JPH0430391B2 - - Google Patents

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JPH0430391B2
JPH0430391B2 JP59030467A JP3046784A JPH0430391B2 JP H0430391 B2 JPH0430391 B2 JP H0430391B2 JP 59030467 A JP59030467 A JP 59030467A JP 3046784 A JP3046784 A JP 3046784A JP H0430391 B2 JPH0430391 B2 JP H0430391B2
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oxo
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alkyl moiety
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はキノロンカルボン酸類及びその製造方
法に関する。 式（） 式中、 Ａは炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキレンまたは基Ｃ＝CH−を表
わし、 R1はアルキル部分に炭素原子１〜６個を有す
るアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、カルボキシル、随時置換されていてもよい
カルバモイル、シアノ、またはアルキル部分に炭
素原子１〜４個を有するアルキルスルホニルを表
わし、 R2は水素、アルキル部分に炭素原子１〜６個
を有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、随時置換されていてもよいカルバモ
イル、シアノ、塩素、アセチル、炭素原子１〜３
個を有するアルキルまたはフエニルを表わすか、
或いはR1及びR2はこれらが置換する炭素原子と
一緒になつて２−オキソ−テトラヒドロフリル環
をも形成することができ、 R3、R4、R5及びR6は同一もしくは相異なり、
且つ水素、メチル、エチルまたはｎ−もしくはｉ
−プロピルを表わし、そして Ｘは水素、ハロゲン好ましくはフツ素もしくは
塩素、またはニトロを表わす、 の新規なキノロンカルボン酸並びにその製薬学的
に有用な酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土
類金属及び水和物が、グラム陽性細菌及びグラム
陰性細菌の両方に対して良好な抗菌作用を有して
いることが見い出された。 好適な式（）の化合物は記号が次の意味を有
するものである： Ａ＝炭素原子１〜５個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキレンまたはＣ＝CH−、 R1＝アルキル部分に炭素原子１〜５個を有す
るアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、カルボキシル、随時１もしくは２個のメチ
ルまたはエチル基で置換されていてもよいカルバ
モイル、シアノ、メチルスルホニル或いはエチル
スルホニル、 R2＝水素、アルキル部分に炭素原子１〜５個
を有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、カルバモイル、シアノ、塩素、アセ
チル、炭素原子１もしくは２個を有するアルキル
またはフエニル、或いは R1及びR2はこれらが置換する炭素原子と一緒
になつて２−オキソ−テトラヒドロフリル環を形
成し得る、 R3、R4、R5及びＲ＝水素、メチルまたはエチ
ル、並びに Ｘ＝水素、フツ素、塩素またはニトロ。 殊に好適な式（）の化合物は記号が次の意味
を有するものである： Ａ＝炭素原子１〜５個を有する直鎖状のアルキ
レンまたはＣ＝CH−、 R1＝アルキル部分に炭素原子１〜４個を有す
るアルコキシ、カルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、カルボニル、カルバモイル、シアノまた
はメチルスルホニル、 R2＝水素、アルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するアルコキシカルボニル、シアノ、塩素、
アセチルまたはフエニル、或いは R1及びR2はこれらが置換する炭素原子と一緒
になつて２−オキソ−テトラヒドロ−３−フリル
環をも形成し得る、 R3＝水素、メチルまたはエチル、 R4＝水素、 R5＝水素またはメチル、 R6＝水素、並びに Ｘ＝水素、フツ素、塩素またはニトロ。 更に本発明による式（）の化合物は、式
（） 式中、Ｘ、R3、R4、R5及び及びR6は上記の意
味を有する、 の化合物を式（） 式中、 R1、R2及びＡは上記の意味を有し、そして Ｙはハロゲン好ましくは塩素、臭素もしくはヨ
ウ素、CH3O−SO2−Ｏ、C2H5O−SO2−Ｏ、メ
トキシまたはエトキシを表わす、 の化合物と反応させる方法により得られることが
見い出された（方法Ａ）。 本発明による式（）の化合物または式（） の化合物を式（） 式中、R1は及びR2は上記の意味を有する、と
反応させる方法により得られ、本発明による下記
式（ａ）の化合物（Ｉ；Ａ＝CH−CH2−）
が生成する（方法Ｂ）。 本発明による式（）の化合物はまた式（） 式中、 R2、R3、R4、R5、R6及びＸは上記の意味を有
し、そして R′は炭素原子１〜６個を有するアルキルまた
はベンジルを表わす、 の化合物をアルカリ性もしくは酸性条件下に反応
させ、またはR′＝ベンジルである場合には、ま
た水素添加分解の条件下にて反応させる方法によ
つても得られ、本発明による下記式（ｂ）の化
合物（Ｉ、R1＝COOH）が生成する（方法Ｃ）。 驚くべきことに、本発明によるキノロンカルボ
ン酸は公知の化合物である１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（ノ
ルフロキサシン）よりかなり強力な抗菌作用を示
す。かくして本発明による物質は製薬界の繁栄を
表わすものである。 例えば、方法Ａによる（）と（）との反応
における出発物質として、１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸及びプロモ酢酸エチルを用いる場合、反応の経
路は次式で表わすことができる： 例えば、方法Ｂによる（）の（）との反応
における出発物質として、１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸及びアクリロニトリルを用いる場合、反応の経
路は次式で表わすことができる： 例えば、方法Ｃによる（）の加水分解におい
て出発物質として１−シクロプロピル−７−（４
−エトキシカルボニルメチル−１−ピペラジニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸及び硫酸を用いる
場合、反応の経路は次式で表わすことができる： 出発化合物として用いる（）の化合物は式
（） の化合物を式（） のピペラジンまたはピペラジン誘導体と反応させ
ることにより製造することができる。この反応は
希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、スルホラン、水、アルコ
ールまたはピリジン中にて20〜200℃、好ましく
は80〜180℃の温度で行われる。この方法を行う
際に、カルボン酸１モル当り１〜15モル、好ま
しくは１〜６モルの化合物を用いる。当量のカ
ルボン酸及びピペラジン誘導体を用いる場
合、酸結合剤、例えばトリエチルアミン、１，４
−ジアザ−ビシクロ〔２，２，２〕オクタンまた
は１，８−ジアザ−ビシクロ〔５，４，０〕ウン
デカ−７−エンの存在下で反応を行う。 この方法で製造し得る式（）の出発物質とし
て挙げ得る例には次のものがある：１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２，５
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，５
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メ
チル−１−ピペラジニル）−３−キノンリンカル
ボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−エチ
ル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，５−ジエチ
ル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２，３，５−ト
リメチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸、１−シクロプリピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２，３，
５，６−テトラメチル−１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸及び６−クロロ−１−シクロプロピ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸。 中間体として使用される式ａ（；Ｘ＝Ｆ）
の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸は次式に従つて製造することができ
る： この反応によれば、マグネシウムアルコレート
の存在下に塩化２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−ベンゾイル(1)でマロン酸ジエチル(2)をアシル化
し（ドイツ特許出願第3142856.8号）、アシルマロ
ネート(3)を生じさせる（Orgnikum、第３版、
1964、438頁）。 触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を用いて水性
媒質中にて(3)を部分的に加水分解し、そして脱カ
ルボキシル化することにより、良好な収率でアロ
イル酢酸エチル(4)が生じ、このものをｏ−ギ酸ト
リエチルエステル／無水酢酸を用いて２−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−３
−エトキシ−アクリル酸エチル(5)に転化させる。
溶媒、例えば塩化メチレン、アルコール、クロロ
ホルム、シクロヘキサンまたはトルエン中での(5)
のシクロプロピルアミンとのやや発熱的な反応に
おいて所望の中間体(6)が生じる。 (6)→(7)の環化反応は約60〜280℃、好ましくは
80〜180℃の温度範囲で行う。 使用し得る希釈剤はジオキサン、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ−メチル−ピロリドン、スルホラ
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミド及び、好まし
くはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 この反応段階に対する可能な酸結合剤にはカリ
ウムtert−ブタノレート、ブチル−リチウム、リ
チウム−フエニル、フエニル−臭化マグネシウ
ム、ナトリウムメチレート、水素化ナトリウム及
び殊に好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリ
ウムがある。10モル％過剰の塩基を用いることが
有利であり得る。 最終段階で行われる塩基性または酸性条件下で
の(7)のエステル加水分解により７−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ａが
生成する。 この合成経路に対する出発物質として用いる塩
化２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル
及び対応するカルボン酸、並びに(1)の製造に必要
とされる３−フルオロ−４，６−ジクロロトルエ
ン(10)は２，４−ジクロロ−５−メチル−アニリン
(8)から出発して次式に従つて製造される： この反応式によれば、２，４−ジクロロ−５−
メチルアニリン(8)をNaNO2を用いてジアゾ化し、
そしてこれにより生じるジアゾニウム塩をジメチ
ルアミンでトリアゼン(9)に転化させる。 このトリアゼン(9)を過剰の無水HFに溶解させ
る。これによりトリアゼンはフツ化２，４−ジク
ロロ−５−メチル−ジアゾニウム及びジメチルア
ミンに分離する。中間段階で単離せずに130〜140
℃の熱を作用させて、この溶液を開裂させ３−フ
ルオロ−４，６−ジクロロトルエン(10)とし、その
際にN2が脱離する。収率：理論値の77％。 110〜160℃の温度範囲でUV光線を照射して３
−フルオロ−４，６−ジクロロトルエン(10)を塩素
化し、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１−ト
リクロロメチルベンゼン（11）とする。 95％硫酸を用いて（11）を加水分解して２，４
−ジクロロ−５−フルオロ−安息香酸（12）を生
成させ、塩化チオニルを用いてこのものを塩化カ
ルボン酸(1)（沸点120℃／20ミリバール；n20 D
1.5722）に転化させる。 中間体として使用する次のキノロンカルボン酸
が同様に製造される： 塩化２，４−ジクロロベンゾイルからの７−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ｂ）
（融点308℃）（J.Chem.Soc.83，1213（1903）〕； 塩化２，４，５−トリクロロベンゾイルからの
６，７−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（ｃ）（融点265℃）〔Liebigs Ann.Chem.
152，238（1869）〕； 塩化２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ベンゾイ
ルからの７−クロロ−１−シクロプロピル−１，
４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（ｄ）（融点265〜275℃、分
解）〔Liebigs Ann.Chem.677，８（1964）〕 本発明に従つて使用し得る式（）の化合物は
既に公知のものであるが、または公知の方法で得
ることができる。挙げ得る例には次のものがあ
る：ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、２−
クロロプロピオン酸メチル、３−ヨードプロピオ
ン酸ベンジル、４−ブロモ酪酸エチル、６−ヨー
ドヘキサノン酸ベンジル、α−ブロモフエニル酢
酸ベンジル、ブロモ酢酸、クロロアセトアミド、
Ｎ−メチル−クロロアセトアミド、Ｎ−ペンチル
クロロアセトアミド、クロロアセトニトリル、α
−クロロアセト酢酸メチル、α−ブロモアセト酢
酸エチル、ブロモマロン酸ジエチル、ブロモシア
ノ酢酸エチル、ブロモマロン酸ジアミド、ブロモ
マロン酸ジニトリル、ブロモシアノアセトアミ
ド、３−ブロモ−２−テトラヒドロフラノン、メ
トキシメチレンマロン酸ジメチル、エトキシメチ
レンマロン酸ジエチル、メトキシメチレンアセト
酢酸メチル、エトキシメチレン−マロン酸ジニト
リル及びメトキシメチレン−シアノ酢酸メチル。 本発明に従い使用し得る式（）の化合物は公
知のものである。挙げ得る例には次のものがあ
る：アクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、アク
リル酸ブチル、アクリルヘキシル、アクリル酸ベ
ンジル、メタクリル酸メチル、アクリロニトリ
ル、２−クロロアクリロニトリル、メチルビニル
スルホン及びビニルホスホン酸ジエチル。 本発明に従い使用し得る式（）の化合物は上
記の方法Ａ及びＢにより得ることができる。 （）の（）との反応（方法Ａ）は好ましく
は、希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、スルホラン、ジオキサン、ピリジンまたはこ
れら希釈剤の混合物中にて０〜150℃、好ましく
は30〜110℃の温度で行われる。 反応は常圧下または昇圧下でも行うことができ
る。一般に、約１乃至約100バール間、好ましく
は１乃至10バール間の圧力下で行われる。 酸結合剤としてすべての通常の無機性及び有機
性の酸結合剤を用いることができる。これらのも
のには好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカ
リ金属炭酸塩、ピリジン並びに第三級アミン例え
ばトリエチルアミン及び１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタンが含まれる。ヨウ化カリ
ウムを添加して反応を促進することができる。 本発明による方法を行う際に、化合物（）１
モル当り１〜４モル、好ましくは１〜1.5モルの
化合物（）を用いる。 （）の（）との反応（方法Ｂ）は好ましく
は、希釈剤、例えばジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロ
パノールもしくはグリコールモノメチルエーテ
ル、またはこれら希釈剤の混合物中にて行われ
る。 反応温度は実質的な範囲内で変えることができ
る。一般に、反応は約20乃至約150℃間、好まし
くは50乃至100℃間で行われる。 反応は常圧下、または昇圧下でも行うことがで
きる。一般に、約１乃至約100バール間、好まし
くは１乃至10バール間の圧力下で行われる。 本発明に従う方法を実施する際に、化合物
（）１モル当り１〜５モル、好ましくは１〜２
モルの化合物（）を用いる。 ジカルボン酸（1b）を得るための化合物（）
の反応（方法Ｃ）は、アルコール性水酸化ナトリ
ウム溶液もしくは水酸化カリウム溶液中、或いは
酢酸及び／もしくは水中の硫酸または塩酸の混合
物としての酸性条件下のいずれかにおいて行われ
る。ベンジルエステル（；R′＝ベンジル）の
水素添加分解はパラジウム触媒の存在下にて酢酸
中で行うことができる。 反応は一般に20〜160℃、好ましくは30〜140℃
の温度で行われる。 反応は常圧下または昇圧下でも行うことができ
る。一般に、約１乃至約100バール、好ましくは
１乃至10バール間の圧力下で行われる。 挙げ得る特定の新規な抗菌活性化合物は次のも
のである：７−〔４−（メトキシカルボニルメチ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、７−〔４−（エトキシカ
ルボニルメチル）−１−ピペラジニル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔４
−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−１−
ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、７−〔４−（５−ベンジルオキシ
カルボニルペンチル）−１−ピペラジニル〕−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
〔４−（２−メトキシカルボニルエチル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、７−〔４−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔４−（２−
プロピルオキシカルボニルエチル）−１−ピペラ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、７−〔４−（２−ｎ−ブトキシカルボニ
ルエチル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔４−（２−
シアノエチル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔４−
（３−シアノプロピル）−１−ピペラジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７
−｛４−〔α−（ベンジルオキシカルボニル）−ベン
ジル〕−１−ピペラジニル｝−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、７−〔４−カルバモ
イルメチル−１−ピペラジニル〕−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔４−シ
アノメチル−１−ピペラジニル〕−１−シアノプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔４−（Ｎ
−メチルカルバモイルメチル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、７−〔４−（Ｎ−エチルカルバモイルメチ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、７−｛４−〔２−オキソ
−１−（メトキシカルボニル）−１−プロピル〕−
１−ピペラジニル｝−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、７−〔４−（２−オキソ−テ
トラヒドロフル−３−イル）−１−ピペラジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、７−〔４−（カルボキシメチル）−１−ピペラ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、７−〔４−（２−カルボキシエチル）−
１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、７−〔４−（２−カルボキシ
プロピル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔４−（３−
カルボキシプロピル）−１−ピペラジニル〕−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
〔４−（５−カルボキシペンチル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、７−〔４−（α−カルボキシベンジル）−１
−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、７−〔４−（２−クロロ−２−
シアノエチル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔４−
（２−メチルスルホニル−エチル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、７−〔４−（２−ジエトキシホスホニルエチ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、７−〔４−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−１−ピペラジニル〕−１−
シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ニトロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
〔４−（２−メトキシカルボニルエチル）−１−ピ
ペラジニル〕−６−クロロ−１−シクロプロピル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、７−〔４−（２−メトキシカルボニル
エチル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、７−〔４−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルエチル）−３−メチル−１−ピペラジニ
ル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸及び７−〔４−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。 所望に応じて、本発明による式（）の化合物
を有機または無機酸を用いて塩に転化させること
ができる。塩形成に適する酸の例には、ハロゲン
化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸及びヨウ化水素
酸、硫酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸並び
にベンゼンスルホン酸がある。好適で適当なアル
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩はナトリウ
ム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩で
ある。 出発化合物に対する製造実施例： 実施例 Ａ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸19.7ｇ、無水ピペラジン30.1ｇ及び
ジメチルスルホキシド100mlの混合物を135〜140
℃で２時間加熱した。溶媒を高（fine）真空中で
留去し、残渣をH2O中に懸濁させ、ろ別し、そ
して水で洗浄した。更に精製するために、湿つた
粗製の生成物をH2O100mlを用いて沸騰させ、室
温にて吸引でろ別し、H2Oで洗浄し、そして重
量が一定になるまで乾空乾燥器中にてCaCl2上で
100℃で乾燥した。255〜257℃で分解する１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ
ノリンカルボン酸19.6ｇが得られた。 出発物質として用いる７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸ａを次のよ
うに調製した：マグネシウムくず24.3ｇを無水エ
タノール50mlに懸濁させた。四塩化炭素５mlを加
え、そして反応が開始した際にマロン酸ジエチル
160ｇ、無水エタノール100ml及び無水エーテル
400mlの混合物を滴下しながら加え、その際に激
しい還流が起こつた。反応が静まつた際に、この
混合物を沸点で更に２時間加熱し、ドライアイ
ス／アセトンを用いて−５〜−10℃に冷却し、そ
してこの温度で無水エーテル100ml中の塩化２，
４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル(1)227.5
ｇの溶液を徐々に滴下しながら加えた。この混合
物を０〜−５℃で１時間撹拌し、一夜室温で放置
し、そして氷水400ml及び濃硫酸25mlの混合物を
氷で冷却しながら流入させた。この相を分離し、
続いてエーテルで２回抽出した。一緒にしたエー
テル溶液を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製の
生成物として２，４−ジクロロ−５−フルオロ−
ベンゾイル−マロン酸ジエチル(3)349.5ｇが得ら
れた。 ｐ−トルエンスルホン酸0.15ｇを水50ml中の粗
製の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイ
ル−マロン酸ジエチル(3)34.9ｇの乳濁液に加え
た。十分に撹拌しながら混合物を沸点で３時間加
熱し、冷却した乳濁液を塩化メチレンで数回抽出
し、一緒にしたCH2Cl2溶液を飽和したNaCl溶液
で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を
真空中で留去した。真空中で残渣を分別して沸点
127〜142℃／0.09ミリバールの２，４−ジクロロ
−５−フルオロ−ベンゾイル酢酸エチル(4)21.8ｇ
を得た。 ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル
酢酸エチル(4)21.1ｇ、ｏ−ギ酸エチル16.65ｇ及
び無水酢酸18.55ｇの混合物を150℃に２時間加熱
した。次に揮発成分を120℃の浴温で水流ポンプ
からの真空中で、そして最後に高真空中で留去し
た。粗製の２−（２，４−ジクロロ−５−ベンゾ
イル）−３−エトキシアクリル酸エチル(5)25.2ｇ
が残つた。この生成物は更に反応させるために十
分な純度であつた。 シクロプロピルアミン4.3ｇをエタノール80ml
中の２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベ
ンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル(5)
24.9ｇの溶液に氷で冷却し、そして撹拌しながら
滴下して加えた。発熱反応が静まつた際に、混合
物を室温で更に１時間撹拌し、溶媒を真空中で除
去し、そして残渣をシクロヘキサン／石油エーテ
ルから再結晶した。融点89〜90℃の２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−３−
シクロプロピルアミノアクリル酸エチル(6)22.9ｇ
が得られた。 純度80％の水素化ナトリウム3.44ｇを無水ジオ
キサン100ml中の２−（２，４−ジクロロ−５−フ
ルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミ
ノアクリル酸エチル(6)31.9ｇの撹拌し、氷冷した
溶液に一部ずつ加えた。次にこの混合物を室温で
30分間、還流下で２時間撹拌し、そしてジオキサ
ンを真空中で除去した。残渣（40.3ｇ）を水150
ml中に懸濁させ、水酸化カリウム6.65ｇを加え、
そしてこの混合物を1.5時間還流させた。温溶液
をろ過し、そして残渣をH2Oですすいだ。次に
氷冷したろ液を半濃縮した塩酸でPH＝１〜２に調
整し、沈澱を吸引下でろ別し、水で洗浄し、そし
て真空中に100℃で乾燥した。このようにして融
点234〜237℃の７−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸a27.7ｇを得た。 実施例 Ｂ ジメチルスルホキシド６ml中の７−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸2.8
ｇ（0.01モル）及び２−メチルピペラジン5.1ｇ
（0.051モル）の混合物を140℃に２時間加熱した。
次に溶媒を高真空中で留去し、熱水６mlを残渣に
加え、そして混合物を95℃で１時間保つた。この
ものを氷で冷却し、分別した沈殿を吸引でろ別
し、少量の水で洗浄し、そして90〜100℃で酢酸
0.8ml及び水10mlの混合物に溶解させた。ろ液を
水酸化カリウム溶液（水0.7ml中のKOH0.75ｇ）
でPH８に調整し、そして分別した沈殿をメタノー
ルから再結晶した。230〜232℃で分解する１−ク
ロロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸半水和物1.8ｇ
（理論量の52％）が得られた。 実施例 Ｃ ジメチルスルホキシド60ml中の７−クロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−ニト
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸9.3ｇ
（0.03モル）及びピペラジン12.9ｇ（0.15モル）の
混合物を120℃に15分間加熱した。短時間後、沈
殿を熱溶液から分別した。この混合物を高真空中
で濃縮し、残渣を水30mlと共に撹拌し、そしてこ
の混合物を95℃で更に30分間加熱した。この混合
物を2N塩酸でPH８に調整し、沈殿を吸引でろ別
し、そして水及びメタノールで洗浄した。296〜
298℃で分解する１−シクロプロピル−１，４−
ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸5.8ｇ
（理論量の54％）を単離した。 実施例 Ｄ 実施例Ｃと同様に、６，７−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を反応させ、295〜298℃
で分解する１−シクロプロピル−６−クロロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸を生じさせ
た。 実施例 Ｅ 実施例Ｃと同様に、７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸をピペラジンと反応させ、
298〜300℃で分解する１−シクロプロピル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸を得た。 本発明による最終生成物に対する製造実施例： 実施例 １ ジエチルホルムアミ450ml中の１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸3.3ｇ（0.01モル）をブロモ酢酸エチル
2.5ｇ（0.015モル）トリエチルアミン2.1ｇ（0.02
モル）及びヨウ化カリウム2.5ｇと共に90℃で時
間加熱した。この反応混合物を水30ml中に注ぎ、
沈殿を吸引でろ別し、水で洗浄し、そしてメタノ
ールから再結晶した。融点192〜194℃の１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−〔４−エトキシ
カルボニルメチル）−１−ピペラジニル〕−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸2.5ｇが得られた。 実施例１と同様に次の化合物が得られた。 【表】 実施例 ５ アルキル化剤としてα−ブロモブチロラクトン
を用いて実施例１と同様に次の方法を行つた。反
応生成物を希釈塩酸で処理し、分解点270℃の１
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−〔４−（２−オキソ−テトラ
ヒドロフル−３−イル）−１−ピペラジニル〕−３
−キノリンカルボン酸塩酸塩を得た。 質量スペクトル：ｍ／e415（M+）、371、342、
331、301、298、289、287、275、257、245、229
及び36（100％、HCl）。 実施例 ６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸6.6ｇ（0.02モル）を
ジメチルホルムアミド100ml中の２−クロロアセ
ト酢酸メチル4.5ｇ及びトリエチルアミン4.2ｇと
共に80℃で３時間加熱した。次にこの溶液を真空
中で乾燥し、残渣を水50mlと共に撹拌し、生じた
固体生成物を水及びメタノールで洗浄し、そして
グリコールモノメチルエーテルから再結晶した。
分解点224〜228℃の１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
｛４−〔２−オキソ−１−（メトキシカルボニル）−
１−プロピル〕−１−ピペラジニル｝−３−キノリ
ンカルボン酸3.9ｇ（理論量の44％）を単離した。 実施例 ７ ジメチルホルムアミド50ml中の１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸3.3ｇ（0.01モル）を３−ヨードプロピ
オン酸ベンジル5.8ｇ及びトリエチルアミン2.1ｇ
と共に撹拌しながら２ 1/2時間70〜80℃で加熱し
た。この溶液を真空中で濃縮し、残渣に水30mlを
加え、そしてPHを５に調整した。沈殿を吸引でろ
別し、そしてメタノールと共に沸騰し、その際に
分解点206〜210℃の７−〔４−（２−ベンジルオキ
シカルボニルエチル）−１−ピペラジニル〕−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ヨウ化
水素酸塩2.8ｇを得た。 次のように出発物質として用いる３−ヨードプ
ロピオン酸ベンジルを得た： ３−クロロプロピオン酸ベンジル99ｇをアセト
ン460ml中でヨウ化ナトリウム90ｇと共に還流下
で１日間加熱した。この反応混合物を濃縮し、塩
化メチレン200mlを加え、そしてこの混合物を３
×100mlの水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
した後、この混合物を濃縮し、そして残渣を高真
空下で蒸留した；収量：沸点105〜108℃／0.1mm
Hgの３−ヨードプロピオン酸ベンジル91ｇ。 実施例 ８ ６−ヨードヘキサノン酸ベンジルを用い、実施
例７と同様の方法に従つて行い、そして融点176
〜178℃の７−〔４−５−ベンゾイルオキシカルボ
ニルペンチル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。 出発物質として用いる６−ヨードヘキサノン酸
ベンジルを次のように得た： ６−クロロヘキサノン酸46.5ｇ（0.3モル）及
びベンジルアルコール35.6ｇを水分離器を用いて
ｐ−トルエンスルホン酸１ｇの存在下でトルエン
100ml中で加熱した。反応が終了した際に、混合
物を５％重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、
硫酸ナトリムウで乾燥し、濃縮し、そして残渣を
蒸留し、その際に沸点163〜165℃／４mmHgの６
−クロロヘキサノン酸ベンジル61.5ｇ（理論量の
85％）が得られた。 ６−クロロヘキサノン酸ベンジル60ｇ（0.25モ
ル）をアセトン230ml中でヨウ化ナトリウム45ｇ
と共に還流下で５時間加熱した。この懸濁液を濃
縮し、塩化メチレン300mlを加え、そしてこの混
合物を２×200mlの水で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして残渣をバル
ブチユーブ蒸留装置中で蒸留した。６−ヨードヘ
キサノン酸ベンジル63.8ｇ（理論量の77％）が
220〜230℃（炉温度）／0.4mmHgで留出した。 実施例 ９ エタノール50ml中の１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
3.31ｇ（0.01モル）及びアクリル酸メチル５ｇ
（0.058モル）の混合物を還流下で２時間加熱し
た。この溶液を水10ml中に注ぎ、沈殿を吸引でろ
別し、メタノールで洗浄し、そしてグリコールモ
ノメチルエーテルから再結晶した。分解点192〜
194℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−メト
キシカルボニルエチル）−１−ピペラジニル〕−３
−キノリンカルボン酸が得られた。 実施例９と同様に次の化合物を得た： 【表】 (+) 1H核磁気共鳴スペクトルによれば、７−
〔４−（２−シアノエチル）−１−ピペラジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸は〜15％の７−〔４−（１−シアノエチル）
−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸との混合物として存
在する。 (++) 質量スペクトル：ｍ／e382（M+−HCl）、
338（382−CO2）、331、289、287、245、218、
154、152、44（CO2）及び36（100％、HCl） 実施例 17 ジメチルホルムアミド50ml中の１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸3.31ｇ（0.01モル）及びアクリルアミド
4.2ｇ（0.058モル）の混合物を140℃で６時間加
熱した。この懸濁液を高真空下で濃縮し、残渣を
水と共に撹拌し、そしてグリコールモノメチルエ
ーテルから再結晶した。分解点283〜286℃の７−
〔４−（２−カルバモイルエチル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸２ｇ（理論量の50％）が得られた。 実施例 18 実施例９の化合物2.9ｇを酢酸14ml及び水9.5ml
の混合物に溶解させ、そして濃硫酸1.4mlを加え
た。この混合物を150〜160℃で1.5時間加熱し、
そして水90ml中に注いだ。沈殿を吸引でろ別し、
水及びメタノールで洗浄し、そして乾燥した。分
解点258〜261℃の７−〔４−（２−カルボキシエチ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸半硫酸塩半水和物2.3ｇ
（理論量の72％）を単離した。 C20H22FN3O5.1／2H2SO4.1／2H2O（461.4） 計算値：C52.06 H5.24 N9.11 S3.47 実測値：C51.7 H5.3 N9.1 S3.9 実施例12と同様に次の化合物を得た： 【表】 実施例 22 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−
ニトロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸537mg（1.5ミリモル）を
グリコールモノメチルエーテル7.5ml及びジメチ
ルスルホキシド３mlの混合物中でアクリル酸メチ
ル２ｇと共に還流下で８時間加熱した。この溶液
に水10mlを加え、沈殿を吸引でろ別し、メタノー
ルで洗浄し、そして乾燥した。分解点208〜211℃
の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−
〔４−（２−エトキシカルボニルエチル）−１−ピ
ペラジニル〕−６−ニトロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸0.5ｇが得られた。 実施例 23 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸3.3ｇをエトキシメチ
レンマロン酸ジエチル2.8ｇと共に水５ml中の水
酸化ナトリウム0.4ｇ及びジオキサン25mlの混合
物中にて室温で５時間撹拌した。この混合物を一
夜放置し、少量の未溶解の物質をろ別し、そして
ろ液を濃縮した。残渣を約30mlの水中に採取し、
希塩酸を用いてPHを４に調整し、分別した沈殿を
直ちに吸引でろ別し、そして水で洗浄した。イソ
プロパノールと撹拌した再に固化するグリース状
の生成物を得た。 収量：分解点184〜188℃の１−シクロプロピル
−７−〔４−（２，２−ジエトキシカルボニル−ビ
ニレン）−１−ピペラジニル〕−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸2.4ｇ（理論量の48％）。 実施例 24 エトキシメチレンシアノ酢酸エチル2.2ｇを用
いる以外は実施例23と同様の方法に従い、分解点
245〜255℃の１−シクロプロピル−７−〔３−（２
−シアノ−２−エトキシカルボニルビニレン）−
１−ピペラジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
2.35ｇを得た。 実施例 25 エトキシメチレンマロン酸ジニトリル1.6ｇを
用いる以外は実施例23と同様の方法に従い、１−
シクロプピル−７−〔４−（２，２−ジシアノ−ビ
ニレン）−１−ピペラジニル〕−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸４ｇがわずかに可溶性の生成物として得
られ、このものをメタノールで洗浄した；分解点
275〜283℃。 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝363（M+−CO2）、
362（M+−COOH）、315、287、245及び44（100
％、CO2）。 実施例 26 実施例９と同様に１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸（実施例Ｂ）3.45ｇをアクリロニトリ
ル4.5ｇと反応させ、そして融点203〜206℃の７
−〔４−（２−シアノエチル）−３−メチル−１−
ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を得た。 C21H23FN4O3（398.4） 計算値：C63.3 H5.8 N14.1 実測値：C63.0 H5.9 N13.8 本発明による化合物はグラム陽性及びグラム陰
性細菌に対して良好な作用を有している。次の表
にある種の細菌に対する本発明による化合物の最
小阻止濃度を示す。これらはInosensitest寒天上
にて多点接種器（Multipoint Inokulator）
（Denley）を用いる寒天希釈試験で得られたもの
である。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式(1) 式中、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしく
    は分岐鎖状のアルキレンまたは基 Ｃ＝CH−を表わし、 R1はアルキル部分に炭素原子１〜６個を有す
    るアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニル、カルボキシル、随時置換されていてもよい
    カルバモイル、シアノ、またはアルキル部分に炭
    素原子１〜４個を有するアルキルスルホニルを表
    わし、 R2は水素、アルキル部分に炭素原子１〜６個
    を有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
    カルボニル、随時置換されていてもよいカルバモ
    イル、シアノ、塩素、アセチル、炭素原子１〜３
    個を有するアルキルまたはフエニルを表わすか、
    但し、Ｘがフツ素を表わし且つR1がアルキル部
    分に炭素原子１〜６個を有するアルコキシカルボ
    ニルである場合にはR2は水素ではない、或いは R1及びR2はこれらが置換する炭素原子と一緒
    になつて２−オキソ−テトラヒドロフリル環をも
    形成することができ、 R3、R4、R5及びR6は同一もしくは相異なり、
    且つ水素、メチル、エチルまたはｎ−もしくはｉ
    −プロピルを表わし、そして Ｘは水素、ハロゲン好ましくはフツ素もしくは
    塩素、またはニトロを表わす、 のキノロンカルボン酸並びにその製薬学的に有用
    な酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属
    塩及び水和物。 ２ Ａが炭素原子１〜５個を有する直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキレンまたはＣ＝CH−を表
    わし、 R1がアルキル部分に炭素原子１〜５個を有す
    るアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニル、カルボキシル、随時１もしくは２個のメチ
    ルまたはエチル基で置換されていてもよいカルバ
    モイル、シアノ、メチルスルホニル或いはエチル
    スルホニルを表わし、 R2が水素、アルキル部分に炭素原子１〜５個
    を有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
    カルボニル、カルバモイル、シアノ、塩素、アセ
    チル、炭素原子１もしくは２個を有するアルキル
    またはフエニルを表わすか、或いは R1及びR2がこれらが置換する炭素原子と一緒
    になつて２−オキソ−テトラヒドロフリル環をも
    形成することができ、 R3、R4、R5及びR6が水素、メチルまたはエチ
    ルを表わし、そして Ｘが水素、フツ素またはニトロを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の式（）のキノロン
    カルボン酸。 ３ Ａが炭素原子１〜５個を有する直鎖状のアル
    キレンまたはＣ＝CH−を表わし、 R1がアルキル部分に炭素原子１〜４個を有す
    るアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニル、カルボニル、カルバモイル、シアノまたは
    メチルスルホニルを表わし、 R2が水素、アルキル部分に炭素原子１〜３個
    を有するアルコキシカルボニル、シアノ、塩素、
    アセチルまたはフエニルを表わすか、或いは R1及びR2がこれらが置換する炭素原子と一緒
    になつて２−オキソ−テトラヒドロ−３−フリル
    環をも形成することができ、 R3が水素、メチルまたはエチルを表わし、 R4が水素を表わし、 R5水素またはメチルを表わし、 R6が水素を表わし、そして Ｘが水素、フツ素、塩素またはニトロを表わ
    す、特許請求の範囲第１項記載のキノロンカルボ
    ン酸。 ４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソ−７−｛４−［２−オキソ
    −１−（メトキシカルボニル）−１−プロピル］−
    １−ピペラジニル｝−３−キノリンカルボン酸で
    ある特許請求の範囲第１項記載のキノロンカルボ
    ン酸。 ５ ７−［４−（２−クロロ−２−シアノ−エチ
    ル）−１−ピペラジニル］−１−シクロプロピレウ
    −６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−オキソ−３
    −キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第１
    項記載のキノロンカルボン酸。 ６ 式(1) 式中、 Ａは炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキレンまたは基 Ｃ＝CH−を表わし、 R1はアルキル部分に炭素原子１〜６個を有す
    るアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニル、カルボキシル、随時置換されていてもよい
    カルバモイル、シアノ、またはアルキル部分に炭
    素原子１〜４個を有するアルキルスルホニルを表
    わし、 R2は水素、アルキル部分に炭素原子１〜６個
    を有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
    カルボニル、随時置換されていてもよいカルバモ
    イル、シアノ、塩素、アセチル、炭素原子１〜３
    個を有するアルキルまたはフエニルを表わすか、
    但し、Ｘがフツ素を表わし且つR1がアルキル部
    分に炭素原子１〜６個を有するアルコキシカルボ
    ニルである場合にはR2は水素ではない、或いは R1及びR2はこれらが置換する炭素原子と一緒
    になつて２−オキソ−テトラヒドロフリル環をも
    形成することができ、 R3、R4、R5及びR6は同一もしくは相異なり、
    且つ水素、メチル、エチルまたはｎ−もしくはｉ
    −プロピルを表わし、そして Ｘは水素、ハロゲン好ましくはフツ素もしくは
    塩素、またはニトロを表わす、 のキノロンカルボン酸の製造方法であつて、 式（） 式中、Ｘ、R3、R4及びR6は上記の意味を有す
    る、 の化合物を式（） 式中、R1、R2及びＡは上記の意味を有し、 そして Ｙはハロゲン好ましくは塩素、臭素もしくはヨ
    ウ素、CH3O−SO2−Ｏ、C2H5O−SO2−Ｏ、メ
    トキシまたはエトキシを表わす、 の化合物と反応させることを特徴とする方法。 ７ 式(1) 式中、 ＡはＣ＝CH−を表わし、 R1はアルキル部分に炭素原子１〜６個を有す
    るアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニル、カルボキシル、随時置換されていてもよい
    カルバモイル、シアノ、またはアルキル部分に炭
    素原子１〜４個を有するアルキルスルホニルを表
    わし、 R2は水素、アルキル部分に炭素原子１〜６個
    を有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシ
    カルボニル、随時置換されていてもよいカルバモ
    イル、シアノ、塩素、アセチル、炭素原子１〜３
    個を有するアルキルまたはフエニル基を表わす
    か、但し、Ｘがフツ素を表わし且つR1がアルキ
    ル部分に炭素原子１〜６個を有するアルコキシカ
    ルボニルである場合にはR2は水素ではない、或
    いは R1及びR2はこれらが置換する炭素原子と一緒
    になつて２−オキソ−テトラヒドロフリル環をも
    形成することができ、 R3、R4、R5及びR6は同一もしくは相異なり、
    且つ水素、メチル、エチルまたはｎ−もしくはｉ
    −プロピルを表わし、そして Ｘは水素、ハロゲン好ましくはフツ素もしくは
    塩素、またはニトロを表わす、 のキノロンカルボン酸の製造方法であつて、 式（） 式中、Ｘ、R3、R4及びR6は上記の意味を有す
    る、 の化合物を式（） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 の化合物と反応させることを特徴とする方法。 ８ 式(1) 式中、 Ａは炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキレンまたは基 Ｃ＝CH−を表わし、 R1はカルボキシル（COOH）を表わし、R2は
    水素、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有する
    アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
    ル、随時置換されていてもよいカルバモイル、シ
    アノ、塩素、アセチル、炭素原子１〜３個を有す
    るアルキルまたはフエニルを表わし、 R3、R4、R5及びR6は同一もしくは相異なり、
    且つ水素、メチル、エチルまたはｎ−もしくはｉ
    −プロピルを表わし、そして Ｘは水素、ハロゲン好ましくはフツ素もしくは
    塩素、またはニトロを表わす、 のキノロンカルボン酸の製造方法であつて、 式（） 式中、R2、R3、R4、R5、R6及びＸは上記の意
    味を有し、そして R′は炭素原子１〜６個を有するアルキルまた
    はベンジルを表わす の化合物をアルカリ性もしくは酸性の条件下で処
    理するか、またはR′＝ベンジルの場合には水素
    添加分解条件下で処理することを特徴とする方
    法。
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