JPS6216955B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6216955B2
JPS6216955B2 JP53069685A JP6968578A JPS6216955B2 JP S6216955 B2 JPS6216955 B2 JP S6216955B2 JP 53069685 A JP53069685 A JP 53069685A JP 6968578 A JP6968578 A JP 6968578A JP S6216955 B2 JPS6216955 B2 JP S6216955B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl
naphthyridine
add
chloroform
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP53069685A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS54163596A (en
Inventor
Yoshiaki Tanaka
Isao Hayakawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP6968578A priority Critical patent/JPS54163596A/ja
Priority to CA000320906A priority patent/CA1114822A/en
Priority to DE2906253A priority patent/DE2906253C2/de
Priority to ZA792467A priority patent/ZA792467B/xx
Priority to AU47363/79A priority patent/AU520081B2/en
Priority to PH22549A priority patent/PH15905A/en
Priority to AR276683A priority patent/AR220561A1/es
Priority to IL57423A priority patent/IL57423A/xx
Priority to GR59242A priority patent/GR68369B/el
Priority to AT0405879A priority patent/AT373257B/de
Priority to YU1347/79A priority patent/YU41639B/xx
Priority to IT49343/79A priority patent/IT1117221B/it
Priority to IN588/CAL/79A priority patent/IN150235B/en
Priority to DD79213492A priority patent/DD144263A5/de
Priority to EP79101852A priority patent/EP0008610B1/en
Priority to MX798059U priority patent/MX5725E/es
Priority to NZ190675A priority patent/NZ190675A/xx
Priority to ES481418A priority patent/ES481418A1/es
Priority to DK240179A priority patent/DK156773C/da
Priority to SU792775453A priority patent/SU982544A3/ru
Priority to FI791839A priority patent/FI68836C/fi
Priority to PL1979216219A priority patent/PL116341B1/pl
Publication of JPS54163596A publication Critical patent/JPS54163596A/ja
Priority to US06/191,620 priority patent/US4293695A/en
Publication of JPS6216955B2 publication Critical patent/JPS6216955B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式 （式中R1は低級アルキル基を意味する。）で表わ
される新規なフロナフチリジン誘導体およびその
塩に関するものであり、この化合物は優れた抗菌
力を有するものである。 本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示し
て説明する。 （式中R1、R2およびR3は低級アルキル基を示しＡ
はアルコキシ基またはジアルキルアミノ基をＸは
ハロゲンを示す。） すなわち、３−アルコキシ−２−メチルピリジ
ン（）をニトロ化して３−アルコキシ−２−メ
チル−６−ニトロピリジン（）となし、これを
還示して３−アルコキシ−２−メチル−６−アミ
ノピリジン（）を製し、これをアルコキシメチ
レンマロロン酸エステルまたはジアルキルアミノ
メチレンマロン酸エステル（）と無溶媒または
有機溶媒中50〜150℃に加熱して３−アルコキシ
−２−メチル−６−（２・２−ジアルコキシカル
ボニルエテニル）アミノピリジン（）を製し、
これをジフエニルエーテル、ビフエニルのごとき
無極性高沸点溶媒中200〜260℃に加熱して６−ア
ルコキシ−７−メチル−４−ヒドロキシ−１・８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エステル（）
となし、これをヨウ化エチルを用いる方法等通常
の方法でアルキル化して１−アルキル−４−オキ
ソ−６−アルコキシ−７−メチル−１・８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチスル（）を製
し、これに二酸化セレン等の酸化剤による７位メ
チル基のホルミル基への変換およびハロゲン化ア
ルミニウム、臭化硼素等のルイス酸による６位ア
ルコキシ基の水酸基への加水分解を組合せて１−
アルキル−４−オキソ−６−ヒドロキシ−７−ホ
ルミル−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エステル（）を製する。次いでこれを文献既知
のフラン環閉環反応により閉環させる。例えば
Weisの方法（J.Heterocyclic Chem.15 29
（1978））により（）をブロムマロン酸エステル
と加熱後、希硫酸、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム等で処理して５・８−ジヒドロ−５−アルキ
ル−８−オキソフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナ
フチリジン−２・７−ジカルボン酸（）とな
し、通常の方法で脱炭酸をして５・８−ジヒドロ
−５−アルキル−８−オキソフロ〔３・２−ｂ〕
−１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸（XI）
を製するか、Holtらの方法（Tetrahedrom
Lett.683（1966））により沃化トリメチルスルホ
キソニウム（〔（CH3）3S＝Ｏ〕+I-）で化合物
（）を処理して５−アルキル−３−ヒドロキシ
−８−オキソ−２・３・５・８−テトラヒドロフ
ロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７−
カルボン酸エステル（XII）を製し、これを加熱、
脱水および加水分解して化合物（XI）を製するこ
とができる。 また、上記の化合物（XII）にハロゲン化チオニ
ルのごときハロゲン化剤を反応させて３−ハロゲ
ン化体（）を製し、これを接触還元および加
水分解することにより、または化合物（XI）を接
触還元することにより２・３・５・８−テトラヒ
ドロ体、すなわち、５−アルキル−８−オキソ−
２・３・５・８−テトラヒドロフロ〔３・２−
ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸
（）を得ることができる。さらに、３−ハロ
ゲン化体（）を塩基で処理して脱ハロゲン化
水素反応を行ない、次いで加水分解することによ
つても化合物（XI）を得ることができる。化合物
（XI）および化合物（）は常法により適宜そ
のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に導
いて用いることもできる。 本発明の化合物は、グラム陰性菌およびグラム
陽性菌に対して優れた抗菌作用を示し、優れた抗
菌力を有する化合物として知られるオキソリン酸
（特公昭42−5666号公報、J.Med.Chem、11 160
（1968））に比しても優れた効果を示し、オキソリ
ン酸と同等の抗菌力を有すると報告されている５
−エチル−２・３・５・８−テトラヒドロ−８−
オキソフロ〔２・３−ｇ〕キノリン−７−カルボ
ン酸（Chemical Abstracts76p72499、
USP3773769、西独特許公開2030899、特開昭47−
1081号公報）に比しても優れた効力を有すると推
定され毒性も低く有用な化合物である。次に試験
管内抗菌試験データおよび合成実験例を示す。 最小発育阻止濃度（MIC、μｇ／ml） 日本化学療法学会標準法： 平板希釈法（ハートインフユージヨン寒天培
地） 接種菌量 106／ml 培養条件 37℃、18時間
【表】 実施例 １ ３−エトキシ−２−メチルピリジン70ｇを氷冷
下濃硫酸280mlに溶かし、撹拌下に内温を０〜３
℃に保ちつつ発煙硝酸42mlおよび濃硫酸50mlの混
液を滴下する。さらに同温度で０分間撹拌したの
ち、反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出す
る。抽出液は水洗し、芒硝で乾燥したのちクロロ
ホルムを留去すると３−エトキシ−２−メチル−
６−ニトロピリジン85ｇを得る。 元素分析値 C8H10N2O3として 理論値 Ｃ 52.74、Ｈ 5.53、Ｎ 15.38 実験値 Ｃ 52.53、Ｈ 5.47、Ｎ 15.21 上記ニトロ体18.2ｇをエタノール300mlに懸濁
し、５％パラジウム炭２ｇを加えて常圧で接触還
元を行う。触媒を濾去し溶媒を留去して残渣をベ
ンゼンより再結晶すると３−エトキシ−２−メチ
ル−６−アミノピリジン13.8ｇが得られる。融点
98〜99℃。 元素分析値 C8H12N2Oとして 理論値 Ｃ 63.13、Ｈ 7.95、Ｎ 18.41 実験値 Ｃ 63.38、Ｈ 8.04、Ｎ 18.27 上記アミノ体10.6ｇおよびエトキシメチレンマ
ロン酸ジエチル（、Ａ＝C2H5O、R3＝C2H5）
15.9ｇをエタノール30mlに加えて１時間還流す
る。冷後イソプロピルエーテルを加えて析出晶を
濾取すると３−エトキシ−２−メチル−６−
（２・２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミ
ノピリジン（、R2＝R3＝C2H5）19.0ｇが得ら
れる。エタノールから再結晶すると、融点137〜
138℃の結晶となる。 元素分析値 C16H22N2O5として 理論値 Ｃ 59.61、Ｈ 6.88、Ｎ 8.69 実験値 Ｃ 59.92、Ｈ 6.71、Ｎ 8.63 上記縮合体（）16.1ｇを沸とうダウサム160
ml中に加えて１時間還流する。冷後析出晶を濾取
し、得られる粗結晶11.8ｇをジメチルホルムアミ
ドから再結晶すれば、融点279〜282℃(d)の６−エ
トキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−メチル−
１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（、R2＝R3＝C2H5）が得られる。 元素分析値 C14H16N2O4として 理論値 Ｃ 60.86、Ｈ 5.84、Ｎ 10.14 実験値 Ｃ 60.67、Ｈ、5.98、Ｎ 9.97 上記閉鎖体（）11.0ｇおよび炭酸カリウム
6.6ｇをジメチルホルムアミド110mlに加え90〜
100℃分間加熱し、これにヨウ化エチル7.5ｇを滴
下して同温度で更に１時間撹拌する。不溶分を濾
去し溶媒を留去したのち残渣を水とクロロホルム
で分配する。クロロホルム層は水洗し芒硝で乾燥
したのち、溶媒を留去する。得られた粗結晶10.5
ｇをエタノールから再結晶すれば、融点163〜164
℃の１・４−ジヒドロ−６−エトキシ−１−エチ
ル−７−メチル−４−オキソ−１・８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル（、R1＝R2＝R3
＝C2H5）が得られる。 元素分析値 C16H20N2O4として 理論値 Ｃ 63.14、Ｈ 6.62、Ｎ 9.21 実験値 Ｃ 62.93、Ｈ 6.59、Ｎ 9.36 上記化合物（）20.2ｇを1.75〜185℃に加熱
熔融し、窒素気流中、二酸化セレン10ｇを数度に
わけて加える。同温度で20分間反応したのち、冷
却してクロロホルムを加える。不溶分を濾去し、
クロロホルムを留去し、残渣をエタノールから再
結晶すれば、融点169〜170℃の１・４−ジヒドロ
−６−エトキシ−１−エチル−７−ホルミル−４
−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル13.2ｇが得られる。 元素分析値 C16H18N2O5として 理論値 Ｃ 60.37、Ｈ 5.70、Ｎ 8.80 実験値 Ｃ 60.58、Ｈ 5.44、Ｎ 8.91 上記化合物3.95ｇを臭化アルミニウム20.5ｇの
二硫化炭素450ml溶液に氷冷下に加え、１時間還
流する。反応液に水500mlを加えて撹拌し、クロ
ロホルムを加えて分配する。クロロホルム層は水
洗し芒硝で乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣
をエタノールから再結晶すれば、融点243〜245℃
の１・４−ジヒドロ−１−エチル−７−ホルミル
−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１・８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル（、R1＝R3＝
C2H5）3.13ｇが得られる。 元素分析値 C14H14N2O5として 理論値 Ｃ 57.93、Ｈ 4.86、Ｎ 9.65 実験値 Ｃ 58.04、Ｈ 4.82、Ｎ 9.57 上記化合物（）6.0ｇ、ブロモマロン酸ジエ
チル5.6ｇおよび炭酸カリウム4.5ｇをメチルエチ
ルケトン300mlに加えて９時間還流する。不溶分
を濾去し、溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲ
ルクロマトで精製し、クロロホルム溶出分から融
点193℃の５−エチル−３−ヒドロキシ−８−オ
キソ−２・３・５・８−テトラヒドロフロ〔３・
２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−２・２・７−
トリカルボン酸エチル6.1ｇが得られる。 元素分析値 C21H24N2O9として 理論値 Ｃ 56.24、Ｈ 5.39、Ｎ 6.25 実験値 Ｃ 55.80、Ｈ 5.32、Ｎ 6.21 上記化合物1.2ｇおよび炭酸カリウム0.48ｇを
水４ml、エタノール14mlの混液に加え、30分間還
流する。2N水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え
て更に30分間反応させ、塩酸々性として析出晶を
濾取する。ジメチルホルムアミドから再結晶する
と融点＞300℃の５・８−ジヒドロ−５−エチル
−８−オキソフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフ
チリジン−２・７−ジカルボン酸（）0.52ｇを
得る。 元素分析値 C14H10N2O6として 理論値 Ｃ 55.63、Ｈ 3.34、Ｎ 9.27 実験値 Ｃ 55.91、Ｈ 3.42、Ｎ 9.35 銅粉525mgおよびキノリン20mlの混合物を160℃
に加熱し、窒素気流中上記化合物（）1.9ｇを
加えて195℃まで内温を上昇させ、同温度で15分
間はげしく撹拌する。冷後、クロロホルム200ml
を加えて不溶分を濾去する。濾液は５％塩酸と数
回振り分け、キノリンを除去する。クロロホルム
層は水洗し、芒硝で乾燥したのち、シリカゲルカ
ラムにかけ、クロロホルム−メタノール（97：
３）の溶出分から得られる粗結晶をジメチルホル
ムアミドから再結晶すれば、融点＞260℃の５・
８−ジヒドロ−５−エチル−８−オキソフロ
〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７−カル
ボン酸（XI、R1＝C2H5）1.1ｇが得られる。 元素分析値 C13H10N2O4として 理論値 Ｃ 60.46、Ｈ 4.26、Ｎ 10.88 実験値 Ｃ 60.79、Ｈ 3.90、Ｎ 10.85 実施例 ２ 50％水素化ナトリウム342mgを無水ジメチルス
ルホキシド12mlに加え、窒素気流中、室温撹拌下
に沃化トリメチルスルホキソニウム1.59ｇを加え
る。30分間撹拌後、１・４−ジヒドロ−１−エチ
ル−７−ホルミル−６−ヒドロキシ−４−オキソ
−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（、R1＝R3＝C2H5）1.74ｇの無水ジメチルスル
ホキシド溶液20mlを滴下し、更に室温で１時間撹
拌する。反応混合物を氷水にあけ、クロロホルム
で抽出する。抽出液は水洗し、芒硝で乾燥したの
ち溶媒を留去すると粗５−エチル−３−ヒドロキ
シ−８−オキソ−２・３・５・８−テトラヒドロ
フロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７
−カルボン酸エチル（XI、R1＝R3＝C2H5）1.2ｇ
が得られる。 上記化合物35mgをジメチルスルホキシド２mlに
加え、180〜190℃に20時間加熱すると脱水反応が
おこり、５・８−ジヒドロ−５−エチル−８−オ
キソフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン
−７−カルボン酸エチルが得られる。この化合物
は10％水酸化ナトリウム水溶液中で加熱すること
によつて対応するカルボン酸（XI、R1＝C2H5）が
得られる。 実施例 ３ 前述の５−エチル−３−ヒドロキシ−８−オキ
ソ−２・３・５・８−テトラヒドロフロ〔３・２
−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸
エチル（XII、R1＝R3＝C2H5）280mgを無水クロロ
ホルム５mlに溶かし、10℃以下でチオニルクロリ
ド100mgを滴下する。40分間撹拌し、氷水にそそ
いで炭酸水素ナトリウムで中和したのちクロロホ
ルム層を分取し、芒硝で乾燥後クロロホルムを留
去する。得られる粗３−クロロ−５−エチル−８
−オキソ−２・３・５・８−テトラヒドロフロ
〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７−カル
ボン酸エチル（、R1＝R3＝C2H5）300mgをメ
タノール30mlに溶かし、５％パラジウム炭200mg
を加えて常圧接触還元する。触媒を濾去し、溶媒
し、溶媒を留去すると粗５−エチル−８−オキソ
−２・３・５・８−テトラヒドロフロ〔３・２−
ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸エ
チル240mgが得られる。このものを10％水酸化ナ
トリウム水溶液５mlに加えて１時間100℃に加熱
する。冷後、塩酸々性として析出晶を濾取し、ク
ロロホルム−エタノールから再結晶すれば、融点
292℃の５−エチル−８−オキソ−２・３・５・
８−テトラヒドロフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−
ナフチリジン−７−カルボン酸（、R1＝
C2H5）が得られる。 元素分析値 C13H12N2O4として 理論値 Ｃ 59.99、Ｈ 4.65、Ｎ 10.77 実験値 Ｃ 59.77、Ｈ 4.72、Ｎ 10.59 実施例 ４ 前述の５・８−ジヒドロ−５−エチル−８−オ
キソフロ〔３・２〕−ｂ−１・８−ナフチリジン
−７−カルボン酸（XI、R1＝C2H5）100mgをメタ
ノール50mlにとかして５％パラジウム炭100mgを
加え、４気圧の水素中接触還元すると、実施例３
で得られた５−エチル−８−オキソ−２・３・
５・８−テトラヒドロフロ〔３・２−ｂ〕−１・
８−ナフチリジン−７−カルボン酸（、R1
＝C2H5）が得られる。 実施例 ５ １・４−ジヒドロ−６−エトキシ−１−エチル
−７−メチル−４−オキソ−１・８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル（、R1＝R2＝R3＝
C2H5）30.4ｇにスルホラン100mlを加え、140〜
145℃で撹拌しつつ二酸化セレン22ｇを少しづつ
加える。同温度で５時間反応を続けたのち、冷却
してクロロホルムを加える。不溶物を濾別し、濾
液は３％炭酸ソーダ水溶液、ついで水で洗い、芒
鎖で乾燥して溶媒を留去する。残渣にイソプロピ
ルアルコールを加えて析出結晶を濾取すると、融
点169〜170℃の１・４−ジヒドロ−６−エトキシ
−１−エチル−７−ホルミル−４−オキソ−１・
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル22.0ｇ
が得られる。 ジクロルメタン500mlに粉末塩化アルミニウム
53ｇを加え、室温で１時間撹拌したのち１・４−
ジヒドロ−６−エトキシ−１−エチル−７−ホル
ミル−４−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル25.0ｇのジクロルメタン溶液
200mlをゆつくり滴下する。３時間室温で撹拌す
る。氷を加えて撹拌し、分液する。水層はクロロ
ホルムで抽出し、有機層を合して水洗し、乾燥す
る。溶媒を留去すると、融点243〜245℃の１・４
−ジヒドロ−１−エチル−７−ホルミル−６−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−１・８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル（、R1＝R3＝C2H5）
21.8ｇが得られる。 実施例 ６ ３−クロロ−５−エチル−８−オキソ−２・
３・５・８−テトラヒドロフロ〔３・２−ｂ〕−
１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸エチル
（、R1＝R3＝C2H5、＝Cl）3.2ｇをジメチ
ルホルムアミド50mlにとかし、これに１・８−ジ
アザビシクロ〔５・４・０〕−７−ウンデセン3.2
ｇをゆつくり滴下し、40〜45℃で１時間撹拌す
る。溶媒を留去し、残渣を希塩酸とクロロホルム
で分配してクロロホルム層は水洗し、乾燥したの
ちクロロホルムを留去すると、融点192〜193℃の
５・８−ジヒドロ−５−エチル−８−オキソフロ
〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７−カル
ボン酸エチル2.3ｇが得られる。 元素分析値 C15H14N2O4として 理論値 Ｃ 62.93、Ｈ 4.93、Ｎ 9.79 実験値 Ｃ 62.75、Ｈ 5.06、Ｎ 9.67 このものの2.86ｇを1N塩酸−90％酢酸溶液30
mlに加えて２時間還流する。冷後、析出結晶を濾
取すると５・８−ジヒドロ−５−エチル−８−オ
キソフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン
−７−カルボン酸（XI、R1＝C2H5）1.85ｇが得
られる。 NMR（CF3COOH）：δ（ppm） 1.85（3H、ｔ、CH2CＨ ３） 5.30（2H、ｑ、ＣＨ 2CH3） 7.45（1H、ｄ−ｄ、３位Ｈ） 8.65（1H、ｄ、２位Ｈ） 9.15（1H、ｄ、９位Ｈ） 9.70（1H、ｓ、６位Ｈ） IRスペクトル（KBr）：cm-1（吸収強度順） 1715、1480、1390、1600、1420、1620、1440、
800、1350、1270 このものの25.8ｇを水250mlに懸濁し、はげし
く撹拌しつつ1N水酸化ナトリウム水溶液95〜100
mlをゆつくり滴下する。微量の不溶分を濾去し、
濾液にエタノールを徐々に加えていくとナトリウ
ム塩が析出する。氷冷後、析出結晶を濾取する
と、融点＞300℃の５・８−ジヒドロ−５−エチ
ル−８−オキソフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナ
フチリジン−７−カルボン酸ナトリウム・一水和
物26.7ｇが得られる。 元素分析値 C13H9N2O4Na・H2Oとして 理論値 Ｃ 52.35、Ｈ 3.72、Ｎ 9.40 実験値 Ｃ 52.18、Ｈ 3.84、Ｎ 9.27 実施例 ７ 実施例１で中間体として得た５−エチル−３−
ヒドロキシ−８−オキソ−２・３・５・８−テト
ラヒドロフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリ
ジン−２・２・７−トリカルボン酸エチル5.0ｇ
を20％硫酸80mlに加えて100℃で２時間撹拌す
る。冷後、反応液を氷水にあけ、析出晶を濾取
し、ジメチルホルムアミドから再結晶すると、融
点＞300℃の５・８−ジヒドロ−５−エチル−８
−オキソフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリ
ジン−２・７−ジカルボン酸（Ｘ、R1＝C2H5）
2.61ｇが得られる。 このものの10.0ｇおよび酸化第一銅120mgをジ
メチルアセトアミド300mlに加え、３時間還流す
る。熱時、不溶物を濾別し、濾液を濃縮して析出
結晶を濾取する。粗結晶を酢酸に加熱溶解し、活
性炭で処理したのち、結晶が析出するまで濃縮
し、放冷する。析出結晶を濾取し、エーテルで洗
い乾燥すると、５・８−ジヒドロ−５−エチル−
８−オキソフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチ
リジン−７−カルボン酸（XI、R1＝C2H5）5.7ｇ
が得られる。 実施例 ８ ５・８−ジヒドロ−５−エチル−８−オキソフ
ロ〔３・２−ｂ〕−１・８ナフチリジン−２・７
−ジカルボン酸（Ｘ、R1＝C2H5）9.5ｇおよび銅
粉0.8ｇをフタル酸ジエチル250mlに加え、250〜
260℃で25分間加熱する。冷後、炭酸カルシウム
水溶液およびクロロホルムを加え分配する。水層
は塩酸々性としてクロロホルムで抽出する。抽出
液は活性炭処理し、水洗および乾燥したのち、ク
ロロホルムを濃縮し、エタノールを加えて析出結
晶を濾取すると、５・８−ジヒドロ−５−エチル
−８−オキソフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフ
チリジン−７−カルボン酸（XI、R1＝C2H5）4.2
ｇが得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中R1は低級アルキル基を示す。）で表わされ
    る２・３−ジヒドロフロまたはフロ〔３・２−
    ｂ〕−１・８−ナフチリジン誘導体またはその
    塩。 ２ ５−エチル−５・８−ジヒドロ−８−オキソ
    フロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７
    −カルボン酸またはその塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３ ５−エチル−２・３・５・８−テトラヒドロ
    −８−オキソフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフ
    チリジン−７−カルボン酸またはその塩である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
JP6968578A 1978-06-09 1978-06-09 Flonaphlizine derivative Granted JPS54163596A (en)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6968578A JPS54163596A (en) 1978-06-09 1978-06-09 Flonaphlizine derivative
CA000320906A CA1114822A (en) 1978-06-09 1979-02-06 Furonaphthyridine compounds
DE2906253A DE2906253C2 (de) 1978-06-09 1979-02-19 Furo-[3,2-b]-1,8-naphthyridinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
ZA792467A ZA792467B (en) 1978-06-09 1979-05-21 Furonaphthyridine compounds
AU47363/79A AU520081B2 (en) 1978-06-09 1979-05-23 Furonaphthyridine compounds
PH22549A PH15905A (en) 1978-06-09 1979-05-23 Furonaphthyridine compounds
AR276683A AR220561A1 (es) 1978-06-09 1979-05-28 Procedimiento para preparar compuestos de 5,8-dihidro 3,2-b-1,8-naftiridina y sus sales
IL57423A IL57423A (en) 1978-06-09 1979-05-28 Furonaphthyridine compounds and their preparation
GR59242A GR68369B (ja) 1978-06-09 1979-06-01
AT0405879A AT373257B (de) 1978-06-09 1979-06-06 Verfarhren zur herstellung neuer 2,3,5,8-tetrahydrofuro- bzw. 5,8-dihydrofuro-1,8-naphthyridine-verbindung
IT49343/79A IT1117221B (it) 1978-06-09 1979-06-07 Composti antibatterici di furonaftiridina e procedimento per prepararli
YU1347/79A YU41639B (en) 1978-06-09 1979-06-07 Process for preparing 5,8 dihydrofuro (3,2-b) 1,8 naphthirridine compounds
IN588/CAL/79A IN150235B (ja) 1978-06-09 1979-06-07
ES481418A ES481418A1 (es) 1978-06-09 1979-06-08 Un procedimiento para preparar un compuesto de 5,8-dihidro- furo 3,2-b, 1,8-naftiridina
EP79101852A EP0008610B1 (en) 1978-06-09 1979-06-08 Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MX798059U MX5725E (es) 1978-06-09 1979-06-08 Procedimiento para la preparacion de derivados de 5,8-dihidrofuro-(3,2-b)-1,8-naftiridina
NZ190675A NZ190675A (en) 1978-06-09 1979-06-08 Furonaphthyridines with antibacterial properties
DD79213492A DD144263A5 (de) 1978-06-09 1979-06-08 Verfahren zur herstellung von furonaphthyridinverbindungen
DK240179A DK156773C (da) 1978-06-09 1979-06-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo(3,2-b)-1,8-naphthyridin-derivater
SU792775453A SU982544A3 (ru) 1978-06-09 1979-06-08 Способ получени 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3,2в)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли
FI791839A FI68836C (fi) 1978-06-09 1979-06-08 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5,8-dihydro-8-oxofuro(3,2-b)-1,8-naftyridiner
PL1979216219A PL116341B1 (en) 1978-06-09 1979-06-09 Process for preparing novel 5,8-dihydrofuro/3,2-b/-1,8-naphtiridine compounds
US06/191,620 US4293695A (en) 1978-06-09 1980-09-29 Furonaphthyridine compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6968578A JPS54163596A (en) 1978-06-09 1978-06-09 Flonaphlizine derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS54163596A JPS54163596A (en) 1979-12-26
JPS6216955B2 true JPS6216955B2 (ja) 1987-04-15

Family

ID=13409962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6968578A Granted JPS54163596A (en) 1978-06-09 1978-06-09 Flonaphlizine derivative

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4293695A (ja)
EP (1) EP0008610B1 (ja)
JP (1) JPS54163596A (ja)
AR (1) AR220561A1 (ja)
AT (1) AT373257B (ja)
AU (1) AU520081B2 (ja)
CA (1) CA1114822A (ja)
DD (1) DD144263A5 (ja)
DE (1) DE2906253C2 (ja)
DK (1) DK156773C (ja)
ES (1) ES481418A1 (ja)
FI (1) FI68836C (ja)
GR (1) GR68369B (ja)
IL (1) IL57423A (ja)
IN (1) IN150235B (ja)
IT (1) IT1117221B (ja)
MX (1) MX5725E (ja)
NZ (1) NZ190675A (ja)
PH (1) PH15905A (ja)
PL (1) PL116341B1 (ja)
SU (1) SU982544A3 (ja)
YU (1) YU41639B (ja)
ZA (1) ZA792467B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2074123T3 (da) * 2006-10-16 2013-01-14 Bionomics Ltd Nye anxiolytiske forbindelser
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
AU2012222874B2 (en) 2011-03-02 2015-04-16 Bionomics Limited Novel small-molecules as therapeutics
JP6055817B2 (ja) 2011-05-12 2016-12-27 バイオノミックス リミテッド ナフチリジンの調製方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3663559A (en) * 1969-12-03 1972-05-16 Union Carbide Corp Preparation of oxo-furo-pyridines from furylvinyl isocyanates
DE2030899A1 (de) * 1970-06-18 1971-12-23 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Chinolincarbonsäurederivate
JPS5035194A (ja) * 1973-07-19 1975-04-03
US4079058A (en) * 1973-08-29 1978-03-14 Dynamit Nobel Ag Process of performing cyclization reactions using benzyl or pyridylamino malonic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI68836C (fi) 1985-11-11
JPS54163596A (en) 1979-12-26
NZ190675A (en) 1981-03-16
DD144263A5 (de) 1980-10-08
IN150235B (ja) 1982-08-21
IL57423A0 (en) 1979-09-30
AT373257B (de) 1984-01-10
MX5725E (es) 1983-12-28
FI791839A (fi) 1979-12-10
AU4736379A (en) 1979-12-13
US4293695A (en) 1981-10-06
GR68369B (ja) 1981-12-23
DK156773C (da) 1990-03-19
EP0008610A1 (en) 1980-03-19
ATA405879A (de) 1983-05-15
PH15905A (en) 1983-04-15
EP0008610B1 (en) 1981-10-14
DE2906253C2 (de) 1983-06-09
IT1117221B (it) 1986-02-17
AR220561A1 (es) 1980-11-14
IT7949343A0 (it) 1979-06-07
DK156773B (da) 1989-10-02
ES481418A1 (es) 1980-10-01
ZA792467B (en) 1980-07-30
PL116341B1 (en) 1981-06-30
AU520081B2 (en) 1982-01-14
FI68836B (fi) 1985-07-31
SU982544A3 (ru) 1982-12-15
PL216219A1 (ja) 1980-03-24
YU134779A (en) 1983-06-30
YU41639B (en) 1987-12-31
CA1114822A (en) 1981-12-22
DK240179A (da) 1979-12-10
DE2906253A1 (de) 1979-12-13
IL57423A (en) 1982-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1159454A (en) Quinoline carboxylic acid derivatives and the process for the preparation
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
JPH0826002B2 (ja) １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体
JPS6216955B2 (ja)
JPH0768219B2 (ja) キノリンカルボン酸の製造法
Egawa et al. A new synthetic route to 7‐halo‐1‐cyclopropyl‐6‐fluoro‐1, 4‐dihydro‐4‐oxoquinoline‐3‐carboxylic acid, an intermediate for the synthesis of quinolone antibacterial agents
Miyamoto et al. Synthesis and reactions of 7‐substituted 1‐cyclopropyl‐6‐fluoro‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐1, 8‐naphthyridine‐3‐carboxylic acids as an antibacterial agent
JPH0717608B2 (ja) ６−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
Anderson et al. Vinylogous carbinolamine tumor inhibitors. 14. 1, 3-dipolar cycloaddition reactions with tetrafluoroborate and trifluoromethanesulfonate salts of 1, 2-dihydro-and 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline reissert compounds
JPS6232753B2 (ja)
FI105400B (fi) Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen
JPS6247187B2 (ja)
JPS6247188B2 (ja)
JPS6221798B2 (ja)
KR830000314B1 (ko) 푸로나프티리딘 화합물의 제조법
JPS6237638B2 (ja)
JP3666753B2 (ja) ６−フルオロ−２−ハロ−キノリンの製造方法
JPH0522710B2 (ja)
Abarca et al. Triazolopyridines. Part 9. The synthesis of7-amino (1, 2, 3) triazolo (1, 5-a) pyridines
KR900000554B1 (ko) 퀴놀린카르복실산 유도체의 제조방법
JPS63437B2 (ja)
JPS6123797B2 (ja)
JPS6034957B2 (ja) ペニシラン酸誘導体
JPS584717B2 (ja) ピリド〔３，２，１−ｊｋ〕カルバゾ−ル誘導体
Chan et al. The synthesis and some reactions of 2, 3‐substituted 1‐phenylbenzo [f] quinoline