JPS6247188B2

JPS6247188B2 -

Info

Publication number: JPS6247188B2
Application number: JP18656980A
Authority: JP
Inventors: Isao Hayakawa; Takashi Sasaki; Yoshiaki Tanaka
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-12-26
Filing date: 1980-12-26
Publication date: 1987-10-06
Also published as: JPS57109790A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（式中、R²、R³はＨまたは低級アルキル基を表わ
し、R²、R³がいずれもＨの場合を除く。R⁵は低
級アルキル基またはハロ低級アルキル基を表わ
す。）で示される５・８−ジヒドロまたは２・
３・５・８−テトラヒドロ−８−オキソフロ
〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カル
ボン酸誘導体またはその塩に関するものであり、
フラン環上に低級アルキル基が置換している点に
特徴がある。これらの化合物は優れた抗菌活性を
示し、特にグラム陽性菌に対して強い作用を有す
る。本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示し
て説明する。すなわち、２位アルキル置換体につ
いてはケトン体〔４〕を臭化水素酸、濃硫酸の如
きルイス酸による閉環反応を実施することによつ
て得られる。一方、３位アルキル置換体については、特願昭
55−19469（55.2.19）に記載されたエナミン法に
準じてフラン環形成反応を実施すると得られる。２・３−ジ置換体については上記両法を組合せ
ることによつて合成される。ジヒドロフラン型化合物はフラン型化合物を触
媒の存在下で接触還元し、R₇がアルキル基の場
合はこれを加水分解することによつて得られる。（式中、R⁷は水素あるいは低級アルキル基を表わ
す。）本発明で得られた化合物〔〕はいずれもグラ
ム陽性菌に対して優れた活性を示す。その代表例
として５−エチル−３−メチル−８−オキソ−
５・８−ジヒドロフロ〔３・２−ｂ〕１・８−ナ
フチリジン−７−カルボン酸（〔ａ〕、R²＝
Ｈ、R³＝CH₃、R⁵＝C₂H₅）を、対応する３位脱メ
チル体である５−エチル−８−オキソ−５・８−
ジヒドロフロ〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリジ
ン−７−カルボン酸(A)とグラム陽性菌に対する活
性を比較すると次表に示すごとき結果が得られ
た。

【表】参考例１７−（２−ブロモビニル）−１−エチル−６−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−１・４−ジヒドロ−１・
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（特開
昭55−111486）4.0ｇをメタノール150mlにとか
し、５％パラジウム炭800mgを加えて常圧接触還
元を行う。２モル比の水素を吸収させ、触媒を濾
去したのち、溶媒を留去する。残渣にイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化し、濾取すると融点
256〜259℃の１・７−ジエチル−６−ヒドロキシ
−４−オキソ−１・４−ジヒドロ−１・８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル3.01ｇを得る。上記化合物2.0ｇ、炭酸カリウム1.0ｇおよび塩
化ベンジル1.05ｇをジメチルホルムアミド30mlに
加えて110〜130℃で３時間撹拌する。不溶物を濾
去し、濾液は減圧乾固して残渣をクロロホルムと
水で分配する。クロロホルム層は水洗し、乾燥し
たのち、残渣をクロロホルムとイソプロピルエー
テルの混液から再結晶すると融点150℃の６−ベ
ンジルオキシ−１・７−ジエチル−４−オキソ−
１・４−ジヒドロ−１・８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル2.1ｇを得る。参考例２ｎ−ブチルリチウムの15％ｎ−ヘキサン溶液
170.8ｇと無水エチルエーテル500mlとの混液を−
10℃に冷却し、この溶液に３−エトキシ−２−ピ
コリン34.3ｇの無水エチルエーテル溶液（140
ml）を同温度に保ちつつ滴下する。１時間撹拌し
たのち、ヨウ化エチル58.5ｇの無水エチルエーテ
ル溶液（140ml）を−10℃で滴下し、室温で２時
間撹拌する。反応混合物に氷水を加えて分液し、
有機溶媒層は水洗したのち乾燥して溶媒を留去す
ると油状物として３−エトキシ−２−ｎ−プロピ
ルピリジン40.0ｇを得る。 NMR（CDCl₃）：δ（ppm） 8.12（1H、ｔ、５位Ｈ） 7.08（2H、ｄ、４位および６位Ｈ） 4.04（2H、ｑ、−OCＨ ₂CH₃） 2.85（2H、ｔ、−ＣＨ ₂CH₂CH₃） 1.74（2H、sextet、−CH₂CＨ ₂CH₃） 1.45（3H、ｔ、−OCH₂CＨ _３） 0.99（3H、ｔ、−CH₂CH₂CＨ _３）上記化合物2.61ｇを冷時、濃硫酸26mlに加え、
−20℃で混酸（発煙硝酸および濃硫酸各７ml）を
滴下する。０〜４℃で1.5時間撹拌したのち、氷
水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液は水
洗し、乾燥したのち、溶媒を留去する油状物とし
て３−エトキシ−６−ニトロ−２−ｎ−プロピル
ピリジン3.10ｇを得る。 NMR（CDCl₃）：δ（ppm） 8.30（1H、ｄ、５位Ｈ） 8.15（1H、ｄ、４位Ｈ） 4.22（2H、ｑ、−OCＨ ₂CH₃） 2.90（2H、ｔ、−ＣＨ ₂CH₂CH₃） 1.74（2H、sextet、−CH₂CＨ ₂CH₃） 1.52（3H、ｔ、−OH₂CＨ _３） 1.00（3H、ｔ、−CH₂CH₂CＨ _３）無水塩化アルミニウム95.3ｇを無水ジクロルメ
タン900mlに加えて室温で１時間撹拌したこれに
上記化合物30.0ｇを無水ジクロルメタン100mlに
とかした溶液を滴下する。室温で18時間撹拌した
のち、反応液を氷水にあけ、析出晶を濾取する。
濾液はジクロメタン層を分液し、水洗したのち乾
燥し溶媒を留去する。残渣を先に得た析出晶と合
し、石油エーテルから再結晶すると融点148〜150
℃の６−ニトロ−２−ｎ−プロピル−３−ピリジ
ノール12.8ｇを得る。上記化合物12.8ｇをメタノール150mlにとか
し、５％パラジウム炭1.3ｇを加えて室温で常圧
接触還元を行う。触媒を濾去し、メタノールを留
去して、残渣を水で処理して不溶物を濾取すると
融点185〜187℃の６−アミノ−２−ｎ−プロピル
−３−ピリジノール8.60ｇを得る。上記化合物8.6ｇをエタノール100mlにとかし、
エトキシメチレンマロン酸ジエチル12.9ｇを加え
て４時間還流する。エタノールを留去し、残渣を
エーテルで処理して不溶分を濾取する。エタノー
ルとエーテルの混液から再結晶すると融点177〜
178℃のＮ−（３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
−６−ピリジル）アミノメチレンマロン酸ジエチ
ル13.8ｇを得る。上記化合物5.92ｇをジメチルホルムアミド100
mlにとかし、炭酸カリウム8.0ｇを加えて100〜
110℃で１時間撹拌する。ついでメトキシメチル
クロリド1.78ｇを加えて同温度で２時間加熱す
る。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムと水
で分配する。クロロホルム層は水洗し、乾燥した
のちクロロホルムを留去する。残渣をクロロホル
ムとエーテルの混液から再結晶すると融点49〜50
℃のＮ−（３−メトキシメチルオキシ−２−ｎ−
プロピル−６−ピリジル）アミノメチレンマロン
酸ジエチル3.92ｇを得る。上記化合物3.90ｇを沸とうダウサム40ml中に加
えて20分間おだやかに還流する。冷後析出晶を濾
取し、ジメチルホルムアミドから再結晶すると融
点228〜231℃の４−ヒドロキシ−６−メトキシメ
チルオキシ−７−ｎ−プロピル−１・８−ナフチ
リジン−３カルボン酸エチル2.33ｇを得る。上記化合物2.33ｇをジメチルホルムアミド40ml
にとかし、炭酸カリウム3.0ｇを加えて30分間100
〜110℃で撹拌する。ヨウ化エチル1.7ｇを加えて
同温度で２時間加熱する。溶媒をを減圧留去し、
残渣をクロロホルムと水で分配する。クロロホル
ム層は水洗し、乾燥したのちクロロホルムを留去
する。残渣をクロロホルムとエーテルの混液から
再結晶すると融点147〜148℃の１−エチル６−メ
トキシメチルオキシ−４−オキソ−７−ｎ−プロ
ピル−１・４−ジヒドロ−１・８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル2.28ｇを得る。参考例３６−ベンジルオキシ−７−（２・２−ジエトキ
シエチル）−１−（２−フルオロエチル）−４−オ
キソ−１・４−ジヒドロ−１・８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル5.87ｇおよび１・２−エ
チレンジチオール1.11ｇをクロロホルム40mlに加
えて２時間還流する。これに三弗化ホウ素・エー
テル錯体溶液2.28ｇのクロロホルム溶液（40ml）
を滴下し、更に２時間反応させる。冷後、炭酸カ
リウム水溶液ついで水で洗い、乾燥したのち、ク
ロロホルムを留去する。残渣をシリカゲルカラム
に注いでクロロホルムで溶出すると融点172〜174
℃の６−ベンジルオキシ−７−（２・２−エチレ
ンジチオエチル）−１−（２−フルオロエチル）−
４−オキソ−１・４−ジヒドロ−１・８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル5.73ｇを得る。上記化合物5.73ｇをジオキサン150mlにとか
し、ラネーニツケル60ｇを加えて２時間加熱還流
する。ラネーニツケルを濾去し、濾液を減圧乾固
して残渣をクロロホルムとメタノールの混液から
再結晶すると融点175〜177℃（分解）の７−エチ
ル−１−（２−フルオロエチル）−６−ヒドロキシ
−４−オキソ−１・４−ジヒドロ−１・８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル2.10ｇを得る。上記化合物2.04ｇ、炭酸カリウム２・74ｇおよ
び臭化ベンジル1.35ｇをジメチルホルムアミド30
mlに加えて100℃で1.5時間加熱する。不溶物を濾
去し、溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホルム
にとかし、水洗し乾燥したのちクロロホルムを留
去する。残渣をクロロホルムから再結晶すると融
点135〜136℃の６−ベンジルオキシ−７−エチル
−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１・
４−ジヒドロ−１・８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル2.20ｇを得る。実施例１６−ベンジルオキシ−１−エチル−７−メチル
−４−オキソ−１・４−ジヒドロ−１・８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル1.47ｇおよびジ
メチルアセトアミドジエチルアセタール1.93ｇを
ヘキサメチルリン酸アミド12mlに加えて140℃で
18時間撹拌する。反応混合物を減圧乾固し、残渣
を酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥
したのち溶媒を留去すると粗結晶として６−ベン
ジルオキシ−７−（２−ジメチルアミノ−１−プ
ロペニル）−１−エチル−４−オキソ−１・４−
ジヒドロ−１・８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルを得る。このものをクロロホルム10mlに
とかし、５％塩酸10mlを加えて室温で４時間、つ
いで50℃で15分間撹拌する。冷後、クロロホルム
層を分取し、水洗したのち溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムにかけてクロロホルム−ベン
ゼン−酢酸エチル（20：７：３）で溶出すると融
点137〜139℃の６−ベンジル−１−エチル−４−
オキソ−７−（２−オキソプロピル）−１・４−ジ
ヒドロ−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル932mgを得る。上記化合物200mgおよび47％臭化水素酸２mlを
酢酸20mlに加えて100℃で２時間撹拌する。反応
混合物を減圧乾固し、残渣をクロロホルムで抽出
する。抽出液は水洗し、乾燥したのち溶媒を留去
する。残渣をジメチルホルムアミドから再結晶す
ると融点＞300℃の５−エチル−２−メチル−８
−オキソ−５・８−ジヒドロフロ〔３・２−ｂ〕
１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸123mgを
得る。元素分析値 C₁₄H₁₂N₂O₄として計算値Ｃ 61.76、Ｈ 4.44、Ｎ 10.29 分析値Ｃ 61.31、Ｈ 4.47、Ｎ 9.88 実施例２６−ベンジル−１・７−ジエチル−４−オキソ
−１・４−ジヒドロ−１・８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル470mgおよびジメチルホルム
アミドジエチルアセタール1.0ｇを約５％のジメ
チルアミンを含むジメチルホルムアミド15mlに加
えて110℃〜130℃で３時間撹拌する。溶媒を留去
し、残渣に47％臭化水素酸0.2mlを含むエタノー
ル15mlを加えて４時間還流する。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルクロマトで精製すると６−
ベンジルオキシ−７−（２・２−ジエトキシ−１
−メチルエチル）−１−エチル−４−オキソ−
１・４−ジヒドロ−１・８−ナフチリジン−３−
カルボン酸250mgを得る。このものを濃硫酸３ml
にとかし、室温で２時間撹拌する。反応混合物を
氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出物は
シリカゲルクロマトで精製すると融点275〜276℃
の５−エチル−３−メチル−８−オキソ−５・８
−ジヒドロフロ〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリ
ジン−７−カルボン酸115mgを得る。元素分析値 C₁₄H₁₂N₂O₄として計算値Ｃ 61.76、Ｈ 4.41、Ｎ 10.29 分析値Ｃ 61.46、Ｈ 4.42、Ｎ 10.21 実施例３６−ベンジルオキシ−１・７−ジエチル−４−
オキソ−１・４−ジヒドロ−１・８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル500mgおよびジメチル
アセトアミドジエチルアセタール４ｇを約５％の
ジメチルアミンを含むジメチルホルムアミド20ml
に加えて120〜140℃で６時間撹拌する。溶媒を減
圧留去し、残渣に47％臭化水素酸５mlと酢酸15ml
を加えて100〜130℃で３時間撹拌する。冷後、析
出晶を濾取し、シリカゲルクロマトで精製したの
ち、クロロホルムとエタノールの混液から再結晶
すると融点304〜305℃の２・３−ジメチル−５−
エチル−８−オキソ−５・８−ジヒドロフロ
〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カル
ボン酸110mgを得る。元素分析値 C₁₅H₁₄N₂O₄として計算値Ｃ 62.93、Ｈ 4.93、Ｎ 9.97 分析値Ｃ 63.12、Ｈ 5.15、Ｎ 10.11 実施例４１−エチル−６−メトキシメチルオキシ−４−
オキソ−７−ｎ−プロピル−１・４−ジヒドロ−
１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
350mg、ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ル0.89ｇおよびジメチルアミン−ジメチルホルム
アミド溶液１mlをジメチルホルムアミド5.0mlに
とかし、18時間還流する。反応液を減圧乾固し、
残渣に47％臭化水素酸5.0mlおよびエタノール50
mlを加えて７時間還流する。放冷後、析出晶を濾
取し、クロロホルムとメタノールの混液から再結
晶すると融点227〜130℃の３・５−ジエチル−８
−オキソ−５・８−ジヒドロフロ〔３・２−ｂ〕
１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸0.38を得
る。元素分析値 C₁₅H₁₄N₂O₄として計算値Ｃ 62.93、Ｈ 4.93、Ｎ 9.79 分析値Ｃ 62.70、Ｈ 4.77、Ｎ 9.78 実施例５６−ベンジルオキシ−７−エチル−１−（２−
フルオロエチル）４−オキソ−１・４−ジヒドロ
−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
2.10ｇ、ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ル7.81ｇおよび５％ジメチルアミン−ジメチルホ
ルムアミド溶液14.5mlをジメチルホルムアミド20
mlにとかし、130〜140℃で4.5時間撹拌する。ジ
メチルホルムアミドを減圧留去し、残渣をクロロ
ホルムから再結晶すると融点154〜157℃の６−ベ
ンジルオキシ−１−（２−フルオロエチル）−７−
（２−ジメチルアミノ−１−メチルエテニル）−４
−オキソ−１・４−ジヒドロ−１・８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル2.26ｇを得る。上記化合物0.81ｇおよび47％臭化水素酸1.0ml
をエタノール２mlに加えて18時間還流する。エタ
ノールを減圧留去し、残渣をクロロホルムにとか
して水洗し、乾燥したのちクロロホルムを留去す
る。残渣をクロロホルムから再結晶すると無色結
晶として６−ベンジルオキシ−７−（２・２−ジ
エトキシ−１−メチルエチル）−１−（２−フルオ
ロエチル）−４−オキソ−１・４−ジヒドロ−
１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.61ｇを
得る。上記化合物0.61ｇを濃硫酸10mlにとかし室温で
２時間撹拌する。反応液を氷水にあけ、析出晶を
メタノールとクロロホルムの混液（５：95）で抽
出し水洗する。溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムとメタノールの混液から再結晶すると融点247
〜251℃の５−（２−フルオロエチル）−３−メチ
ル−８−オキソ−５・８−ジヒドロフロ〔３・２
−ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸
0.21ｇを得る。元素分析値 C₁₄H₁₁FN₂O₄として計算値Ｃ 57.93、Ｈ 3.82、Ｎ 9.65 分析値Ｃ 57.93、Ｈ 3.81、Ｎ 9.58 実施例６５−エチル−３−メチル−８−オキソ−５・８
−ジヒドロフロ〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリ
ジン−７−カルボン酸エチル500mgを氷酢酸20ml
にとかし、５％パラジウム炭350mgを加えて常圧
で接触還元する。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去
して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると融点138.5℃の５−エチル−３−
メチル−８−オキソ−２・３・５・８−テトラヒ
ドロフロ〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリジン−
７−カルボン酸エチル185mgを得る。上記化合物100mgに濃塩酸１mlおよび氷酢酸９
mlを加えて120〜135℃で６時間撹拌する。反応混
合物を減圧乾固し、残渣をクロロホルムとエタノ
ールの混液から再結晶すると融点257〜258℃の５
−エチル−３−メチル−８−オキソ−２・３・
５・８−テトラヒドロフロ〔３・２−ｂ〕１・８
−ナフチリジン−７−カルボン酸70mgを得る。元素分析値 C₁₄H₁₄N₂O₄として計算値Ｃ 61.30、Ｈ 5.14、Ｎ 10.32 分析値Ｃ 61.02、Ｈ 4.94、Ｎ 10.30

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R²、R³はＨまたは低級アルキル基を表わ
し、R²、R³がいずれもＨの場合を除く。R⁵は低
級アルキル基またはハロ低級アルキル基を表わ
す。）で表わされる５・８−ジヒドロまたは２・
３・５・８−テトラヒドロ−８−オキソフロ
〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カル
ボン酸誘導体またはその塩。