JPH0376316B2

JPH0376316B2 -

Info

Publication number: JPH0376316B2
Application number: JP18528284A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; Hideo Kato; Eiichi Etsuchu; Nobuo Ogawa; Tomio Suzuki; Noryuki Yagi
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1984-09-06
Filing date: 1984-09-06
Publication date: 1991-12-05
Also published as: JPS6165882A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は優れた抗菌作用を有し抗菌剤として有
用であると共に、それらの合成中間体としても有
用である新規な１−エチル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジ
ニルキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体、
及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、並びに
その製造法に関するものである。

従来の技術キノリンカルボン酸骨格を有する抗菌剤はノル
フロキサシンをはじめとして数多く知られている
が、本発明に係る１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラ
ジニルキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体
は全く知られていない。

発明が解決しようとする課題ナフチリジン系及びキノリン系の合成抗菌剤
は、ノルフロキサシンの発見以来、画期的な進歩
を遂げ、その適応症は尿路感染症にとどまらずあ
らゆる感染症に有効であることが示されている。
しかしながら、既存の合成抗菌剤が完成された薬
物であるとは言い難く、臨床上での必要性からよ
り優れた抗菌剤の登場が強く望まれている。

課題を解決するための手段本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した
結果、本発明に係る新規な１−エチル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸エステ
ル誘導体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加
塩が優れた抗菌作用を有し抗菌剤として有用であ
ると共に、それらの合成中間体としても有用であ
ることを見い出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（）（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表
す。）で示される新規な１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラ
ジニルキノリン−３−カルボン酸エステル誘導
体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩、並
びにその製造法に関する。

本発明の前記一般式（）中、Ｒで示される低
級アルキル基としては、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル基等が挙げられ
る。

本発明の前記一般式（）で示される化合物の
薬理学的に許容しうる酸付加塩としては、たとえ
ば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、燐酸等の鉱酸塩、あるいは酢酸、マレイン
酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩等が
挙げられる。

本発明の前記一般式（）で示される新規な１
−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノリン−３
−カルボン酸エステル誘導体は、次の様にして製
造することができる。

即ち、本発明に係る前記一般式（）で示され
る化合物は、次式（）で示される２，３，４−トリフルオロアニリン
と、次式（）で示されるエトキシメチレンマロン酸ジエチルと
を反応させ、次式（）で示されるアニリノメチレンマロナート誘導体と
し、次いでこの化合物を加熱により閉環させ、次
式（）で示されるキノリンカルボン酸誘導体とし、次に
この化合物にヨウ化エチルを作用させ、次式
（）で示されるＮ−エチルキノリンカルボン酸誘導体
とし、更にこの化合物と、次の一般式（）（式中、Ｒは前述と同意義を表す。）で示されるピペラジン誘導体とを、脱酸剤の存在
下で反応させることにより製造することができ
る。

本発明の方法の好ましい実施態様は以下の如く
である。

即ち、前記式（）で示される２，３，４−ト
リフルオロアニリンと、前記式（）で示される
エトキシメチレンマロン酸ジエチルとを反応さ
せ、前記式（）で示されるアニリノメチレンマ
ロナート誘導体に導く際、前記式（）で示させ
る化合物を、無溶媒下、前記式（）で示される
化合物と反応せしめることである。

反応は室温から200°の範囲で行われるが、好ま
しくは80〜180°の範囲で適宜選択される。

次いで、前記式（）で示されるアニリノメチ
レンマロナート誘導体を加熱により閉環させ、前
記式（）で示されるキノリンカルボン酸誘導体
に導く際、必要ならば閉環剤の存在下、無溶媒下
あるいは溶媒の存在下において、前記式（）で
示される化合物を反応せしめることである。

本反応において使用される閉環剤としては、た
とえば、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、オキ
シ塩化リン、無水酢酸、硫酸等が挙げられ、又、
使用される溶媒としては、たとえば、キシレン、
トルエン、ジフエニルエーテル、ジメチルスルホ
キシド等が挙げられる。

又、反応は加熱することにより行われるが、好
ましくは80〜350°の範囲で適宜選択される。

次に、前記式（）で示されるキノリンカルボ
ン酸誘導体に、ヨウ化エチルを作用させ前記式
（）で示されるＮ−エチルキノリンカルボン酸
誘導体に導く際、前記式（）で示される化合物
を、塩基の存在下、溶媒中ヨウ化エチルと反応せ
しめることである。

本反応において使用される塩基としては、たと
えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジ
ン等が挙げられ、又、使用される溶媒としては、
たとえば、クロロホルム、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、エーテル、テトラヒドロフ
ラン等が挙げられる。

又、反応は室温から溶媒の加熱還流温度下にお
いて行われる。

更に、前記式（）で示されるＮ−エチルキノ
リンカルボン酸誘導体と、前記一般式（）で示
されるピペラジン誘導体とを、脱酸剤の存在下で
反応させ、前記一般式（）で示される本発明化
合物に導く際、前記式（）で示される化合物を
脱酸剤の存在下、無溶媒下あるいは溶媒の存在下
において前記一般式（）で示される化合物と反
応せしめることである。

本発明の方法において使用される脱酸剤として
の塩基としては、たとえば、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、ピリジン、ルチジン等が挙げられ
る。

その際使用される溶媒としては、反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえば、エタ
ノール、ｎ−ブタノール、イソアミルアルコー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ベンゼン、トルエン、ピリジン、ル
チジン、トリエチルアミン等が挙げられる。

又、反応は室温から200°の範囲で行われ、好ま
しくは60〜180°の範囲で適宜選択される。

実施例以下、本発明を参考例及び実施例によつて説明
するが、本発明はこの実施例の特定の細部に限定
されるものではない。

実施例１１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル (1) ２，３，４−トリフルオロアニリン64.5ｇ及
びエトキシメチレンマロン酸ジエチル95.0ｇの
混合物を、130〜140°で1.5時間加熱還流する。
冷後、反応混合物を濃縮し、残渣にヘキサンを
加えて冷却する。析出結晶をろ取し、褐色針状
晶として、２，３，４−トリフルオロアニリノ
メチレンマロン酸ジエチル117.5ｇを得る。イ
ソプロピルエーテルから再結晶して、融点90〜
92°の無色針状晶を得る。

元素分析値 C₁₄H₁₄F₃NO₄ 理論値Ｃ、53.00；Ｈ、4.45；Ｎ、4.41 実験値Ｃ、52.90；Ｈ、4.54；Ｎ、4.36 (2) ２，３，４−トリフルオロアニリノメチレン
マロン酸ジエチル114.5ｇのジフエニルエーテ
ル800ml溶液を、300〜320°で20分間加熱攪拌す
る。冷後、析出物をろ取し、ベンゼンにて洗浄
して、褐色結晶として６，７，８−トリフルオ
ロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸
エチル83.0ｇを得る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドより再結晶して、融点238〜240°の無色
結晶を得る。

元素分析値 C₁₂H₈F₃NO₃ 理論値Ｃ、53.15；Ｈ、2.97；Ｎ、5.16 実験値Ｃ、53.02；Ｈ、2.96；Ｎ、5.11 (3) ６，７，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ
キノリン−３−カルボン酸エチル63.0ｇ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド1.2、ヨウ化エチ
ル143ml及び炭酸カリウム128.0ｇの混合物を、
80〜90°で18時間加熱攪拌する。冷後、反応混
合物を濃縮し、残渣に水を加える。不溶固体を
ろ取し、メタノールにて洗浄し、白色粉末とし
て１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル58.0ｇを得る。Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドより再結晶して、融点206.5
〜208°の無色板状晶を得る。

元素分析値 C₁₄H₁₂F₃NO₃ 理論値Ｃ、56.19；Ｈ、4.04；Ｎ、4.68 実験値Ｃ、56.11；Ｈ、4.14；Ｎ、4.62 (4) １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル1.50ｇ、２−メチルピペラジ
ン1.50ｇ及びピリジン５mlの混合物を、３時間
加熱還流する。反応後溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルムに溶解する。クロロホルム
層は水洗後脱水し、溶媒を留去する。残渣をベ
ンゼン及びイソプロピルエーテルの混液から再
結晶して、融点126.5〜127.5°の無色針状晶1.00
ｇを得る。

元素分析値 C₁₉H₂₃F₂N₃O₃ 理論値Ｃ、60.15；Ｈ、6.11；Ｎ、11.08 実験値Ｃ、60.30；Ｈ、6.34；Ｎ、10.84 常法により塩酸塩とし、エタノール及びエーテ
ルの混液から再結晶して、融点160〜163°の無色
結晶を得る。

元素分析値 C₁₉H₂₃F₂N₃O₃・HCl・H₂O 理論値Ｃ、52.60；Ｈ、6.04；Ｎ、9.68 実験値Ｃ、52.55；Ｈ、5.93；Ｎ、9.58 実施例２７−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル1.00ｇ、１，２−ジメチルピペラジン
1.14ｇ及びピリジン３mlの混合物を、４時間加熱
還流する。反応後溶媒を留去し、得られた残渣を
ベンゼンに溶解する。ベンゼン層は水洗後脱水
し、溶媒を留去する。残渣に冷イソプロピルエー
テルを加え、析出物をろ取する。ろ取固体をクロ
ロホルムに溶解し、塩酸水溶液にて抽出する。水
層を炭酸カリウム水溶液にてアルカリ性となし、
クロロホルム抽出する。クロロホルム層は脱水
後、溶媒を留去する。析出結晶をイソプロピルエ
ーテルから再結晶して、融点95〜96°の無色針状
晶0.35ｇを得る。

元素分析値 C₂₀H₂₅F₂N₃O₃ 理論値Ｃ、61.06；Ｈ、6.40；Ｎ、10.68 実験値Ｃ、60.91；Ｈ、6.71；Ｎ、10.58 参考例１１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸
塩実施例１で得た１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル0.55ｇのエタノール5.5ml溶液に、
18％塩酸水溶液を加え、４時間加熱還流する。冷
後析出物をろ取する。ろ取物をエタノール、エー
テルにて順次洗浄し、水から再結晶して、融点
290〜300°（分解）の無色針状晶0.43ｇを得る。

元素分析値 C₁₇H₁₉F₂N₃O₃・HCl 理論値Ｃ、52.65；Ｈ、5.20；Ｎ、10.84 実験値Ｃ、52.78；Ｈ、5.32；Ｎ、10.65 発明の効果この様にして製造される前記一般式（）で示
される１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジニルキノ
リン−３−カルボン酸エステル誘導体、及びその
薬理学的に許容しうる酸付加塩は、グラム陽性
菌、グラム陰性菌に対し広い抗菌作用を有し、医
薬として極めて有用である。

又、本発明の前記一般式（）で示される化合
物は、更に加水分解の工程を経ることにより優れ
た抗菌作用を有する特公昭62−56151号記載の次
の一般式（）（式中、Ｒは前述と同意義を表す。）で示される新規な１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラ
ジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体に導くこ
とができ、それらを合成する際の中間体としても
極めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表
す。）で示される１−エチル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジニ
ルキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体、及
びその薬理学的に許容しうる酸付加塩。２式で示される化合物と、一般式（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表
す。）で示される化合物とを、脱酸剤の存在下で反応さ
せることを特徴とする一般式（式中、Ｒは前述と同意義を表す。）で示される１−エチル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジニ
ルキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体、及
びその薬理学的に許容しうる酸付加塩の製造法。３２，３，４−トリフルオロアニリンとエトキ
シメチレンマロン酸ジエチルとを反応させ、次い
で加熱により閉環させ、更に窒素原子をアルキル
化して得られた式で示される化合物と、一般式（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表
す。）で示される化合物を、脱酸剤の存在下で反応させ
ることを特徴とする一般式（式中、Ｒは前述と同意義を表す。）で示される１−エチル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジニ
ルキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体、及
びその薬理学的に許容しうる酸付加塩の製造法。