WO1993022308A1 - Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative - Google Patents

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WO1993022308A1
WO1993022308A1 PCT/JP1993/000522 JP9300522W WO9322308A1 WO 1993022308 A1 WO1993022308 A1 WO 1993022308A1 JP 9300522 W JP9300522 W JP 9300522W WO 9322308 A1 WO9322308 A1 WO 9322308A1
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formula
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PCT/JP1993/000522
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Inventor
Hirohito Shimizu
Yasuo Fujimura
Yutaka Miura
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention provides a compound of formula ( ⁇ ) useful as an antibacterial agent.
  • the present invention relates to a method for producing a quinolone carboxylic acid derivative represented by the formula: and a synthetic intermediate thereof.
  • the quinocarboxylic acid derivative represented by the formula ( ⁇ ) is a known compound, and the synthesis thereof is described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 3-95177, 1-cyclopropyl-16, 7, 8 — Trifluoro 1, 4 — Dihydro D — 4 — Oxoquinoline 1 3 — Carbonic acid
  • R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or and R 2 together with a nitrogen atom to form a 5- to 6-membered cyclic amine.
  • R 3 represents a halogen atom or a 3-methylaminobiperidine-11-yl group
  • R 4 represents a halogen atom or a methoxy group.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I): (Wherein, R and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R and R 2 are taken together with a nitrogen atom to form a 5- to 6-membered cyclic amine. Wherein the compound represented by the formula: is hydrolyzed.
  • R, and R z are the same or different, or a hydrogen atom.
  • a lower alkyl group, or R, and R 2 is a nitrogen atom and a cyclic ⁇ Mi 5-6 membered ring with one cord
  • the compound represented by the general formula (ffi) is a novel compound and can be produced, for example, by the method shown below.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) can also be produced by the method shown below.
  • the step of obtaining a compound represented by the general formula (IV) from a compound represented by the general formula (I) comprises the step of obtaining a compound represented by the general formula ( ⁇ ) in the presence of a base in a compound represented by the formula:
  • a base for example, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DM1) ), N, N
  • a base such as dimethylacetamide (DMA), N-methylbiperidone, hexamethylphosphoramide (HMPA), etc.
  • DMA dimethylacetamide
  • HMPA hexamethylphosphoramide
  • Reaction temperature is 50 ⁇
  • the reaction is performed in the range of 150 * C, preferably around 100'C, and the reaction time is 1 to 10 hours, preferably about 6 hours.
  • the reaction for obtaining the compound represented by the general formula (I) from the compound represented by the general formula (IV) is performed by adding the compound represented by the general formula (IV) to the compound represented by the general formula (V)
  • the reaction is performed by reacting Na0Me in a solvent.
  • the solvent used here is the same nonprotonic solvent as described above.
  • the reaction temperature is from 50 to 120'C, preferably from 80 to 90, and the reaction time is from 0.5 to 3 hours.
  • the amount of the compound represented by the general formula (V) to be reacted in this step is suitably 1 to 2 equivalents.
  • the step of producing the compound represented by the formula ( ⁇ ) from the compound represented by the formula (I) is carried out by a conventional hydrolysis.
  • the compounds represented by the general formula (I), the general formula (IE) and the general formula (IV) used in the production method of the present invention are all novel compounds, and the compounds represented by the general formula (VI) It forms part of the invention.

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Abstract

An industrially advantageous process for producing 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methylaminopiperidino)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid represented by formula (II) by hydrolyzing a compound represented by general formula (I) wherein R1 and R2 may be the same or different from each other and each represents hydrogen or lower alkyl, or alternatively R1 and R2 are combined with each other to form a 5- or 6-membered cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are bonded.

Description

明 細 書  Specification
キノ 口 ンカルボン酸誘導体の製造方法  Method for producing quinoline carboxylic acid derivative
〔技術分野〕  〔Technical field〕
本発明は抗菌剤として有用な式 （ Π )  The present invention provides a compound of formula (式) useful as an antibacterial agent.
Figure imgf000003_0001
で表されるキノ ロ ンカルボン酸誘導体を製造する方法およびそ の合成中間体に関する。
Figure imgf000003_0001
The present invention relates to a method for producing a quinolone carboxylic acid derivative represented by the formula: and a synthetic intermediate thereof.
〔背景技術〕  (Background technology)
式 （ Π ) で表されるキノ 口ンカルボン酸誘導体は公知化合物 であり、 その合成は、 例えば特開平 3 — 9 5 1 7 7号公報に記 載されているように、 1 ーシク ロプロピル一 6 , 7 , 8 — ト リ フルォロ 一 1 , 4 —ジヒ ド D — 4 —ォキ ソキノ リ ン一 3 —カル ボン酸を原料として行われていた。  The quinocarboxylic acid derivative represented by the formula (Π) is a known compound, and the synthesis thereof is described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 3-95177, 1-cyclopropyl-16, 7, 8 — Trifluoro 1, 4 — Dihydro D — 4 — Oxoquinoline 1 3 — Carbonic acid
式 （ D ) で表される化合物を製造する方法として、 1 —シク 口プロ ピル一 6 , 7 , 8 — ト リ フノレオ 口 一 1 , 4 ー ジヒ ド ロ ー 4 —ォキ ソキノ リ ン一 3 —カルボン酸を原料とした場合、 キノ ロ ン環の 8位をメ トキシ化する際に、 反応時問、 用いる試薬の 量および収率の点で若干の問題点を有しており、 工業的な製法 としては好ましい製法ではなかった。 〔発明の開示〕 As a method for producing the compound represented by the formula (D), 1—cyclopropyl 1,6,7,8—trifnoreo mouth 1,4-dihydro-4—oxoquinoline 13 -When carboxylic acid is used as a raw material, there are some problems in terms of the reaction time, the amount of reagent used and the yield when methoxylating the 8-position of the quinolone ring. It was not a preferable production method. [Disclosure of the Invention]
本発明者等は、 これらの課題に鑑み、 銳意研究を重ねた結果. 原料または合成中間体として一般式 （VI )  In view of these problems, the present inventors have conducted extensive studies. As a raw material or a synthetic intermediate, the general formula (VI)
Figure imgf000004_0001
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(式中、 および R 2 は同一または異なって、 水素原子また は低級アルキル基を示し、 あるいは と R 2 が窒素原子と一 緒になって 5 〜 6員環の環状アミ ンを形成する。 R 3 はハロゲ ン原子または 3 —メチルアミノ ビペリ ジン一 1 ーィル基を、 R 4 はハロゲン原子またはメ トキシ基を示す） で袠されるキノ 口ン 力ルボン酸誘導体を用いることにより、 上述した課題を解決し て、 結果として式 （ H ) で表されるキノ ロ ンカルボン酸誘導体 を工業的に有利に製造できることを見出し、 本発明に至った。 すなわち、 本発明は一般式 （ I )
Figure imgf000004_0002
(式中、 R , および R 2 は同一または異なって、 水素原子また は低級アルキル基を示し、 あるいは R , と R 2 が窒素原子と一 緒になって 5〜 6員環の環状ア ミ ンを形成する） で表される化 合物を加水分解する こ とを特徴とする式 （ Π ) (Wherein, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or and R 2 together with a nitrogen atom to form a 5- to 6-membered cyclic amine. R 3 represents a halogen atom or a 3-methylaminobiperidine-11-yl group, and R 4 represents a halogen atom or a methoxy group). As a result, they have found that the quinolone carboxylic acid derivative represented by the formula (H) can be industrially advantageously produced, and have led to the present invention. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
Figure imgf000004_0002
(Wherein, R and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R and R 2 are taken together with a nitrogen atom to form a 5- to 6-membered cyclic amine. Wherein the compound represented by the formula: is hydrolyzed.
Figure imgf000005_0001
で表される化合物の製造方法および一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
And a compound represented by the general formula (I)
Figure imgf000005_0002
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(式中、 R , および R z は同一または異なって、 水素原子また は.低級アルキル基を示し、 あるいは R , と R 2 が窒素原子と一 緒になって 5〜 6員環の環状ァ ミ ンを形成する） で表されるキ ノ 口 ンカルボン酸誘導体を製造する方法であって、 一般式 （ 1Π )
Figure imgf000006_0001
(Wherein, R, and R z are the same or different, or a hydrogen atom. A lower alkyl group, or R, and R 2 is a nitrogen atom and a cyclic § Mi 5-6 membered ring with one cord A quinoline carboxylic acid derivative represented by the following general formula (1Π):
Figure imgf000006_0001
(式中、 および X2 ば同一または異なって、 ハロゲン原子 を、— および R2 ぱ前記と同一の意味を示す） で表される化 合物に、 3—メチルァミノ ピペリ ジンまたはその塩酸塩を反応 させ得られる一般式 （IV) (Wherein, and X 2 are the same or different and halogen atoms are represented by — and R 2ぱ have the same meanings as described above), and reacted with 3-methylaminopiperidine or its hydrochloride. General formula (IV) obtained
Figure imgf000006_0002
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(式中、 X2 、 Rrおよび R2 は前記と同一の意味を示す） で 表される化合物に、 一般式 （V) (Wherein, X 2 , Rr and R 2 have the same meanings as described above).
X 3 0 M e ( V ) X 3 0 Me (V)
(式中、 X3 はアルカ リ金属を示す） で表される化合物を反応 させることを特徴とする製造方法ならびにこれらの製造方法に 用いられる一般式 （VI) で表される新規な合成中間体に関する, 〔発明を実施するための最良の形態〕 (Wherein X 3 represents an alkali metal) and a novel synthetic intermediate represented by the general formula (VI) used in these production methods. [Best mode for carrying out the invention]
本発明の製造方法により原料化合物の 1つとして用いられる 一般式 （ ffi ) で表される化合物は新規化合物であり、 例えば以 下に式示する方法により製造することができる。 Used as one of the starting compounds by the production method of the present invention The compound represented by the general formula (ffi) is a novel compound and can be produced, for example, by the method shown below.
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(式中、 X t , X 2 , R , および R 2 は前記と同一の意味を示 す） (In the formula, X t, X 2 , R, and R 2 have the same meanings as described above.)
また一般式 （ ΠΙ ) で表される化合物は、 以下に式示する方法 によっても、 製造することができる。  The compound represented by the general formula (式) can also be produced by the method shown below.
2ノ2 no
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M e
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M e
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(式中、 Xはハロゲン原子を、 X！ , X 2 ， R , および R2 は 前記と同一の意味を示す） (Wherein, X represents a halogen atom, and X !, X 2 , R, and R 2 have the same meanings as described above.)
一般式 （I) で表さる化合物から、 一般式 （IV) で表される 化合物を得る工程は、 一般式 （ΠΠ で表される化合物に塩基の 存在下、 3—メ チルァ ミノ ピベリ ジンまたはその塩酸塩を反応 させることにより行われる。 反応ば例えば、 N, N—ジメ チル ホルムア ミ ド ( D M F ) 、 ジメチルスルホキサイ ド （ D M S 0 ) 1 , 3—ジメ チルー 2—イ ミダゾリ ジノ ン （ D M 1 ) 、 N , N —ジメ チルァセ トア ミ ド （ DMA) 、 N—メ チルビペリ ドン、 へキサメ チルホスホルア ミ ド （ H M P A ) 等の非プロ ト ン性溶 媒中で行われ、 用いられる塩基としては、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N—メ チルモルホ リ ン等の三級ア ミ ンゃ、 炭酸カ リ ウム、 水酸 化ナ ト リ ゥム等の無機塩基があげられる。 反応温度は 5 0〜The step of obtaining a compound represented by the general formula (IV) from a compound represented by the general formula (I) comprises the step of obtaining a compound represented by the general formula (ΠΠ) in the presence of a base in a compound represented by the formula: For example, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DM1) ), N, N The reaction is carried out in a non-protonic solvent such as dimethylacetamide (DMA), N-methylbiperidone, hexamethylphosphoramide (HMPA), etc., and the base used is triethylamine, Examples include tertiary amines such as N-methylmorpholine, and inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydroxide. Reaction temperature is 50 ~
1 5 0 *Cの範囲、 好ま しく は 1 0 0 'C前後で、 反応時間は 1〜 1 0時間、 好ま しく は約 6時間で行われる。 The reaction is performed in the range of 150 * C, preferably around 100'C, and the reaction time is 1 to 10 hours, preferably about 6 hours.
一般式 （IV) で表される化合物から、 一般式 （ I ) で奉され る化合物を得る反応は、 一般式 （IV) で表される化合物に、 一 般式 （ V ) で表される化合物、 例えば N a 0 M eを溶媒中反応 させることにより行われる。 ここで用いられる溶媒は前記と同 様な非プロ ト ン性溶媒が用いられる。 反応温度は 5 0〜 1 2 0 'C、 好ましく は 8 0〜 9 0 で行われ、 反応時間は 0.5〜 3時 間で行われる。 またこの工程で反応させる一般式 （V ) で表さ れる化合物の使用量は、 1〜 2当量が適当である。  The reaction for obtaining the compound represented by the general formula (I) from the compound represented by the general formula (IV) is performed by adding the compound represented by the general formula (IV) to the compound represented by the general formula (V) For example, the reaction is performed by reacting Na0Me in a solvent. The solvent used here is the same nonprotonic solvent as described above. The reaction temperature is from 50 to 120'C, preferably from 80 to 90, and the reaction time is from 0.5 to 3 hours. The amount of the compound represented by the general formula (V) to be reacted in this step is suitably 1 to 2 equivalents.
一般式 （ I ) で表される化合物から、 式 （ Π ) で表される化 合物を製造する工程は常法の加水分解で行われる。  The step of producing the compound represented by the formula (Π) from the compound represented by the formula (I) is carried out by a conventional hydrolysis.
本発明の製造方法において用いられる一般式 （ I ) 、 一般式 (IE》 、 一般式 （IV) で表される化合物はいずれも新規化合物 であり、 一般式 （VI) で表される化合物として本発明の一部を 構成する。  The compounds represented by the general formula (I), the general formula (IE) and the general formula (IV) used in the production method of the present invention are all novel compounds, and the compounds represented by the general formula (VI) It forms part of the invention.
〔実施例〕  〔Example〕
以下に実施例をあげて、 本発明をさ らに詳細に説明するが、 本発明はこれらに何ら限定されるわけではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
m ι 1—シクロプロピノレー 6 , Τ , 8— ト リ フルオロー 1 , 4 一 ジヒ ドロー 4—ォキソ一 3 —キノ リ ンカルポン酸ア ミ ドの合成 m ι Synthesis of 1-cyclopropinole 6, Τ, 8- trifluoro-1,4-dihydro 4-oxo-13-quinolinecarponic acid amide
1 ーシク ロプロビル一 6 , 7 , 8 — ト リ フルォロ一 1， 4 一 ジヒ ドロ一 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 8 5.0 g、 ト リ エチルァ ミ ン 3 6.4 gを、 ク ロ 口ホルム 5 0 0 m 1 に溶解し、 1-Cycloprovir-6,7,8—Trifluoro-1,4-dihydro-4-1-oxo-3-3—Quinolincarboxylic acid 85.0 g, Triethylammine 36.4 g, Cross-linked form 5 0 0 m 1
0〜 5てに冷却した。 そこへクロ口炭酸ェチル 3 6.0 gを滴下 し、 そのまま 1 5分攬拌した。 その溶液に 2 8 %アンモニア水 5 5.0 gを入れ、 1時間攪拌後、 析出した結晶を濾取 · 乾燥し、 目的化合物 6 3.5 gを得た。 Cooled to 0-5. Thereto was added dropwise 36.0 g of ethyl ethyl carbonate, and the mixture was stirred for 15 minutes as it was. To the solution was added 55.0 g of 28% aqueous ammonia, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 63.5 g of the desired compound.
融点： 2 3 2.5〜 2 3 3.5て  Melting point: 2 3 2.5 ~ 2 3 3.5
1 H - N M R ( C D C 13 ) 1 H - NMR (CDC 1 3 )
.366(br.s, 1H) 、 8.885(s, 1H)、 8.122(ddd, J=10.14Hzs .25Hz, 2.31Hz, 1H) 、 5.801(br.s, 1H) 、 3.90- 4. OO , 1H)、 1.05-1.20 (m, 4H) ,.366 (br.s, 1H), 8.885 (s, 1H), 8.122 (ddd, J = 10.14Hz s .25Hz, 2.31Hz, 1H), 5.801 (br.s, 1H), 3.90- 4. OO, 1H), 1.05-1.20 (m, 4H),
m 2  m 2
1 ーシク ロブ口ピル一 6 , 8 —ジフルォロ一 1 , 4—ジヒ ド α - 7 - ( 3 —メチルア ミノ ビペリ ジノ ） 一 4一ォキソ一 3 — キノ リ ンカルボン酸ァ ミ ドの合成  Synthesis of 1-cyclobutyral pill-6,8-difluoro-1,4-dihydro α-7- (3—methylaminobiperidino) -14-oxo-1-3—quinolinecarboxylic acid amide
実施例 1で得られた 1 —シク ロプロピル一 6 , 7 , 8 — ト リ フルォ口一 1 , 4ージ匕 ドロー 4ーォキツー 3 —キノ リ ンカル ボン酸ア ミ ド 8.5 g、 3 —メ チルア ミ ノ ビペリ ジン · 2塩酸塩 8..4 g、 ト リ エチルァ ミ ン 1 2. 1 gを、 D M I 5 0 m 1 に加え、 1 0 0 'Cで 4時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水 1 0 0 m l を加え、 析出した結晶を濾取 ' 乾燥し、 目的化合物 7.8 gを得た。 融点 ： 2.2 3. 0〜 2 2 5. 0 °C 1-cyclopropyl-1- (6,7,8) obtained in Example 1-trifluo- mouth 1,4-di-do draw 4-oxo-2 3-quinolinecarbonic acid amide 8.5 g, 3-methylamino Noviperidine dihydrochloride (8.4.4 g) and triethylamine (12.1 g) were added to DMI (50 ml), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 100 ml of water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 7.8 g of the desired compound. Melting point: 2.23.0-22.2 ° C
1 H - N M R ( C D C 1 a )  1 H-N M R (C D C 1 a)
9.523(br.s, 1H) 、 8.805(s, 1H)、 7.886(dd, J= 1.65Hz , 12.05 Hz, 1H) 、 5.779 (br.s, 1H) 、 3.85- 4.00 (m , 1H)、 2.70-3.60 (m, 5H) 、 2.517(s, 1H)、 1.40-2.10 (m, 4H)、 1.10- 1.35(m,9.523 (br.s, 1H), 8.805 (s, 1H), 7.886 (dd, J = 1.65Hz, 12.05 Hz, 1H), 5.779 (br.s, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 2.70 -3.60 (m, 5H), 2.517 (s, 1H), 1.40-2.10 (m, 4H), 1.10- 1.35 (m,
4H) 4H)
荬施例 3 荬 Example 3
1 ーシク ロプロビル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 8 —メ トキシ一 7 — ( 3 —メ チルア ミ ノ ビペリ ジノ ） 一 4 —ォキ' ソー 3 —キノ リ ンカルボン酸ア ミ ドの合成  1-Cycloprovir-1 6-Fluoro-1,4 dihidro 8-Methoxy-1 7- (3-Methylaminobiperidino) 1-4-Oki'so3-Synthesis of quinolinecarboxylic acid amide
実施例 2で得られた 1 ーシク ロプロ ピル一 6 , 8 —ジフルォ 口一 1 , 4 —ジヒ ドロー 7 — ( 3 —メ チルア ミ ノ ビペリ ジノ ） — 4 —ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸ア ミ ド 3. 8 g、 2 8 % - N a O M e 2. 9 gを、 D M I 2 O m l,に加え、. 8 0 — 9 0 *C で 1時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水 3 0 m 1 を加え、 析出した結晶を濾取 · 乾燥し、 目的化合物 2. 5 gを得 た。  1-cyclopropyl-1,6-difluoro-1,6-dihidro 7 obtained in Example 2 — (3—methylaminobiperidino) —4—oxo-1-3-quinolinocarboxylic acid 3.8 g, 28% -2.9 g of NaOMe were added to 2 ml of DMI, and the mixture was heated and stirred at 80-90 * C for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, 30 ml of water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 2.5 g of the desired compound.
融点 ： 2 0 8. 0〜 2 0 9. 0て  Melting point: 28.0-29.0
1 H - N M R ( C D C 1 3 )  1 H-N M R (C D C 13)
9.598(br.s, 1H) 、 8.836(s, 1H)、 7.862(d, J=12.54Hz, 1H) 、9.598 (br.s, 1H), 8.836 (s, 1H), 7.862 (d, J = 12.54Hz, 1H),
5.753(br.s, 1H) 、 3.90-4.00 (m, 1H)、 3.740(s, 1H)、 2.60- 3.70(m, 5H) 、 2.487 (s, 3H)、 1.20- 2.20 (ra, 4H)、 0.85-1.20 (m, 4H) 5.753 (br.s, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.740 (s, 1H), 2.60-3.70 (m, 5H), 2.487 (s, 3H), 1.20-2.20 (ra, 4H), 0.85-1.20 (m, 4H)
荬施例 4 荬 Example 4
—1 —シク ロプロ ピル一 6 —フルオロー 1丄 4 ージヒ ドロー 8 ーメ トキシ一 7 — ( 3 —メチルア ミノ ビペリ ジノ ） 一 4 —ォキ ソー 3 —キノ リ ンカルボン酸の合成 —1 —Cyclopropyl 6 —Fluoro 1 丄 4 Jihi Draw 8 Synthesis of 7- (3-Methylaminobiperidino)-14-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
実施例 3で得られた 1 ーシク口プロピル一 6 —フルオロー 1, 1-six-mouth propyl 1-6—fluoro-1, obtained in Example 3
4—ジヒ ドロー 8—メ トキシ一 7 — （ 3 —メ チルア ミノ ビペリ ジノ ） 一 4—ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸ア ミ ド 0.3 g、 濃硫酸 0* 3 m Γを水 0, 6 m 1 に加え、 6時間加熱還流した。 反 応液を冷却後、 2 5 %水酸化ナ ト リ ゥム水にて p Hを 7〜 8に 調整し、 折出した結晶を濾取 · 乾燥し、 目的化合物 0.2 gを得 た。 4—Dihydro 8—Methoxy 7— (3—Methylaminobiperidino) 1-4—Oxo 3—Quinolincarboxylic acid amide 0.3 g, concentrated sulfuric acid 0 * 3 mΓ water 0.6 m In addition to 1, the mixture was heated under reflux for 6 hours. After cooling the reaction solution, the pH was adjusted to 7 to 8 with 25% sodium hydroxide water, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.2 g of the desired compound.
融点： 1 2 2.0〜： L 24.0 'C  Melting point: 1 22.0 ~: L 24.0 'C
1 H— N M R ( D M S 0 _ d 6 ) 1 H—NMR (DMS 0 _ d 6 )
8.817(s, )、 7.875(d, J=11.08Hz, 1H) 、 00-4.10(m, 1H)， 3.750(s5 3H)、 2.70-3.70(m, 5H)、 2.491 (s, 3H)、 1.30-2*10 On, 4H) 、 0.90-1.30(m, 4H) 8.817 (s,), 7.875 ( d, J = 11.08Hz, 1H), 00-4.10 (m, 1H), 3.750 (s 5 3H), 2.70-3.70 (m, 5H), 2.491 (s, 3H), 1.30-2 * 10 On, 4H), 0.90-1.30 (m, 4H)
実施例 5 Example 5
1 —シク ロプロピル一 6 , 8 —ジフルォロ一 1 , 4—ジヒ ド 口一 7 — ( 3 —メチルア ミノ ビぺ ジノ） 一 4一ォキソ一 3 — キノ リ ンカルポン酸ジメ チルァ ミ ドの合成  1—Cyclopropyl-6,8—Difluoro-1,4—Dihydromethyl 7— (3—Methylaminobisdino) -14-1,4oxo-1 3—Synthesis of dimethyl phosphoramide quinoline
実施例 1で得られた 1 —シクロプロビルー 6 , 7 , 8 — ト リ フルォロ一 1 , 4ージヒ ドロ一 4—ォキソ一 3 —キノ リ ンカル ホ'ン酸ジメ チルァミ ド Ί.0 g、 3 —メチルァ ミノ ピぺリ ジン . 2塩酸塩 8.0 g、 トリェチルァミ ン 1 1.6 gを、 D M S 0 8 0 m l に加え、 1 0 0てで 6時間加熱攪拌した。 反応液より D M 1-Cycloprovir-6,7,8 obtained in Example 1-Trifluoro-1,4,4-dihydro-4-oxo-1 3-Dimethylamide of quinolinecarboxylic acid ホ .0 g, 3 —Methylaminopiperidine.2 hydrochloride (8.0 g) and triethylamine (11.6 g) were added to DMS (080 ml), and the mixture was heated and stirred at 100 and 6 hours. D M from reaction solution
50を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ - ( 1 0%M e 0 H - C H C 13 ) にて分離精製し、 目的化合 物 5. 9 gを得た。 50 was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel gel column chromatography-(10% Me0H-CHC13). 5.9 g of the product were obtained.
1 H - N M R ( C H C 1 3 - D M S 0 - d 6 ) 1 H-NMR (CHC 13-DMS 0-d 6)
9.601(br.s, 1H) 、 8.047(s, 1H)、 7.835(d, J=0.044Hz, 1H) 、 2.588-3.877 (m, 2H)、 3.091(s, 3H)、 2.988(s, 3H)、 2.687(s, 3H) 、 1.645-2.27T(m, 5H)、 1.121 - 1. 39 (in , 5H) 9.601 (br.s, 1H), 8.047 (s, 1H), 7.835 (d, J = 0.044Hz, 1H), 2.588-3.877 (m, 2H), 3.091 (s, 3H), 2.988 (s, 3H) , 2.687 (s, 3H), 1.645-2.27T (m, 5H), 1.121-1.39 (in, 5H)
龍例 6 Dragon example 6
1 ーシク ロプロビル一 6 —フルオロー 1 , 4 —ジヒ ドロ一 8 ーメ トキシー 7 — ( 3 —メ チルア ミ ノ ビペリ ジノ ） 一 4 ーォキ ソー 3 —キノ リ ンカルボン酸ジメ チルア ミ ドの合成  Synthesis of 1-cycloprovir-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy7- (3-methylaminobiperidino) -14-oxo-3-quinolinecarboxylate dimethylethylamide
実施例 5で得られた 1 ーシク ロプロ ピル一 6 , 8 ージフルォ ロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 3 —メ チルア ミ ノ ビペリ ジノ ） - 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸ジメ チルア ミ ド 2. 0 g を実施例 3と同様な方法で反応させ、 目的化合物 1. 0 gを得た < 1-cyclopropyl-1,6-difluoro-1,4-dihidro 7 obtained in Example 5 7- (3—methylaminobiperidino) -4-4oxo3-3-dimethylaminoquinoline carboxylate 2 Was reacted in the same manner as in Example 3 to obtain 1.0 g of the desired compound.
' H— N M R ( C H C 1 3 - D M S O - d 6 ) 'H— NMR (CHC 13-DMSO-d 6 )
8.072 (s, 1H)、 7.758(ds J=12.21Hz, 1H) 、 3.90-4.00 (m, 1H). 3.770 (s, 3H)、 3.00- 3.50 (m, 5H)、 3.090 (s, 3H)、 3.007 (ss 3H) 、 2, 652 (s, 3H)、 1.60-2.40 (m, 4H)、 0.90-1.20 (ra, 4H) 荬施例 7 8.072 (s, 1H), 7.758 (d s J = 12.21Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H). 3.770 (s, 3H), 3.00-3.50 (m, 5H), 3.090 (s, 3H) , 3.007 (s s 3H), 2,652 (s, 3H), 1.60-2.40 (m, 4H), 0.90-1.20 (ra, 4H)) Example 7
1 ーシク ロプロ ピル一 6 , 7 —ジフルオロー 1 , 4 —ジヒ ド 口一 8 —メ トキシ一 4 —ォキソ一 3 -キロ リ ンカルボン酸ア ミ ドの合成  Synthesis of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4—dihydric mouth 8—methoxy-1-4—oxo-1-3-kilocarboxylic acid amide
1 —シク ロプロ ピル一 6 , 7 —ジフルォロ一 1 , 4 ージヒ ド π— 8 —メ トキシ一 4 一ォキソ一 3 —キロ リ ンカルボン酸 1 4. 2 g、 ト リ ェチルァ ミ ン 5. 6 gをク ロ口ホルム 1 0 0 m l に溶 解し、 0〜 5 てに冷却した。 そこへク ロ 口炭酸ェチル 6. 0 gを 滴下し、 そのまま 1 5分攪拌した。 その溶液に 2 8 %アンモニ ァ水 6.0 gを入れ、 1時間攪拌後析出した結晶を濾取 · 乾燥し、 目的化合物 1 2.6 gを得た。 1 — Cyclopropyl 6, 7 — Difluoro 1, 4 dialdehyde π— 8 — Methoxy 1 4-oxo 3 — Kirolincarboxylic acid 14.2 g, Triethylamine 5.6 g Dissolved in 100 ml of black mouth form and cooled to 0-5. 6.0 g of black mouth carbonate The mixture was added dropwise and stirred for 15 minutes. To the solution was added 6.0 g of 28% aqueous ammonia, and after stirring for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 12.6 g of the desired compound.
融点 ： 2 4 9.0〜 2 5 5て  Melting point: 2 4 9.0 ~ 2 5 5
^ -NMR ( C D C 1 3 ) ^ -NMR (CDC 1 3)
9.458(br.ss 1H) 、 8.890(s, 1H)、 8.035(dd, J=10.23Hzs 8.58Hz, 1H) 、 5.744(br.s, 1H) 、 112(s, 3 〉、 4.00- 4.20 (m, 1H) 、 1.00-1.30(m, 4H) . 1 —シク ロブ口ビル一 6 —フルォ n— 1 , 4—ジヒ ドロ一 8 ーメ トキシ一 7— ( 3—メチルア ミノ ビペリ ジノ ） 一 4—ォキ ソ一 3—キノ ひ ンカルボン酸ア ミ ドの合成 9.458 (br.s s 1H), 8.890 (s, 1H), 8.035 (dd, J = 10.23Hz s 8.58Hz, 1H), 5.744 (br.s, 1H), 112 (s, 3>, 4.00-4.20 (m, 1H), 1.00-1.30 (m, 4H). 1 — Cyclob mouth building 6 — Fluoro n — 1, 4- dihydro 1 — 8-methoxy 1 7 — (3-Methylamino biperidino) 1 Synthesis of 4-oxo-3-quinoline carboxylic acid amide
実施例 7で得られた 1ーシク ロプロビル一 6 , 7 —ジフルォ 口一 1 , 4—ジヒ ロー 8 —メ トキシ一 4一ォキソ一 3 —キロ リ ンカルボン酸ア ミ ド 2.9 4 g、 3 —メ チルアミノ ビペリ ジン 2.3 gを、 D M I 1 0 m 1 に加え、 1 0 0てで 3時間半加熱攪 拌した。 反応液を冷却後、 水 2 0 m 1 を加え、 折出した結晶を 濾取 ·乾燥し、 目的化合物 0.5 gを得た。  1-cycloprovir-1-, 6,7-difluo-1,4-dihiro-8-methoxy-14-oxo-1-3 obtained in Example 7-kilo-carboxylic acid amide 2.94 g, 3-methylamino 2.3 g of biperidine was added to 10 ml of DMI, and the mixture was heated and stirred at 100 and three and a half hours. After cooling the reaction solution, 20 ml of water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.5 g of the desired compound.
融点および NM R値は実施例 3のものと一致レた。  The melting point and NMR value were consistent with those of Example 3.
〔産業上の利用可能性〕  [Industrial applicability]
.本発明方法によれば、 式 （ H ) で表される 1 ーシクロプロビ ルー 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8 —メ トキシー 7 — ( 3 —メ チルアミノ ビペリ ジノ ） 一 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ン 力ルポン酸を工業的に有利に製造することができる。  According to the method of the present invention, 1-cyclopropyl 6-fluoro-1,4-dihydro 8—methoxy 7— (3—methylaminobiperidino) 1 4-oxo-1 3—quinoli represented by the formula (H) Hydropyruonic acid can be produced industrially advantageously.

Claims

1. 一般式 （ I ) 1. General formula (I)
i l青i l blue
Figure imgf000015_0001
の
Figure imgf000015_0001
of
(式中、 および R2 は同一または異なって、 水素原子また は低級アルキル基を示し、 あるいは R, と R2 が窒素原子と一 緖になって 5〜 6員環の環状ア ミ ンを形囲成する） で表される化 合物を加水分解することを特徴とする式 （ Π ) (Wherein and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R, and R 2 are combined with a nitrogen atom to form a 5- to 6-membered cyclic amine. Which comprises hydrolyzing a compound represented by the formula (分解):
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
で表されるキノ 口 ンカルボン酸誘導体の製造方法, A method for producing a quinoline carboxylic acid derivative represented by
2. 一般式 （ I )
Figure imgf000016_0001
2. General formula (I)
Figure imgf000016_0001
(式中、 R, および R2 ば同一または異なって、 水素原子また は低級アルキル基を示し、 あるいは Rt と R2 が窒素原子と一 緖になって 5〜 6員環の環状アミ ンを形成する） で表されるキ ノ ロンカルボン酸誘導体を製造する方法であって、 一般式 （I) (Wherein R and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R t and R 2 are combined with a nitrogen atom to form a 5- to 6-membered cyclic amine. Forming a quinolone carboxylic acid derivative represented by the general formula (I)
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
(式中、 Xt および x2 は同一または異なって、 ハロゲン原子 を、 Ri および R2 は前記と同一の意味を示す） で表される化 合物に、 3—メチルァミノ ピペリジンまたはその塩酸塩を反応 させ得られる一般式 （IV)
Figure imgf000017_0001
(Wherein, Xt and x 2 are the same or different, a halogen atom, Ri and R 2 are the show the same meaning as) the represented of compounds with 3-Mechiruamino piperidine or reacting the hydrochloride salt General formula (IV) obtained
Figure imgf000017_0001
(式中、 X2 、 R , および R2 は前記と同一の意味を示す） で 表される化合物に、 一般式 （ V ) (Wherein X 2 , R, and R 2 have the same meanings as described above), and a compound represented by the general formula (V)
X 3 0 M e ( V )  X 3 0 Me (V)
(式中、 X3 はアルカ リ金属を示す） で表される化合物を反応 させることを特徴とする製造方法。 (Wherein X 3 represents an alkali metal).
3. 一般式 （VI)  3. General formula (VI)
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
(式中、 および R2 は同一または異なって、 水素原子また は低級アルキル基を示し、 あるいは R , と R2 が窒素原子と一 緖になって 5〜 6員環の環状ア ミ ンを形成する。 R3 はハロゲ ン原子または 3 —メ チルァ ミ ノ ピぺリ ジン一 1 一ィ ル基を、 R はハロゲン原子またはメ トキシ基を示す） で表されるキノ ロ ン 力ルポン酸誘導体。 (Wherein, and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R, and R 2 are combined with a nitrogen atom to form a 5- or 6-membered cyclic amine. R 3 represents a halogen atom or a 3-methylethylaminopyridine group, and R represents a halogen atom or a methoxy group.
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