JPH0826002B2 - １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents
１−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体Info
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- JPH0826002B2 JPH0826002B2 JP4248511A JP24851192A JPH0826002B2 JP H0826002 B2 JPH0826002 B2 JP H0826002B2 JP 4248511 A JP4248511 A JP 4248511A JP 24851192 A JP24851192 A JP 24851192A JP H0826002 B2 JPH0826002 B2 JP H0826002B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品、特に抗菌剤と
して有用なキノリンカルボン酸骨格を有する新規な化合
物の製造中間体に関する。
して有用なキノリンカルボン酸骨格を有する新規な化合
物の製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗菌活性を有し、キノリンカルボン酸骨
格をもつ化合物で本発明と最も近い技術としては特開昭
５８−７４６６７号（実施例３の化合物がシプロフロキ
サシン（１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸）、特開昭 ５９−１６３３６９
号、特開昭 ５９−１３０８８０号および特開昭 ５９
−２１２４７４号公報があり、その中でもシプロフロキ
サシンは優れた抗菌力を有する化合物として知られてい
る。
格をもつ化合物で本発明と最も近い技術としては特開昭
５８−７４６６７号（実施例３の化合物がシプロフロキ
サシン（１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸）、特開昭 ５９−１６３３６９
号、特開昭 ５９−１３０８８０号および特開昭 ５９
−２１２４７４号公報があり、その中でもシプロフロキ
サシンは優れた抗菌力を有する化合物として知られてい
る。
【０００３】本発明の化合物は、１位シクロプロピル基
に更にハロゲン原子が置換している点が構造的特徴であ
る。
に更にハロゲン原子が置換している点が構造的特徴であ
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする問題点】本発明者は、この系
統の化合物の物理化学的性質と腸管吸収との関係を鋭意
検討した結果、シクロプロピル基の２位にシス配位でハ
ロゲン特にフッ素を導入した化合物が、有意に脂溶性が
減じ、かつ水に対する溶解度も向上するとの知見を得、
この特性により本発明化合物が適度な脂溶性と水に対す
る溶解度を有することを見出し、この発明を完成させ
た。すなわち、本発明化合物は強い抗菌性を有するほか
良好な経口吸収性と生体内動態が期待でき医薬品として
有用である。
統の化合物の物理化学的性質と腸管吸収との関係を鋭意
検討した結果、シクロプロピル基の２位にシス配位でハ
ロゲン特にフッ素を導入した化合物が、有意に脂溶性が
減じ、かつ水に対する溶解度も向上するとの知見を得、
この特性により本発明化合物が適度な脂溶性と水に対す
る溶解度を有することを見出し、この発明を完成させ
た。すなわち、本発明化合物は強い抗菌性を有するほか
良好な経口吸収性と生体内動態が期待でき医薬品として
有用である。
【０００５】
【発明の構成】本発明の化合物は次の一般式で表わされ
る。
る。
【０００６】
【化２】
【０００７】本発明化合物の置換基について述べる。
【０００８】Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がハロゲン原
子を意味する場合のハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素
および沃素があるが、特にフッ素が好ましい。
子を意味する場合のハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素
および沃素があるが、特にフッ素が好ましい。
【０００９】Ｒは水素または低級アルキル基を意味する
が、低級アルキルとしては炭素原子１乃至６個程度の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル特にメチル、エチル、
プロピルが適当である。
が、低級アルキルとしては炭素原子１乃至６個程度の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル特にメチル、エチル、
プロピルが適当である。
【００１０】本発明の化合物は、次の一般式で表わされ
る化合物の合成中間体として有用である。
る化合物の合成中間体として有用である。
【００１１】
【化３】
【００１２】式（Ｉ）で表わされる化合物（以下、化合
物（Ｉ）と略す。）の置換基について述べる。
物（Ｉ）と略す。）の置換基について述べる。
【００１３】Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がハロゲン原子を意
味する場合のハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素および
沃素があるが、特にフッ素が好ましい。
味する場合のハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素および
沃素があるが、特にフッ素が好ましい。
【００１４】Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素または低級ア
ルキル基を意味するが、低級アルキルとしては炭素原子
１乃至６個程度の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル特
にメチル、エチル、プロピルが適当であり、メチルが最
も適当である。
ルキル基を意味するが、低級アルキルとしては炭素原子
１乃至６個程度の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル特
にメチル、エチル、プロピルが適当であり、メチルが最
も適当である。
【００１５】化合物（Ｉ）のシクロプロピル基の２位の
ハロゲン原子とキノリン母核はシス配位のものがトラン
ス配位のものに比して抗菌力が優れている。
ハロゲン原子とキノリン母核はシス配位のものがトラン
ス配位のものに比して抗菌力が優れている。
【００１６】式（Ｉ）で表わされる化合物の中心化合物
及びこれと構造の似た化合物の抗菌活性を表２に示す。
及びこれと構造の似た化合物の抗菌活性を表２に示す。
【００１７】なお、試験方法は日本化学療法学会指定の
標準法に準じた。
標準法に準じた。
【００１８】抗菌化合物としては、強い抗菌力と低い毒
性を有することが必要であるが、その上に腸管からの吸
収がよく血中濃度が充分に上ることも必要である。その
ためには、充分な水溶性と脂溶性が必要である。
性を有することが必要であるが、その上に腸管からの吸
収がよく血中濃度が充分に上ることも必要である。その
ためには、充分な水溶性と脂溶性が必要である。
【００１９】しかし、脂溶性が大きすぎると副作用が発
現しやすくなる。従って脂溶性は水溶性とバランスよく
あることが望ましく、このバランスは、例えばｐＨ７．
４のホスフェートバッファーとクロロホルムとの分配係
数を測定することによりおおよそを知ることができる。
現しやすくなる。従って脂溶性は水溶性とバランスよく
あることが望ましく、このバランスは、例えばｐＨ７．
４のホスフェートバッファーとクロロホルムとの分配係
数を測定することによりおおよそを知ることができる。
【００２０】なお、腸管吸収は例えば、ラットを用いて
測定することができる。
測定することができる。
【００２１】式（Ｉ）で表わされる化合物のうち特に優
れたものは、Ｘ２が水素でＸ１とＸ３がフッ素の化合物
であり、その場合Ｒ１とＲ３が水素でＲ２がメチルの化
合物すなわち、
れたものは、Ｘ２が水素でＸ１とＸ３がフッ素の化合物
であり、その場合Ｒ１とＲ３が水素でＲ２がメチルの化
合物すなわち、
【００２２】
【化４】 が最も好ましい化合物である。
【００２３】化合物（Ｉ）の塩としては、メタンスルホ
ン酸、酢酸、グルコン酸の如き有機酸との塩、もしくは
塩酸、硫酸の如き無機酸との塩、さらにナトリウム、カ
リウム、カルシウムの如きアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属との塩が具体例として挙げられる。又、化合
物（Ｉ）は、水和物としても存在し得る。
ン酸、酢酸、グルコン酸の如き有機酸との塩、もしくは
塩酸、硫酸の如き無機酸との塩、さらにナトリウム、カ
リウム、カルシウムの如きアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属との塩が具体例として挙げられる。又、化合
物（Ｉ）は、水和物としても存在し得る。
【００２４】次に化合物（Ｉ）の製造法を、Ｘ１とＸ３
がＦでＸ２がＨの化合物の一例を示して説明する。
がＦでＸ２がＨの化合物の一例を示して説明する。
【００２５】
【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記に同じ、Ｒは低級
アルキル基を意味する）
アルキル基を意味する）
【００２６】すなわち、１−（２−フルオロシクロプロ
ピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エステル（ＩＩａ）を
酸性条件下またはアルカリ性条件下で加水分解すると、
相当するカルボン酸（ＩＩＩａ）が生成する。このもの
にピペラジンあるいは置換ピペラジン（ＩＶ）を反応さ
せると収率よく目的化合物（Ｉａ）が得られる。
ピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エステル（ＩＩａ）を
酸性条件下またはアルカリ性条件下で加水分解すると、
相当するカルボン酸（ＩＩＩａ）が生成する。このもの
にピペラジンあるいは置換ピペラジン（ＩＶ）を反応さ
せると収率よく目的化合物（Ｉａ）が得られる。
【００２７】反応はジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、３−メトキシブタノール等の溶
媒中で行うことができ、室温乃至１５０℃、好ましくは
４０〜１２０℃の温度範囲で行うと、３０分〜５時間、
通常は３０分〜２時間で化合物（Ｉａ）が生成する。
又、化合物（ＩＩａ）を上記と同一条件下で、ピペラジ
ンあるいは置換ピペラジン（ＩＶ）と反応させた後、生
成した化合物（Ｖａ）を単離精製することなく酸性また
はアルカリ性条件下で加水分解しても同様に化合物（Ｉ
ａ）を得ることができる。
ルムアミド、ピリジン、３−メトキシブタノール等の溶
媒中で行うことができ、室温乃至１５０℃、好ましくは
４０〜１２０℃の温度範囲で行うと、３０分〜５時間、
通常は３０分〜２時間で化合物（Ｉａ）が生成する。
又、化合物（ＩＩａ）を上記と同一条件下で、ピペラジ
ンあるいは置換ピペラジン（ＩＶ）と反応させた後、生
成した化合物（Ｖａ）を単離精製することなく酸性また
はアルカリ性条件下で加水分解しても同様に化合物（Ｉ
ａ）を得ることができる。
【００２８】次に本発明化合物の製造法として化合物
（ＩＩａ）の製造例を示す。
（ＩＩａ）の製造例を示す。
【００２９】
【化６】
【００３０】すなわち、３−エトキシ−２−（２，４，
５−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステ
ル（ＶＩａ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）に、シス−１−アミノ−２
−フルオロシクロプロパンを（またはそのトリフルオロ
酢酸塩を適当な塩基、例えば等モル以上のトリエチルア
ミンの存在下）作用させ、得られる３−（シス−２−フ
ルオロシクロプロピル）アミノ−２−（２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（Ｖ
ＩＩａ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）を無水ジオキサン溶媒下、等モ
ルの水素化ナトリウムを２０〜５０℃で添加することに
より、収率よく１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＩ
ａ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）が得られる。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およ
びＲが上記以外の化合物も同様にして製造することがで
きる。
５−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステ
ル（ＶＩａ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）に、シス−１−アミノ−２
−フルオロシクロプロパンを（またはそのトリフルオロ
酢酸塩を適当な塩基、例えば等モル以上のトリエチルア
ミンの存在下）作用させ、得られる３−（シス−２−フ
ルオロシクロプロピル）アミノ−２−（２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（Ｖ
ＩＩａ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）を無水ジオキサン溶媒下、等モ
ルの水素化ナトリウムを２０〜５０℃で添加することに
より、収率よく１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＩ
ａ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）が得られる。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およ
びＲが上記以外の化合物も同様にして製造することがで
きる。
【００３１】代表例として示した化合物（ＩＩａ；Ｒ＝
Ｃ２Ｈ５）は種々のアミン類を反応させて７位の置換基
の異なる化合物を製造することができ、極めて有用な中
間体化合物である。また、ここに用いたシス−１−アミ
ノ−２−フルオロシクロプロパンも新規化合物である。
これらの製造法を実施例Ａから実施例Ｃに示す。
Ｃ２Ｈ５）は種々のアミン類を反応させて７位の置換基
の異なる化合物を製造することができ、極めて有用な中
間体化合物である。また、ここに用いたシス−１−アミ
ノ−２−フルオロシクロプロパンも新規化合物である。
これらの製造法を実施例Ａから実施例Ｃに示す。
【００３２】
【００３３】実施例１：１−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸
ロプロピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸
【００３４】
【化７】
【００３５】１−１） １−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩＩａ）、
９６ｍｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、Ｎ−
メチルピペラジン０．５ｍｌを加え１１０℃で３０分間
撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテル
で数回洗浄後、濃アンモニア−エタノールから再結晶す
ると、融点２４５〜２５２℃（分解）の目的物５２ｍｇ
が得られた。
ロプロピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩＩａ）、
９６ｍｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、Ｎ−
メチルピペラジン０．５ｍｌを加え１１０℃で３０分間
撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテル
で数回洗浄後、濃アンモニア−エタノールから再結晶す
ると、融点２４５〜２５２℃（分解）の目的物５２ｍｇ
が得られた。
【００３６】元素分析値 Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３・
１／２Ｈ２Ｏとして 計算値 Ｃ５８．０６，Ｈ５．４１，Ｎ１１．２８ 分析値 Ｃ５８．２５，Ｈ５．０６，Ｎ１１．５６ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．７−２．１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ２．３８（３Ｈ，ｓ，＞Ｎ−ＣＨ ３） ２．７（４Ｈ，ｂｒ，ｓ，１／２ピペラジン環プロト
ン） ３．８−４．１（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ−Ｎ＞） ５．４３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６６Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ８．８２（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
１／２Ｈ２Ｏとして 計算値 Ｃ５８．０６，Ｈ５．４１，Ｎ１１．２８ 分析値 Ｃ５８．２５，Ｈ５．０６，Ｎ１１．５６ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．７−２．１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ２．３８（３Ｈ，ｓ，＞Ｎ−ＣＨ ３） ２．７（４Ｈ，ｂｒ，ｓ，１／２ピペラジン環プロト
ン） ３．８−４．１（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ−Ｎ＞） ５．４３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６６Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ８．８２（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
【００３７】１−２） １−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６２ｍｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、Ｎ−
メチルピペラジン７０ｍｇを加えて１１０℃で１時間撹
拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣を少量の水、
エタノールで洗浄した後単離することなく、酢酸−濃塩
酸（１：２）、３ｍｌを加え１２０℃で１時間反応させ
加水分解した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えて析
出晶を濾取し、エタノールおよびエーテルでよく洗浄
後、濃アンモニア−エタノールから再結晶して目的物２
２ｍｇを得た。
ロプロピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６２ｍｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、Ｎ−
メチルピペラジン７０ｍｇを加えて１１０℃で１時間撹
拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣を少量の水、
エタノールで洗浄した後単離することなく、酢酸−濃塩
酸（１：２）、３ｍｌを加え１２０℃で１時間反応させ
加水分解した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えて析
出晶を濾取し、エタノールおよびエーテルでよく洗浄
後、濃アンモニア−エタノールから再結晶して目的物２
２ｍｇを得た。
【００３８】実施例２：１−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸
ロプロピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸
【００３９】
【化８】
【００４０】実施例１の１−１と同様にして原料７８ｍ
ｇから目的物４２ｍｇを得た。融点２６０〜２６３℃
（分解）
ｇから目的物４２ｍｇを得た。融点２６０〜２６３℃
（分解）
【００４１】元素分析値 Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３・
５／４Ｈ２Ｏとして 計算値 Ｃ５４．９１，Ｈ５．２９，Ｎ１１．３０ 分析値 Ｃ５４．８３，Ｈ４．７８，Ｎ１１．２２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．７−２．２（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ２．９−３．１（４Ｈ，ｍ，１／２ピペラジン環プロト
ン） ３．２−３．５（４Ｈ，ｍ，１／２ピペラジン環プロト
ン） ３．８−４．０（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ−Ｎ＞） ５．３６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６５Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ） ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ８．７６（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
５／４Ｈ２Ｏとして 計算値 Ｃ５４．９１，Ｈ５．２９，Ｎ１１．３０ 分析値 Ｃ５４．８３，Ｈ４．７８，Ｎ１１．２２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．７−２．２（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ２．９−３．１（４Ｈ，ｍ，１／２ピペラジン環プロト
ン） ３．２−３．５（４Ｈ，ｍ，１／２ピペラジン環プロト
ン） ３．８−４．０（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ−Ｎ＞） ５．３６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６５Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ） ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ８．７６（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
【００４２】実施例３：１−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル（−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（Ｉ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ
３、Ｘ１＝Ｘ３＝Ｆ、Ｘ２＝Ｈ） 実施例１の１−１と同様にして原料３８ｍｇから目的物
２５ｍｇを得た。融点２４０℃から徐々に分解。
ロプロピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル（−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（Ｉ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ
３、Ｘ１＝Ｘ３＝Ｆ、Ｘ２＝Ｈ） 実施例１の１−１と同様にして原料３８ｍｇから目的物
２５ｍｇを得た。融点２４０℃から徐々に分解。
【００４３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ ３） １．６−２．１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ２．９−３．７（７Ｈ，ｍ，ピペラジン環プロトン） ３．８５−４．０（１Ｈ，ｍ，＞Ｎ−ＣＨ＜） ５．３７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６７Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ） ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ８．７８（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
【００４４】実施例４：１−（２−フルオロシクロプロ
ピル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（Ｉ＝Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ
３、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｆ） ４−１） １−（２−フルオロシクロプロピル）−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸６０ｍｇをジメチルスルホキ
シド３ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン１００ｍｇ
を加え、１１０℃で１時間加熱撹拌した。反応後、溶媒
を減圧留去し、残渣をクロロホルムと水で分配し、クロ
ロホルム層を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ム−エタノールより再結晶すると目的物２５ｍｇが得ら
れた。融点２５１〜２５３℃（分解）。
ピル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（Ｉ＝Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ
３、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｆ） ４−１） １−（２−フルオロシクロプロピル）−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸６０ｍｇをジメチルスルホキ
シド３ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン１００ｍｇ
を加え、１１０℃で１時間加熱撹拌した。反応後、溶媒
を減圧留去し、残渣をクロロホルムと水で分配し、クロ
ロホルム層を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ム−エタノールより再結晶すると目的物２５ｍｇが得ら
れた。融点２５１〜２５３℃（分解）。
【００４５】元素分析値 Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｏ３・１／
４Ｈ２Ｏとして 計算値 Ｃ５６．０３，Ｈ４．８３，Ｎ１０．８９ 分析値 Ｃ５６．２２，Ｈ４．７０，Ｎ１０．８５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６−２．１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ２．２８（３Ｈ，ｓ，−ＮＣＨ ３） ２．５１（４Ｈ，ｍ，１／２ピペラジン環プロトン） ４．１−４．３（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＮ＜） ５．１７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６６Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈｚ，Ｃ５−
Ｈ） ８．７８（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
４Ｈ２Ｏとして 計算値 Ｃ５６．０３，Ｈ４．８３，Ｎ１０．８９ 分析値 Ｃ５６．２２，Ｈ４．７０，Ｎ１０．８５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６−２．１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ２．２８（３Ｈ，ｓ，−ＮＣＨ ３） ２．５１（４Ｈ，ｍ，１／２ピペラジン環プロトン） ４．１−４．３（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＮ＜） ５．１７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６６Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈｚ，Ｃ５−
Ｈ） ８．７８（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
【００４６】４−２） １−（２−フルオロシクロプロ
ピル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６５ｍｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、Ｎ−
メチルピペラジン７０ｍｇを加え、１１０℃で１時間加
熱撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣を少量の
水、エタノールで洗浄した後単離することなく、酢酸−
濃塩酸（３：１）、４５ｍｌを加え、１２０℃１．５時
間反応させ、加水分解した。溶媒を減圧留去後、残渣に
水を加えて溶解し、クロロホルムと振り分けた後、水層
を炭酸水素ナトリウムで弱塩基性とし、クロロホルムで
抽出した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム−エ
タノール混液で再結晶すると目的物２０ｍｇが得られ
た。
ピル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６５ｍｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、Ｎ−
メチルピペラジン７０ｍｇを加え、１１０℃で１時間加
熱撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣を少量の
水、エタノールで洗浄した後単離することなく、酢酸−
濃塩酸（３：１）、４５ｍｌを加え、１２０℃１．５時
間反応させ、加水分解した。溶媒を減圧留去後、残渣に
水を加えて溶解し、クロロホルムと振り分けた後、水層
を炭酸水素ナトリウムで弱塩基性とし、クロロホルムで
抽出した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム−エ
タノール混液で再結晶すると目的物２０ｍｇが得られ
た。
【００４７】実施例５：１−（２−フルオロシクロピ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（Ｉ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３
＝Ｆ） 実施例１の１−１と同様にして原料６３ｍｇから目的物
２０ｍｇを得た。融点２３９〜２４５℃（分解）。
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（Ｉ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３
＝Ｆ） 実施例１の１−１と同様にして原料６３ｍｇから目的物
２０ｍｇを得た。融点２３９〜２４５℃（分解）。
【００４８】元素分析値 Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｏ３３／４
Ｈ２Ｏとして 計算値 Ｃ５３．６１，Ｈ４．６３，Ｎ１１．０３ 分析値 Ｃ５３．３８，Ｈ４．７１，Ｎ１０．８７ ＮＭＲ（ＮａＯＤ）δ（ｐｐｍ）： １．６−１．９（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ２．９６，３．３５（ｅａｃｈ ４Ｈ，ｍ，ピペラジン
環プロトン） ５．１−５．３（０．５Ｈ，ｍ，１／２，ＣＨＦ−） ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈｚ，Ｃ５−
Ｈ） ８．５１（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
Ｈ２Ｏとして 計算値 Ｃ５３．６１，Ｈ４．６３，Ｎ１１．０３ 分析値 Ｃ５３．３８，Ｈ４．７１，Ｎ１０．８７ ＮＭＲ（ＮａＯＤ）δ（ｐｐｍ）： １．６−１．９（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ２．９６，３．３５（ｅａｃｈ ４Ｈ，ｍ，ピペラジン
環プロトン） ５．１−５．３（０．５Ｈ，ｍ，１／２，ＣＨＦ−） ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈｚ，Ｃ５−
Ｈ） ８．５１（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
【００４９】実施例６：１−（２−フルオロシクロプロ
ピル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボ酸（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｘ
１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｆ）
ピル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボ酸（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｘ
１＝Ｘ２＝Ｘ３＝Ｆ）
【００５０】実施例１の１−１と同様にして原料３５ｍ
ｇから目的物２８ｍｇの無色結晶（水から再結晶）を得
た。融点 ２４０℃から徐々に分解。
ｇから目的物２８ｍｇの無色結晶（水から再結晶）を得
た。融点 ２４０℃から徐々に分解。
【００５１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．１（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，−ＣＨ ３） １．６−２．１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ） ４．０−４．３（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ−Ｎ＜） ５．１６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６４Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈｚ，Ｃ５−
Ｈ） ８．７９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，Ｃ２−Ｈ）
Ｈ） ８．７９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，Ｃ２−Ｈ）
【００５２】実施例Ａ １−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼン１１ｇ
およびシアン化第一銅６ｇのＮ−メチルピロリドン懸濁
液を封管中、浴温１７０〜１９０℃で４時間反応させ
た。懸濁液は黒褐色に着色し溶液となった。反応液にベ
ンゼン５００ｍｌを加えて析出物を濾去し、濾液にさら
にベンゼン５００ｍｌを加え、水１リットル（３００，
３００，４００ｍｌ）と分配し、Ｎ−メチルピロリドン
を除去した。ベンゼン層を乾燥後、ベンゼンを減圧留去
して得た油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ベンゼン溶出物として透明液体の２，４，５
−トリフルオロベンゾニトリル５．８ｇを得た。
およびシアン化第一銅６ｇのＮ−メチルピロリドン懸濁
液を封管中、浴温１７０〜１９０℃で４時間反応させ
た。懸濁液は黒褐色に着色し溶液となった。反応液にベ
ンゼン５００ｍｌを加えて析出物を濾去し、濾液にさら
にベンゼン５００ｍｌを加え、水１リットル（３００，
３００，４００ｍｌ）と分配し、Ｎ−メチルピロリドン
を除去した。ベンゼン層を乾燥後、ベンゼンを減圧留去
して得た油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ベンゼン溶出物として透明液体の２，４，５
−トリフルオロベンゾニトリル５．８ｇを得た。
【００５３】ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ（ｃ
ｍ−１）：２２５０（ＣＮ） ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ： ７．０５−７．３５（１Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ） ７．４０−７．６６（１Ｈ，ｍ，Ｃ６−Ｈ）
ｍ−１）：２２５０（ＣＮ） ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ： ７．０５−７．３５（１Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ） ７．４０−７．６６（１Ｈ，ｍ，Ｃ６−Ｈ）
【００５４】このものの５．８ｇを８０％硫酸２０ｍｌ
に溶解し、３０分加熱還流した。冷後、反応液を氷水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。芒硝乾燥後、溶媒を留
去すると２，４，５−トリフルオロベンズアミド５．３
２ｇ（ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ（ｃｍ−１）：３５
４０，３４１０（ＮＨ２）、１６７５（Ｃ＝０），融点
１１３〜１１５℃）が得られた。これを精製することな
く濃硫酸８．１ｍｌに溶解し、氷水冷下亜硝酸ソーダ
３．８ｇの水溶液１８ｍｌをゆっくり滴下した。滴下
後、水浴にて３０分加熱し、冷後クロロホルムで抽出
し、芒硝乾燥後溶媒を留去すると２，４，５−トリフル
オロ安息香酸５．１６ｇ（融点９５．５〜９６．５℃）
が得られた。
に溶解し、３０分加熱還流した。冷後、反応液を氷水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。芒硝乾燥後、溶媒を留
去すると２，４，５−トリフルオロベンズアミド５．３
２ｇ（ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ（ｃｍ−１）：３５
４０，３４１０（ＮＨ２）、１６７５（Ｃ＝０），融点
１１３〜１１５℃）が得られた。これを精製することな
く濃硫酸８．１ｍｌに溶解し、氷水冷下亜硝酸ソーダ
３．８ｇの水溶液１８ｍｌをゆっくり滴下した。滴下
後、水浴にて３０分加熱し、冷後クロロホルムで抽出
し、芒硝乾燥後溶媒を留去すると２，４，５−トリフル
オロ安息香酸５．１６ｇ（融点９５．５〜９６．５℃）
が得られた。
【００５５】ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ（ｃ
ｍ−１）：３４５０−２５００（ＯＨ），１７０５（Ｃ
＝０） ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ： ６．９０−７．２５（１Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ） ７．７１−８．００（１Ｈ，ｍ，Ｃ６−Ｈ） １１．０５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ））
ｍ−１）：３４５０−２５００（ＯＨ），１７０５（Ｃ
＝０） ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ： ６．９０−７．２５（１Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ） ７．７１−８．００（１Ｈ，ｍ，Ｃ６−Ｈ） １１．０５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ））
【００５６】２，４，５−トリフルオロ安息香酸３４ｇ
および塩化チオニル１０ｍｌを無水ベンゼン２０ｍｌに
加え２時間還流した。溶媒留去後、３回ベンゼンを加え
過剰の塩化チオルを共沸にて留去し、２，４，５−トリ
フルオロベンゾイルクロリドとした。一方、マグネシウ
ムエトキシド２．２ｇおよびマロン酸ジエチル３．１ｇ
の無水エーテル３０ｍｌの懸濁液を１時間還流し、冷後
この懸濁液を撹拌しつつ、これに先に得られた酸クロリ
ドの無水エーテル溶液１５ｍｌを滴下し、室温で１時間
撹拌した。反応後希塩酸酸性とし、酢酸エチル１５０ｍ
ｌ（５０×３）で抽出し、芒硝乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残渣をジオキサン５０ｍｌに溶解し、触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、２４時間還流し
た。冷後反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
クロロホルム２００ｍｌで抽出した。クロロホルム抽出
液を芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン溶出物として２，
４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
２．１ｇを得た。
および塩化チオニル１０ｍｌを無水ベンゼン２０ｍｌに
加え２時間還流した。溶媒留去後、３回ベンゼンを加え
過剰の塩化チオルを共沸にて留去し、２，４，５−トリ
フルオロベンゾイルクロリドとした。一方、マグネシウ
ムエトキシド２．２ｇおよびマロン酸ジエチル３．１ｇ
の無水エーテル３０ｍｌの懸濁液を１時間還流し、冷後
この懸濁液を撹拌しつつ、これに先に得られた酸クロリ
ドの無水エーテル溶液１５ｍｌを滴下し、室温で１時間
撹拌した。反応後希塩酸酸性とし、酢酸エチル１５０ｍ
ｌ（５０×３）で抽出し、芒硝乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残渣をジオキサン５０ｍｌに溶解し、触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、２４時間還流し
た。冷後反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
クロロホルム２００ｍｌで抽出した。クロロホルム抽出
液を芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン溶出物として２，
４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
２．１ｇを得た。
【００５７】ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ（ｃ
ｍ−１）：１７３５ ａｎｄ １６９０（Ｃ＝０） ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ： １．２７（１／２×３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１／２
×ＣＨＣＨ ３） １．３６（１／２×３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１／２
×ＣＨ２ＣＨ ３） ３．９５（１／２×２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＯＣ
Ｈ ２ＣＯ２Ｅｔ） ４．２２（１／２×２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１／２
×ＣＨ ２ＣＨ３） ４．２８（１／２×２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１／２
×−ＣＨ ２ＣＨ３） ５．８２（１／２×１Ｈ，ｓ，ＨＯ−Ｃ＝ＣＨ−，ＨＯ
に対してトランス配置であるＨ） ６．８３−７．２０（１Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ） ７．５５−７．９０（１Ｈ，ｍ，Ｃ６−Ｈ） １２．６９（１／２Ｈ，ｓ，−ＯＨ）
ｍ−１）：１７３５ ａｎｄ １６９０（Ｃ＝０） ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ： １．２７（１／２×３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１／２
×ＣＨＣＨ ３） １．３６（１／２×３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１／２
×ＣＨ２ＣＨ ３） ３．９５（１／２×２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＯＣ
Ｈ ２ＣＯ２Ｅｔ） ４．２２（１／２×２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１／２
×ＣＨ ２ＣＨ３） ４．２８（１／２×２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１／２
×−ＣＨ ２ＣＨ３） ５．８２（１／２×１Ｈ，ｓ，ＨＯ−Ｃ＝ＣＨ−，ＨＯ
に対してトランス配置であるＨ） ６．８３−７．２０（１Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ） ７．５５−７．９０（１Ｈ，ｍ，Ｃ６−Ｈ） １２．６９（１／２Ｈ，ｓ，−ＯＨ）
【００５８】前段階で得たエステル体１．３６ｇおよび
オルトギ酸エチル１ｍｌの無水酢酸溶液５．１ｍｌを１
時間加熱還流した。反応後溶媒を減圧留去し、さらに減
圧にて充分乾燥すると３−エトキシ−２−（２，４，５
−トリフルオロベンゾイル）−アクリル酸エチルエステ
ルのシスとトランス１：１の混合物が得られた。
オルトギ酸エチル１ｍｌの無水酢酸溶液５．１ｍｌを１
時間加熱還流した。反応後溶媒を減圧留去し、さらに減
圧にて充分乾燥すると３−エトキシ−２−（２，４，５
−トリフルオロベンゾイル）−アクリル酸エチルエステ
ルのシスとトランス１：１の混合物が得られた。
【００５９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．０−１．５８（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＨ ３×２） ３．９８−４．５８（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２ＣＨ３×２） ６．７０−７．４８（２Ｈ，ｍ，芳香族プロトン） ７．７６＆７．９０（各々０．５Ｈ，ｓ，＞Ｃ＝ＣＨ−
ＯＣ２Ｈ５のシスとトランス）
ＯＣ２Ｈ５のシスとトランス）
【００６０】このものの６５０ｍｇ，シス−１−アミノ
−２−フルオロシクロピロパン・トリフルオロ酢酸塩６
２０ｍｇを塩化メチレン７ｍｌに溶解したトリエチルア
ミン２．４ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。反応後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル３０ｇのカラムクロマ
トで精製しクロロホルム溶出部より、３−（シス−２−
フルオロシクロプロピルアミノ）−２−（２，４，５−
トリフルオロベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル
（ＶＩＩａ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）５４０ｍｇを得た。融点９
１〜９２℃。
−２−フルオロシクロピロパン・トリフルオロ酢酸塩６
２０ｍｇを塩化メチレン７ｍｌに溶解したトリエチルア
ミン２．４ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。反応後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル３０ｇのカラムクロマ
トで精製しクロロホルム溶出部より、３−（シス−２−
フルオロシクロプロピルアミノ）−２−（２，４，５−
トリフルオロベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル
（ＶＩＩａ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）５４０ｍｇを得た。融点９
１〜９２℃。
【００６１】元素分析値 Ｃ１５Ｈ１３Ｆ４ＮＯ３ 計算値 Ｃ５４．３９，Ｈ３．９６，Ｎ４．２３ 分析値 Ｃ５４．４０，Ｈ３．９６，Ｎ４．２７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ ３） １．２−１．５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＨＦ−） ２．９−３．１（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ−ＮＨ−） ４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ ２ＣＨ３） ４．７５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６４Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ６．８−７．０（１Ｈ，ｍ，芳香環プロトン） ７．２−７．４（１Ｈ，ｍ，芳香環プロトン） ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，オレフィンプロト
ン） １０．８−１１．０（１Ｈ，ｍ，−ＮＨ）
ン） １０．８−１１．０（１Ｈ，ｍ，−ＮＨ）
【００６２】この化合物の２６０ｍｇを無水ジオキサン
１０ｍｌに溶解し室温撹拌下５０％水素化ナトリウム３
８ｍｇを加えた。３０分後ジオキサンを留去しクロロホ
ルムを加え１０％クエン酸、次いで１Ｎ塩酸および水で
洗い芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し淡黄色固体の１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル（ＩＩａ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）２
４５ｍｇを得た。
１０ｍｌに溶解し室温撹拌下５０％水素化ナトリウム３
８ｍｇを加えた。３０分後ジオキサンを留去しクロロホ
ルムを加え１０％クエン酸、次いで１Ｎ塩酸および水で
洗い芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し淡黄色固体の１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル（ＩＩａ；Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）２
４５ｍｇを得た。
【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ ３） １．５−１．９（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２ＣＨＦ−） ３．２−３．７（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ−Ｎ＜） ４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，＞ＣＨ ２ＣＨ３） ５．１４（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６１Ｈｚ，−ＣＨＦ） ７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，７Ｈｚ，Ｃ８−
Ｈ） ８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，Ｃ
５−Ｈ） ８．６０（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
Ｈ） ８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，Ｃ
５−Ｈ） ８．６０（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
【００６４】この化合物２４５ｍｇを酢酸一濃塩酸
（１：２）、１２ｍｌの混液に溶解し、１２０℃に３０
分加熱した。冷後、水を加えて析出晶を濾取、エタノー
ルおよびエーテルで洗浄後乾燥して相当するカルボン酸
（ＩＩＩａ）の無色結晶１７５ｍｇを得た。融点２４９
〜２５２℃
（１：２）、１２ｍｌの混液に溶解し、１２０℃に３０
分加熱した。冷後、水を加えて析出晶を濾取、エタノー
ルおよびエーテルで洗浄後乾燥して相当するカルボン酸
（ＩＩＩａ）の無色結晶１７５ｍｇを得た。融点２４９
〜２５２℃
【００６５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．７−１．９５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ３．５−３．７（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ−Ｎ＜） ５．１９（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６４Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ） ８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ＨＨｚ，８．５Ｈｚ，Ｃ５
−Ｈ） ８．９４（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ） １４．４５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，−ＣＯＯＨ）
−Ｈ） ８．９４（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ） １４．４５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，−ＣＯＯＨ）
【００６６】実施例Ｂ ３−エトキシ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロ
ベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル８５０ｍｇ，
１−アミノ−２−フルオロシクロプロパン・トリフルオ
ロ酢酸塩７００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。
反応後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル４０ｇのカラム
クロマトグラフィーで精製し、クロロホルム溶出部よ
り、３−（２−フルオロシクロプロピル）アミノ−２−
（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−アク
リル酸エチルエステル４５０ｍｇを得た。
ベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル８５０ｍｇ，
１−アミノ−２−フルオロシクロプロパン・トリフルオ
ロ酢酸塩７００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。
反応後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル４０ｇのカラム
クロマトグラフィーで精製し、クロロホルム溶出部よ
り、３−（２−フルオロシクロプロピル）アミノ−２−
（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−アク
リル酸エチルエステル４５０ｍｇを得た。
【００６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．８−１．６（５Ｈ，ｍ，−ＣＨ ３，−ＣＨ ２，ＣＨ
Ｆ−） ２．９−３．２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＮＨ） ４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ ２ＣＨ３） ４．７２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ６．８−７．２（１Ｈ，ｍ，芳香環プロトン） ８．２，８．３６（ｅａｃｈ ０．５Ｈ，ｓ，オレフィ
ンプロトン）
Ｆ−） ２．９−３．２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＮＨ） ４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ ２ＣＨ３） ４．７２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ６．８−７．２（１Ｈ，ｍ，芳香環プロトン） ８．２，８．３６（ｅａｃｈ ０．５Ｈ，ｓ，オレフィ
ンプロトン）
【００６８】この化合物４００ｍｇを無水ジオキサンに
溶解し、冷水冷却下５０％水素化ナトリウム５５ｍｇを
数回にわたり添加した。２０分後氷水に注ぎ、酢酸で弱
酸性とし、クロロホルムで抽出後芒硝乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をエーテルで洗い、無色結晶として１
−（２−フルオロシクロプロピル）−６，７，８，−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル３４０ｍｇを得た。融点
２００〜２０１℃。
溶解し、冷水冷却下５０％水素化ナトリウム５５ｍｇを
数回にわたり添加した。２０分後氷水に注ぎ、酢酸で弱
酸性とし、クロロホルムで抽出後芒硝乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をエーテルで洗い、無色結晶として１
−（２−フルオロシクロプロピル）−６，７，８，−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル３４０ｍｇを得た。融点
２００〜２０１℃。
【００６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）： １．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ ３） １．５５−１．９０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ３．６−４．０（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ−Ｎ＜） ４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ ２ＣＨ３） ４．９５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ８．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，
３Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ８．６（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
３Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ８．６（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
【００７０】この化合物３８０ｍｇを酢酸−濃塩酸
（２：１）、４．５ｍｌの混液に溶解し、１２０℃に３
０分加熱した。冷後、水を加えて析出晶を濾取し、エタ
ノールおよびエーテルで洗浄し乾燥して１−（２−フル
オロシクロプロピル）−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸１６３ｍｇを得た。 融点２３２〜２３５℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．５−２．０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ３．８−４．１（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ−Ｎ＜） ５．０（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ８．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，８Ｈｚ，
３Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ８．８８（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
（２：１）、４．５ｍｌの混液に溶解し、１２０℃に３
０分加熱した。冷後、水を加えて析出晶を濾取し、エタ
ノールおよびエーテルで洗浄し乾燥して１−（２−フル
オロシクロプロピル）−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸１６３ｍｇを得た。 融点２３２〜２３５℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．５−２．０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−ＣＨＦ−） ３．８−４．１（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ−Ｎ＜） ５．０（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ８．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，８Ｈｚ，
３Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ８．８８（１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）
【００７１】実施例Ｃ シス−２−フルオロ−１−シクロプロパンカルボン酸２
ｇをｔ−ブタノール３０ｍｌに溶解し、ジフェニルホス
ホリルアザイド（ＤＰＰＡ）、８ｇおよびトリエチルア
ミン３ｇを加え、８時間加熱還流した。溶媒留去後残渣
をシリカゲル５０ｇのカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム溶出部より１−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−フルオロシクロプロパン９００ｍｇを
得た。放置後結晶をｎ−ヘへキサンで洗浄し昇華性を有
する無色結晶を得た。融点５８〜６０℃。
ｇをｔ−ブタノール３０ｍｌに溶解し、ジフェニルホス
ホリルアザイド（ＤＰＰＡ）、８ｇおよびトリエチルア
ミン３ｇを加え、８時間加熱還流した。溶媒留去後残渣
をシリカゲル５０ｇのカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム溶出部より１−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−フルオロシクロプロパン９００ｍｇを
得た。放置後結晶をｎ−ヘへキサンで洗浄し昇華性を有
する無色結晶を得た。融点５８〜６０℃。
【００７２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．６−１．３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−） １．４５（９Ｈ，ｓ，−ＣＨ ３×３） ２．４５−２．８（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨＮＨ−） ４．５４（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３Ｈｚ，−ＣＨＦ−） ４．６−５．１（１Ｈ，ｍ，−ＮＨ−）
【００７３】Ｘ線解析の結果、１，２位がシス配位と確
認された。この化合物８００ｍｇにトリフルオロ酢酸２
ｍｌを加え、室温下３０分撹拌した。反応後。過剰のト
リフルオロ酢酸を減圧留去し、シス−１−アミノ−２−
フルオロシクロプロパン・トリフルオロ酢酸塩７５０ｍ
ｇを一部結晶性の無色油状物として得た。
認された。この化合物８００ｍｇにトリフルオロ酢酸２
ｍｌを加え、室温下３０分撹拌した。反応後。過剰のト
リフルオロ酢酸を減圧留去し、シス−１−アミノ−２−
フルオロシクロプロパン・トリフルオロ酢酸塩７５０ｍ
ｇを一部結晶性の無色油状物として得た。
【００７４】ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）： ０．８−１．５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ２−） ２．４−２．８（１Ｈ，ｍ，＞ＣＨ＝Ｎ＜） ４３８５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３Ｈｚ，−ＣＨＦ−）
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】Ｂａ−１ １−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（特
開昭５８−７４６６４）、Ｂａ−２ １−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸
塩（特開昭 ５８−７４６６４シプロフロキサン塩酸
塩）、Ｂａ−３ １−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（特
開昭 ５９−２１２４７４）、Ｂａ−４ １−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（特開昭 ５９−２１２４７４）、
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（特
開昭５８−７４６６４）、Ｂａ−２ １−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸
塩（特開昭 ５８−７４６６４シプロフロキサン塩酸
塩）、Ｂａ−３ １−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（特
開昭 ５９−２１２４７４）、Ｂａ−４ １−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（特開昭 ５９−２１２４７４）、
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、X 1 およびX 2 は各々独立にハロゲン原子または水
素原子を意味し、X 3 およびX 4 は各々独立にハロゲン原子
を意味する。Ｒは水素原子または低級アルキル基を意味
する）で表わされる化合物 - 【請求項２】 X 3 がフッ素原子である請求項１記載の化
合物 - 【請求項３】 X 1 がフッ素原子である請求項２記載の化
合物 - 【請求項４】 X 2 が水素原子、フッ素原子または塩素原
子である請求項１、２または３記載の化合物 - 【請求項５】 X 2 が塩素原子である請求項４記載の化合
物 - 【請求項６】 1-（1,2-シス-2- フルオロシクロプロピ
ル)-6,7-ジフルオロ-1,4- ジヒドロ-4- オキソキノリン
-3- カルボン酸である請求項１記載の化合物 - 【請求項７】 1-(1,2-シス-2- フルオロシクロプロピ
ル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1,4- ジヒドロ-4- オキ
ソキノリン-3- カルボン酸である請求項１記載の化合物
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4248511A JPH0826002B2 (ja) | 1984-12-14 | 1992-08-05 | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26422184 | 1984-12-14 | ||
| JP59-264221 | 1985-02-26 | ||
| JP60-37008 | 1985-02-26 | ||
| JP3700885 | 1985-02-26 | ||
| JP4248511A JPH0826002B2 (ja) | 1984-12-14 | 1992-08-05 | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60280427A Division JPS6212760A (ja) | 1984-12-14 | 1985-12-13 | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316134A JPH07316134A (ja) | 1995-12-05 |
| JPH0826002B2 true JPH0826002B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=26376111
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60280427A Granted JPS6212760A (ja) | 1984-12-14 | 1985-12-13 | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 |
| JP4248513A Expired - Lifetime JP2532192B2 (ja) | 1984-12-14 | 1992-08-05 | １−アミノ−２−フルオロシクロプロパン |
| JP4248511A Expired - Lifetime JPH0826002B2 (ja) | 1984-12-14 | 1992-08-05 | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 |
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Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60280427A Granted JPS6212760A (ja) | 1984-12-14 | 1985-12-13 | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 |
| JP4248513A Expired - Lifetime JP2532192B2 (ja) | 1984-12-14 | 1992-08-05 | １−アミノ−２−フルオロシクロプロパン |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4248512A Expired - Lifetime JP2520549B2 (ja) | 1984-12-14 | 1992-08-05 | フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0191185B1 (ja) |
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| DE (1) | DE3576335D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IN166416B (ja) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
| DE3824433A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Bayer Ag | Fluorcyclopropyl-derivate |
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| DE4019023A1 (de) * | 1990-06-14 | 1991-12-19 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| MY109714A (en) * | 1990-10-18 | 1997-04-30 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives |
| US5696132A (en) * | 1991-05-28 | 1997-12-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives |
| EP0596395B1 (de) * | 1992-11-04 | 2000-06-28 | Clariant GmbH | Verfahren zur Herstellung fluorierter Benzile |
| CA2112165C (en) * | 1992-12-25 | 2003-04-08 | Makoto Takemura | Bicyclic amine derivatives |
| DE19517725A1 (de) * | 1995-05-15 | 1996-11-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorcyclopropylamin-sulfonsäuresalzen und die chemische Verbindung 2-Fluorcyclopropylisocyanat |
| DE19727890A1 (de) | 1997-07-01 | 1999-01-07 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trifluor-benzonitril |
| US7176313B2 (en) * | 2000-02-09 | 2007-02-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient |
| US7056917B2 (en) | 2001-04-26 | 2006-06-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug efflux pump inhibitor |
| WO2007010350A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Pfizer Products Inc. | Synthesis of therapeutic diphenyl ethers |
| CN102827075A (zh) * | 2011-06-14 | 2012-12-19 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种西他沙星中间体的合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
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- 1985-12-13 DE DE8585115947T patent/DE3576335D1/de not_active Expired - Lifetime
-
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- 1987-11-27 US US07/129,424 patent/US4871852A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-05 JP JP4248513A patent/JP2532192B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1992-08-05 JP JP4248512A patent/JP2520549B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JPS6212760A (ja) | 1987-01-21 |
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