxid wird das Reaktionsgemisch bei 75 bis 76 C 6 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung auf 30 C werden 1 ml Isobutanol, 0,3 ml Methanol, 0,6 g (0,006 Mol) Guanidin-hydrochlorid und 0,35 g (0,004 Mol) Natriummethoxid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gekocht. Das nach der Abkühlung des Gemisches erhaltene Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Hellgelbes, pulveriges 2,4-Diamino-5- (4'-brombenzyl)- pyrimidin wird erhalten, das bei 224 °C bis 226 C schmilzt.
Beispiel 3
2,4-Diamino-5- (4'-allyloxy-3',5'-dimethoxybenzyl)- pyrimidin
A. 3,5-Dimethoxy -4- allyloxybenzaldehyd
40 g Syringaldehyd-natriumsalz werden in 300 ml Wasser aufgelöst, und der Lösung werden 36,3 g Allylbromid und 3 ml TritonR B Katalysator (ein nicht-ionisches Tensid, das durch die Umsetzung von Oktylphenol mit Äthylenoxid erhalten wird) zugesetzt. Nach fünstündigem Kochen wird das Gemisch ein wenig zurückgekühlt, wieder werden 12 g Allylbromid und 2 g Natriumhydroxid dem Gemisch zugegeben, das erneut 5 Stunden lang gekocht wird. Nach Abkühlung wird das Gemisch zweimal mit je 50 ml 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die Dichloräthan-Phase wird mit 50 ml 2%iger wässriger Lauge gewaschen, mit aktiver Kohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird unter Kühlung kristallisiert. Das kristallinische Produkt wird mit kaltem Wasser zerrieben, filtriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Der erhaltene 3,5-Dimethoxy -4- allyloxybenzaldehyd schmilzt bei 46 bis 47 :C.
s B. 2-(4'-Allyloxy-3',5'-dimethoxybenzal) -3- methoxypro-pionitril
0,09 g (0,001 Mol) Kaliumhydroxid wird in 6 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst, und der erhaltenen Lösung werden 2,3 g (0,04 Mol) Acrylnitril bei 35 bis 38 C zugetropft, xo Nach dem Ende der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 40 C gerührt, dann werden 3,8 g (0,017 Mol) 4-Allyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd dem Gemisch zugesetzt, das 12 Stunden lang bei 60 bis 65 C gerührt wird. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ge-15 kühlt wurde, wird der Überschuss des Lösungsmittels und des Acrylnitrils abdestilliert. Das erhaltene Öl wird auf 50 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 50 ml Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase werden 3,46 g gelbbraunes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. 2o Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie.
n ^ = 1,5599.
IR(KBr)
3090 und 3010 (=CH), 2850 (CH30), 2210 (CN), 1630 und 25 1590 (C=C), 1510 (C=C), 1465,1330 und 1130 (CH30), 1190 und 1100 (COC), 1235 (COC), 985 (COC) cm-1.
NMR(CDC13)S 6,78 (bs, 3H, aromatische Protonen und CH), 6,5-5,5 (m, 1H, CH=), 5,4-4,8 (m, 2H, CH2=), 4,4 (d, 2H, CH2-), 4,0 (s, 2H, so CH2-), 3,7 (s, 6H, CH30-), 3,3 (s, 3H, CH30).
C. 2-(4'-Allyloxy -3',5'- dimethoxybenzyl) -3- methoxydi-äthoxyacrylnitril
0,55 g (0,01 Mol) Natriummethoxid wird der Lösung von 2,64 g (0,009 Mol) 2-(4'-Allyloxy-3,5- dimethoxybenzal) -3-35 methoxypropionitril in 7 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei 80 bis 82 C 6 Stunden lang gerührt. Nach dem Ablauf der Reaktionszeit wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, auf 15 ml Eiswasser gegossen und fünfmal mit je 50 ml 40 Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase bleibt ein rotbraunes Öl zurück, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute beträgt 91 % der Theorie.
n p = 1,6720.
45 IR(KBr)
2250 und 2220 (CN), 1248 und 990 (COC), 1465 und 1130 (CH30)cm-'.
NMR(CDC13)Ö 6,2 (m, 1H, =CH), 6,0-5,5 (m, 1H, =CH), 5,3-4,8 (2H, so = CH), 4,3 (d, 2H, OHUO-), 3,7 (s, 6H, CH30), 3,5 (bs, 8H, (OCH2CH2)2), 3,27 (s, 3H, CH30), 2,8 (m, 2H, CH2-).
D. 2,4-Diamino-5- (4'-Allyloxy-3',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
1,12 g (0,012 Mol) Guanidin-hydrochlorid, 0,66 g (0,013 55 Mol) Natriummethoxid und dann 1,13g (0,003 Mol) 2-(4'-Al-lyloxy -3',5'- dimethoxybenzyl) -3- methoxydiäthoxyacrylnitril werden in dem Gemisch von 2 ml Isobutanol und 1 ml Methanol aufgelöst. Die Suspension wird bei 35 bis 40 C eine Stunde lang gerührt, dann auf 90 bis 92 C erhitzt, und bei 6o dieser Temperatur 18 Stunden lang gehalten. Nach der Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird filtriert, das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und die Kristalle, die unter Kühlung mit Eiswasser ausscheiden, wer-65 den filtriert und getrocknet. Die Titelverbindung schmilzt bei 188 bis 190 C. Die Ausbeute beträgt 93% der Theorie.
IR(KBr)
3480,3335 und 3200 (NH2), 1670,1645 und 1610 (NH2 und
C=C), 1470 und 1130 (CH30), 1240 und 1005 (COC) cm-'.
NMR (DMSO-d6)
7,2 (s, 1H, =N), 6,37 (s, 2H, aromatische Protonen), 5,8, 5,4 (bs, 7H, NH2 und CH2=CH-), 4,2 (d, 2H, -CH20), 3,68 (s, 6H, ch3o-), 3,4 (s, 2H, -CH2).
Beispiel 4
2,4-Diamino-5-(4'-methoxydiäthoxy-3',5'-dimethoxyben-Zyl)- pyrimidin
A. 4-Methoxydiäthoxy -3,5- dimethoxybenzaldehyd 40,80 g (0,2 Mol) Syringaldehyd-natriumsalz werden in 300 ml Wasser gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 28 g (0,2 Mol) Methoxyäthoxyäthylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml 2%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, bis die Waschflüssigkeit ganz hell wird. Nach dem Eindampfen der organischen Phase" wird das zurückgebliebene rote Ol (16 g) mit der Lösung von 16 g (0,17 Mol) Natriumbisulfit in 100 ml Wasser eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mit 20%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung unter Kühlung auf 10 gestellt, und das gebildete Öl wird dreimal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase werden 27,8 g rotes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute beträgt 48,9% der Theorie.
25
D
1,6789.
IR(KBr)
1695 (CO), 1465 (ch3o-), 1130 und 1330 (CH30), 1230 (C=0)cm-[-
NMR (cdci3) 8 9,46 (s, 1H, -CHO), 6,8 (s, 2H, aromatische Protonen), 3,75 (s, 6H, ch3o-), 4,1 (t, 2H, -CH20-), 3,8-3,4 (m, 6H, -CH2-), 3,25 (s, 3H, CH30-).
B. 2-(4'-Methoxydiäthoxy- 3,5- dimethoxybenzal)- 3-me-thoxypropionitril
Der Lösung von 0,18 g (0,003 Mol) Kaliumhydroxid in 18 ml wasserfreiem Methanol werden 4,47 g (0,084 Mol) Acrylnitril 1,5 Stunden lang bei 35 bis 40 °C zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 40 °C gerührt. Dem Gemisch werden 12,5 g (0,044 Mol) 4-Methoxy-diäthoxy-3,4- dimethoxybenzaldehyd zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei 60 bis 65 °C gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt, auf 100 ml Eiswasser gegossen und viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase werden 14,8 g rotes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute beträgt 95,5% der Theorie.
25
D
= 1,6767.
IR(KBr)
2860 (CH30-), 2220 und 2260 (CN), 1625 (C=C), 1590 und 1510 (C=C), 1465 (CH30), 1335 und 1130 (CH30), 1250 (COC), 1100 (COC) cm-'.
NMR(CDC13)
6,75 (s, 3H, aromatische Protonen), 4,0 (t, 2H, -CH2-), 3,98 (s, 2H, -CH2-), 3,7 (s, 6H, CHsO-), 3,5 (t, 6H, -CH2-), 3,25 (s, 3H, CH30-), 3,22 (s, 3H, CH30-).
C. 2-(4'-Methoxydiäthoxy-3', 5'- dimethoxybenzyl)- 3-me-thoxydiäthoxyacrylnitril
10 g (0,028 Mol) 2-(4'-Methoxydiäthoxy-3', 5'- dimethoxybenzal) -3-methoxypropionitril werden in 23 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 1,76 g (0,033 Mol) Natriummethy-lat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang
5 657 611
bei 75 bis 77 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, auf 100 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft. Der Rückstand enthält noch Diäthylen-5 glykolmonomethyläther, der bei 40 bis 48 °C unter einem Druck von 0,1 mm Hg destilliert wird. Der Destillationsrückstand entspricht der Titelverbindung. Die Ausbeute beträgt 95% der Theorie.
n 5L5 = 1,6772.
10
IR(KBr)
2250 (CN), 1630 (C=C), 1590 und 1500 (C=C), 1460 (CH3), 1330 und 1120 (CH3), 1240 und 1195 (COC), 1110 und 1040 (COC) cm-'.
15 NMR (CDC13) 8 6,8 (s, 2H, aromatische Protonen), 6,15 (s, 1 H, = CH-), 4,0 (t, 2H, -CH2-), 3,7 (s, 6H, CH30-), 3,6 (s, 2H, -CH2-), 3,5 (t, 10H, -CH2-), 3,25 (s, 6H, CH30).
D. 2,4-Diamino-5- (4'-methoxydiäthoxy-3', 5'- dimethoxy-2obenzyl)- pyrimidin
Eine Natriummethoxid-Lösung wird durch die Zugabe von 1,24 g (0,054 Mol) Natriummetall 20 ml wasserfreiem Methanol bereitet, und der erhaltenen Lösung werden 4,87 g (0,051 Mol) Guanidinhydrochlorid zugesetzt. Das Reak-25 tionsgemisch wird 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, upd das ausgeschiedene Natriumchlorid (3,12 g) wird filtriert. Der Lösung der Guanidin-Base werden 6,5 g (0,015 Mol) 2- (4'-Methoxydiäthoxy-3', 5'- dimethoxyben-zyl)-3- methoxydiäthoxyacrylnitril und 8 ml Isobutanol zuge-3o setzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und eingedampft. Das zurückgebliebene braune Öl wird in 100 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase bleibt ein etwas öli-35 ges Produkt zurück, das filtriert und mit Äther gewaschen wird. Das erhaltene, licht drappfarbige, pulverige Produkt entspricht der Titelverbindung, und schmilzt bei 120 bis 123 °C. Die Ausbeute beträgt 93% der Theorie.
IR(KBr)
40 3450 (NH2), 3330 und 3160 (NH2), 1635 (NH2), 1590 und 1560 (NH2), 1450 (CH30), 1325 und 1120 (ch3o), 1230 (COC) cm"1.
NMR (DMSO-d6) 8 7,2 (s, 1H, =N-), 6,25 (s, 2H, aromatische Protonen), 5,6, 5,4 45 (s, 4H, -NH2), 3,56 (s, 6H, CH30-), 3,36 (s, 3H, CH30-), 3,12 (s, 2H, -CH2-).
Beispiel 5
2,4-Diamino-5- [4'- (3"-chlorpropoxy)- 3', 5'-dimethoxy-50 benzyl]- pyrimidin
A. 3,5-Dimethoxy-4-(3'-chlorpropoxy)- benzaldehyd
20,4 g (0,1 Mol) Syringaldehyd-natriumsalz werden in 150 ml Wasser unter Erhitzung gelöst, und der Lösung werden zuerst 15,8 g (0,1 Mol) 1,3-Chlorbrompropan und dann ss 2 ml Triton B Katalysator zugetropft. Nach achtstündigem Kochen werden wieder 15,8 g (0,1 Mol) 1,3-Chlorbrompropan und 1 ml Triton B dem Reaktionsgemisch zugetropft, und das Gemisch wird weitere 8 Stunden lang unter Rück-fluss erhitzt. Nach dem Ende der Umsetzung wird das Ge-60 misch auf Raumtemperatur gekühlt und dreimal mit je 150 ml 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit je 100 ml 2%-iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, dann eingedampft. 11,12 g braunes Öl werden erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die 65 Ausbeute beträgt 43% der Theorie.
n p = 1,5558.
IR(KBr)
657 611
1695 (C=0), 1465 (CH30-), 1330 und 1130 (CH30), 1235 (COC), 1020 (COC) cm-1.
NMR (CDC13) 6 9,42 (s, 1H, -CHO), 6,8 (s, 2H, aromatische Protonen), 4,00 (t, 2H, CH20-), 3,71 (s, 6H, CH30-), 3,65 (t, 2H, Cl-), 2,01 (m, 2H, CH2~).
B. 2-[4'- (3"-Chlorpropoxy) -3', 5'-dimethoxybenzal] -3-methoxypropionitril
0,17 g (0,003 Mol) Kaliumhydroxid wird in 11 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 3,84 g (0,073 Mol) Acrylnitril bei 30 bis 38 °C zugetropft. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei 40 °C gerührt, dann werden 7,38 g (0,029 Mol) 3,5-Dimethoxy-4- (3'-chlorpropoxy) -benz-aldehyd dem Gemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei 60 bis 65 °C gehalten, dann auf 50 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase werden
6.7 g hellgelbes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute beträgt 72% der Theorie.
n p = 1,5579.
IR(KBr)
3010 (=CH), 2850 (CH30-), 2220 (CN), 1600 (C=C), 1585 (C=C), 1505 und 1420 (C=C), 1465 (CH3), 1305 und 1130 (CH3), 1240 (COC), 1020 (COC), 830 (CH=) cm"1. NMR (CDC13) 5
6.8 (s, 3H, aromatische Protonen), 4,0 (s, 2H, -CH2-), 3,3 (s, 3H, CH30-), 4,0 (t, 2H, -CH20-), 3,71 (s, 5H, CH2-, CH30-), 2,1 (m, 2H, -CH2~).
C. 2-[4'- (3"-Chlorpropoxy) -3', 5'-dimethoxybenzyl] -3-methoxydiäthoxyacrylnitril
4 g (0,012 Mol)2-[4'-(3"-Chlorpropoxy)-3',5'-dimethoxy-benzal] -3-methoxypropionitril werden in 10 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 0,74 g (0,014 Mol) Natriummethoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei 75 bis 77 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, auf 50 ml Eis wasser gegossen, und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und auf diese Weise werden 4,08 g rotes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.
n p = 1,5090.
IR(KBr)
2250 (CN), 1585 und 1505(C=C), 1460 (CH3), 1330 und 1130 (CH3), 1240 (COC), 1030 (COC), 1645 (C=C), 930 (CH=), 850 (CH=)cm_l.
NMR (CDC13) 6 6,8 (s, 2H, aromatische Protonen), 6,15 (s, 1H, =CH-), 4,0 (t, 2H, -CH.-), 3,75 (s, 6H, CH30-), 3,71 (s, 2H, -CH2-), 3,6 (s, 2H, -CH-,-), 3,5 (t, 8H, -CH2-), 3,3 (s, 3H, CH30), 2,1 (m, 2H, CH2).
D. 2,5-Diamino-5- [4'-(3"-chlorpropoxy) -3', 5'-dime-thoxybenzyl] -pyrimidin
Man verfährt auf analoge Weise wie im Beispiel 4, Absatz D. So wird die Titelverbindung erhalten, die bei 163 bis 164 3C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 89% der Theorie.
Beispiel 6
2,4-Diamino-5- (4'-methoxyäthoxy-3',5'- dimethoxybenzyl)- pyrimidin A. Syringaldehyd
1500 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 300 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd unter Rühren zugegeben. Während der Auflösung des Aldehyds erwärmt sich das Gemisch auf eine Temperatur von 35 bis 40 °C, und die erhaltene schwarze Lösung wird 15 Stunden lang bei 40 bis 42 °C gerührt. Im allgemeinen beendet sich die Demethylierung in Stellung 4 binnen dieser Reaktionszeit. Davon überzeugt man sich durch die Dünnschichtchromatographie einer Probe des Reaktionsgemisches. (1 ml Volumen des Reaktionsgemisches 5 wird mit 3 g Eis und 2 ml 1,2-Dichloräthan vermischt, und 2 bis 3 ml der organischen Phase werden auf Kieselgel-Platte aufgetropft. Das Lösungsmittelgemisch besteht aus Chloroform, Aceton und Eisessig in einem Verhältnis von 60:30:10). Wenn das Reaktionsgemisch noch Ausgangsaldehyd enthält, 10 wird die Umsetzung fortgesetzt. Wenn kein 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mehr in dem Reaktionsgemisch nachgewiesen werden kann, wird das letztere auf 20 °C gekühlt, und dem Gemisch von 4 kg Eis und 2000 ml 1,2-Dichloräthan vermengt. Die untere, wässrige Phase wird abgetrennt, und die 15 obere organische Phase wird mit 1000 ml Wasser gewaschen. Jetzt werden die zwei Phasen sich vertäuschen, und die untere organische Phase enthält den Syringaldehyd. Diese Phase wird eingedampft, und dem Rückstand werden 125 g Natri-umbisulfit, das vorher in 2000 ml Wasser gelöst wurde, zuge-20 setzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei 35 bis 40 °C gerührt, und nach Sedimentation wird die Lösung von dem Teer dekantiert, dann mit 20 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Dem Filtrat wird solange eine 40%ige Natriumhydroxid-Lösung zugetropft, bis weiterer Niederschlag sich noch 25 bildet. Die erhaltene Suspension wird unter 10 C gekühlt, filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen.
Das nasse Salz wird in zehnfacher Menge von Wasser unter Rühren gelöst, und mit konzentrierter Salzsäure bis einem pH-Wert von 2 gesäuert. Der ausgeschiedene Syringaldehyd 30 wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So werden 120 bis 140 g Syringaldehyd erhalten, der bei 111-114 C schmilzt. Das Produkt ist nach der dünnschichtchromatogra-phischen Prüfung einheitlich.
B. Methoxyäthylchlorid
35 76 ml Thionylchlorid werden 3 Stunden lang bei etwa 30 °C 76 g Methoxyäthanol zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei 30 bis 35 °C gerührt. Das entstandene Methoxyäthylchlorid wird durch eine Kolonne von 50 cm Länge destilliert. Die Hauptfraktion kocht bei 90 bis <to 91 °C. 68 g Methoxyäthylchlorid werden erhalten.
n ^ = 1,4090.
C. 3,5-Dimethoxy-4-methoxyäthoxybenzaldehyd
200 g Syringaldehyd-natriumsalz werden in 1500 ml Was-45 ser gelöst, der erhaltenen Lösung werden 90 g Methoxyäthylchlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang gekocht. Nach der Zugabe von weiteren 60 g Methoxyäthylchlorid und 20 g Natriumhydroxid wird das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden lang gekocht, dann ab-50 gekühlt und zweimal mit je 500 ml Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit je 250 ml 2%iger wässriger Lauge gewaschen, dann mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand besteht aus etwa 150 g Öl, das in 600 ml 2%iger Natriumbisulfit-Lösung ge-55 löst wird. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wird bei 0 bis 3 °C durch die Zugabe von Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 bis 10 gestellt. Der Niederschlag wird kalt filtriert und getrocknet. So werden 125 g Titelverbindung erhalten, die bei 29 bis 33 °C 60 schmilzt und eine Reinheit von 97 bis 98% hat (aufgrund der Bestimmung des Aldehyds). Nach der dünnschichtchroma-tographischen Prüfung ist das Produkt einheitlich (das verwendete Lösungsmittelgemisch besteht aus Chloroform, Äthylacetat und Benzin in einem Verhältnis von 40:40:20). 65 D. 2,4-Diamino-5- (4'-methoxyäthoxy-3',5'- dimethoxybenzyl)- pyrimidin
1,5 g Kaliumhydroxid werden in 100 ml Methanol gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 45 g Acrylnitril in 3 Stun
den zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde lang bei 40 bis 42 °C gerührt, und 100 g 3,5-Dimethoxy-4-methoxyäthoxybenzaldehyd werden dem Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 60 bis 62 C gerührt, dann werden das Methanol und der Überschuss des Methoxypropionitrils abgedampft. Der Rückstand wird in dem Gemisch von 400 ml Wasser und 400 ml Benzol gelöst, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das zurückgebliebene rohe Produkt wird in 250 ml wasserfreiem Diäthy-lenglykolmonomethyläther gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 200 g pulveriges Natriummethoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 75 bis 76 CC erhitzt und 6 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach der Abkühlung des Gemisches auf 30 °C werden 100 ml Isobutanol, 30 ml Methanol, 60 g Guanidin-hydrochlorid und 35 g pulveriges Natriummethoxid dem Gemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang gekocht, dann werden etwa 110 ml des Lösungsmittelgemisches unter leicht vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methanol verdünnt und gekühlt. Das Produkt kristallisiert langsam. Es wird filtriert, mit wenig Methanol gewaschen und aus fünffacher Menge heissen Wassers umkristallisiert. Das Produkt, das der Titelverbindung entspricht, schmilzt bei 158 bis 160 °C. Die Ausbeute beträgt 91 % der Theorie.
Beispiel 7
2,4-Diamino-5- (4'-methoxyäthoxy- 3',5'-dimethoxyben-zyl)- pyrimidin
A. 2-(4-Methoxyäthoxy-3,5-dimethoxybenzal) -3-metho-xypropionitril
Der Lösung von 0,7 g Kaliumhydroxid in 50 ml wasserfreiem Methanol werden 22 g Acrylnitril 3 Stunden lang bei 35 bis 40 C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei 40 °C gerührt, dann werden 49 g 4-Me-thoxyäthoxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd, der nach Beispiel 6, Absatz C hergestellt wurde, dem Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 60 bis 62 °C gerührt. (Der Endpunkt der Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden. Das verwendete Lösungsmittelgemisch besteht aus Chloroform, Äthylacetat und Benzin in einem Verhältnis von 40:40:20). Nach der Beendigung der Umsetzung wird das Methanol samt dem Überschuss des Methoxypropionitrils unter leicht vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in dem Gemisch von 200 ml Wasser und 200 ml Benzol gelöst, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann eingedampft. Das zurückgebliebene rohe Produkt wird unter einem Druck von 0,05 mm Hg fraktioniert. Das Produkt destilliert bei 192 bis 195 °C. Hellgelbes Öl wird erhalten, das der Titelverbindung entspricht.
n ?? = 1,5498.
D
B.2-(4'-Methoxyäthoxy-3',5'-dimethoxybenzyl)-3-metho-xydiäthoxyacrylnitril
Das Gemisch von 50 ml wasserfreiem Diäthylenglykol-monomethyläther, 20 g 2-(4'-Methoxyäthoxy- 3',5'-dimetho-xybenzal) -3-methoxypropionitril und 4 g pulverigem Natriummethoxid wird auf 75 bis 77 °C erhitzt und 6 Stunden lang
7 657 611
bei dieser Temperatur gehalten. (Der Endpunkt der Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden. Das verwendete Lösungsmittelgemisch besteht aus Xylol und Methylglykol in einem Verhältnis von 90:10).
5 Nach dem Ende der Isomerisierung wird das Gemisch abgekühlt und mit 200 ml Benzol und 500 ml Wasser vermischt. Nach der Abtrennung wird die organische Phase zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, dann abgedampft. Der Rückstand wird unter einem Druck von 0,02 mm Hg fraktioniert, io Die Hauptfraktion destilliert bei 180 bis 185 °C. So wird ein hellgelbes Öl erhalten, das der Titelverbindung entspricht. Die Ausbeute beträgt 85% der Theorie.
20
n p = 1,5510.
15 C. 2,4-Diamino-5- (4'-methoxyäthoxy- 3',5'- dimethoxybenzyl) -pyrimidin
Dem Gemisch von 15 ml Isobutanol, 4 ml Methanol, 8,5 g Guanidin-hydrochlorid und 5 g pulverigem Natriummethoxid werden 10 g 2-(4'-Methoxyäthoxy- 3',5'-dimethoxy-20 benzyl) -3-methoxydiäthoxyacrylnitril zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden lang gekocht. Dann werden etwa 15 ml des Lösungsmittelgemisches abdestilliert. Der Rückstand besteht aus einem dichten Öl, das nur langsam kristallisiert. Der Rückstand wird mit 20 ml Methanol gerührt, 25 die erhaltene Kristallsuspension wird filtriert, das kristallinische Produkt wird in 25 ml heissem Wasser gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abkühlung der Lösung erhält man weisses, kristallines 2,4-Diamino-5- (4'-methoxy-äthoxy- 3',5'-dimethoxybenzyl)- pyrimidin, das bei 158 bis 3o 160 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 89% der Theorie.
Beispiel 8
2,4-Diamino-5- (4'-allyloxy-3',5/- dimethoxybenzyl)- pyrimidin
35 22 g Acrylnitril werden der Lösung von 0,9 g Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol bei 35 bis 38 °C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 40 °C gerührt, dann werden 36 g 4-Allyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd dem Gemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stun-40 den lang bei 60 bis 65 °C gerührt, dann gekühlt und dem Gemisch von 300 ml Wasser und 200 ml Benzol vermengt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml wasserfreiem Di-äthylenglykolmonomethyläther gelöst, der erhaltenen Lö-45 sung werden 6 g pulveriges Natriummethoxid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei 80 bis 82 °C gerührt. Dem auf 30 °C gekühlten Gemisch werden 60 ml Isobutanol, 15 ml Methanol, 30 g Guanidin-hydrochlorid und 28 g pulveriges Natriummethoxid zugesetzt, und das Reak-50 tionsgemisch wird eine Stunde lang bei 35 bis 40 °C gerührt, dann auf 90 bis 92 °C erhitzt und 18 Stunden lang gekocht. Nach der Beendigung der Umsetzung werden das Isobutanol und das Methanol unter leicht vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand besteht aus einem Öl, das nur langsam ss kristallisiert. Das Öl wird durch die Zugabe von Wasser in der Kälte kristallisiert. Das erhaltene rohe Produkt wird aus 50%igem wässrigem Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 2,4-Diamino-5-(4'-allyloxy-3',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin schmilzt bei 188 bis 190 °C und entspricht dem in Beispiel 3 60 erhaltenen Produkt.
C
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