JPS6221798B2 - - Google Patents
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- JPS6221798B2 JPS6221798B2 JP2144180A JP2144180A JPS6221798B2 JP S6221798 B2 JPS6221798 B2 JP S6221798B2 JP 2144180 A JP2144180 A JP 2144180A JP 2144180 A JP2144180 A JP 2144180A JP S6221798 B2 JPS6221798 B2 JP S6221798B2
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Description
本発明は一般式
で示される新規な５，８―ジヒドロフロまたは
２，３，５，８―テトラヒドロフロ〔３，２―
ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン酸お
よびその塩に関するものであり、これらの化合物
は優れた抗菌力を有する。 本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示し
て説明する。 （式中、R1，R3，R4およびR5は低級アルキル
基をR2は水素、低級アルキルオキシ基または低
級アルキル基を表わす） すなわち、６―ベンジルオキシ―４―ヒドロキ
シ―７―メチル―１，８―ナフチリジン―３―カ
ルボン酸エステル類（）を、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムの如き脱酸剤の存在下に、１―ブロ
モ―２―フルオロエタンを作用させて１―フルオ
ロエチル誘導体（）とし、これを、ジアルキル
アミンの存在下に、Ｎ，Ｎ―ジアルキルホルムア
ミドジエチルアセタールと加熱してエナミン誘導
体（）を製造し、ついでアルコール中臭化水素
酸等の存在下に加熱してアセタール誘導体（）
とする。 化合物（）に濃硫酸、臭化水素酸、ｐ―トル
エンスルホン酸等の無機酸、あるいは有機酸を反
応させることによつて５―（２―フルオロエチ
ル）―５，８―ジヒドロ―８―オキソフロ〔３，
２―ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン
酸（Ia）を得ることができる。 ５―（２―フルオロエチル）―２，３，５，８
―テトラヒドロ―８―オキソフロ〔３，２―ｂ〕
〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン酸（Ib）
は、化合物（Ia）をエステル化して化合物（）
としこれを接触還元してテトラヒドロフロ化合物
（）としたのち、加水分解するか、または化合
物（Ia）を直接、接触還元することによつて得る
ことができる。 なお、原料として用いられる化合物（）は次
の例の如くして製造することができる。すなわ
ち、２―メチル―３―ヒドロキシピリジンを塩化
ベンゼンジアゾニウムと反応させて６―フエニル
アゾ体となし、これをラネ―ニツケルの存在で水
素化分解して２―メチル―３―ヒドロキシ―６―
アミノピリジンを製す。このものにエトキシメチ
レンマロン酸エチルを加熱反応させ６―（２，２
―ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ体とな
し、これに置換もしくは非置換ベンジルクロリド
を反応させて３位ヒドロキシル基を置換もしくは
非置換ベンジルオキシ基とした後、熱閉環させて
６―置換（もしくは非置換）ベンジルオキシ―４
―ヒドロキシ―７―メチル―１，８―ナフチリジ
ン―３―カルボン酸エステル（）を製造する。 本発明で得られた化合物（Ia）および（Ib）は
極めて優れた抗菌活性を示し、特開昭54―163596
号公報に記載されている５―エチル―５，８―ジ
ヒドロ―８―オキソフロ〔３，２―ｂ〕〔１，
８〕ナフチリジン―７―カルボン酸(A)および５―
エチル―２，３，５，８―テトラヒドロ―８―オ
キソフロ〔３，２―ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン
―７―カルボン酸(B)を唆駕するものでありそれら
の抗菌活性を次表に示す。 最小発育阻止濃度（MIC，μｇ／ml） 日本化学療法学会標準法： 平板希釈法（ハート・インフユージヨン寒天培
地） 接種菌量 106／ml 培養条件 37゜，18時間
２，３，５，８―テトラヒドロフロ〔３，２―
ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン酸お
よびその塩に関するものであり、これらの化合物
は優れた抗菌力を有する。 本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示し
て説明する。 （式中、R1，R3，R4およびR5は低級アルキル
基をR2は水素、低級アルキルオキシ基または低
級アルキル基を表わす） すなわち、６―ベンジルオキシ―４―ヒドロキ
シ―７―メチル―１，８―ナフチリジン―３―カ
ルボン酸エステル類（）を、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムの如き脱酸剤の存在下に、１―ブロ
モ―２―フルオロエタンを作用させて１―フルオ
ロエチル誘導体（）とし、これを、ジアルキル
アミンの存在下に、Ｎ，Ｎ―ジアルキルホルムア
ミドジエチルアセタールと加熱してエナミン誘導
体（）を製造し、ついでアルコール中臭化水素
酸等の存在下に加熱してアセタール誘導体（）
とする。 化合物（）に濃硫酸、臭化水素酸、ｐ―トル
エンスルホン酸等の無機酸、あるいは有機酸を反
応させることによつて５―（２―フルオロエチ
ル）―５，８―ジヒドロ―８―オキソフロ〔３，
２―ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン
酸（Ia）を得ることができる。 ５―（２―フルオロエチル）―２，３，５，８
―テトラヒドロ―８―オキソフロ〔３，２―ｂ〕
〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン酸（Ib）
は、化合物（Ia）をエステル化して化合物（）
としこれを接触還元してテトラヒドロフロ化合物
（）としたのち、加水分解するか、または化合
物（Ia）を直接、接触還元することによつて得る
ことができる。 なお、原料として用いられる化合物（）は次
の例の如くして製造することができる。すなわ
ち、２―メチル―３―ヒドロキシピリジンを塩化
ベンゼンジアゾニウムと反応させて６―フエニル
アゾ体となし、これをラネ―ニツケルの存在で水
素化分解して２―メチル―３―ヒドロキシ―６―
アミノピリジンを製す。このものにエトキシメチ
レンマロン酸エチルを加熱反応させ６―（２，２
―ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ体とな
し、これに置換もしくは非置換ベンジルクロリド
を反応させて３位ヒドロキシル基を置換もしくは
非置換ベンジルオキシ基とした後、熱閉環させて
６―置換（もしくは非置換）ベンジルオキシ―４
―ヒドロキシ―７―メチル―１，８―ナフチリジ
ン―３―カルボン酸エステル（）を製造する。 本発明で得られた化合物（Ia）および（Ib）は
極めて優れた抗菌活性を示し、特開昭54―163596
号公報に記載されている５―エチル―５，８―ジ
ヒドロ―８―オキソフロ〔３，２―ｂ〕〔１，
８〕ナフチリジン―７―カルボン酸(A)および５―
エチル―２，３，５，８―テトラヒドロ―８―オ
キソフロ〔３，２―ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン
―７―カルボン酸(B)を唆駕するものでありそれら
の抗菌活性を次表に示す。 最小発育阻止濃度（MIC，μｇ／ml） 日本化学療法学会標準法： 平板希釈法（ハート・インフユージヨン寒天培
地） 接種菌量 106／ml 培養条件 37゜，18時間
【表】
【表】
実施例 １
６―ベンジルオキシ―４―ヒドロキシ―７―メ
チル―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸エ
チル（，R1＝エチル，R2＝Ｈ，融点280〜282
℃）1.7ｇおよび炭酸カリウム1.4ｇをジメチルホ
ルムアミド25mlに加え、80〜100℃で30分間撹拌
する。これに１―ブロモ―２―フルオロエタン
0.8ｇを加えて同温度で1.5時間撹拌する。溶媒を
留去し、残渣をクロロホルムと水で分配する。ク
ロロホルム層は水洗し、乾燥したのち、シリカゲ
ル・カラムクロマトグラフイーで精製し、クロロ
ホルム溶出分から６―ベンジルオキシ―１―（２
―フルオロエチル）―１，４―ジヒドロ―７―メ
チル―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―
カルボン酸エチル（，R1＝エチル，R2＝Ｈ）
1.33ｇを得る。融点187〜189℃。 元素分析値 C21H21FN2O4として 計算値 Ｃ 65.61，Ｈ 5.51，Ｎ 7.29 分析値 Ｃ 65.38，Ｈ 5.48，Ｎ 7.33 上記化合物1.3ｇ、ジメチルホルムアミドジエ
チルアセタール2.0mlおよび3.3％のジメチルアミ
ンを含むジメチルホルムアミド10mlをジメチルホ
ルムアミド10mlに加えて90〜100℃で5.5時間撹拌
する。 溶媒を減圧留去し、残渣をエチルエーテルで処
理して不溶分を濾取し1.50ｇの６―ベンジルオキ
シ―１―（２―フルオロエチル）―１，４―ジヒ
ドロ―７―（２―ジメチルアミノビニル）―４―
オキソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸
エチル（，R1＝エチル，R2＝Ｈ，R3＝メチ
ル）を得る。融点192℃。 元素分析値 C24H26FN3O4として 計算値 Ｃ 65.59，Ｈ 5.96，Ｎ 9.57 分析値 Ｃ 65.51，Ｈ 6.08，Ｎ 9.49 上記化合物1.5ｇおよび47％臭化水素酸２mlを
エチルアルコール30mlに加えて２時間還流する。
冷後、析出晶を濾取し、エチルアルコール、つい
でエチルエーテルで洗う。エチルアルコールから
再結晶し融点210〜212℃の６―ベンジルオキシ―
７―（２，２―ジエトキシエチル）―１―（２―
フルオロエチル）―１，４―ジヒドロ―４―オキ
ソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸
（，R2＝Ｈ，R4＝エチル）1.04ｇを得る。 元素分析値 C24H27FN2O6として 計算値 Ｃ 62.87，Ｈ 5.94，Ｎ 6.11 分析値 Ｃ 62.94，Ｈ 5.61，Ｎ 6.07 上記化合物460mgを濃硫酸５mlに加えて、室温
で２時間撹拌する。反応液を氷水にあけ、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥したの
ちシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
し、クロロホルム―メチルアルコール（98：２）
で溶出する部分から５―（２―フルオロエチル）
―５，８―ジヒドロ―８―オキソフロ〔３，２―
ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン酸
（Ia）100mgを得る。融点＞300℃。 元素分析値 C13H9FN2O4として 計算値 Ｃ 56.52，Ｈ 3.28，Ｎ 10.14 分析値 Ｃ 56.64，Ｈ 3.17，Ｎ 9.86 NMR（CF3COOH）δ（ppm） 8.1（1H，ｄ，２位Ｈ） 6.9（1H，ｄ―ｄ，３位Ｈ） 9.1（1H，ｓ，６位Ｈ） 8.6（1H，ｄ，９位Ｈ） 4.2，5.2（2H，eachm，CH2CH2―Ｆ） 4.8（2H，ｍ，CH2CH2F） 実施例 ２ 実施例１で得た化合物（Ia）2.15ｇ、炭酸カリ
ウム2.0ｇおよび臭化エチル1.5ｇをジメチルホル
ムアミド30mlに加えて110〜130℃で２時間撹拌す
る。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムと水
で分配する。クロロホルム層は水洗し、乾燥した
のち、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製すると、融点220℃の５―（２―フルオロエチ
ル）―５，８―ジヒドロ―８―オキソフロ〔３，
２―ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン
酸エチル（，R5＝エチル）1.45ｇを得る。 元素分析値 C15H13FN2O4として 計算値 Ｃ 59.21，Ｈ 4.31，Ｎ 9.21 分析値 Ｃ 59.42，Ｈ 4.42，Ｎ 9.17 上記化合物1.25ｇを氷酢酸50mlに溶かし５％パ
ラジウム炭（50％の水を含む）500mgを加えて常
圧接触還元を行う。計算量の水素を吸収したとこ
ろで反応を止め、触媒を濾去して、溶媒を減圧乾
固する。残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液は
水洗し、乾燥したのちシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製すると融点182℃の５―（２―
フルオロエチル）―２，３，５，８―テトラヒド
ロ―８―オキソフロ〔３，２―ｂ〕〔１，８〕ナ
フチリジン―７―カルボン酸エチル（，R5＝
エチル）1.10ｇを得る。 元素分析値 C15H15FN2O4として 計算値 Ｃ 58.82，Ｈ 4.94，Ｎ 9.15 分析値 Ｃ 58.64，Ｈ 4.91，Ｎ 8.97 上記化合物720mgおよび５％水酸化ナトリウム
水溶液20mlをエチルアルコール10mlに加えて40分
間還流する。冷後、少量の不溶物を濾去し、濾液
を塩酸々性として、析出晶を濾取する。クロロホ
ルム―メチルアルコール（98：２）に溶かしてシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると
５―（２―フルオロエチル）―２，３，５，８―
テトラヒドロ―８―オキソフロ〔３，２―ｂ〕
〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン酸（Ib）
160mgを得る。 元素分析値 C13H11FN2O4として 計算値 Ｃ 56.11，Ｈ 3.99，Ｎ 10.07 分析値 Ｃ 55.84，Ｈ 3.97，Ｎ 9.94 NMR（CF3COOH）δ（ppm） 5.1（2H，ｔ，２位H2） 3.8（2H，ｔ，３位H2） 8.1（1H，ｓ，６位Ｈ） 9.5（1H，ｓ，９位Ｈ） 4.5〜5.7（4H，ｍ，ＣＨ 2CＨ 2F）
チル―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸エ
チル（，R1＝エチル，R2＝Ｈ，融点280〜282
℃）1.7ｇおよび炭酸カリウム1.4ｇをジメチルホ
ルムアミド25mlに加え、80〜100℃で30分間撹拌
する。これに１―ブロモ―２―フルオロエタン
0.8ｇを加えて同温度で1.5時間撹拌する。溶媒を
留去し、残渣をクロロホルムと水で分配する。ク
ロロホルム層は水洗し、乾燥したのち、シリカゲ
ル・カラムクロマトグラフイーで精製し、クロロ
ホルム溶出分から６―ベンジルオキシ―１―（２
―フルオロエチル）―１，４―ジヒドロ―７―メ
チル―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―
カルボン酸エチル（，R1＝エチル，R2＝Ｈ）
1.33ｇを得る。融点187〜189℃。 元素分析値 C21H21FN2O4として 計算値 Ｃ 65.61，Ｈ 5.51，Ｎ 7.29 分析値 Ｃ 65.38，Ｈ 5.48，Ｎ 7.33 上記化合物1.3ｇ、ジメチルホルムアミドジエ
チルアセタール2.0mlおよび3.3％のジメチルアミ
ンを含むジメチルホルムアミド10mlをジメチルホ
ルムアミド10mlに加えて90〜100℃で5.5時間撹拌
する。 溶媒を減圧留去し、残渣をエチルエーテルで処
理して不溶分を濾取し1.50ｇの６―ベンジルオキ
シ―１―（２―フルオロエチル）―１，４―ジヒ
ドロ―７―（２―ジメチルアミノビニル）―４―
オキソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸
エチル（，R1＝エチル，R2＝Ｈ，R3＝メチ
ル）を得る。融点192℃。 元素分析値 C24H26FN3O4として 計算値 Ｃ 65.59，Ｈ 5.96，Ｎ 9.57 分析値 Ｃ 65.51，Ｈ 6.08，Ｎ 9.49 上記化合物1.5ｇおよび47％臭化水素酸２mlを
エチルアルコール30mlに加えて２時間還流する。
冷後、析出晶を濾取し、エチルアルコール、つい
でエチルエーテルで洗う。エチルアルコールから
再結晶し融点210〜212℃の６―ベンジルオキシ―
７―（２，２―ジエトキシエチル）―１―（２―
フルオロエチル）―１，４―ジヒドロ―４―オキ
ソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸
（，R2＝Ｈ，R4＝エチル）1.04ｇを得る。 元素分析値 C24H27FN2O6として 計算値 Ｃ 62.87，Ｈ 5.94，Ｎ 6.11 分析値 Ｃ 62.94，Ｈ 5.61，Ｎ 6.07 上記化合物460mgを濃硫酸５mlに加えて、室温
で２時間撹拌する。反応液を氷水にあけ、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥したの
ちシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
し、クロロホルム―メチルアルコール（98：２）
で溶出する部分から５―（２―フルオロエチル）
―５，８―ジヒドロ―８―オキソフロ〔３，２―
ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン酸
（Ia）100mgを得る。融点＞300℃。 元素分析値 C13H9FN2O4として 計算値 Ｃ 56.52，Ｈ 3.28，Ｎ 10.14 分析値 Ｃ 56.64，Ｈ 3.17，Ｎ 9.86 NMR（CF3COOH）δ（ppm） 8.1（1H，ｄ，２位Ｈ） 6.9（1H，ｄ―ｄ，３位Ｈ） 9.1（1H，ｓ，６位Ｈ） 8.6（1H，ｄ，９位Ｈ） 4.2，5.2（2H，eachm，CH2CH2―Ｆ） 4.8（2H，ｍ，CH2CH2F） 実施例 ２ 実施例１で得た化合物（Ia）2.15ｇ、炭酸カリ
ウム2.0ｇおよび臭化エチル1.5ｇをジメチルホル
ムアミド30mlに加えて110〜130℃で２時間撹拌す
る。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムと水
で分配する。クロロホルム層は水洗し、乾燥した
のち、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製すると、融点220℃の５―（２―フルオロエチ
ル）―５，８―ジヒドロ―８―オキソフロ〔３，
２―ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン
酸エチル（，R5＝エチル）1.45ｇを得る。 元素分析値 C15H13FN2O4として 計算値 Ｃ 59.21，Ｈ 4.31，Ｎ 9.21 分析値 Ｃ 59.42，Ｈ 4.42，Ｎ 9.17 上記化合物1.25ｇを氷酢酸50mlに溶かし５％パ
ラジウム炭（50％の水を含む）500mgを加えて常
圧接触還元を行う。計算量の水素を吸収したとこ
ろで反応を止め、触媒を濾去して、溶媒を減圧乾
固する。残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液は
水洗し、乾燥したのちシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製すると融点182℃の５―（２―
フルオロエチル）―２，３，５，８―テトラヒド
ロ―８―オキソフロ〔３，２―ｂ〕〔１，８〕ナ
フチリジン―７―カルボン酸エチル（，R5＝
エチル）1.10ｇを得る。 元素分析値 C15H15FN2O4として 計算値 Ｃ 58.82，Ｈ 4.94，Ｎ 9.15 分析値 Ｃ 58.64，Ｈ 4.91，Ｎ 8.97 上記化合物720mgおよび５％水酸化ナトリウム
水溶液20mlをエチルアルコール10mlに加えて40分
間還流する。冷後、少量の不溶物を濾去し、濾液
を塩酸々性として、析出晶を濾取する。クロロホ
ルム―メチルアルコール（98：２）に溶かしてシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると
５―（２―フルオロエチル）―２，３，５，８―
テトラヒドロ―８―オキソフロ〔３，２―ｂ〕
〔１，８〕ナフチリジン―７―カルボン酸（Ib）
160mgを得る。 元素分析値 C13H11FN2O4として 計算値 Ｃ 56.11，Ｈ 3.99，Ｎ 10.07 分析値 Ｃ 55.84，Ｈ 3.97，Ｎ 9.94 NMR（CF3COOH）δ（ppm） 5.1（2H，ｔ，２位H2） 3.8（2H，ｔ，３位H2） 8.1（1H，ｓ，６位Ｈ） 9.5（1H，ｓ，９位Ｈ） 4.5〜5.7（4H，ｍ，ＣＨ 2CＨ 2F）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で示される５，８―ジヒドロフロまたは２，３，
５，８―テトラヒドロフロ〔３，２―ｂ〕〔１，
８〕ナフチリジン―７―カルボン酸誘導体または
その塩。 ２ ５―（２―フルオロエチル）―５，８―ジヒ
ドロ―８―オキソフロ〔３，２―ｂ〕〔１，８〕
ナフチリジン―７―カルボン酸またはその塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ５―（２―フルオロエチル）―２，３，５，
８―テトラヒドロ―８―オキソフロ〔３，２―
ｂ〕〔１，８〕―ナフチリジン―７―カルボン酸
またはその塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2144180A JPS56118083A (en) | 1980-02-22 | 1980-02-22 | Furo(3,2-b)(1,8)naphthyridine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2144180A JPS56118083A (en) | 1980-02-22 | 1980-02-22 | Furo(3,2-b)(1,8)naphthyridine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56118083A JPS56118083A (en) | 1981-09-16 |
| JPS6221798B2 true JPS6221798B2 (ja) | 1987-05-14 |
Family
ID=12055045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2144180A Granted JPS56118083A (en) | 1980-02-22 | 1980-02-22 | Furo(3,2-b)(1,8)naphthyridine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56118083A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2666219C (en) | 2006-10-16 | 2017-02-07 | Bionomics Limited | Novel anxiolytic compounds |
| US10954231B2 (en) | 2006-10-16 | 2021-03-23 | Bionomics Limited | Anxiolytic compounds |
| WO2012116415A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Bionomics Limited | Novel small-molecules as therapeutics |
| CA2835450C (en) | 2011-05-12 | 2020-05-12 | Bionomics Limited | Methods for preparing naphthyridines |
-
1980
- 1980-02-22 JP JP2144180A patent/JPS56118083A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56118083A (en) | 1981-09-16 |
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