HU192398B - Process for producing derivatives of quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them - Google Patents
Process for producing derivatives of quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU192398B HU192398B HU84749A HU74984A HU192398B HU 192398 B HU192398 B HU 192398B HU 84749 A HU84749 A HU 84749A HU 74984 A HU74984 A HU 74984A HU 192398 B HU192398 B HU 192398B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- oxo
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 5
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- DNAXZSHNKROABO-UHFFFAOYSA-N C(C)C(=C(C(=O)O)C(C1=C(C=C(C(=C1)F)Cl)Cl)=O)NC1CC1 Chemical compound C(C)C(=C(C(=O)O)C(C1=C(C=C(C(=C1)F)Cl)Cl)=O)NC1CC1 DNAXZSHNKROABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XDKNLTYKSCDBAS-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-iodopropanoate Chemical compound ICCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XDKNLTYKSCDBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXWCOCIEGOAZOG-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl JXWCOCIEGOAZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSZUMRRPCBEXRX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SSZUMRRPCBEXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBAVIUSHKUROPU-UHFFFAOYSA-N CCC(C(=O)C1=CC(=C(C=C1Cl)Cl)F)C(=O)O Chemical compound CCC(C(=O)C1=CC(=C(C=C1Cl)Cl)F)C(=O)O PBAVIUSHKUROPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGIPJRPVDXUTRY-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-iodohexanoate Chemical compound ICCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FGIPJRPVDXUTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- DYRWTUITSIYILW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 DYRWTUITSIYILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNGLWEDNUXNFKP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-[4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1CN(CC(=O)OCC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 KNGLWEDNUXNFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGSFOXNHUBLZHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=C(Cl)C=C1Cl IGSFOXNHUBLZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical class C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- GFLNVOVUQPPWBI-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-chlorohexanoate Chemical compound ClCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GFLNVOVUQPPWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VXLLKJNPBMNVMO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-2-methyl-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C(N3CCNCC3)C=C2N1C1CC1 VXLLKJNPBMNVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNKAXXUBMBZDES-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-2-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC1N1C2=CC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=C1N1CCNCC1 DNKAXXUBMBZDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDWHSMHUIJAGG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-[4-(3-oxo-3-propoxypropyl)piperazin-1-yl]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)OCCC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AHDWHSMHUIJAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQODOORPWMZDTC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[3-methyl-4-(3-oxo-3-phenylmethoxypropyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CCN1CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MQODOORPWMZDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEGWRGSVZCECLC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-(2-methylsulfonylethyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCS(=O)(=O)C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 IEGWRGSVZCECLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNQYDMRXIAPG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-(3-methoxy-3-oxopropyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)N(CCC(=O)OC)C(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 RYCNQYDMRXIAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSWFJDDPGGNGP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 PHSWFJDDPGGNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLICLSGVCRSWEH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-nitro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 YLICLSGVCRSWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethene Chemical compound CS(=O)(=O)C=C WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGOQNHNJYMIBTI-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-(trichloromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=C1 UGOQNHNJYMIBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BONFTDXNVIOQBZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl BONFTDXNVIOQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C=C1Cl RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKDDXVLHDHCKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-ethoxypent-2-enoic acid Chemical compound CCOC(CC)=C(C(O)=O)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl PYKDDXVLHDHCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBGMXMPOCXVNL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)C(Br)C#N ABBGMXMPOCXVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C(O)=O VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKXRITWWKPLPOD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-pentylacetamide Chemical compound CCCCCNC(=O)CCl IKXRITWWKPLPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPOWPAJPBFJHN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-ethoxypent-2-enoic acid Chemical compound CCOC(CC)=C(C#N)C(O)=O GQPOWPAJPBFJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLHSVRCVQLMBJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SWLHSVRCVQLMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWKSLXUVZVGSP-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCl XWWKSLXUVZVGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNRMVVVUGNPBE-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2-amino-2-oxoethyl)piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)N)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 QLNRMVVVUGNPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUZPSELKKNIRSP-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2-cyanoethyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCC#N)C(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZUZPSELKKNIRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTPRDAXSTDLSDQ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(3-butoxy-3-oxopropyl)piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)OCCCC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 DTPRDAXSTDLSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCQOWIWIVGRCFZ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(carboxymethyl)piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SCQOWIWIVGRCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMCYIHVDVGJUHG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-2-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=C(F)N1C1CC1 LMCYIHVDVGJUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PISYZMAJMMQIRQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PISYZMAJMMQIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVOWCZWXJMQFV-UHFFFAOYSA-N 7-iodoheptylbenzene Chemical compound ICCCCCCCC1=CC=CC=C1 NQVOWCZWXJMQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDHCOGHTPDOPL-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC.ClCC(=O)O Chemical compound C(C)(=O)OCC.ClCC(=O)O YFDHCOGHTPDOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical group CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOSCNYCOYXTLTN-GFCCVEGCSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)CO JOSCNYCOYXTLTN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOQHRQQUQCZZHF-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-chloropropanoate Chemical compound ClCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OOQHRQQUQCZZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- DYRSCZBWQXEMNL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl DYRSCZBWQXEMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)OCC FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(C)=O BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N hexyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C=C LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEJCNOTNLZCHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Cl JLEJCNOTNLZCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNUFSNBWSLFIN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-3-methoxyprop-2-enoate Chemical compound COC=C(C#N)C(=O)OC AGNUFSNBWSLFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KVROVDQWRUAIID-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 KVROVDQWRUAIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű kinolinkarbonsav-származékok és ezek savaddiciós alkáli- és alkáliföldfémsóínak, valamint hidrátjainak előállítására
Az új (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddiciós, alkáli- és alkáliföldfémsói valamint hidrátjai kedvező antibakteriális hatást mutatnak a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben.
Az (1) általános képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, vagy C=CH-képletű csoport,
R1 jelentése (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil oxi-karbonil , karboxi- vagy karbamoilcsoport, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport cianocsoport, klóratom, acetil-, vagy fenilcsoport vagy
R1 és R2 jelentése a szomszédos szénatommal együtt 2-oxo-tetrahidrofuril csoport is lehet,
R3 és R5 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, metil-, etil- n vagy izopropilcsoport, és
X jelentése halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport.
Kedvező hatásúak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport, vagy C=CH-képletű csoport,
R1 jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- karboxi- karbamoil-csoporí, cianometil- vagy etilszulfonilcsoport
R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil- benzil-oxi-karbonil-, karbamoil-, cianocsoport klóratom, acetil-, vagy fenil-csoport, vagy
Rl és R2 együttesen a szomszédos szénatommal együtt 2-oxo-tetrahidrofurilcsoportot képez.
R3 és R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport
X jelentése fluor vagy klóratom, továbbá nitrocsoport
Különösen kedvező hatásúak azok az.(I) általános képletű vegyületek ahol a képletben A jelentése egyenes láncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport vagy C=CH-képletű csoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, benzil oxi-karbonil- karboxi-, karbamoil-, cianovagy metil szulfonil-csoport
R2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-karboníl-, ciano-csoport, klóratom, acetil- vagy fenilcsoport
R1 és R2 együttes jelentése a szomszédos szénatommal együtt 2-oxo-tetrahidro-3-furilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport,
X jelentése fluor-, vagy klóratom, továbbá nitrocsoport
Az (1) általános képletű vegyüleiek előállíthatók oly módon hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, R3 és R5 jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 R2 és A jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, célszerűen klór-, bróm- vagy jódatom, CH3O-SO2-O-, CjHjO-SOj-O-csoport, valamint metoxi- vagy etoxiesoport - reagáltatunk (A eljárás)
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk hogy egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben X, R3 és R5 jelentése a fenti egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - amikoris az (I) általános képlet alá tartozó (l/a) általános képletű vegyületeket kapjuk, az (la) általános képletben A jelentése CH=€H->-csoport (B eljárás)
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános “* képletű vegyületet — a képletben A, R , R3, R5 és X jelentése a fenti továbbá R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, — lúgos vagy savas körülmények között vagy az esetben, há R jelentése benzilcsoport, hidrogenolitikus körülmények között reagáltatunk. amikoris az (I) általános képlet alá eső (lb) általános képletű vegyületet kapjuk. Az. (Ib) általános képletben Rl jelentése karboxilcsoport (C eljárás).
Meglepő módon a találmány szerinti kinolonkarbonsav származékok lényegesen jobb antibakteriális hatást mutatnak mint a technika állásából ismert l-etil-6 fluor-1 4 dihidro4-oxi-7-(l-piperazinil)-3kinolinkarbonsav (Norfloxacin). így a találmány szerinti vegyületek a technika állását gazdagítják.
Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reakcióját az A eljárás szerint végezzük, és kiindulási anyagként l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4 oxo 7-(l piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat és bróm-ecetsav-etil-észtert használunk a reakció, lefutását az A re akció vázlat tál írhatjukle.
Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk a B eljárás szerint és kiindulási anyagként 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat* és akrilnitrilt használunk. a reakciót a B vázlattal jelölhetjük.
Ha a C eljárásnál az (V) általános képletű vegyületek elszappanosításánál kiindulási anyagként 1-cíklopropil-7 -(4-etoxi-karbonil-metil-1 -piperazinil)-6-fluor-1,4 dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat és kénsavat használunk, akkor a reakció lefutását a C reakcióvázlattal ábrázolhatjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő hogy valamely (Vl) általános képletű vegyületet piperazinnal vagy egy (VII) általános képletű piperazinszármazékkal reagáltatunk. A (VII) általános képletben R3 és R5 jelentése a fenti. A reakciónál hígítószerként dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforsav-triamidot, szulfolánt, vizet, továbbá alkoholt vagy piridint használunk, a műveletet 20 és 200°C előnyösen 80 és 180°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az eljárásnál 1 mól (VI) általános letű karbonsavra 1—15 mól (VII) általános képletű vegyületet, előnyösen 1-6 mól (VII) általános képletű vegyületet használunk. Ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű karbonsavat és (VII) általános képletű piperazinszármazékot alkalmazva a reakciót savmegkötőszer, például trietilamin, 1,4-diaza-biciklo-(2,2,2)oktán vagy 1.8-diaza-biciklo(5,4,0) undek-7-én jelenlétében játszatjuk le.
Fentiek szerint előállított (II) általános képletű vegyületek közül az alábbiakat említjük meg:
ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-{l-piperazinil)-3 kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil 6-fluor-l,4-diliidro4-oxi-7-(3-metil-l-piperaziníl)-3-kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxi-7-(3-etil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil 6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dietil-]-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil 1,4-dihidro-6-nitro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3 kinolinkarbonsav, klór- 1-ciktopropil-1 4-diliidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3 kinolinkarbonsav.
A közbenső termékként alkalmazott, a (VI) általános képlet alá tartozó (Vfa) képletű 7-klór-l -ciklopropil ó-fluor-1,4 dihidro-4-oxo-3-kinolínkarbonsav a D reakcióvázlat szerint állítható elő. E művelet során a (2) képletű malonsav-dietil-észtert magnézium-alkohola't jelenlétében az (1) képletű 2,4-diklór 5-fluor-benzoilkloriddal reagáitatják. (Organikum, 3. kiadás, 438 (1964). E reakció eredményeként a (3) képletű vegyület keletkezik.
A (3) képletű vegyületek parciális elszappanosítását és dekarboxilezését vizes közegben, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében végzik, jó hozammal keletkezik a (4) képletű aroil-ecetsav-etil-észter, e vegyületet o-hangyasav-trietil-észterrel reagáltatva ecetsavanhidrides közegben az (5) képletű vegyület keletkezik. Az (5) képletű vegyületet ciklopropil-aminnal oldószeres közegben így pl. metilén kloridban alkoholban, kloroformban, ciklohexanonban vagy toluolban reagáltatva, enyhén exoterm reakció indul be, a reakció eredményeként a (6) képletű közbenső termék jön létre. A (6) képletű vegyületnek (7) képletűvé való ciklizációját 60 és 280°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80—180°C hőmérsékleten végzik.
Hígítószerként alkalmazható dioxán, dimetilszulfoxid N-metil-pirrolidon, szulfolán, hexametilfoszforsav-triamid célszerűen N,N-dimetil-formamid.
Savmegkötőanyagként e reakciólépésben kálium-terc-butanolát. butil-litium és litium-fenil, fenil-magnézium-bromid, nátríum-nietilát, nátrium-hidrid és célszerűen kálium vagy nátrium-karbonát használható. Előnyös, ha a bázis 10 mól %-os feleslegben van jelen.
Az utolsó lépésben, a (7) képletű vegyület észterhidrolízisét lúgos vagy savas közegben végezhető, ily módon (Via) általános képletű 7-klór-l-ciklopropil 6-fluor-l 4 dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (Via) keletkezik.
A kiindulási anyagként használt (1) képletű
4 diklór-5-fluor-benzoil-klorid és a megfelelő karbonsavak előállítása valamint az (1) képletű vegyületek előállításához szükséges (10) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol előállítása a (8) képletű 2,4-diklór-5-metil anilinből kiindulva történik az E reakcióvázlat szerint.
Eszerint a (8) képletű 2.4-diklór-5-metil-anilint nátrium-nitrit segítsétével diazotálják, majd az így kapott diazóniumsót dimetil-aminnal reagáltatva (9) képletű triazinná alakítják át.
A (9) képletű triazint felesleges mennyiségű vízmentes hidrogéníluoridban oldják fel. Ekkor a triazin 2.4-diklór-5-metil-diazóniumfluoriddá és dimetil-aminná bomlik. Minden további elkülönítés nélkül e reakcióelegyet 130- 140°C hőmér kleten kezelve nitrogén leszakításával (10) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol keletkezik Hozam: 77%.
A (10) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol 110160uC hőmérséklet tartományban ultraibolya besugárzás alatt (11) képletű 2,4-diklór-5-fluor-l-triklór-metil-benzollá klórozható
A (11) képletű vegyületet 95%-os kénsavval elszappanosítva (12) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoesav nyerhető majd ezt a vegyületet tionil-kloriddal kezelve (1) képletű karbonsavklorid jön létre. Forráspont 121°C/ 20 mbar, np° - 1,5722
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi, közbenső termékként felhasználható kinolin-karbonsavak
A (VIc) képletű 6,7-diklór-l -ciklopropil-1,4-dihidro 4-oxo-3-klnolinkarbonsav (op.: 265°C)
2.4,5-triklór-benzoil-kloridból kiindulva (Liebigs Ann. Chem. 152, 238 (1869) állítható elő.
A (Vld) képletű 7-klór-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6 nitro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav (op. 265-275°C) 2,4-diklór-5-nitro-benzoilkarbousav (op: 265-275°C) 2,4 dikiór-5-nitro-benzoÍlkloridbóI kiindulva (Liebigs Ann. Chem. 677. 8 /1964/) állítható elő.
A találmány szerinti eljárásnál felhasznált (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Példaként említjük meg az alábbiakat;
Brómecetsav-metil-észter, bróm-ecetsav-etil-észter,
2- klór-propionsav-metil-észter, 3-jód-propionsav-benzilészter, 4 bróm-vajsav-etil-észter, 6-jód-hexánsav-benzilészter, Oí-bróm-fenil-ecetsav-benzil-észter, -ecetsav, klór-acetamid, N-pentil-klór-acetamid, klór-acetonitril α-klór-acetecetsav-nietil-észter, a-bróm-acetecetsav-etilészter, bróm-malonsav-dietil-észter, <X-bróm-cián ecetsav-etilészter, bróm-nialonsavdiamid, bróm-malonsav-dinitril, a-bróm-cián-ecetsavamid,
3- bróm-2-tetrahidrofuranon. metoxi-metilén-malonsav-dimetil-észter, etoxi-metilén-malonsav-dietil-észter etoxi-metilén-malonsavdlnitril, metoxi-metilén cián*ecetsav-metil-észter.
A találmány szerinti (IV) általános képletű vegyületek ismertek, példaként említjük meg az alábbiakat:
Akrilsav-metil-észter, akrílsav-etil-észter, akrilsav-butil-észter, akrilsav-hexil-észter, akrilsav-benzil-észter, akril nitril 2-klór-akrilnitril, metil-vinil-sz.ulfon.
A találmány szerinti (V) általános képletű vegyületek az A és B eljárás szerint állíthatók elő.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját (A eljárás) hígítószerben végezzük, így dimetilszulfoxidban Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, szulfolánban. dioxanban, piridinben vagy pedig ezen oldószerek elegyében 0 és 150°C, előnyösen 30 és 120°C közötti hőmérsékleten.
A reakciót normál nyomáson vagy magasabb nyomáson is végezhetjük. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
Savmegkötőanyagként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőunyagot használhatunk, ezek között említjük meg az alkáli-bi Iroxidokat, alkáli-karbonátokat, a piridint, a terc-amiokat vagy trietil-amint 1.4-diazabiciklo(2,2,2)oktánt. A reakció lefutását kálium-jodid hozzáadásával segíthetjük elő
A találmány szerinti eljárásnál 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-4 mól, előnyösen
1 5 mól (111) általános képletű vegyületet használunk.
A (lí) és (IV) általános képletű vegyület reakciójánál (B eljárás) előnyösen egy hígítószerben így dioxánban dimetil-szulfoxidban, N,N-dímetil-formamidban metanolban etanolban, izopropanolban n-propanolban glikolmonometiléterben vagy ezen oldószerek elegyében dolgoztunk.
A reakció hőmérsékletét széles tartományban változtathatjuk, általában 20 és 150°C előnyösen 50 és 100°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót normál nyomáson, vagy pedig magasabb nyomáson végezzük. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar között dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásnál 1 mól (II) általános képletű vegyületre 1-5 mól, célszerűen 1-2 mól (IV) általános képletű vegyületet használunk.
Az (V) általános képletű vegyületeknek (Ib) általános képletű dikarbonsavakká való átalakítását (C eljárás) végezhetjük alkoholos nátrium-hidroxidban vagy kálium-hidroxidban vagy pedig savas körülmények között, amikoris kénsavas, vagy sósavas elegyet használunk ecetsavas és/vagy vizes közegben. A benzil-észter hidrogenolizisét (az (V) általános képletben R1 jelentése benzilcsoport) ecetsavban, palládium-katalizátor jelenlétében végezzük.
Általában 20 -160 és előnyösen 30 l40°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót normál nyomáson vagy nagyobb nyomáson végezhetjük. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
Az új antibakteriális vegyületek közül az alábbiakat említjük meg.
7(4-/metoxi-karbonil-metil/-l-piperazmil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
7(4/etoxi-karbonil-metil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, (4 /2 benzil-xoi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kínoIín-karbonsav,
7-(4-)5 benzil-oxikarbonil-pentil/-l -piperazinií)-1 -ciklopropil-6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kinoIin-karbonsav
7(4-/2-metoxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil 6-fluor-l 4-díhídro 4-oxo-3-kinolín-karbonsav
7-(4-/2 -etoxi-karbonil-etil/-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kínolin-karbonsav
7-(4-/2-propil-oxi-karbonil-etil/-l -piperazinil)-1 -ciklopropíl-6 fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav.
7-(4-/2-butoxi/-karbonil-etil/-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-6-fIuor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-(4-/2 ciano etil/-l -piperazinil)-1 -ciklopropi]-6-fluor-1 4-dihidro-4 oxo-3-kinolinkarbonsav, (4 (3-ciano-propil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6 fluor-1 4-dihidro-4-oxí-3-kinolinkarbonsav,
7- ( 4(a-benzi!-oxi-karbonil/-benzil)-l-piperazinil} -l-ciklopropil-6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-(4-karbamoiI-metil- I-piperazini!)-1 -ciklopropii-6-fluor-1 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, (4 ciano metil-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-6-fluor-1 4 iIihidro-4 oxo-3-kinolinkarbonsav,
7- { 4 (2 oxo-l -/ineíoxi-karbonil/-l-propil)-I-piperazinil } l-eiklopropil-6-fluor-l ,4-díliidro-4-oxo-3 kinolinkarbonsav,
7(4 /2-oxo teIrahidrofuril-3-il-l-piperazinil)-l-cik· lopropil-6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7(4-/karboxi-metil/-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-6-fltior 1,4 dihi(lro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7(4-/2 karboxi etil/-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-6- fluor-1 t4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7(4-/2 karboxi-propil/-l -piperazinil)-! -ciklopropil6 fluor-l,4-díhidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, (4-/3 karboxi-propil/-1-piperazinil,-1-ciklopropil-6-fi uor-1,4-dihidro-4 oxo-3 -k inolinkarbonsav,
7(4-/5-karboxipen til/ 1-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4 dihidro-4-oxo-3-kínolin-karbonsav,
7(4·/a karboxi-benzil/-1-piperazinil)-1 -ciklopropil-b lluor-1.4 dihidro-4-oxo-3-kinoíinkarbonsav,
7(4 /2 klór-2-ciano-etil/-1-piperazinil)-1-ciklopropil-6-fluor-l 4 dihidro4-oxi-3-kinolinkarbonsav
7(4-/2-rnetilszulfonil-etil/- 1-piperazinil)-1 -ciklopropil-6 fluor-1 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7(4 /2 rnetoxi-karbonií-etil/-1 -piperazinil)-1 -cíklo-propil-1 4 dihidro-6-nitro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
7(4 /2-metoxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-6-klór-1 -ciklopropi) -1 4-dihidro-4-oxi-3 -kin olinkarbonsav
7(4-/2-benziloxi-karbonil-etil/-3-metil-l -piperazinil)- 1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7(4-/2-metoxt-karbonil-etil/-3,5-dimetil-l-piperazinil)- 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolinkarbonsav.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket. adott esetben szervetlen vagy szerves savakkal sóvá alakíthatjuk. Sóképzéshez használhatunk pl. hidrogén-halogénsavakat, így pl. sósavat, hidrogén bromidot. hidrogénjodidot, kénsavat, ecetsavat, aszkorbinsavat. benzolszulfonsavat. Alkáli- illetőleg alkáliföldfémsóként említjük meg, a nátrium-, kálium- kalcium- és magnéziumsókat.
Kiindulási vegyületek előállítása.
A példa
A (11-1) képletű vegyület előállítása
19,7 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kínolínkarbonsavat 30,1 g vízmentes piperazint és 100 ml dimetil-szulfoxidot 2 óra hosszat 135 - 140öC hőmérsékleten forralunk. Az oldószert nagy vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk leszűrjük majd vízzel mossuk. A kapott nedves, nyers terméket tovább tisztítjuk, 100 ml vízzel forraljuk, szobahőmérsékleten leszűrjülc vízzel mossuk, majd kálcium-klorid felett 100°C-on vákuum szárításnak vetjük alá, mindaddig amíg az anyag a súlyállandóságot el nem éri. Ily módon 19,6 l-ciklopropil-6-fIuor-l,4-dihidro-4-oxo-7-\l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk, bomláspont 255-257°C.
A kiindulási anyagként alkalmazott (Via) képletű 7-kIór-l -cikIopropil-6-fluor-l ,4-dihídro-4-oxi-kinoltn4
-karbonsavat az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
24,3 g magnézium-forgácsot 50 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk. 5 ml széntetrakloridot csepegtetünk a szuszpenzióhoz, majd a reakció megindulása után 160 g malonsav-dietil-éter, 100 ml abszolút etanol és 400 ml vízmentes éter elegyét adjuk hozzá heves reakció indul meg. A reakció lezajlása után az elegyet még 2 óra hosszat forraljuk, majd szárazjég/aceton elegyével -5 és -10°C közötti hőmérsékletre lehűtjük, ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez 227,5 g (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloridnak 100 nil abszolút éterrel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 és -5°C közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni ezután jeges hűtés közben 400 ml jeges víz és 25 ml koncentrált, kénsav elegyét adjuk hozzá. A fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 349,5 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-dietil-észtert kapunk (/3/ képletű nyers termék).
34.9 g nyers, (3) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-nialonsav-dietil-észternek 50 ml vízzel képzett emulziójához 015 g p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 3 óra hosszat tartó keverés közben forraljuk, a lehűlt emulziót metilén-kloriddal többször extraháljuk az egyesített metilén-kloridos fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk A maradékot vákuumban frakcionált desztillációnak vetjük alá. 21,8 g, (4) képletű 2,4diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etil-észtert kapunk, forráspont 127—142°C/0,09 mbar.
21,1 g (4) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etil-észter, 16,65 g o-hangyasav-trietil-észter és 18,55 g ecetsavanhidrid elegyét 2 óra hosszat 150°C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az illékony komponenseket vizsugárszivattyúval, majd 120°C hőmérsékletű vízfürdő alkalmazásával magas vákuumban ledesztilláljuk. 25,2 g nyers 2-/2,4-diklór-5 benzoÍl/-3 etoxi-akrilsav-etil-észter marad vissza. (/5/ képletű vegyület) A kapott anyag tisztítás nélkül használható a további reakcióban.
24.9 g (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter 80 ml etanolos oldatához jeges hűtés és keverés közben 4,3 g ciklopropil-amint csepegtetünk. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk a maradékot ciklohexán/petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 22,9 g (6) képletű 2-{2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopiüpil-amino-akriisav-etil-észtert kapunk. Op. 89—90°C.
31.9 g (6) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert 100 ml vízmentes dioxánban oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 3,44 g 80%-os nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat az elegy forráspontjának hőmérsékletén visszafolyató hűtő alkalmazásával kevertetjük, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (40,3 g) 150 ml vízben szuszpendáljuk 6.65 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, majd 1.5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A még meleg oldatot leszűrjük vízzel utána mossuk. Ezt követően félig koncentrált sósavval jeges hűtés közben az elegy pH1-2 értékre savanyítjuk, a keletkező csapadékot leszűrjük vízzel mossuk, majd vákuumban 100ÖC-os hőmérsékleten szárítjuk. Ilymódon 27,7 g (Via) képletű 7-klór-I-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidrQ-4-oxo 3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.. 234 23 7^(2. B példa
A (11-2) képletű vegyület előállítása
2,8 g (0,01 mól) 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1 4 dihidro-4 oxo-3-kinolinkarbonsavat és 5,1 g (0,051 mól) 2-metil-piperazin és 6 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 óra hosszat 140°C hőmérsékleten forraljuk Ezt követően az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk a maradékhoz 6 ml forró vízzel elegyítjük majd 1 óra hosszat 95°C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet jéggel hűtjük, a lecsapódó anyagot leszűrjük vízzel mossuk, maid 0,8 ml jégecet és 10 ml víz elegyében 90 100 c hőmérsékleten feloldjuk. A szürletet 0,75 g káliu-m-hidroxidnak 0,7 ml vízzel készült oldatával 8 pH-értékre beállítjuk, majd a kicsapódó anyagot metanolból átkristályosítjuk. 1,8 g (52%-os hozam) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4 oxo-7-(3 metil-l-piperazinil)-3-kinoljnkarbonsav-szemihidrátot kapunk, op.: 230-232°C.
C példa (II-3) képletű vegyület előállítása
9.3 g (0 03 mól) 7-klór-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6 nitro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 12,9 g (0,15 mól) piperazin és 60 ml dimetil-szulfoxid elegyét 15 percig 120°C hőmérsékleten tartjuk. A forró oldatból rövid idő eltelte után csapadék válik le. Az elegyet nagyvákuumban bepároljuk, 30 ml vízzel elkeverjük, majd további 30 percig 95°C hőmérsékleten tartjuk. 2 n sósavval az elegyet 8 pH-ra beállítjuk, a kapott csapadékot leszűrjük rpajd vízzel és metanollal mossuk. 5,8 g (54%-os hozam) 1-ciklopropil•l;4-dihidro 6 nitro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk, op.: 296-298°C.
D példa (A 11-4) képletű vegyület előállítása
A C. példában leírtak szerint 6,7-diklór-l-ciklopropil-1 4 dihidro-4 oxo-3-kinolinkarbonsavat 1-ciklopropil-6-klór-1,4 dihidro-4-oxi-7-(l-piperazinil)-3-kinoŰnkarbonsawá alakítunk. Op.: 295-298°C. E példa
A (11-5) képletű vegyület előállítása
A C. példában leírtak szerint eljárva 7-klór-l-ciklopropil-l,4-dihidro 4-oxo-3-kinolinkarbonsavat piperazinnal reagáltatunk így 1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.: 298 -300°C.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
1. példa
Az (1-1) képletű vegyület előállítása
3.3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro 4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat 50 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 2,5 g (0,015 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert 2.1 g (0 02 mól) trietil-amint és 2,5 g kálium-jodidot adunk az oldathoz. Az elegyet 5 óra hosszat 90°C hőmérsékleten forral-51
192 398 juk. A reakcióelegyet ezután 30 ml vízbe öntjük, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, metanolból átkristályositjuk 2,5 g I-eiklopropil-6-fluor-7-(4-/etoxi-karbonil-metil/-l-píperazínil)-l,4-dihidro-4-oxo 3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.: 192 -194°C.
Az 1 példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
1. táblázat
Az (I) általános képlet alá tartozó (Ic) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa- R Olvadáspont száma (θθ)
C6H5CH2O-CO<H- 170 (bomlás)
Η-,Ν-CO-CH- 254 (bomlás)
NC-CH2- 166 (bomlás)
5, példa
Az (1-5) képletű vegyület előállítása
Az 1. példában leírtak szerint eljárva és alkilezőszerként a-bróm-vajsavlaktont alkalmazva, majd a reakcióterméket híg sósavval kezelve 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-di)iidro-4-oxo-2-(4-/2-oxo-tetrahídrofuril'3-/l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav-hidrokloridot kapunk. Bomláspont 270°C.
Tömegspektrum m/e 415 (M+) 371, 342, 331, 301,
298, 289. 287, 275, 257, 245, 229, 36 (100%,
HCI).
példa
Az (1-6) képletű vegyület előállítása
6,6 g (0,02 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-3-kinolinkarbonsavat, 4,5 g 2-klór-acetecetsav-metil-észterrel, 4,2 g trietil-aminnal és 100 ml dimetil-formamiddal, elegyítünk, az elegyet 3 óra hosszat 80°C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az oldatot vákuumban betöményítjük, 50 ml vízzel elkeverjük, a kapott szilárd anyagot, vízzel és metanollal mossuk, majd glikol-monometiléterből átkristályositjuk. 3,9 g (44%) 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7- {4-(2-oxo-l-/metoxi-karbonil/-l-propil)-l-piperazinil j -3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont; 224-228°C.
7. példa
Az (1-7) képletű vegyület előállítása
3,3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-3-kinolinkarbonsavat 50 ml dimetil formamidban oldunk az oldathoz 5,8 g 3-jód-propionsav-benzil-észtert és 2,1 trietil-amint adunk, majd az elegyet 2 és fél óra hosszat keverés közben 70—80°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk 30 ml vizet adunk hozzá, majd 5 pH-ra beállítjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük metanollal felforraljuk, ilymódon 2,8 g 7-(4-/2-benziloxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrokloridot kapunk. Bomláspont: 208 -210°C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-jód-propionsav-benzil-észtert az alábbi módon állítjuk elő;
g 3 klór-propionsav-benzil-észtert 90 g nátrium jodidnak 460 ml acetonos oldatával 1 napig visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakció elegyet bepároljuk, a maradékhoz 200 ml metilén kloiidot adunk, majd 100 -100 ml vízzel háromszor mossuk. Nátrium-szulfáttal való szárítás után az elegyet bepároljuk, a maradékot vákuumban le5 desztilláljuk. Hozam: .91 g 3-jód-propionsav-benzilészter, forráspont. 105-108°C 133 Pa ' 8. példa ·
Az (1-8) képletű vegyület előállítása . . A 7 példában leírtak szerint járunk el, azzal az u eltéréssel hogy 6-jód-hexánsav-benzil-észtert alkalmazva 7-(4-/5-benzil-oxi-karbonil-pentil)-l -piperazinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op,; 176-178°C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 6-jód-hexán15 sav-benzil-észtert az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 46.5 g (0 3 mó7) 6-klór-hexánsavat és 35,6 g benzilalkoholt 500 ml toluolban feloldunk, majd az oldathoz 1 g p-toluolszulfonsavat adunk, az elegyet vízleválasztó feltét alkalmazásával forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet 5%-os nátrium-hid20 rogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük, a maradékot ledesztiliáljuk 61,5 g (85%-os hozam) 6klór-hexánsav-benzil-észtert kapunk. Forráspont: 163-165/4 Hgmrn.
g (0,25 mól) 6-klór-hexánsav-benzil-észtert 45 g nátrium-jodidnak 230 ml acetonos oldatával visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forralunk. A szuszpenziót betöményítjük, 300 ml metilén-kloridot adunk hozzá, majd 200-200 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátriumgg -szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, a maradékot golyós hűtőfeltétel alkalmazása mellett ledesztilláljuk. Forráspont: 220—230°C/(köpeny hőmérséklet) 533 Pa 63,8 g (77% hozam) 6-jód-hexánsav-benzil-észtert kapunk
9 példa
Az (1-9) képletű vegyület előállítása
31 g (0,01 mól) l-ciklo'propil-6-fluor-l,4-dihidro 4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav és 5 g (0,058 mól) akrilsav-metil-észternek 50 ml etanollal készült oldatát 2 óra hosszat visszafolyató hűtőn forralunk. Az oldatot 10 ml vízbe öntjük, a maradékot leszivatjuk, metanollal mossuk, majd glikol-monometil-éterrel átkristályositjuk. 2,9 g (80%os hozam) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(4-/2-metoxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-3-kinolin4,- karbonsavat kapunk. Bomláspont: 192-194°C.
A 9-es példa szerint eljárva állíthatjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket
2. táblázatban
Az (I) általános képlet alá tartozó (Ja) képletű 50 vegyületek fizikai állandói. (R3 és R5 jelentése:
hidrogénatom) Példa R1 | R2 | X | Olvadáspont (°C) | |
10 | c2h5o-co- | Η | F | 142 (bomlás) |
11 | c4h9o-co- | Η | F | 141 (bomlás) |
12 | C6H5CH2O-CO- | Η | F | 140 |
13 | CH.O-CO- | Η | Cl | 183 |
14 . | -CN | Η | F | 255 (bomlás) |
15 | -CN | Cl | F | 202 (bomlás) |
16 | ch3-so2- | Η | F | 258 (bomlás) |
* a kapott 7-(4-/2-ciano-etil/-I-pipetazínil)-l-ciklopropil 6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav a 1Hmagrezonancia spektrum vizsgálat szerint 15% 7-(4-/1 ciklo-etil/-1 -piperazinil)-1 -cikIopropil-6-fluor-I 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat tartalmaz.
° tömegspektrum in/e 382 (M+-HC1), 338 ~
331, 289, 287, 245, 218. 154, 152, 44 (CO2), 36(100% HCl)
17. példa
Az (1-17) képletű vegyület előállítása
3,31 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fIuor-l,4-dihidro-4-oxo-(l-piperazinil)-3-kinoljnkarbonsav és 4,2 g (0,058 mól) akrilamid 50 ml dimetil-formamidda! készült elegyét 6 óra hosszat 140°C hőmérsékleten forraljuk. A kapott szuszpenziót nagyvákuumban betöményítjiik, a maradékot vízzel elkeverjük, majd glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. 2 g (50%os hozam) 7-(4-/2-karbamoíl-etiI/-l-piperazinil)-) -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxi-3-kinolin-karbonsavat kapunk. Bomláspont: 283 -286°C.
18. példa
Az (1-18) képletű vegyület előállítása
2,9 g 9. példa szerinti vegyületet 14 ml ecetsav és
9,5 ml víz elegyében oldunk majd 1,4 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óra hosszat 150- 160°C hőmérsékleten fonatjuk, majd 90 ml vízhez öntjük. A csapadékot leszivatjuk, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk. 2,3 g (72%-os hozam) 7-(4-/2-karboxi-etil/-l-piperazínil)-l-ciklopropihó-fluor-l 4-dihidro 4-oxo-3-kinolinkarbonsav-^emiszulfáthidrátot kapunk. Bomláspont: 258261 C.
összegképlet ^20^22^^3θ5 ^2 $θ4 ^2θ (461 /4 mólsúly)
Elemanalízis.
számított: C 52,06,H 5,24, N9,11,S3,47 talált: C51.7, H 5,3, N9,l, S3,9.
A 18 példa szerint eljárva állíthatjuk elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket:
3. táblázat
Az (I) általános képlet alá tartozó (Ic) képletű vegyületek fizikai állandói
Példa szám | R | Olvadáspont |
19 | HOOC-CÍU x 2 1/2 H2O | 276 (bomlás) |
20 | H00C-(CH9)s x l/2H?SÖC | 254 (bomlás) |
21 | x 1/2 HÍO HOOC-CH- | xH.O 214 (bomlás) |
C6H5 | z |
1) A szulfát formájában kapott reakcióterméket híg nátriumhidroxíd-oldatban oldjuk, majd hígított sósavval pH 5 értéknél bétáin formájában lecsapjuk.
A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t négyes értékre állítjuk, a keletkezett betaint elkülönítjük.
22. példa
Az (1-22) képletű vegyület előállítása
537 mg (0,0015) l-cik!opropil-l,4-diliidro-6-nitro -4-oxo-7-(l-piperazinil)-3 kínolinkarbonsavat 7,5 ml glikol monometil-éter, 3 ml dimetil-szulfoxid vala mint 2 g akrilsav-metil-észter elegyével 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az oldathoz 10 ml vizet adunk, a csapadékot szűrjük, metanollal mossuk majd szárítjuk. Ilymódon 0,5 g 1 -ciklopropil-1 4-dihidro-7-(4-(2-etoxi-karbonil-etií/-1 -piperazÍnil)-6-nitro-4-üxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, bomláspont: 208-211°C.
23. példa
A? (1-23) képletű vegyület előállítása
0,4 g nátrium-hidroxidnak 5 ml vízzel készült oldatához 25 ml dioxánt elegyítünk, majd ehhez 33 g l-ciklopropÍl-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-pipcrazinil)-3 kínolinkarbonsavat és 2,8 g etoxi-metilén-malonsav-dietil-észtert adunk, ezután a reakcióelegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, a kevés oldatlan maradékot leszűrjük, a szűrletet betöményítjiik. A maradékot mintegy 30 ml vízzel felvesszük, a pH-t híg sósavval 4-re állítjuk, majd a kicsapódó anyagot leszűrjük, vízzel mossuk. Viszkózus terméket kapunk ami izopropanollal való eldörzsölés után megszilárdul. Hozam 2,4 g (48%) 1-ciklopropil-7-(4-/2 2-dietoxi-karbonil-vinilén/-l -piperazinil)-ó-fluor-1 4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, bomláspont 184-188°C.
24. példa
Az (1-24) képletű vegyület előállítása
Λ 23 példa szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 2,2 g etoxi-metilén-ciánecetsav-etil-észtert alkalmazunk, 2,35 g l-ciklopropil-7-(4-/2-ciano-2-etoxikarbonil-vinilén/-l-pierazinü/-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo 3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont: 255°C.
25. példa
Az (1-25) képletű vegyület előállítása
A 23. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,6 g etoxi-metilén-malonsavdinitrilt alkalmazunk, ily módon 4 g l-ciklopropil-7-(4-/2,2-diciano-vinilén/-1 -piperazinil)-6-fluor-1 4-dihidro-4-oxo-3 kínolinkarbonsavat kapunk nehezen oldódó anyagként. A kapott anyagot etanollal mossuk. Bomáspont: 275-283°C.
Tömegspektrum m/e = 363 (M+ — CO7), 362 (M* — COOH), 315, 287, 245 44(100%C02f példa (Az (1-26) képletű vegyület előállítása
A 9. példa szerint járunk el, 3,45 g 1-ciklopropil 6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-l-piperazinil)-3-kinolin karbonsavat (B) példa 4,5 g akrilnitrillel reagáltatunk. ilymódon 3 g 7-(4-/2-ciano-etil/-3-metil-1 -piperazinil)-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.: 203—206 °C. ^21^23^4θ3 összegképletre (398,4 mólsúly) Elemanalízis számított: C 63,3, H 5,8, N 14,1, talált: C 63,0, H 5,9, N 13,8.
Á találmány szerinti vegyületek kedvező hatást mutatnak a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben. A táblázatban feltüntettük a
192 398 találmány szerinti vegyületek minimális gátláskoncentrációját némely baktérium esetében. Az eredményeket agar higítási vizsgálatok segítségével, Denley féle multípoint-inokulátor alkalmazásával kaptuk.
(Isosensitest-agar alkalmazásával).
Az eredményeket a 4. táblázat foglalja össze:
4. táblázat
Minimális gátláskoncentráciő
Törzs | 6. példa szerinti vegyület | 15. példa Szerinti vegyület |
E. coli Neumann | < 0,015 | Δ 0,015 |
Klebsiella 8085 | < 0,015 | <0,015 |
Proteus 1017 | < 0,015 | <0,015 |
Staph. 133 | 1 | 0,5 |
Pseudom. Walther | 0.5 | 0,5 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű kinolinkarbonsav-származékok, e vegyületek savaddíciós, alkáliés alkáliföldfémsóinak valamint hidrátjainak előállítására a képletbenA jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, vagy C=CH képletű csoport,R jelentése (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, karboxi- vagy karbamoilcsoport, ciano-, vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-cso2port jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karboníl- vagy karbamoilcsoport, danocsoport, klóratom, acetil- vagy . fenilcsoport, vagy 1 és R2 jelentése a szomszédos szénatommal együtt fi oxo.tetrahidrofuril-csoport is lehet, 3 és R5 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, metil-. etil-, n vagy izopropil-csoport, ésX jelentése halogénatom, előnyösen fluor-, vagy5 klóratom vagy nittocsoport, azzal j e 11 e m ez v e, hogya) valamely (HL általános képletű vegyületet, a képletben X, R , és R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott és1θ Y jelentése halogénatom, előnyösen klór, bróm vagy jódatom, CH^O-SC^-O·, metoxi- vagy etoxi-csoport, — reagáltatunk, vagyb) A jelentésében etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására vala15 mely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, R3 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (LV) általános kénletű vegyülettel — a képletben R jelentése és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk,c) és kívánt esetben R* jelentésében karboxilcso20 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely, a fenti a) vagy b) eljárás szerint kapott, az (í) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képJetű vegyületet - a képletben A, R2, R3 R3 és __ X jelentése a tárgyi körben megadottal azonos és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, — lúgos vagy savas körülmények között vagy abban az esetben, ha R’ jelentése benzilcsoport, hidrogenetikus körülmények között kelelünk.βθ 2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képleáű kmolinkarbonsavat - a képletben A, X.’R1, R , R3 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - a gyógyászatban al35 kalmazott segéd- és hígítóanyagokkal elkeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833306772 DE3306772A1 (de) | 1983-02-25 | 1983-02-25 | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU192398B true HU192398B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=6191897
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU84749A HU192398B (en) | 1983-02-25 | 1984-02-24 | Process for producing derivatives of quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4559342A (hu) |
EP (1) | EP0117474B1 (hu) |
JP (1) | JPS59157068A (hu) |
KR (1) | KR870000891B1 (hu) |
AR (1) | AR244669A1 (hu) |
AT (1) | ATE23152T1 (hu) |
AU (1) | AU562184B2 (hu) |
CA (1) | CA1216849A (hu) |
DE (2) | DE3306772A1 (hu) |
DK (1) | DK103284A (hu) |
ES (1) | ES8500931A1 (hu) |
FI (1) | FI83955C (hu) |
GR (1) | GR79988B (hu) |
HU (1) | HU192398B (hu) |
IE (1) | IE56924B1 (hu) |
IL (1) | IL71036A (hu) |
NO (1) | NO840557L (hu) |
NZ (1) | NZ207238A (hu) |
PH (3) | PH21906A (hu) |
PT (1) | PT78114B (hu) |
ZA (1) | ZA841375B (hu) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3308908A1 (de) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel |
DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
DE3504643A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
IT1200470B (it) * | 1985-05-10 | 1989-01-18 | Schering Spa | Composti ad attivita' antibatterica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
NZ217650A (en) * | 1985-09-24 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
EP0224121A3 (en) * | 1985-11-19 | 1987-11-11 | ROTTAPHARM S.p.A. | 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
JPH0811749B2 (ja) * | 1986-03-06 | 1996-02-07 | 富山化学工業株式会社 | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
EP0338372A3 (en) * | 1988-04-22 | 1991-10-09 | American Cyanamid Company | Solubilized pro-drugs |
EP0447484A1 (en) * | 1988-12-06 | 1991-09-25 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
WO2004043496A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Austria Wirtschaftsservice Gesellschaft M.B.H. | Fluor-18-markierte fluorchinolone |
EP2712911A3 (en) | 2009-06-04 | 2014-08-06 | JX Nippon Oil & Energy Corporation | Lubricant oil composition |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
US3590036A (en) * | 1968-11-18 | 1971-06-29 | George Y Lesher | Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof |
US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
SE444566B (sv) * | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
EP0090424B1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-05-28 | Sterling Drug Inc. | New quinolone compounds and preparation thereof |
DE3248505A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1983
- 1983-02-25 DE DE19833306772 patent/DE3306772A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-03 US US06/576,596 patent/US4559342A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-08 AU AU24283/84A patent/AU562184B2/en not_active Ceased
- 1984-02-13 DE DE8484101443T patent/DE3461087D1/de not_active Expired
- 1984-02-13 EP EP84101443A patent/EP0117474B1/de not_active Expired
- 1984-02-13 AT AT84101443T patent/ATE23152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 PT PT78114A patent/PT78114B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 NO NO840557A patent/NO840557L/no unknown
- 1984-02-21 PH PH30274A patent/PH21906A/en unknown
- 1984-02-22 JP JP59030467A patent/JPS59157068A/ja active Granted
- 1984-02-22 IL IL71036A patent/IL71036A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-22 NZ NZ207238A patent/NZ207238A/en unknown
- 1984-02-23 FI FI840747A patent/FI83955C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 CA CA000448123A patent/CA1216849A/en not_active Expired
- 1984-02-23 GR GR73903A patent/GR79988B/el unknown
- 1984-02-24 DK DK103284A patent/DK103284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-24 IE IE443/84A patent/IE56924B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 ZA ZA841375A patent/ZA841375B/xx unknown
- 1984-02-24 KR KR1019840000914A patent/KR870000891B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 ES ES530045A patent/ES8500931A1/es not_active Expired
- 1984-02-24 HU HU84749A patent/HU192398B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-09 PH PH32498A patent/PH22443A/en unknown
- 1985-07-09 PH PH32499A patent/PH23079A/en unknown
-
1986
- 1986-06-03 AR AR86304202A patent/AR244669A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4559342A (en) | 1985-12-17 |
NZ207238A (en) | 1986-05-09 |
CA1216849A (en) | 1987-01-20 |
FI840747A (fi) | 1984-08-26 |
ZA841375B (en) | 1984-10-31 |
FI840747A0 (fi) | 1984-02-23 |
ES530045A0 (es) | 1984-11-01 |
IL71036A0 (en) | 1984-05-31 |
JPS59157068A (ja) | 1984-09-06 |
PT78114A (en) | 1984-03-01 |
PH21906A (en) | 1988-04-08 |
ES8500931A1 (es) | 1984-11-01 |
PT78114B (en) | 1986-04-30 |
DE3306772A1 (de) | 1984-08-30 |
DE3461087D1 (en) | 1986-12-04 |
EP0117474A1 (de) | 1984-09-05 |
PH22443A (en) | 1988-09-12 |
FI83955C (fi) | 1991-09-25 |
AR244669A1 (es) | 1993-11-30 |
FI83955B (fi) | 1991-06-14 |
KR870000891B1 (ko) | 1987-05-02 |
EP0117474B1 (de) | 1986-10-29 |
NO840557L (no) | 1984-08-27 |
AU2428384A (en) | 1984-08-30 |
JPH0430391B2 (hu) | 1992-05-21 |
IL71036A (en) | 1987-12-31 |
GR79988B (hu) | 1984-10-31 |
DK103284D0 (da) | 1984-02-24 |
DK103284A (da) | 1984-08-26 |
IE840443L (en) | 1984-08-25 |
ATE23152T1 (de) | 1986-11-15 |
KR840008013A (ko) | 1984-12-12 |
IE56924B1 (en) | 1992-01-29 |
PH23079A (en) | 1989-04-10 |
AU562184B2 (en) | 1987-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU192398B (en) | Process for producing derivatives of quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them | |
DK166276B (da) | 7-fluor-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer | |
EP0235762A1 (en) | 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
HU187580B (en) | Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents | |
HU191392B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-/alkyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and antiba cterial compositions and food additives containing them | |
JPH05239051A (ja) | 7−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
JPH0566945B2 (hu) | ||
JPS61205258A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
HU192861B (en) | Process for preparing 3-quinoline-carboxylic acids and derivatives thereof further antibacterial compositions containing such compounds | |
JPS63145268A (ja) | キノリンカルボン酸類の製造方法 | |
CN107987074B (zh) | 一种普拉沙星的合成方法 | |
US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
JPS6144866A (ja) | キノロン−及びナフチリドン−カルボン酸の製造方法 | |
JPH03209367A (ja) | フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体 | |
US5578728A (en) | Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative | |
AU2019260015B2 (en) | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters | |
KR870001004B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
KR870000894B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
JPH0525162A (ja) | キノロン誘導体およびその製造法 | |
KR870000893B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
JPS61143363A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
JP6084569B2 (ja) | 3,4−ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法およびそれらの製造中間体 | |
JP2716952B2 (ja) | 8−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
Matsuoka et al. | 7-SUBSTITUTED 6-FLUORO-I-METHYLENE-4-OXO-4H-[l, 31-THIAZETO [3, 2-alQUIN0LINE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |