JPS609511B2 - ５−カルボスチリルメタノ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−カルボスチリルメタノール誘導体に
関する。

本発明の化合物は新規化合物であり、一般式〔式中Ｒ，
及びＲ２は同一または相異なって水素原子、低級アルキ
ル基またはフェニルアルキル基を示す。

一Ａは（Ｒ３は水素 原子または低級アルキル基）または （Ｒ３は前記に同じ）を示 す。

また３・４位の点線は飽和若しくは二重結合を示す。〕
で表わされる５−カルボスチリルメタノール誘導体及び
その酸付加塩である。本発明の化合物は、８−アドレナ
リン作動神経興奮作用、抗アレルギー作用、降圧作用、
脱コレステロール作用、消炎作用、アジュバント関節炎
阻止作用、血糖降下作用、抗ビールス作用等種々の薬理
作用を有ししかも毒性が低い為に抗端息剤、降圧剤、脱
コレステロール剤、消炎剤、皿糖降下剤等として有用な
化合物である。

一般式（１）に於て、低級アルキル基としては炭素数１
〜４の直鎖若しくは分枝アルキル基を挙げることができ
、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ィ
ソブロピル基、ｎーブチル基、企ｒｔーブチル基、ｓｅ
ｃーブチル基等を例示できる。

フェニルアルキル基としては炭素数１〜４の直鎖若しく
は分枝のァルキレン基と置換若しくは未置換のフェニル
基とが結合したフェニルァルキル基を挙げることができ
、置換基としては塩素原子、臭素原子、ヨード原子、弗
素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、ェトキ
シ基、プロポキシ基、ィソプロポキシ基、ｔｅｎ−ブト
キシ基等のアルコキシ基等を挙げることができる。斯か
るフェニルアルキル基として具体的にはペンジル基、４
−メトキシベンジル基、フェネチル基、３・４一ジメト
キシフェネチル基、３・４ージヒドロキシフェネチル基
、１・１ージメチルフェネチル基等を例示できる。本発
明化合物のうち代表的なものを以下に掲げる。

・８ーヒドロキシーＱ一（２ーピベリジル）−５ーカル
ボスチリルメタノール・８−イソプロオキシ−Ｑ−（３
−エチル−２ーピベリジル）一５−力ルポスチリルメタ
ノール・８−ペンジルオキシ−３・４ージヒドロー１ー
エチル−Ｑ−（２−ピリジル）−５−力ルポスチリルメ
タノール・８−（３・４ージメトキシフエネチルオキシ
）−３・４−ジヒドロ−Ｑ−（５−イソプロピルー２−
ピベリジル）−５ーカルボスチリルメタノー′レ・１−
（１・１−ジメチル−３ーフエニルプロピル）一８ーヒ
ドロキシーＱ一（４ーメチルー２ーピベリジル）一５−
カルボスチリルメタノ一／し・８−エトキシ−Ｑ一（５
−ブチル−２ーピベリジル）−５ーカルボスチリルメタ
ノール・８−（４ーフロルフエネチルオキシ）−Ｑ−（
２ーピベリジル）一５−カルボスチリルメタノ一′レ・
１−（３・４−ジヒド。

キシフヱネチル）一３１４−ジヒドロ−Ｑ−（５−エチ
ル−２−ピリジル）−８−ヒドロキシ−５−力ルポスチ
リルメタノール・１−（１−３・４′−ジブロムフエニ
ルエチル）一３１４−ジヒドロー８ーヒドロキシ−Ｑ−
（４一把ｒｔ−ブチル−２ーピリジル）−５−力ルポス
チリルメタノール・８−ヒドロキシ−Ｑ−（２−ピリジ
ル）−５−力ルポスチリルメタノール・８−ヒドロキシ
−Ｑ−（３−メチル−２−ピリジル）−５−カルボスチ
リルメタノール・８−ヒドロキシ−３・４ージヒドロ−
Ｑ−（４−ｓｅｃ−ブチル−２−ピベリジル）−５−力
ルポスチリルメタノール・８ーヒドロキシー３・４−ジ
ヒドローＱ一（５−エチル一２−ピベリジル）一５−力
ルボスチリルメタノール・８ーヒドロキシ−３・４−ジ
ヒドローＱ一（６−イソプロピル−２ーピリジル）一５
−力ルボスチルメタノール・８ーヒドロキシーｏ一（６
−メチル一２−ピベリジル）−５ーカルボスチリルメタ
ノール・８−ヒドロキシーＱ−（１ーエチルー２ーピベ
リジル）一５−力ルポスチリルメタノール・８ーヒドロ
キシ−３・４ージヒドローＱ一（１ーイソプロピルー２
ーピベリジル）一５ーカルボスチリルメタノール本発明
の化合物は種々の方法により製造され得るが、好ましい
１例を挙げれば次の通りである。

即ち公知の一般式〔式中Ｒ，、Ｒ２及び３・４位の点線
は上記と同じ意味を有し、×は水素原子またはハロゲン
原子を示す。

〕で表わされるカルボスチリル議導体をホルミル化する
ことにより一般式〔式中Ｒ，、Ｒ２及び３・４位の点線
は上記と同じ意味を有する〕で表わされる５ーホルミル
カルボスチリル誘導体を得、次いで有機リチウム化合物
の存在下５−ホルミルカルボスチリル誘導体と一般式〔
式中Ｒ３は上記と同じ意味を有し、Ｘ′は水素原子また
はハロゲン原子を示す。

〕とを反応させることにより一般式〔式中Ｒ，、Ｒ２、
Ｒ３及び３・４位の点線は上記と同じ意味を有する〕で
表わされる化合物が製造される。

また上記一般式（１−ａ）で表わされる化合物を還元す
ることにより一般式〔Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及び３・４位の
点線は上記と同じ意味を有する〕で表わされる化合物が
製造される。

一般式（０）のカルボスチリル誘導体のホルミル化反応
は例えばジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）、
ジメチルスルホキシド、ェーブル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等の通常の不活性溶媒中通常のホルミル化
剤を用いて行うことができる。斯かるホルミル化剤とし
ては例えばＤＭＦ一ＰＯＣ１３、ＤＭＦ−ｎ一ＢｕＬｉ
、ＣＩ２ＣＨＯＣＨ３‐ＴＩＣ１４、Ｃ２日５０ＣＨＯ
−ＮａＯＣ比、ＤＭＦ−ＰＯＣ１３一ＣＩＣＨ＝ＣＣ１
２等を挙げることができる。ホルミル化剤の使用量は特
に限定がなく適宜選択すればよいが通常等モル〜２倍モ
ル、好ましくは等モル〜１．２倍モルである。該反応は
冷却下、室温下あるし、は加温下のいずれでも行なうこ
とができるが、通常０〜１００つ○（好ましくは０〜５
０℃）であり、また反応時間は通常１〜１幼時間程度で
ある。一般式（皿）の化合物と一般式（Ｗ）の化合物と
の反応に於て使用される有機リチウム化合物としては公
知のものを広く用いることができ、例えばｔｅｎ−ブチ
ルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、メチルリチウム、フエニルリチウム等を挙げること
ができる。一般式（Ｗ）の化合物及び有機リチウム化合
物の使用量は特に限定がなく適宜選択して使用できるが
、一般式（ｍ）の化合物１モルに対して通常夫々等モル
〜大過剰モル、好ましくは夫々等モル〜３倍モルである
。該反応で使用される溶媒としてはジヱチルエーテル、
ジーｎ−プロピルエーテル、１・２−ジエトキシエタン
、１・２ージメトキシエタン、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロピラン等のエーテルを挙げることができるが
、これらの中でもテトラヒドロフランが特に好ましい。
該反応は冷却下、室温下あるいは加温下のいずれでも行
なうことができ、通常−７８〜５０ｏｏ程度（好ましく
は−７８〜０００）であり、また反応時間は通常１〜１
坤時間である。以上の如くして製造された一般式（１一
ａ）の本発明化合物は通常行なわれてる慣用手段例えば
抽出、洗浄、濃縮乾固等により容易に分離、精製される
。一般式（１−ａ）の化合物から一般式（１−ｂ）の化
合物を合成する還元反応はカルボスチリル議導体の３・
４位に影響を及ぼさない反応条件で行なうことが必要で
、該方法として例えば酸化白金、コロイド白金、白金黒
等の白金触媒を用いる方法を挙げることができる。

白金触媒の使用量は使用する触媒等に応じて適宜選択す
ればよいが、通常一般式（１−ａ）の化合物１のこ対し
て０．１〜１タ程度である。該反応は通常常圧〜１０気
圧程度の水素雰囲気中で行なわれる。該反応に使用され
る溶媒としてはメタノール、エタノール、ィソプロパノ
ール等のアルコール溶媒あるいはこれらと水、酢酸等と
の混合溶媒を挙げることができる。該反応の反応温度は
通常０〜８０ｏｏ、好ましくは室温〜５０ｏｏであり、
また反応時間は通常１〜１加持間程度である。以上の如
くして製造される一般式（１−ｂ）の本発明化合物は通
常行なわれる慣用手段例えば抽出、洗浄、濃綾乾固等に
より容易に分離、精製される。また一般式（１）の化合
物のうち３・４位が飽和結合である化合物（３・４−ジ
ヒドロ体）は３・４位が二重結合である化合物（真性カ
ルボスチリル誘導体）を還元することによっても製造さ
れ得る。

上記反応式で示した還元反応は置換器Ａに影響を与えな
い反応条件で行なうことが必要であり、該方法としては
例えばパラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケル
等の触媒を用い、常圧〜１０気圧程度の雰囲気中で接触
還元させる方法を挙げることができる。

触媒の量は適宜選択すればよいが通常出発原料に対して
０．５〜４の重量％である。この際用いられる溶媒とし
ては水、酢酸、メタノール、エタノール、イソフ。ロ／
ゞノール、エーナル、ジオキサン等を例示できる。該反
応の反応温度は通常０〜１００００（好ましくは室温〜
５０００）であり、反応時間は通常１〜２畑時間程度で
ある。該反応で得られる目的化合物は通常の慣用手段に
より分離、精製される。一般式（１）の化合物は薬理的
に許容される酸と反応させることにより容易に酸付加塩
とすることができる。

斯かる酸としては硫酸、塩酸、臭化水素酸、ョゥ化水素
酸、リン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、修酸、マロン酸、
コハク酸、マレィン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸等の有機酸を例示できる。更に本
発明は一般式（１）で表わされる５−カルボスチリルメ
タノール誘導体の光学異性体も当然に包含する。

以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。
実施例 １氷冷櫨梓下ジメチルホルムアミド５０の‘に
ＰＯＣ１３１５．３夕を３び分要して滴下し、次いで１
時間を要して８ーベンジルオキシカルボスチリル２５．
１夕のジメチルホルムアミド５０の【溶液を滴下する。

滴下終了後反応液を３０〜３５００で２時間蝿拝し、次
いで反応液に１００夕の氷を加えて１０分間網梓する。
次いで蝿投下に苛性ソーダ４．０夕の水溶液４００肌を
３粉ふ要して滴下し一晩放置する。析出晶を炉取し酢酸
エチルェステルより再結晶して無色針状晶の８ーベンジ
ルオキシー６ーホルミルカルボスチリル１３夕を得る。
融点：１５０〜１５１℃Ｑーフロムピリジン１．４夕及
びテトラヒドロフラン１０のとを−６０００に冷却し、
ｎーブチルリチウム８叫（１５％ｎーヘキサン溶液）を
滴下３時間鷹拝する。次に８ーベンジルオキシー５ーホ
ルミルカルボスチリル１．４夕をテトラヒドロフラン５
０泌に溶解し、一５０〜一６０『０に冷却して滴下する
。滴下終了後３時間耀拝する。反応終了後飽和食塩水１
０の‘を加えてテトラヒドロフラン層を分取、苧硝で乾
燥後溶媒を濃綾乾固する。残笹をエタノールに溶解し、
濃塩酸を加えて塩酸塩とした後エタノールより再結晶し
て白色結晶の８ーベンジルオキシーＱ一（２ーピリジル
）−５ーカルポスチリルメタノール塩酸塩１．２夕を得
る。融点：１９６〜１９７ｏ０実施例 ２８−ペンジル
オキシーＱ一（２ーピリジル）一５ーカルポスチリルメ
タノール塩酸塩１．０夕をエタノールに溶解し、２０％
パラジウム炭素０．３夕を加えて常温、３気圧で接触還
元を行なう。

２餌時間後触媒を炉則し、炉液を濃縮乾固し、得られた
粗結晶をメタノールーェーテルより再結晶して白色無定
形晶の８ーヒドロキシーＱ−（２ーピリジル）−５ーカ
ルボスチリルメタノール塩酸塩０．７夕を得る。

融点：２０７〜２１０００実施例 ３ ８ーヒドロキシーＱ−（２ーピリジル）一５ーカルポス
チリルメタノール塩酸塩１夕をエタノール中に溶解し、
酸化白金０．３夕を加えて室温、３．５ｋ９／めで接触
還元を行う。

６時間後触媒を炉耳Ｕし、炉液を濃縮乾固し、浅漬をメ
タノールより再結晶して白色結晶の８ーヒドロキシーＱ
−（２−ピベリジル）−５−カルボスチリルメタノール
塩酸塩０．８５夕を得る。

融点：１８４〜１８５ｏｏ実施例 ４０ 実施例３と同
様にして８ーヒドロキシーＱ−（３ーメチルー２ーピベ
リジル）一５ーカルボスチリルメタノール塩酸塩を得る
。

白色結晶、融点：２０１〜２０３００実施例 ５ 夕 ８ーヒドロキシ−Ｑ一（２−ピベリジル）−５−カ
ルボスチリルメタノール塩酸塩０．５夕をエタノール中
に溶解し、パラジウム黒０．２夕を加えて６０〜７００
０、３．５ｋｇ／ｃめで接触還元を２０時間行なう。

反応終了後触媒を炉別し、炉液を濃縮乾固し、残０澄を
メタノールより再結晶して白色結晶の８−ヒドロキシー
３・４−ジヒドロ−Ｑ−（２ーピベリジル）−５ーカル
ボスチリルメタノール塩酸塩０．４夕を得る。融点：２
６２〜２６５午○実施例 ６タ 実施例５と同様にして
８−ヒド。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同一または相異なつて水素原
   子、低級アルキル基またはフエニルアルキル基を示す。 −Ａは▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿３は水素 原子または低級アルキル基）または ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿３は前記に同じ）を示 す。 また３・４位の点線は飽和若しくは二重結合を示す。〕
   で表わされる５−カルボスチリルメタノール誘導体及び
   その酸付加塩。