HU192398B - Process for producing derivatives of quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them - Google Patents

Process for producing derivatives of quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them Download PDF

Info

Publication number
HU192398B
HU192398B HU84749A HU74984A HU192398B HU 192398 B HU192398 B HU 192398B HU 84749 A HU84749 A HU 84749A HU 74984 A HU74984 A HU 74984A HU 192398 B HU192398 B HU 192398B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compound
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
HU84749A
Other languages
English (en)
Inventor
Petersen
Grohe
Zeiler
Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU192398B publication Critical patent/HU192398B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű kinolinkarbonsav-származékok és ezek savaddiciós alkáli- és alkáliföldfémsóínak, valamint hidrátjainak előállítására
Az új (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddiciós, alkáli- és alkáliföldfémsói valamint hidrátjai kedvező antibakteriális hatást mutatnak a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben.
Az (1) általános képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, vagy C=CH-képletű csoport,
R1 jelentése (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil oxi-karbonil , karboxi- vagy karbamoilcsoport, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport cianocsoport, klóratom, acetil-, vagy fenilcsoport vagy
R1 és R2 jelentése a szomszédos szénatommal együtt 2-oxo-tetrahidrofuril csoport is lehet,
R3 és R5 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, metil-, etil- n vagy izopropilcsoport, és
X jelentése halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom vagy nitrocsoport.
Kedvező hatásúak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport, vagy C=CH-képletű csoport,
R1 jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- karboxi- karbamoil-csoporí, cianometil- vagy etilszulfonilcsoport
R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil- benzil-oxi-karbonil-, karbamoil-, cianocsoport klóratom, acetil-, vagy fenil-csoport, vagy
Rl és R2 együttesen a szomszédos szénatommal együtt 2-oxo-tetrahidrofurilcsoportot képez.
R3 és R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport
X jelentése fluor vagy klóratom, továbbá nitrocsoport
Különösen kedvező hatásúak azok az.(I) általános képletű vegyületek ahol a képletben A jelentése egyenes láncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport vagy C=CH-képletű csoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, benzil oxi-karbonil- karboxi-, karbamoil-, cianovagy metil szulfonil-csoport
R2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-karboníl-, ciano-csoport, klóratom, acetil- vagy fenilcsoport
R1 és R2 együttes jelentése a szomszédos szénatommal együtt 2-oxo-tetrahidro-3-furilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport,
X jelentése fluor-, vagy klóratom, továbbá nitrocsoport
Az (1) általános képletű vegyüleiek előállíthatók oly módon hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, R3 és R5 jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 R2 és A jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, célszerűen klór-, bróm- vagy jódatom, CH3O-SO2-O-, CjHjO-SOj-O-csoport, valamint metoxi- vagy etoxiesoport - reagáltatunk (A eljárás)
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk hogy egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben X, R3 és R5 jelentése a fenti egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - amikoris az (I) általános képlet alá tartozó (l/a) általános képletű vegyületeket kapjuk, az (la) általános képletben A jelentése CH=€H->-csoport (B eljárás)
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános “* képletű vegyületet — a képletben A, R , R3, R5 és X jelentése a fenti továbbá R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, — lúgos vagy savas körülmények között vagy az esetben, há R jelentése benzilcsoport, hidrogenolitikus körülmények között reagáltatunk. amikoris az (I) általános képlet alá eső (lb) általános képletű vegyületet kapjuk. Az. (Ib) általános képletben Rl jelentése karboxilcsoport (C eljárás).
Meglepő módon a találmány szerinti kinolonkarbonsav származékok lényegesen jobb antibakteriális hatást mutatnak mint a technika állásából ismert l-etil-6 fluor-1 4 dihidro4-oxi-7-(l-piperazinil)-3kinolinkarbonsav (Norfloxacin). így a találmány szerinti vegyületek a technika állását gazdagítják.
Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reakcióját az A eljárás szerint végezzük, és kiindulási anyagként l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4 oxo 7-(l piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat és bróm-ecetsav-etil-észtert használunk a reakció, lefutását az A re akció vázlat tál írhatjukle.
Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk a B eljárás szerint és kiindulási anyagként 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat* és akrilnitrilt használunk. a reakciót a B vázlattal jelölhetjük.
Ha a C eljárásnál az (V) általános képletű vegyületek elszappanosításánál kiindulási anyagként 1-cíklopropil-7 -(4-etoxi-karbonil-metil-1 -piperazinil)-6-fluor-1,4 dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat és kénsavat használunk, akkor a reakció lefutását a C reakcióvázlattal ábrázolhatjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő hogy valamely (Vl) általános képletű vegyületet piperazinnal vagy egy (VII) általános képletű piperazinszármazékkal reagáltatunk. A (VII) általános képletben R3 és R5 jelentése a fenti. A reakciónál hígítószerként dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforsav-triamidot, szulfolánt, vizet, továbbá alkoholt vagy piridint használunk, a műveletet 20 és 200°C előnyösen 80 és 180°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az eljárásnál 1 mól (VI) általános letű karbonsavra 1—15 mól (VII) általános képletű vegyületet, előnyösen 1-6 mól (VII) általános képletű vegyületet használunk. Ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű karbonsavat és (VII) általános képletű piperazinszármazékot alkalmazva a reakciót savmegkötőszer, például trietilamin, 1,4-diaza-biciklo-(2,2,2)oktán vagy 1.8-diaza-biciklo(5,4,0) undek-7-én jelenlétében játszatjuk le.
Fentiek szerint előállított (II) általános képletű vegyületek közül az alábbiakat említjük meg:
ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-{l-piperazinil)-3 kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil 6-fluor-l,4-diliidro4-oxi-7-(3-metil-l-piperaziníl)-3-kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxi-7-(3-etil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil 6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dietil-]-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil 1,4-dihidro-6-nitro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3 kinolinkarbonsav, klór- 1-ciktopropil-1 4-diliidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3 kinolinkarbonsav.
A közbenső termékként alkalmazott, a (VI) általános képlet alá tartozó (Vfa) képletű 7-klór-l -ciklopropil ó-fluor-1,4 dihidro-4-oxo-3-kinolínkarbonsav a D reakcióvázlat szerint állítható elő. E művelet során a (2) képletű malonsav-dietil-észtert magnézium-alkohola't jelenlétében az (1) képletű 2,4-diklór 5-fluor-benzoilkloriddal reagáitatják. (Organikum, 3. kiadás, 438 (1964). E reakció eredményeként a (3) képletű vegyület keletkezik.
A (3) képletű vegyületek parciális elszappanosítását és dekarboxilezését vizes közegben, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében végzik, jó hozammal keletkezik a (4) képletű aroil-ecetsav-etil-észter, e vegyületet o-hangyasav-trietil-észterrel reagáltatva ecetsavanhidrides közegben az (5) képletű vegyület keletkezik. Az (5) képletű vegyületet ciklopropil-aminnal oldószeres közegben így pl. metilén kloridban alkoholban, kloroformban, ciklohexanonban vagy toluolban reagáltatva, enyhén exoterm reakció indul be, a reakció eredményeként a (6) képletű közbenső termék jön létre. A (6) képletű vegyületnek (7) képletűvé való ciklizációját 60 és 280°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80—180°C hőmérsékleten végzik.
Hígítószerként alkalmazható dioxán, dimetilszulfoxid N-metil-pirrolidon, szulfolán, hexametilfoszforsav-triamid célszerűen N,N-dimetil-formamid.
Savmegkötőanyagként e reakciólépésben kálium-terc-butanolát. butil-litium és litium-fenil, fenil-magnézium-bromid, nátríum-nietilát, nátrium-hidrid és célszerűen kálium vagy nátrium-karbonát használható. Előnyös, ha a bázis 10 mól %-os feleslegben van jelen.
Az utolsó lépésben, a (7) képletű vegyület észterhidrolízisét lúgos vagy savas közegben végezhető, ily módon (Via) általános képletű 7-klór-l-ciklopropil 6-fluor-l 4 dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (Via) keletkezik.
A kiindulási anyagként használt (1) képletű
4 diklór-5-fluor-benzoil-klorid és a megfelelő karbonsavak előállítása valamint az (1) képletű vegyületek előállításához szükséges (10) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol előállítása a (8) képletű 2,4-diklór-5-metil anilinből kiindulva történik az E reakcióvázlat szerint.
Eszerint a (8) képletű 2.4-diklór-5-metil-anilint nátrium-nitrit segítsétével diazotálják, majd az így kapott diazóniumsót dimetil-aminnal reagáltatva (9) képletű triazinná alakítják át.
A (9) képletű triazint felesleges mennyiségű vízmentes hidrogéníluoridban oldják fel. Ekkor a triazin 2.4-diklór-5-metil-diazóniumfluoriddá és dimetil-aminná bomlik. Minden további elkülönítés nélkül e reakcióelegyet 130- 140°C hőmér kleten kezelve nitrogén leszakításával (10) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol keletkezik Hozam: 77%.
A (10) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol 110160uC hőmérséklet tartományban ultraibolya besugárzás alatt (11) képletű 2,4-diklór-5-fluor-l-triklór-metil-benzollá klórozható
A (11) képletű vegyületet 95%-os kénsavval elszappanosítva (12) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoesav nyerhető majd ezt a vegyületet tionil-kloriddal kezelve (1) képletű karbonsavklorid jön létre. Forráspont 121°C/ 20 mbar, np° - 1,5722
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi, közbenső termékként felhasználható kinolin-karbonsavak
A (VIc) képletű 6,7-diklór-l -ciklopropil-1,4-dihidro 4-oxo-3-klnolinkarbonsav (op.: 265°C)
2.4,5-triklór-benzoil-kloridból kiindulva (Liebigs Ann. Chem. 152, 238 (1869) állítható elő.
A (Vld) képletű 7-klór-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6 nitro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav (op. 265-275°C) 2,4-diklór-5-nitro-benzoilkarbousav (op: 265-275°C) 2,4 dikiór-5-nitro-benzoÍlkloridbóI kiindulva (Liebigs Ann. Chem. 677. 8 /1964/) állítható elő.
A találmány szerinti eljárásnál felhasznált (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Példaként említjük meg az alábbiakat;
Brómecetsav-metil-észter, bróm-ecetsav-etil-észter,
2- klór-propionsav-metil-észter, 3-jód-propionsav-benzilészter, 4 bróm-vajsav-etil-észter, 6-jód-hexánsav-benzilészter, Oí-bróm-fenil-ecetsav-benzil-észter, -ecetsav, klór-acetamid, N-pentil-klór-acetamid, klór-acetonitril α-klór-acetecetsav-nietil-észter, a-bróm-acetecetsav-etilészter, bróm-malonsav-dietil-észter, <X-bróm-cián ecetsav-etilészter, bróm-nialonsavdiamid, bróm-malonsav-dinitril, a-bróm-cián-ecetsavamid,
3- bróm-2-tetrahidrofuranon. metoxi-metilén-malonsav-dimetil-észter, etoxi-metilén-malonsav-dietil-észter etoxi-metilén-malonsavdlnitril, metoxi-metilén cián*ecetsav-metil-észter.
A találmány szerinti (IV) általános képletű vegyületek ismertek, példaként említjük meg az alábbiakat:
Akrilsav-metil-észter, akrílsav-etil-észter, akrilsav-butil-észter, akrilsav-hexil-észter, akrilsav-benzil-észter, akril nitril 2-klór-akrilnitril, metil-vinil-sz.ulfon.
A találmány szerinti (V) általános képletű vegyületek az A és B eljárás szerint állíthatók elő.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját (A eljárás) hígítószerben végezzük, így dimetilszulfoxidban Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, szulfolánban. dioxanban, piridinben vagy pedig ezen oldószerek elegyében 0 és 150°C, előnyösen 30 és 120°C közötti hőmérsékleten.
A reakciót normál nyomáson vagy magasabb nyomáson is végezhetjük. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
Savmegkötőanyagként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőunyagot használhatunk, ezek között említjük meg az alkáli-bi Iroxidokat, alkáli-karbonátokat, a piridint, a terc-amiokat vagy trietil-amint 1.4-diazabiciklo(2,2,2)oktánt. A reakció lefutását kálium-jodid hozzáadásával segíthetjük elő
A találmány szerinti eljárásnál 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-4 mól, előnyösen
1 5 mól (111) általános képletű vegyületet használunk.
A (lí) és (IV) általános képletű vegyület reakciójánál (B eljárás) előnyösen egy hígítószerben így dioxánban dimetil-szulfoxidban, N,N-dímetil-formamidban metanolban etanolban, izopropanolban n-propanolban glikolmonometiléterben vagy ezen oldószerek elegyében dolgoztunk.
A reakció hőmérsékletét széles tartományban változtathatjuk, általában 20 és 150°C előnyösen 50 és 100°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót normál nyomáson, vagy pedig magasabb nyomáson végezzük. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar között dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásnál 1 mól (II) általános képletű vegyületre 1-5 mól, célszerűen 1-2 mól (IV) általános képletű vegyületet használunk.
Az (V) általános képletű vegyületeknek (Ib) általános képletű dikarbonsavakká való átalakítását (C eljárás) végezhetjük alkoholos nátrium-hidroxidban vagy kálium-hidroxidban vagy pedig savas körülmények között, amikoris kénsavas, vagy sósavas elegyet használunk ecetsavas és/vagy vizes közegben. A benzil-észter hidrogenolizisét (az (V) általános képletben R1 jelentése benzilcsoport) ecetsavban, palládium-katalizátor jelenlétében végezzük.
Általában 20 -160 és előnyösen 30 l40°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót normál nyomáson vagy nagyobb nyomáson végezhetjük. Általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
Az új antibakteriális vegyületek közül az alábbiakat említjük meg.
7(4-/metoxi-karbonil-metil/-l-piperazmil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
7(4/etoxi-karbonil-metil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, (4 /2 benzil-xoi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kínoIín-karbonsav,
7-(4-)5 benzil-oxikarbonil-pentil/-l -piperazinií)-1 -ciklopropil-6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kinoIin-karbonsav
7(4-/2-metoxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil 6-fluor-l 4-díhídro 4-oxo-3-kinolín-karbonsav
7-(4-/2 -etoxi-karbonil-etil/-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kínolin-karbonsav
7-(4-/2-propil-oxi-karbonil-etil/-l -piperazinil)-1 -ciklopropíl-6 fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav.
7-(4-/2-butoxi/-karbonil-etil/-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-6-fIuor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-(4-/2 ciano etil/-l -piperazinil)-1 -ciklopropi]-6-fluor-1 4-dihidro-4 oxo-3-kinolinkarbonsav, (4 (3-ciano-propil/-l-piperazinil)-l-ciklopropil-6 fluor-1 4-dihidro-4-oxí-3-kinolinkarbonsav,
7- ( 4(a-benzi!-oxi-karbonil/-benzil)-l-piperazinil} -l-ciklopropil-6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7-(4-karbamoiI-metil- I-piperazini!)-1 -ciklopropii-6-fluor-1 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, (4 ciano metil-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-6-fluor-1 4 iIihidro-4 oxo-3-kinolinkarbonsav,
7- { 4 (2 oxo-l -/ineíoxi-karbonil/-l-propil)-I-piperazinil } l-eiklopropil-6-fluor-l ,4-díliidro-4-oxo-3 kinolinkarbonsav,
7(4 /2-oxo teIrahidrofuril-3-il-l-piperazinil)-l-cik· lopropil-6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7(4-/karboxi-metil/-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-6-fltior 1,4 dihi(lro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7(4-/2 karboxi etil/-1 -piperazinil)-1 -ciklopropil-6- fluor-1 t4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7(4-/2 karboxi-propil/-l -piperazinil)-! -ciklopropil6 fluor-l,4-díhidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, (4-/3 karboxi-propil/-1-piperazinil,-1-ciklopropil-6-fi uor-1,4-dihidro-4 oxo-3 -k inolinkarbonsav,
7(4-/5-karboxipen til/ 1-piperazinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4 dihidro-4-oxo-3-kínolin-karbonsav,
7(4·/a karboxi-benzil/-1-piperazinil)-1 -ciklopropil-b lluor-1.4 dihidro-4-oxo-3-kinoíinkarbonsav,
7(4 /2 klór-2-ciano-etil/-1-piperazinil)-1-ciklopropil-6-fluor-l 4 dihidro4-oxi-3-kinolinkarbonsav
7(4-/2-rnetilszulfonil-etil/- 1-piperazinil)-1 -ciklopropil-6 fluor-1 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7(4 /2 rnetoxi-karbonií-etil/-1 -piperazinil)-1 -cíklo-propil-1 4 dihidro-6-nitro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
7(4 /2-metoxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-6-klór-1 -ciklopropi) -1 4-dihidro-4-oxi-3 -kin olinkarbonsav
7(4-/2-benziloxi-karbonil-etil/-3-metil-l -piperazinil)- 1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
7(4-/2-metoxt-karbonil-etil/-3,5-dimetil-l-piperazinil)- 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolinkarbonsav.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket. adott esetben szervetlen vagy szerves savakkal sóvá alakíthatjuk. Sóképzéshez használhatunk pl. hidrogén-halogénsavakat, így pl. sósavat, hidrogén bromidot. hidrogénjodidot, kénsavat, ecetsavat, aszkorbinsavat. benzolszulfonsavat. Alkáli- illetőleg alkáliföldfémsóként említjük meg, a nátrium-, kálium- kalcium- és magnéziumsókat.
Kiindulási vegyületek előállítása.
A példa
A (11-1) képletű vegyület előállítása
19,7 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kínolínkarbonsavat 30,1 g vízmentes piperazint és 100 ml dimetil-szulfoxidot 2 óra hosszat 135 - 140öC hőmérsékleten forralunk. Az oldószert nagy vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk leszűrjük majd vízzel mossuk. A kapott nedves, nyers terméket tovább tisztítjuk, 100 ml vízzel forraljuk, szobahőmérsékleten leszűrjülc vízzel mossuk, majd kálcium-klorid felett 100°C-on vákuum szárításnak vetjük alá, mindaddig amíg az anyag a súlyállandóságot el nem éri. Ily módon 19,6 l-ciklopropil-6-fIuor-l,4-dihidro-4-oxo-7-\l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk, bomláspont 255-257°C.
A kiindulási anyagként alkalmazott (Via) képletű 7-kIór-l -cikIopropil-6-fluor-l ,4-dihídro-4-oxi-kinoltn4
-karbonsavat az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
24,3 g magnézium-forgácsot 50 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk. 5 ml széntetrakloridot csepegtetünk a szuszpenzióhoz, majd a reakció megindulása után 160 g malonsav-dietil-éter, 100 ml abszolút etanol és 400 ml vízmentes éter elegyét adjuk hozzá heves reakció indul meg. A reakció lezajlása után az elegyet még 2 óra hosszat forraljuk, majd szárazjég/aceton elegyével -5 és -10°C közötti hőmérsékletre lehűtjük, ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez 227,5 g (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloridnak 100 nil abszolút éterrel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 és -5°C közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni ezután jeges hűtés közben 400 ml jeges víz és 25 ml koncentrált, kénsav elegyét adjuk hozzá. A fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 349,5 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-dietil-észtert kapunk (/3/ képletű nyers termék).
34.9 g nyers, (3) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-nialonsav-dietil-észternek 50 ml vízzel képzett emulziójához 015 g p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 3 óra hosszat tartó keverés közben forraljuk, a lehűlt emulziót metilén-kloriddal többször extraháljuk az egyesített metilén-kloridos fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk A maradékot vákuumban frakcionált desztillációnak vetjük alá. 21,8 g, (4) képletű 2,4diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etil-észtert kapunk, forráspont 127—142°C/0,09 mbar.
21,1 g (4) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etil-észter, 16,65 g o-hangyasav-trietil-észter és 18,55 g ecetsavanhidrid elegyét 2 óra hosszat 150°C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az illékony komponenseket vizsugárszivattyúval, majd 120°C hőmérsékletű vízfürdő alkalmazásával magas vákuumban ledesztilláljuk. 25,2 g nyers 2-/2,4-diklór-5 benzoÍl/-3 etoxi-akrilsav-etil-észter marad vissza. (/5/ képletű vegyület) A kapott anyag tisztítás nélkül használható a további reakcióban.
24.9 g (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter 80 ml etanolos oldatához jeges hűtés és keverés közben 4,3 g ciklopropil-amint csepegtetünk. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk a maradékot ciklohexán/petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 22,9 g (6) képletű 2-{2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopiüpil-amino-akriisav-etil-észtert kapunk. Op. 89—90°C.
31.9 g (6) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert 100 ml vízmentes dioxánban oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 3,44 g 80%-os nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat az elegy forráspontjának hőmérsékletén visszafolyató hűtő alkalmazásával kevertetjük, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (40,3 g) 150 ml vízben szuszpendáljuk 6.65 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, majd 1.5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A még meleg oldatot leszűrjük vízzel utána mossuk. Ezt követően félig koncentrált sósavval jeges hűtés közben az elegy pH1-2 értékre savanyítjuk, a keletkező csapadékot leszűrjük vízzel mossuk, majd vákuumban 100ÖC-os hőmérsékleten szárítjuk. Ilymódon 27,7 g (Via) képletű 7-klór-I-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidrQ-4-oxo 3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.. 234 23 7^(2. B példa
A (11-2) képletű vegyület előállítása
2,8 g (0,01 mól) 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1 4 dihidro-4 oxo-3-kinolinkarbonsavat és 5,1 g (0,051 mól) 2-metil-piperazin és 6 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 óra hosszat 140°C hőmérsékleten forraljuk Ezt követően az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk a maradékhoz 6 ml forró vízzel elegyítjük majd 1 óra hosszat 95°C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet jéggel hűtjük, a lecsapódó anyagot leszűrjük vízzel mossuk, maid 0,8 ml jégecet és 10 ml víz elegyében 90 100 c hőmérsékleten feloldjuk. A szürletet 0,75 g káliu-m-hidroxidnak 0,7 ml vízzel készült oldatával 8 pH-értékre beállítjuk, majd a kicsapódó anyagot metanolból átkristályosítjuk. 1,8 g (52%-os hozam) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4 oxo-7-(3 metil-l-piperazinil)-3-kinoljnkarbonsav-szemihidrátot kapunk, op.: 230-232°C.
C példa (II-3) képletű vegyület előállítása
9.3 g (0 03 mól) 7-klór-1-ciklopropil-1,4-dihidro-6 nitro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 12,9 g (0,15 mól) piperazin és 60 ml dimetil-szulfoxid elegyét 15 percig 120°C hőmérsékleten tartjuk. A forró oldatból rövid idő eltelte után csapadék válik le. Az elegyet nagyvákuumban bepároljuk, 30 ml vízzel elkeverjük, majd további 30 percig 95°C hőmérsékleten tartjuk. 2 n sósavval az elegyet 8 pH-ra beállítjuk, a kapott csapadékot leszűrjük rpajd vízzel és metanollal mossuk. 5,8 g (54%-os hozam) 1-ciklopropil•l;4-dihidro 6 nitro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk, op.: 296-298°C.
D példa (A 11-4) képletű vegyület előállítása
A C. példában leírtak szerint 6,7-diklór-l-ciklopropil-1 4 dihidro-4 oxo-3-kinolinkarbonsavat 1-ciklopropil-6-klór-1,4 dihidro-4-oxi-7-(l-piperazinil)-3-kinoŰnkarbonsawá alakítunk. Op.: 295-298°C. E példa
A (11-5) képletű vegyület előállítása
A C. példában leírtak szerint eljárva 7-klór-l-ciklopropil-l,4-dihidro 4-oxo-3-kinolinkarbonsavat piperazinnal reagáltatunk így 1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.: 298 -300°C.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
1. példa
Az (1-1) képletű vegyület előállítása
3.3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro 4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat 50 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 2,5 g (0,015 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert 2.1 g (0 02 mól) trietil-amint és 2,5 g kálium-jodidot adunk az oldathoz. Az elegyet 5 óra hosszat 90°C hőmérsékleten forral-51
192 398 juk. A reakcióelegyet ezután 30 ml vízbe öntjük, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, metanolból átkristályositjuk 2,5 g I-eiklopropil-6-fluor-7-(4-/etoxi-karbonil-metil/-l-píperazínil)-l,4-dihidro-4-oxo 3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.: 192 -194°C.
Az 1 példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
1. táblázat
Az (I) általános képlet alá tartozó (Ic) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa- R Olvadáspont száma (θθ)
C6H5CH2O-CO<H- 170 (bomlás)
Η-,Ν-CO-CH- 254 (bomlás)
NC-CH2- 166 (bomlás)
5, példa
Az (1-5) képletű vegyület előállítása
Az 1. példában leírtak szerint eljárva és alkilezőszerként a-bróm-vajsavlaktont alkalmazva, majd a reakcióterméket híg sósavval kezelve 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-di)iidro-4-oxo-2-(4-/2-oxo-tetrahídrofuril'3-/l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav-hidrokloridot kapunk. Bomláspont 270°C.
Tömegspektrum m/e 415 (M+) 371, 342, 331, 301,
298, 289. 287, 275, 257, 245, 229, 36 (100%,
HCI).
példa
Az (1-6) képletű vegyület előállítása
6,6 g (0,02 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-3-kinolinkarbonsavat, 4,5 g 2-klór-acetecetsav-metil-észterrel, 4,2 g trietil-aminnal és 100 ml dimetil-formamiddal, elegyítünk, az elegyet 3 óra hosszat 80°C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az oldatot vákuumban betöményítjük, 50 ml vízzel elkeverjük, a kapott szilárd anyagot, vízzel és metanollal mossuk, majd glikol-monometiléterből átkristályositjuk. 3,9 g (44%) 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7- {4-(2-oxo-l-/metoxi-karbonil/-l-propil)-l-piperazinil j -3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont; 224-228°C.
7. példa
Az (1-7) képletű vegyület előállítása
3,3 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-3-kinolinkarbonsavat 50 ml dimetil formamidban oldunk az oldathoz 5,8 g 3-jód-propionsav-benzil-észtert és 2,1 trietil-amint adunk, majd az elegyet 2 és fél óra hosszat keverés közben 70—80°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk 30 ml vizet adunk hozzá, majd 5 pH-ra beállítjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük metanollal felforraljuk, ilymódon 2,8 g 7-(4-/2-benziloxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrokloridot kapunk. Bomláspont: 208 -210°C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-jód-propionsav-benzil-észtert az alábbi módon állítjuk elő;
g 3 klór-propionsav-benzil-észtert 90 g nátrium jodidnak 460 ml acetonos oldatával 1 napig visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakció elegyet bepároljuk, a maradékhoz 200 ml metilén kloiidot adunk, majd 100 -100 ml vízzel háromszor mossuk. Nátrium-szulfáttal való szárítás után az elegyet bepároljuk, a maradékot vákuumban le5 desztilláljuk. Hozam: .91 g 3-jód-propionsav-benzilészter, forráspont. 105-108°C 133 Pa ' 8. példa ·
Az (1-8) képletű vegyület előállítása . . A 7 példában leírtak szerint járunk el, azzal az u eltéréssel hogy 6-jód-hexánsav-benzil-észtert alkalmazva 7-(4-/5-benzil-oxi-karbonil-pentil)-l -piperazinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op,; 176-178°C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 6-jód-hexán15 sav-benzil-észtert az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 46.5 g (0 3 mó7) 6-klór-hexánsavat és 35,6 g benzilalkoholt 500 ml toluolban feloldunk, majd az oldathoz 1 g p-toluolszulfonsavat adunk, az elegyet vízleválasztó feltét alkalmazásával forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet 5%-os nátrium-hid20 rogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük, a maradékot ledesztiliáljuk 61,5 g (85%-os hozam) 6klór-hexánsav-benzil-észtert kapunk. Forráspont: 163-165/4 Hgmrn.
g (0,25 mól) 6-klór-hexánsav-benzil-észtert 45 g nátrium-jodidnak 230 ml acetonos oldatával visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forralunk. A szuszpenziót betöményítjük, 300 ml metilén-kloridot adunk hozzá, majd 200-200 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátriumgg -szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, a maradékot golyós hűtőfeltétel alkalmazása mellett ledesztilláljuk. Forráspont: 220—230°C/(köpeny hőmérséklet) 533 Pa 63,8 g (77% hozam) 6-jód-hexánsav-benzil-észtert kapunk
9 példa
Az (1-9) képletű vegyület előállítása
31 g (0,01 mól) l-ciklo'propil-6-fluor-l,4-dihidro 4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav és 5 g (0,058 mól) akrilsav-metil-észternek 50 ml etanollal készült oldatát 2 óra hosszat visszafolyató hűtőn forralunk. Az oldatot 10 ml vízbe öntjük, a maradékot leszivatjuk, metanollal mossuk, majd glikol-monometil-éterrel átkristályositjuk. 2,9 g (80%os hozam) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(4-/2-metoxi-karbonil-etil/-l-piperazinil)-3-kinolin4,- karbonsavat kapunk. Bomláspont: 192-194°C.
A 9-es példa szerint eljárva állíthatjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket
2. táblázatban
Az (I) általános képlet alá tartozó (Ja) képletű 50 vegyületek fizikai állandói. (R3 és R5 jelentése:
hidrogénatom) Példa R1 R2 X Olvadáspont (°C)
10 c2h5o-co- Η F 142 (bomlás)
11 c4h9o-co- Η F 141 (bomlás)
12 C6H5CH2O-CO- Η F 140
13 CH.O-CO- Η Cl 183
14 . -CN Η F 255 (bomlás)
15 -CN Cl F 202 (bomlás)
16 ch3-so2- Η F 258 (bomlás)
* a kapott 7-(4-/2-ciano-etil/-I-pipetazínil)-l-ciklopropil 6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav a 1Hmagrezonancia spektrum vizsgálat szerint 15% 7-(4-/1 ciklo-etil/-1 -piperazinil)-1 -cikIopropil-6-fluor-I 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat tartalmaz.
° tömegspektrum in/e 382 (M+-HC1), 338 ~
331, 289, 287, 245, 218. 154, 152, 44 (CO2), 36(100% HCl)
17. példa
Az (1-17) képletű vegyület előállítása
3,31 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fIuor-l,4-dihidro-4-oxo-(l-piperazinil)-3-kinoljnkarbonsav és 4,2 g (0,058 mól) akrilamid 50 ml dimetil-formamidda! készült elegyét 6 óra hosszat 140°C hőmérsékleten forraljuk. A kapott szuszpenziót nagyvákuumban betöményítjiik, a maradékot vízzel elkeverjük, majd glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. 2 g (50%os hozam) 7-(4-/2-karbamoíl-etiI/-l-piperazinil)-) -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxi-3-kinolin-karbonsavat kapunk. Bomláspont: 283 -286°C.
18. példa
Az (1-18) képletű vegyület előállítása
2,9 g 9. példa szerinti vegyületet 14 ml ecetsav és
9,5 ml víz elegyében oldunk majd 1,4 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óra hosszat 150- 160°C hőmérsékleten fonatjuk, majd 90 ml vízhez öntjük. A csapadékot leszivatjuk, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk. 2,3 g (72%-os hozam) 7-(4-/2-karboxi-etil/-l-piperazínil)-l-ciklopropihó-fluor-l 4-dihidro 4-oxo-3-kinolinkarbonsav-^emiszulfáthidrátot kapunk. Bomláspont: 258261 C.
összegképlet ^20^22^^3θ5 ^2 $θ4 ^2θ (461 /4 mólsúly)
Elemanalízis.
számított: C 52,06,H 5,24, N9,11,S3,47 talált: C51.7, H 5,3, N9,l, S3,9.
A 18 példa szerint eljárva állíthatjuk elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket:
3. táblázat
Az (I) általános képlet alá tartozó (Ic) képletű vegyületek fizikai állandói
Példa szám R Olvadáspont
19 HOOC-CÍU x 2 1/2 H2O 276 (bomlás)
20 H00C-(CH9)s x l/2H?SÖC 254 (bomlás)
21 x 1/2 HÍO HOOC-CH- xH.O 214 (bomlás)
C6H5 z
1) A szulfát formájában kapott reakcióterméket híg nátriumhidroxíd-oldatban oldjuk, majd hígított sósavval pH 5 értéknél bétáin formájában lecsapjuk.
A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t négyes értékre állítjuk, a keletkezett betaint elkülönítjük.
22. példa
Az (1-22) képletű vegyület előállítása
537 mg (0,0015) l-cik!opropil-l,4-diliidro-6-nitro -4-oxo-7-(l-piperazinil)-3 kínolinkarbonsavat 7,5 ml glikol monometil-éter, 3 ml dimetil-szulfoxid vala mint 2 g akrilsav-metil-észter elegyével 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az oldathoz 10 ml vizet adunk, a csapadékot szűrjük, metanollal mossuk majd szárítjuk. Ilymódon 0,5 g 1 -ciklopropil-1 4-dihidro-7-(4-(2-etoxi-karbonil-etií/-1 -piperazÍnil)-6-nitro-4-üxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, bomláspont: 208-211°C.
23. példa
A? (1-23) képletű vegyület előállítása
0,4 g nátrium-hidroxidnak 5 ml vízzel készült oldatához 25 ml dioxánt elegyítünk, majd ehhez 33 g l-ciklopropÍl-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-pipcrazinil)-3 kínolinkarbonsavat és 2,8 g etoxi-metilén-malonsav-dietil-észtert adunk, ezután a reakcióelegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, a kevés oldatlan maradékot leszűrjük, a szűrletet betöményítjiik. A maradékot mintegy 30 ml vízzel felvesszük, a pH-t híg sósavval 4-re állítjuk, majd a kicsapódó anyagot leszűrjük, vízzel mossuk. Viszkózus terméket kapunk ami izopropanollal való eldörzsölés után megszilárdul. Hozam 2,4 g (48%) 1-ciklopropil-7-(4-/2 2-dietoxi-karbonil-vinilén/-l -piperazinil)-ó-fluor-1 4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, bomláspont 184-188°C.
24. példa
Az (1-24) képletű vegyület előállítása
Λ 23 példa szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 2,2 g etoxi-metilén-ciánecetsav-etil-észtert alkalmazunk, 2,35 g l-ciklopropil-7-(4-/2-ciano-2-etoxikarbonil-vinilén/-l-pierazinü/-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo 3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont: 255°C.
25. példa
Az (1-25) képletű vegyület előállítása
A 23. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,6 g etoxi-metilén-malonsavdinitrilt alkalmazunk, ily módon 4 g l-ciklopropil-7-(4-/2,2-diciano-vinilén/-1 -piperazinil)-6-fluor-1 4-dihidro-4-oxo-3 kínolinkarbonsavat kapunk nehezen oldódó anyagként. A kapott anyagot etanollal mossuk. Bomáspont: 275-283°C.
Tömegspektrum m/e = 363 (M+ — CO7), 362 (M* — COOH), 315, 287, 245 44(100%C02f példa (Az (1-26) képletű vegyület előállítása
A 9. példa szerint járunk el, 3,45 g 1-ciklopropil 6-fluor-l 4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-l-piperazinil)-3-kinolin karbonsavat (B) példa 4,5 g akrilnitrillel reagáltatunk. ilymódon 3 g 7-(4-/2-ciano-etil/-3-metil-1 -piperazinil)-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.: 203—206 °C. ^21^23^4θ3 összegképletre (398,4 mólsúly) Elemanalízis számított: C 63,3, H 5,8, N 14,1, talált: C 63,0, H 5,9, N 13,8.
Á találmány szerinti vegyületek kedvező hatást mutatnak a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben. A táblázatban feltüntettük a
192 398 találmány szerinti vegyületek minimális gátláskoncentrációját némely baktérium esetében. Az eredményeket agar higítási vizsgálatok segítségével, Denley féle multípoint-inokulátor alkalmazásával kaptuk.
(Isosensitest-agar alkalmazásával).
Az eredményeket a 4. táblázat foglalja össze:
4. táblázat
Minimális gátláskoncentráciő
Törzs 6. példa szerinti vegyület 15. példa Szerinti vegyület
E. coli Neumann < 0,015 Δ 0,015
Klebsiella 8085 < 0,015 <0,015
Proteus 1017 < 0,015 <0,015
Staph. 133 1 0,5
Pseudom. Walther 0.5 0,5
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű kinolinkarbonsav-származékok, e vegyületek savaddíciós, alkáliés alkáliföldfémsóinak valamint hidrátjainak előállítására a képletben
    A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, vagy C=CH képletű csoport,
    R jelentése (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, karboxi- vagy karbamoilcsoport, ciano-, vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-cso2port jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karboníl- vagy karbamoilcsoport, danocsoport, klóratom, acetil- vagy . fenilcsoport, vagy 1 és R2 jelentése a szomszédos szénatommal együtt fi oxo.tetrahidrofuril-csoport is lehet, 3 és R5 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, metil-. etil-, n vagy izopropil-csoport, és
    X jelentése halogénatom, előnyösen fluor-, vagy
    5 klóratom vagy nittocsoport, azzal j e 11 e m ez v e, hogy
    a) valamely (HL általános képletű vegyületet, a képletben X, R , és R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1, R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott és
    1θ Y jelentése halogénatom, előnyösen klór, bróm vagy jódatom, CH^O-SC^-O·, metoxi- vagy etoxi-csoport, — reagáltatunk, vagy
    b) A jelentésében etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására vala15 mely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, R3 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (LV) általános kénletű vegyülettel — a képletben R jelentése és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk,
    c) és kívánt esetben R* jelentésében karboxilcso20 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely, a fenti a) vagy b) eljárás szerint kapott, az (í) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képJetű vegyületet - a képletben A, R2, R3 R3 és __ X jelentése a tárgyi körben megadottal azonos és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, — lúgos vagy savas körülmények között vagy abban az esetben, ha R’ jelentése benzilcsoport, hidrogenetikus körülmények között kelelünk.
    βθ 2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képleáű kmolinkarbonsavat - a képletben A, X.’R1, R , R3 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - a gyógyászatban al35 kalmazott segéd- és hígítóanyagokkal elkeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU84749A 1983-02-25 1984-02-24 Process for producing derivatives of quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them HU192398B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833306772 DE3306772A1 (de) 1983-02-25 1983-02-25 Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192398B true HU192398B (en) 1987-06-29

Family

ID=6191897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84749A HU192398B (en) 1983-02-25 1984-02-24 Process for producing derivatives of quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4559342A (hu)
EP (1) EP0117474B1 (hu)
JP (1) JPS59157068A (hu)
KR (1) KR870000891B1 (hu)
AR (1) AR244669A1 (hu)
AT (1) ATE23152T1 (hu)
AU (1) AU562184B2 (hu)
CA (1) CA1216849A (hu)
DE (2) DE3306772A1 (hu)
DK (1) DK103284A (hu)
ES (1) ES8500931A1 (hu)
FI (1) FI83955C (hu)
GR (1) GR79988B (hu)
HU (1) HU192398B (hu)
IE (1) IE56924B1 (hu)
IL (1) IL71036A (hu)
NO (1) NO840557L (hu)
NZ (1) NZ207238A (hu)
PH (3) PH21906A (hu)
PT (1) PT78114B (hu)
ZA (1) ZA841375B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3504643A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IT1200470B (it) * 1985-05-10 1989-01-18 Schering Spa Composti ad attivita' antibatterica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
NZ217650A (en) * 1985-09-24 1989-09-27 Hoffmann La Roche Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPH0811749B2 (ja) * 1986-03-06 1996-02-07 富山化学工業株式会社 新規なキノリン誘導体およびその塩
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
EP0338372A3 (en) * 1988-04-22 1991-10-09 American Cyanamid Company Solubilized pro-drugs
EP0447484A1 (en) * 1988-12-06 1991-09-25 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
WO2004043496A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Austria Wirtschaftsservice Gesellschaft M.B.H. Fluor-18-markierte fluorchinolone
EP2712911A3 (en) 2009-06-04 2014-08-06 JX Nippon Oil & Energy Corporation Lubricant oil composition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3590036A (en) * 1968-11-18 1971-06-29 George Y Lesher Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
DE3248505A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4559342A (en) 1985-12-17
NZ207238A (en) 1986-05-09
CA1216849A (en) 1987-01-20
FI840747A (fi) 1984-08-26
ZA841375B (en) 1984-10-31
FI840747A0 (fi) 1984-02-23
ES530045A0 (es) 1984-11-01
IL71036A0 (en) 1984-05-31
JPS59157068A (ja) 1984-09-06
PT78114A (en) 1984-03-01
PH21906A (en) 1988-04-08
ES8500931A1 (es) 1984-11-01
PT78114B (en) 1986-04-30
DE3306772A1 (de) 1984-08-30
DE3461087D1 (en) 1986-12-04
EP0117474A1 (de) 1984-09-05
PH22443A (en) 1988-09-12
FI83955C (fi) 1991-09-25
AR244669A1 (es) 1993-11-30
FI83955B (fi) 1991-06-14
KR870000891B1 (ko) 1987-05-02
EP0117474B1 (de) 1986-10-29
NO840557L (no) 1984-08-27
AU2428384A (en) 1984-08-30
JPH0430391B2 (hu) 1992-05-21
IL71036A (en) 1987-12-31
GR79988B (hu) 1984-10-31
DK103284D0 (da) 1984-02-24
DK103284A (da) 1984-08-26
IE840443L (en) 1984-08-25
ATE23152T1 (de) 1986-11-15
KR840008013A (ko) 1984-12-12
IE56924B1 (en) 1992-01-29
PH23079A (en) 1989-04-10
AU562184B2 (en) 1987-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192398B (en) Process for producing derivatives of quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them
DK166276B (da) 7-fluor-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer
EP0235762A1 (en) 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
HU187580B (en) Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents
HU191392B (en) Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-/alkyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and antiba cterial compositions and food additives containing them
JPH05239051A (ja) ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体
JPH0566945B2 (hu)
JPS61205258A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
HU192861B (en) Process for preparing 3-quinoline-carboxylic acids and derivatives thereof further antibacterial compositions containing such compounds
JPS63145268A (ja) キノリンカルボン酸類の製造方法
CN107987074B (zh) 一种普拉沙星的合成方法
US5914401A (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
JPS6144866A (ja) キノロン−及びナフチリドン−カルボン酸の製造方法
JPH03209367A (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
US5578728A (en) Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative
AU2019260015B2 (en) Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters
KR870001004B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
JPH0525162A (ja) キノロン誘導体およびその製造法
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
JPS61143363A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法
RU2049783C1 (ru) Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей
JP6084569B2 (ja) ３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法およびそれらの製造中間体
JP2716952B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
Matsuoka et al. 7-SUBSTITUTED 6-FLUORO-I-METHYLENE-4-OXO-4H-[l, 31-THIAZETO [3, 2-alQUIN0LINE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee