In neuerer Zeit werden Stoffe mit beta-adrenergisch blockierender Wirkung in steigendem Masse klinisch angewandt. Von besonderer Bedeutung ist der Stoff Pindolol, 4-(2-Hydroxy-3 -isopropylamino-propoxy) -indol, mit der Formel
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Das einzig bekannte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung wird im österreichischen Patent Nr. 256 097 beschrieben. Das dort angegebene Herstellungsverfahren hat jedoch wesentliche Nachteile, da man genötigt ist, die schwer erhältliche Ausgangsverbindung 4-Hydroxy-indol anzuwenden, welche zudem ausserordentlich oxydationsempfindlich ist.
Eines der Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Hydroxy-indols fusst auf Reissert's Indol-Synthese. So kann z. B. 2-Benzyloxy-6-nitro-toluol als Ausgangsverbindung angewandt werden, wie von A. Stoll et al., Helv. Chim.
Acta 38, 1463-65 (1955) beschrieben.
Das gemäss diesem Verfahren hergestellte Indolderivat ist jedoch 4-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure, welches nur unter drastischen Bedingungen decarboxyliert werden kann und nur unterAnwendung von Katalysatoren, welche zur Bildung eines unreinen Produktes in niedriger Ausbeute führen. Weiterhin muss die Benzylgruppe in der 4-Stellung durch katalytische Entbenzylierung unter Anwendung von Wasserstoff entfernt werden.
Es erschiene nun naheliegend, eine analoge Reaktionsfolge zu versuchen, wobei die Benzylgruppe im 2-Benzyloxy-.
6-nitro-toluol durch die bekannte Seitenkette 3-Isopropylamino-2-hydroxy-propan im Pindolol ersetzt wird. Dies erweist sich jedoch als undurchführbar, weil ein Versuch, dieses Nitrotoluolderivat mit Oxalsäureester in Gegenwart von Kaliumäthylat zu kondensieren, nur teerartige Produkte ergibt.
Selbst wenn diese Reaktion erfolgreich verliefe, wäre zu erwarten, dass die im letzten Schritt notwendige Decarboxylierung des Indol-2-carbonsäurederivates, zufolge der labilen Seitenkette in der 4-Stellung, gleichfalls Zersetzungsprodukte ergibt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist nun die Lösung dieser Probleme. Es hat sich nämlich gezeigt, dass die die Ausbeute vermindernde Decarboxylierung des Indol-2-carbonsäurederivates dadurch vermieden werden kann, dass, statt des gewöhnlichen reduktiven Ringschlusses des primär entstehenden Brenztraubensäurederivates zur Indol-2-carbonsäure, dieses Brenztraubensäurederivat (III) durch Zusatz von Hydroxylamin in das entsprechende Oxim (IV) umgewandelt wird.
Dieses Oxim lässt sich durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid leicht decarboxylieren, wodurch ein Acetonitrilderivat (V) entsteht, welches durch katalytische Hydrogenierung leicht ein Indolderivat (VI) gemäss folgendem Schema bildet:
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Es hat sich nun äusserst überraschend gezeigt, dass 2-Allyloxy-6-nitro-toluol (R = Allyl in Formel II) mit Oxalsäureester in Gegenwart von Kaliumäthylat glatt kondensiert wird. Das erhaltene Brenztraubensäurederivat (R = Allyl in Formel III) lässt sich leicht und in guter Ausbeute in 2-Allyloxy-6-nitrophenyl-acetonitril (R = Allyl in Formel IV) gemäss obigem Reaktionsschema umwandeln.
Weiterhin hat es sich überraschenderweise gezeigt, dass sich dieses letztgenannte Allylderivat leicht in die entsprechende Epoxiverbindung durch selektive Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure unter besonders milden Bedingungen umwandeln lässt. Die Epoxiverbindung hat folgende Formel:
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Diese Epoxiverbindung kann danach mit einem gewünschten Amin A-NH2 auf an sich bekannte Weise zu einem Aminoalkohol mit folgender Formel reagieren:
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Bevorzugte Amine A-NH2 können Isopropylamin, tert.
Butylamin und 3,4-Dimethoxyphenäthylamin sein.
Schliesslich hat sich überraschenderweise gezeigt, dass diese Aminoalkohole der Formel (VIII) mittels Reduktion (insbesondere katalytische Hydrierung) unter Ringschluss zu den gewünschten Indolverbindungen führen, z. B. zu Pindolol der Formel (I), ohne dass der reaktive Aminoalkohol in die Zwischenstufen der Reaktion eingreift.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens:
Beispiel a) 2-Allyloxy-6-nitrophenyl-brenztraubensäureoxim
Einer Lösung von 31,2 g Kalium in 140 ml trockenem Äthanol und 640 ml trockenem Äther wurde tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 5" C ein Gemisch von 78 g frisch destilliertem 2-Allyloxy-6-nitro-toluol, 120 ml frisch destilliertem Oxalester und 200 ml trockenem Toluol tropfenweise zugegeben. Nachdem alles zugesetzt worden war, wurde das Gemisch drei Tage lang bei etwa 20 C gerührt und danach im Vakuum zur Trockene eingedampft. Darauf wurde der.
Rückstand in 1 Liter in Natriumhydroxid und 300 ml Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde eine Stunde lang mit 20 g Aktivkohle behandelt und über ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis abgesaugt. Der Filterkuchen wurde gründlich mit Wasser, welchem etwas 1n Natriumhydroxid zugegeben wurde, gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde abgeschieden und die Wasserphase, welche basisch ist, wurde weiterhin zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die gesammelte Wasserphase wird gegebenenfalls noch einmal mit 10 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Darauf wurde dem Filtrat eine Lösung von 30 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden hindurch bei 20 C gerührt und danach wurde vorsichtig halbkonzentrierte Salzsäure unter lebhaftem Umrühren bis zu einem pH-Wert von etwa 1 zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden hindurch umgerührt und danach unter Rühren auf etwa 2-5" C abgekühlt. Es wurde abgesaugt und bei 50 C getrocknet Ausbeute: 87 g (77,5 %) Schmelzpunkt: 157,3-159,4" C.
b) 2-Allyloxy-6-nitrophenyl-acetonitril
25 g gemäss a) erhaltenes Oxim wurden in einem Gemisch von 60 ml trockenem Benzol und 30 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Temperatur stieg recht schnell auf etwa 50-60" C und nach etwa zwei Stunden wurde eine homogene Lösung erhalten, welche über Nacht gerührt wurde. Die Lösung wurde bei maximal 80" C im Vakuum zur Trockene eingedampft und in etwas Toluol gelöst. Durch Zugabe von Petroläther wurde das Nitril auskristallisiert.
Ausbeute: 19 g (97,5 %) Öl, welches bei energischer Behandlung bei zirka 38-39 C schmilzt.
c) 2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-6-nitro phenylacetonitril-m-chlor-benzoesäuresalz
18 g Rohnitril gemäss b) wurden in 150 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Unter kräftigem Rühren wurden 18 g m-Chlor-perbenzoesäure im Laufe einer halben Stunde zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht 16 Stunden lang gerührt und danach zwei Stunden hindurch zum Rückfluss erhitzt, zwei Stunden hindurch auf 5" C gekühlt und abgesaugt.
Die abgesaugten Kristalle sind reine m-Chlor-benzoesäure.
Die Methylenchloridlösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 100 ml trockenem reinem Isopropylamin 24 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, nochmals im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand danach mit 100 ml trockenem Isopropanol gerührt, abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 50 C getrocknet.
Ausbeute: 23,0 g reine Substanz Schmelzpunkt: 163-166" C.
d) 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indol (Pindolol)
4,5 g gemäss c) erhaltenen Produktes wurden in 75 ml trockenem Dioxan gelöst und 2 g 5 %ige Palladium/Kohle wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei einem Druck von 75 at und 60 C 24 Stunden hindurch hydriert, auf 20 C abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde danach im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit 0,2n NaOH ausgeschüttelt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: zirka 95 % Umkristallisation in absolutem Äthanol ergibt einen Schmelzpunkt von 172" C.
More recently, substances with a beta-adrenergic blocking effect have been increasingly used clinically. Of particular importance is the substance pindolol, 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole, with the formula
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The only known method for producing this connection is described in Austrian Patent No. 256 097. However, the manufacturing process specified there has significant disadvantages, since it is necessary to use the starting compound 4-hydroxyindole, which is difficult to obtain and which is also extremely sensitive to oxidation.
One of the processes for the production of derivatives of 4-hydroxy-indole is based on Reissert's indole synthesis. So z. B. 2-Benzyloxy-6-nitro-toluene can be used as the starting compound, as described by A. Stoll et al., Helv. Chim.
Acta 38, 1463-65 (1955).
The indole derivative produced according to this process is, however, 4-benzyloxy-indole-2-carboxylic acid, which can only be decarboxylated under drastic conditions and only with the use of catalysts which lead to the formation of an impure product in low yield. Furthermore, the benzyl group in the 4-position has to be removed by catalytic debenzylation using hydrogen.
It would now seem obvious to try an analogous reaction sequence, with the benzyl group in 2-benzyloxy-.
6-nitro-toluene is replaced by the well-known 3-isopropylamino-2-hydroxy-propane side chain in pindolol. However, this proves impracticable because an attempt to condense this nitrotoluene derivative with oxalic acid ester in the presence of potassium ethylate only gives tar-like products.
Even if this reaction was successful, it would be expected that the decarboxylation of the indole-2-carboxylic acid derivative, which is necessary in the last step, will also result in decomposition products due to the labile side chain in the 4-position.
The aim of the present invention is to solve these problems. It has been shown that the decarboxylation of the indole-2-carboxylic acid derivative, which reduces the yield, can be avoided by adding hydroxylamine to this pyruvic acid derivative (III) instead of the usual reductive ring closure of the primarily resulting pyruvic acid derivative to give the indole-2-carboxylic acid is converted into the corresponding oxime (IV).
This oxime can easily be decarboxylated by reaction with acetic anhydride, whereby an acetonitrile derivative (V) is formed, which easily forms an indole derivative (VI) by catalytic hydrogenation according to the following scheme:
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It has now been found, extremely surprisingly, that 2-allyloxy-6-nitro-toluene (R = allyl in formula II) is smoothly condensed with oxalic acid ester in the presence of potassium ethylate. The pyruvic acid derivative obtained (R = allyl in formula III) can be converted easily and in good yield into 2-allyloxy-6-nitrophenyl-acetonitrile (R = allyl in formula IV) according to the above reaction scheme.
Furthermore, it has surprisingly been shown that this last-mentioned allyl derivative can easily be converted into the corresponding epoxy compound by selective oxidation with m-chloroperbenzoic acid under particularly mild conditions. The epoxy compound has the following formula:
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This epoxy compound can then react with a desired amine A-NH2 in a manner known per se to form an amino alcohol with the following formula:
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Preferred amines A-NH2 can be isopropylamine, tert.
Butylamine and 3,4-dimethoxyphenethylamine.
Finally, it has surprisingly been found that these amino alcohols of the formula (VIII) lead to the desired indole compounds by means of reduction (especially catalytic hydrogenation) with ring closure, e.g. B. to pindolol of the formula (I), without the reactive amino alcohol intervening in the intermediate stages of the reaction.
The following example explains the implementation of the method according to the invention:
Example a) 2-Allyloxy-6-nitrophenyl-pyruvic acid oxime
A solution of 31.2 g of potassium in 140 ml of dry ethanol and 640 ml of dry ether was added dropwise at a temperature of about 5 ° C. to a mixture of 78 g of freshly distilled 2-allyloxy-6-nitro-toluene and 120 ml of freshly distilled oxalate and 200 ml of dry toluene were added dropwise After everything had been added, the mixture was stirred for three days at about 20 ° C. and then evaporated to dryness in vacuo.
The residue was dissolved in 1 liter of sodium hydroxide and 300 ml of methylene chloride. The mixture was treated with 20 g of activated charcoal for one hour and suction filtered through a filter aid based on kieselguhr. The filter cake was washed thoroughly with water to which a little 1N sodium hydroxide was added. The methylene chloride phase was separated out and the water phase, which is basic, was further extracted twice with 100 ml of methylene chloride.
If necessary, the collected water phase is treated once more with 10 g of activated carbon and filtered. A solution of 30 g of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of water was then added to the filtrate. The solution was stirred for 3 hours at 20 ° C. and then half-concentrated hydrochloric acid was carefully added with vigorous stirring up to a pH of about 1. The mixture was stirred for 6 hours and then cooled to about 2-5 "C. while stirring. It was filtered off with suction and dried at 50 ° C. Yield: 87 g (77.5%) melting point: 157.3-159.4" C.
b) 2-allyloxy-6-nitrophenyl-acetonitrile
25 g of oxime obtained according to a) were dissolved in a mixture of 60 ml of dry benzene and 30 ml of acetic anhydride. The temperature rose very quickly to about 50-60 "C and after about two hours a homogeneous solution was obtained, which was stirred overnight. The solution was evaporated to dryness at a maximum of 80" C in vacuo and dissolved in a little toluene. The nitrile was crystallized out by adding petroleum ether.
Yield: 19 g (97.5%) of oil, which melts at around 38-39 ° C. when treated vigorously.
c) 2- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -6-nitro-phenylacetonitrile-m-chloro-benzoic acid salt
18 g of crude nitrile according to b) were dissolved in 150 ml of dry methylene chloride. With vigorous stirring, 18 g of m-chloro-perbenzoic acid were added over the course of half an hour. The solution was stirred overnight for 16 hours and then heated to reflux for two hours, cooled to 5 ° C. for two hours and filtered off with suction.
The extracted crystals are pure m-chloro-benzoic acid.
The methylene chloride solution was evaporated to dryness in vacuo and the residue was refluxed with 100 ml of dry, pure isopropylamine for 24 hours, again evaporated to dryness in vacuo, and the residue was then stirred with 100 ml of dry isopropanol, filtered off with suction, washed with isopropanol and at 50 C dried.
Yield: 23.0 g of pure substance Melting point: 163-166 "C.
d) 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole (pindolol)
4.5 g of the product obtained according to c) were dissolved in 75 ml of dry dioxane and 2 g of 5% strength palladium / carbon were added. The mixture was hydrogenated at a pressure of 75 at and 60 ° C. for 24 hours, cooled to 20 ° C. and filtered. The filtrate was then evaporated to dryness in vacuo and the residue was dissolved in methylene chloride. The methylene chloride solution was extracted by shaking with 0.2N NaOH, dried over MgSO4, filtered and evaporated to dryness in vacuo.
Yield: approx. 95% recrystallization in absolute ethanol gives a melting point of 172 "C.