CH626347A5 - Process for the preparation of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic esters - Google Patents
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Description
626347
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
H®
COOR
Ott in der entweder a) R° Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-alkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigter Bindung nicht das a-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder
—f-CH2)
in der n 0 oder 1 und
Y nnd Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alk-oxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann,
R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alk-oxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Ri und R2 Nitro oder Trifluormethyl sein kann,
oder b) R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigter Bindung nicht das a-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder in der n 0 oder 1 ist oder
Y und Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alk-oxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, und R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen bedeutet und Rj und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden, oder c) R° Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist,
R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und
Ri und R2 unabhängig voneinander Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder ein pharmazeutisch verträgliches basisches Salz derselben,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
R"
I
in der
R°, Rx und R2 die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III,
^-COOR mc|T iii
^-COOR
in der
R die obenerwähnte Bedeutung hat und M ein Alkalimetallatom ist,
umgesetzt wird und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein basisches Salz übergeführt wird oder umgekehrt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
R°
R.
1
COOR
OH
in der entweder a) R° Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigter Bindung nicht das a-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder in der n 0 oder 1 und
Y und Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann,
R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluor-
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methyl bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Rx und R2 Nitro oder Trifluormethyl sein kann,
oder b)
R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigter Bindung nicht das a-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder
-f-CH.)
Z Tl in der n 0 oder 1 ist oder
Y und Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, und R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ri und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden, oder c) R° Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist,
R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und Rj und R, unabhängig voneinander Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder ein pharmazeutisch verträgliches basisches Salz derselben,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
10
II
in der
R°, Ri und R2 die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III,
15 ^^-COOR
MCH III
"^COOR
in der
R die obenerwähnte Bedeutung hat und 20 M ein Alkalimetallatom ist,
umgesetzt wird und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein basisches Salz übergeführt wird oder umgekehrt.
Das Verfahren wird vorteilhaft in einem inerten organi-25 sehen Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von 0° bis 150°C, vorzugsweise bei 60° bis 120°C, ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel III können aus den entsprechenden Dialkylmalonaten durch Umsetzung mit einer 30 starken Alkalimetallbase, z.B. Natriumhydrid, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid (DMA), ausgeführt werden. Die Verbindungen der Formel III sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus verfügbaren Materialien hergestellt werden.
CH3°
ch3o
MeOH
COOK
HCl
CH„0
CH-,0
XK
1
70% HN03 ch3 COOH
5% Pd/C
CH
CH3° 1 ) NaH/DMA CH3°
2)Br-CH5.CH=CH9
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Die Verbindungen der Formel I können in bekannter Weise aus dem Reaktionsmedium isoliert werden, z.B. durch Behandlung mit einem Protonenlieferanten, wie Wasser oder einer wässrigen Mineralsäure.
Die Verbindungen der Formel I können in der gezeigten Form — mit einer freien sauren Hydroxylgruppe oder als basische Salze — bestehen. Salze und freie Säuren können in bekannter Weise ineinander übergeführt werden, und wo die Salzform von einem Alkalimetall M in der Verbindung der Formel III abgeleitet ist, kann sie aus dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der freien Säureform erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I weisen pharmakologische Aktivität auf. Sie besitzen besonders eine Dinatriumchromo-glykat (DSCG)-ähnliche Aktivität, speziell eine Aktivität, die die Freisetzung des Histamins hemmt. Aufgrund dieser Wirkung können sie als Antiallergika, beispielsweise zur Behandlung von allergischem Asthma, angewendet werden.
Vorteilhaft wird pro Tag 20 bis 400 mg Aktivsubstanz verabreicht, vorzugsweise in Dosen von 5 bis 200 mg, 2- bis 4mal pro Tag verteilt oder in Formen mit verzögerter Abgabe der Aktivsubstanz.
Die Verbindungen können in Form der freien Säure oder deren pharmazeutisch verträglichen basischen Salzen verwendet werden. Die Salze sind etwa gleich aktiv wie die freie Säureform. Geeignete Salze sind beispielsweise das Natrium-, Kalium- und Lithiumsalz.
Die Verbindungen der Formel I können mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern oder eventuell mit Bindemitteln vermischt und als Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind:
a) solche, in denen R° Allyl bedeutet,
b) solche, in denen Rj und R. Alkoxy, vorzugsweise Meth-oxy, bedeuten und besonders in den Stellungen 6 und 7 sind,
c) solche, in denen R, und R2 eine 6,7-Methylendioxygruppe bilden.
Der l-Allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-car-bonsäureäthylester wird besonders bevorzugt.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1
l-Allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäure--äthylester
Zu einer Lösung von Natriumdiäthylmalonat, das durch Umsetzung von 3,1 g Diäthylmalonat in 75 ml Dimethylacetamid mit 0,9 g Natriumhydrid (57 % in Mineralöl) bei Zimmertemperatur und dann kurz bei 120°C hergestellt wurde, wird eine Lösung von 5,0 g l-AlIyI-6,7-dimethoxy-isatin-säureanhydrid in 50 ml Dimethylacetamid zugefügt. Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Dimethylacetamid wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, und das Gemisch wird einmal mit Methylenchlorid gewaschen, mit 2N Salzsäure abgesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert, wobei die Titelverbindung vom Smp. 165-166°C erhalten wird.
Beispiele 2 bis 11 In analoger Weise wie in Beispiel 1 werden, unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen, in etwa äquivalenten Mengen die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten.
2) l-Allyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 88-91°C,
3) l-Cyclopentyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester,
4) l-Cyclopropylmethyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbon-säure-äthylester,
5) l-(o-Nitrobenzyl)-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 148-151°C,
6) l-Propargyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 171-174°C,
7) l-(p-Fluorbenzyl)-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 126-129°C,
8) l-Phenyl-4-hydroxy-2-chinoIinon-3-carbonsäure-äthyl-ester vom Smp. 180-183°C,
9) 1 -Methyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-chinolinon--3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 212-215°C,
10) l-Allyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-chinolinon-3-car-bonsäure-äthylester vom Smp. 147-149°C,
11) l-Methyl-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-2-chinolinon-3-car-bonsäure-äthylester vom Smp. 216-219°C,
12) l-Cyclopropylmethyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chino-linon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 176-178°C.
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