JPS60169475A - キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規かつ極めて優れた抗菌活性を示す一般式
（１） （式中＞（１，％は同−又は異なるハロゲン原子を。

Ｒ１は低級アルキル基、アシル基、カルバモイル基又は
シアノ基を意味する。）で表わされる化合物に関するも
のである。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−８
−カルボン酸は広範がっ非常に強力な抗菌活性を有する
化合物である（特開昭５８−７４６６７号公報参照）。

しかし。

この化合物はヒトにおいてバイオアベイラビリティ−が
若干悪く、血中濃度が低い欠点がある。

本発明者は、高い血中濃度を示し、バイオアベイラビリ
ティ−を改善する方法を鋭意検討した結果この発明を完
成した。

本発明の化合物の製造法の一例を反応式で示して説明す
る。

（式中ｘｌ、　Ｘ２゛及びＲ１は前記に同じ。ｘ３はハ
ロゲン原子を　１２は低級アルキル基を意味する。）す
なわち、１−シフロブ四ピル−８，７，８−）ジハロゲ
ノ−１，４−ジヒドロ−４−オキツキ／リン−８−カル
ボン酸エチルエステル（Ｉｆ）に２−置換ピペラジン（
Ｖ）を反応させ化合物（１）とした後。

これを酸又はアルカリを用いて加水分解することにより
収率よく目的物（１）が得られる。又、化合物（１）は
化合物（ｍｌ）を、酸又はアルカリによりカルボン酸く
酌とした後、２−置換ピペラジン筐）を反応させても得
ることができる。

加水分解は、原料のエステルを苛性アルカリ−含水エタ
ノールと８０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃の温
度範囲で、１５分から８時間９適常は８０分乃至２時間
反応させるか、１Ｍ塩酸−９０％酢酸（１：１１）と８
０分乃至５時間好ましくは１時間乃至８時間還流して反
応させて行なうのが適当である。

２−置換ピペラジン（Ｖ）と化合物（ＩＩ）又は化合物
（酌との反応はジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、エトキシエ
タノール、トルエンの如キｍｔｓ中で行なうことができ
、５０〜１５０°Ｃ好ましくは８０〜１２０℃の湿度範
囲で８０分乃至５時間３適常は１時間乃至８時間で行な
うと、化合物偵）又は化合物（１）が生成する。

目的化合物（りの塩としては、メタンスルホン酸、酢酸
、グルコン酸、グルタミン酸の如き有機酸との塩もしく
は塩酸、硫療の如き有機酸との塩及びナトリウム、カリ
ウム、カルシウム。

バリウムの如きアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
との塩が具体例として挙げられる。化合物（１）は、ま
た水和物としても存在し得る。

本発明化合物の合成に原料として使用する化合物（Ｉｆ
）’蜘伊伶合物→の製法の一例を下記に示して説明する
。

公知ノ２．８．４．５−テトラフルオロベンゾニトリル
（１）を、濃硫酸−水（４：１）を溶媒として８０分還
流して加水分解し、得た２、　８．４．　ｒｙ−テトラ
フルオはベンゾアミド（２）を、精製することなく亜硝
酸ソーダー濃硫酸で対応するカルボン酸（３）とする。

このものを塩化チオニルで処理して２．８．４．５−テ
トラフルオロベンゾイルクロリドとし、マロン酸ジエチ
ルとマグネシウムエトキシドから合成した試薬（４）を
加えて、　２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル
マｐ＞酸ジエチルエステル（５）とする。これを精製す
ることなく。

触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とジオキサン溶媒中で
２０〜８０時間還流すると２．８，４．５−テトラフル
オロベンゾイル酢酸エチルエステル（ケト−エノールの
混合物）（ｆｌａ＋６ｂ）を得る。この混合物をオルト
ギ醗エチルー無水酢酸で処理して、８−、、：Ｃトキ￥
−２−（２，８，４，５−テトラフルオロベンゾイル）
アク！Ｊルｆ９１エチルエステルを生成させ１次いでシ
クロプロピルアミンを加え、８−シクロプロピルアミノ
−２する。

参考例 （１）　２，８，４．５−テトラフルオロベンゾニトリ
ル（１）８ｇを濃硫酸１２−一水８−に溶解し。

８０分還流する。冷汲水を加え、酢酸エチル１００−で
８回抽出し、芒硝乾燥後溶媒を留失し、得られる２、　
８．４．５−テトラフルオロベンツアミド（２）を精製
することなく濃硫酸４．２−に溶解し、水冷下皿硝酸す
）　ＩＪウム２．０ｇの水９−の溶液をゆっくり滴下す
る。滴下後。

反応液を８０分間還流した後、クロロホルムフ０−で抽
出、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し、　２，８，４．５
−テトラフルオロ安息香酸（３）２．６９を得る。融点
７０．５〜７１．５℃。

計 １０．４０　（ＩＨ，Ｓ、−ＧＯ２旦）（２）　上記カ
ルボン酸（８）８９を無水ベンゼン１〇−に溶解し、塩
化チオニル８−を加え、１時間加熱還流する。反発後溶
媒を留去し、ベンゼンを加え過剰の塩化チオニルを共沸
で留去する。この操作を８回繰返した後、残渣に無水エ
ーテル１５−を加え溶液としておく。別に、マグネシウ
ムエトキシド１．７６ｇ、マロン酸ジエチル２．５ｇの
無水エーテル２５ｔａ／懸濁液を１時間還流して得られ
たエトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエステル（４
）のエーテル溶液に室温下撹拌しなが゛ら先に作ってお
いた酸りｐリドの無水エーテル溶液１５−をゆっくり滴
下し、さらに１時間攪拌する。反応後、希塩酸酸性とし
、酢酸エチル１００ｗｔＺで抽出し、芒硝乾燥後、溶媒
を留去し２残渣をジオキサン４ｏ−に転溶した後、触媒
量のｐ−）ルエンスルホン酸を加え２４時間還流する。

ジオキサンを減圧留失後、残液に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて中和し、クロ四ホルム１５０−で抽出し、
芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリ
カゲル５０９のカラムクロマトグラフィーに付し。

ベンゼン溶出物としてｇ、　ａ、　４．５−テトラフル
オロベンゾイル酢酸エチルエステル（ケト・エノールの
混合物）（６２Ｌ＋〇ｂ）２．０９を得る。

ＮＭＲδＣＩ）ｃ１３： ９９ｍ １．２６　（＋ｘ　８Ｈ，ｔ、　Ｊ−６，８Ｈｚ、　＋
ｘ（３８３）４．２８　（−）ｘ　２１（、ｑ、　Ｊ−
ｆ！、８Ｈｚ、　４×−ａ！！２ａＨｓ　）５．７８　
（４ｘ　ＩＨ，Ｂ、　Ａ−、、−ＣＯ２Ｅｔ　）？、２
　（１〜７．７０　（ＩＨ，ｍ、　Ａｒ１１　）１２．
６８　（４ｘｌＨ，ｓ、んｃｏ２Ｅｔ　）（３）上記ケ
ト・エステル体（６ａ＋６ｂ）４００■を無水酢酸１−
、オルトギ酸エチル０．８−と共に８０分還流し、溶媒
を減圧留去する。残渣をジクロルメタン５−に溶解し。

水冷下、　攪拌しつつシクロプロピルアミン１００ｍ９
を加え、さらに８０分攪拌を続けた後、溶媒を留去する
。得られた残渣をシリカゲル１０９のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、５ダアセトンークｐロホルム溶出物と
して化合物（γ）８７０■を得る。これをジオキサン８
−に溶解し、室温にて５０％水素化ナトリウム６０■を
加え、２０分〜８０分攪拌した後、希塩酸酸性とし、ク
ロロホルム５９ｍ／で抽出する。芒硝乾燥後、クロロホ
ルムを留去し、残渣をエーテルで洗浄し、１−シクロプ
ロピル−６、７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−δ−カルボン酸ｘ　−１−／ｌ
／　ｘ　ステル（ｒｌ）２５０ＩＩ＋９（融点１６９〜
１７０℃）を得る。

■ ８．７６〜４．０５　（ＩＨ，ｍ、　’、に一＠　）４
．８１　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−６，１３）１ｚ、−（ＩＨ
２（Ｈｓ　）７．８９　（ＩＨ，ｍ、　Ｊ”ｌ、　７．
５ａｎｄ９．０Ｈｚ、　Ａｒ　５　）計算値　Ｃ５７，
８８，Ｉ（８，８０，Ｎ　４．５０分析値　０５７．６
ｇ、Ｈ１９１，Ｎ　４．４４（４）　ｆｎＪ記トリフル
オロキノリン・エチルエステル（１！ン８００ｍｇのエ
タノール５−の溶液に氷冷下苛性カリ７５■の水溶液１
ｇＬｔを加え、５０〜６０℃で１時間攪拌する。反発後
溶媒を留失し、少量の水を加え、クエン酸飽和水で弱酸
性とし析出晶を濾取し、１−シクロプ四ピ／ｌ／−６．
７．８−トリフルオ０−１．４−ジヒドロ−４−オキツ
キ／リン−３−カルボン酸（荀２００■を得る。

９．２５　（ＩＨ，ｂ−ｓ、　−ＯＨ）実施例１ １−シクロプロピル−６、？、８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキツキ／リン−８−カルボン酸エ
チルエステル（ＩＦ）５０■をジメチルスルホキシド１
−に懸濁し、外温１００〜１１０℃に加熱して溶液とし
た後、これに２−メチルビペラジン６０１１１９を加え
、外温１１０〜１２０°Ｃとし８０分攪拌する。反応後
、溶媒を減圧留去し、残渣を少量の水９次いでエーテル
で洗浄後、エタノール５′−を加えて懸濁液となし、こ
れに室温にて苛性カリ１５■、水１−を加え、外温５０
〜６０°Ｃにて１時間攪拌する。

溶媒を減圧留去し、残渣にり五ン酸、水を加えて中和し
、析出している結晶を濾取する。

この結晶をエタノール８ｇＬｔに懸濁し、濃アンモニア
水を過剰に加えて溶解し、活性炭処理後濾過し、濃縮し
て得られる結晶を濾取し、１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−（８−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒＶロー４−オキソキノリン−８−カルボ
ン酸（１）ｇｏｑを得る。融点２１４〜２１６℃。

元素分析値　０１ｓｌｈｅＯｓＮ３Ｆ２・）Ｉ２０とし
て計算値　Ｃ５６，７４，Ｈ５，５５，Ｎ　１１．０８
分析値　０５７．０４．　Ｈ５，８４，Ｎ　１０．８０
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＮａＯＤ）ｐｐｍ　： １−０５　ａｎｄ　１−０７　（８Ｆｉ４　ｄ、Ｊ−６
Ｈｚ、　ＧＨｓ　）１．００〜１．８０　（４Ｈ，ｍ、
　−０Ｈ２Ｘ　２　）２．８５〜８．１０　（４Ｈ，ｍ
、　２　ｘ　（３％　）２．２０〜２．５０　（８Ｈ，
ｍ、　ｃＨ２ａｎａン０Ｊｉ−Ｇ　Ｈａ　）７．７９　
（ＩＨ，ａｄ、　Ｊ−２ａｎｄ　１２．８Ｈｚ、　Ａｒ
１（）８・５４（ＩＨ・°・）） 実施例２ １−シクロプロピル−６、７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−８−カルボン！（
Ｒｆ）ｌｏｏ■のジメチルスルホキシド２−懸濁液を外
温１００〜１１０℃で加熱して溶液とし、２−メチルピ
ペラジン１２０■ｔ−加え、外温１１０〜１２０°Ｃで
８０分攪拌する。

原料消失を確認した後、溶媒を減圧留去し、残渣をエー
テル、りシロホルム、　含水エタノールで順次洗浄し、
残渣を濃アンモニア−エタノール１０−に溶解後、活性
炭処理して濾過し、濾液を濃縮し、ｌ−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−７−（８−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−８
−カルホン酸（１）７２ｍｇ（融点２１４〜２１　ｅ”
ｃ　）を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｘ１及び汐は同−又は異なるハロゲン原子を　Ｒ
   １は低級アルキル基、アシル基、カルバモイル基又はシ
   アノ基を意味する。）で表わされるキノリン誘導体及び
   その塩