Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków 5,8-dihydrofuro [3,2-bl,8-nafty- rydynowych o ogólnym wzorze 1, w iktórym R1 oznacza (grupe alkilowa o 1—*6 atomach wegla, a M .oznacza atom wodoru, metalu alkalicznego lub me¬ talu ziem alkalicznych, imajacych znakomite wla¬ sciwosci przeciwbakteryjne zarówno wdbec bakte¬ rii Gram-ujemnych, jak i bakterii Gram-dodatnich.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja doskonala aktywnosc przeciwbakte- ryjna wobec bakterii Gram-ujemnych i Gram-do- datnich, wyzsza niz kwas oksolinowy, taki jak kwas 5-etylo-5,8-keto-l,3-dioksolo [4,5-g] chinolino- karboksylowy-7, którego istruktura chemiczna jest fpodobna do zwiazku wytwarzanego sposobem we¬ dlug wynalazku, a który jest znany jako doskonaly srodek przeciwbakteryjny, opisany w J. Med.Chem., 11, 160 (1968). Równiez jego aktywnosc, jak iprzypuszcza sie, jest silniejsza niz kwasu 5-etylo- ,-2,3,5,8-tetrahydEOi8-ketofuro [2,3-g]-chinolinokar- iboksylowegc-7, który jest znany jako wykazujacy aktywnosc przeciwbaikteryjna równowazna z akty¬ wnoscia kwasu oksalinowego, jak opisano w Che¬ mical Abstracts, 76, str. 72499, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3773769, opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec (DOS) ¦nr 2030899.Clównym celem wynalazku bylo opracowanie nowego sposobu wytwarzania zwiazku przeciwbak- 10 15 20 25 teryjnego majacego bardzo mala toksycznosc, któ¬ ry bylby skuteczny przeciw bakteriom zarówno Gram-ujemnym i jaik i Gram-dodatnim, a zwlasz¬ cza Rseudomonas aeruginosa.Jeszcze dodatkowym celem togo wynalazku bylo uzyskanie zwiazku przeciwtoakteryjnego, który mialby silniejsze dzialanie przeciwbakteryjne niz znany kwas 5-etylo-dO-2,3,5,8-tetrahydro-8--ketcfturo [2,3-g] ehinolinokarboksylowy-7 i kwas oksolinowy.Sposób wytwarzania nowych zwiazków 5,8-dihy¬ drofuro j3,2^b]-Jl^-naQyrydynowych o p^ólriym wzorze i, w którym R1 i M .maja wyzej podane znaczenie wedlug wynalazku polega na tym, ze ester kwasu l,4-dihydiro-l-alkilo-4-keto-6-hydroksy- -7-formylo-1,8-jnaftyrydynokarboksylowego-3o ogól¬ nym wzorze 9, w którym R1 ma wyzej podane zna¬ czenie, a R3 oznacza gruje alkilowa o 1^6 atomach wegla, ogrzewa sie w obecnosci eatru kwasu bro- momalonowego, po czyim dziala sie kwasem lub za¬ sada alkaliczna wytwarzajac ikwas 5,8-dihydro75- -alkilo-8nketofuro-I3,2-bJ-l,B-naftyrydyinodwukarbo- ksylowy-2,7 o ogólnym wzorze 10, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie i uzyskany zwiazek o wzo¬ rze 10 poddaje sie dekarboksylacji i ewentualnie przetwarza uzyskany zwiazek w postaci wolnego kwasu karbóksylawego w odpowiedni karbdksylan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku zgodnie z zalaczonym schematem 1, w którym sym- 116 341'¦ V ¦ '¦ " 3 bole R1, R*-i R*, kazdy z osobna, oznaczaja grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym majacym 1—6 atomów wegla, np. grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, lub n-butylo- wa, A oznacza grupe alkoksylowa o 1—6 atomach 5 wegla, taka, jak grupa etoksylowa lub grupe dwu- alkiloaminowa, w której kazda czesc alkilowa ma 1—6 atomów wegla, np. grupe dwumetyloaminowa lub dwuetyloaminowa, a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego lub metalu ziem al- io kalicznych, np. atom sodu, potasu, wapnia lub ma¬ gnezu, korzystnie atom sodu.W powyzszych procesach najpierw nitruje sie 3- -alkoksy-2-metylopirydyne o wzorze 3 dla uzyska¬ nia 3-alkoksy-2-metylo-6-nitropirydyny o wzorze 4, 15 która nastepnie redukuje sie do 3-alkoksy-2-mety- lo-6-aminopirydyny o wzorze 5.Nitrowanie moze byc przeprowadzone w zwykly sposób przy uzyciu kwasu azotowego dymiacego w obecnosci kwasu siarkowego, w temperaturze od 20 okolo 0°C do okolo 40°C, korzystnie w temperatu¬ rze pokojowej, tj. okolo 15—30°C, mieszajac. Re¬ dukcje mozna przeprowadzic stosujac katalizator, taki jak czern palladowa, nikiel Raney'a i tym podobne, w rozpuszczalniku, np. alkoholu, takim 25 jak metanol, etanol i tym .podobne.Nastepnie, otrzymany zwiazek o wzorze 5 i ester kwasu alkoksymetylenomalonowego lub ester kwa¬ su dwualkiloaminometylenomalonowego o wzorze A—CHi=C(COOR3)2, ogrzewa sie w temperaturze 30 od okolo 50°C do okolo 150°C, ewentualnie w obec¬ nosci rozpuszczalnika organicznego, takiego jak me¬ tanol, etnol i tym podobne lub chloroformu, ko¬ rzystnie w obecnosci alkoholu, dla uzyskania 3-al- koksy-2-metylo-6^(2,2-dwualkoksykarbonyloeteny- 35 lo)-aminopirydyny o wzorze 6, która nastepnie ogrzewa sie w temperaturze od okolo 200°C do oko¬ lo 20O°C, w rozpuszczalniku niepolarnym o wyso¬ kiej temperaturze wrzenia od okolo 200°C do okolo 300°C, takim jak eter fenylowy, dwufenyl i tym po- 40 . dobne, dla uzyskania estru kwasu 6-alkoksy-7-me- tylo-4-hydroksy-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3, o wzorze 7.Otrzymany zwiazek o wzorze 7 alkiluje sie w zwykly sposób, np. przez ogrzewanie z halogen- 45 kiem alkilu, np. jodkiem etylu, w obecnosci akcep¬ tora chlorowcowodoru, takiego jak weglan potasu, weglan sodu, amina trzeciorzedowa, np. trójetylo- amina lub przez alkilowanie kwasem dwualkilo- siarkowym, dla uzyskania estru kwasu 1,4-dihydro- 50 -l-alkilo-4-keto-6-alkoksy-7-metylo-l,8-naftyrydy- nokarboksylowego-3, o wzorze 8, który przetwarza sie na ester kwasu l,4-dihydro-alkilo-4-keto-6-hy- droksy-7-formylo-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3, o wzorze 9, przez polaczenie dwóch reakcji, tj. utle- 55 niania i hydrolizy, w tej kolejnosci lub odwrotnej, korzystnie najpierw utleniania i nastepnie hydro¬ lizy.Utlenienie grupy 7-metylowej srodkiem utlenia¬ jacym, takim jak dwutlenek selenu i temu podob- 60 ne daje w pozycji 7 grupe formylowa, a hydroliza grupy 6-alkoksylowej kwasem Lewisa', takim jak halogenek glinu, trójbromek boru i tym podobne daje w pozycji 6 grupe hydroksylowa.Utlenienie moze byc przeprowadzone przez ogrze- 65 4 wanie zwiazku o wzorze 8 ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika, korzystnie, takiego jak sulfolan, sulfon metylowy i tym podobne. Hydrolize mozna przeprowadzic w chlorku metylenu lub dwusiarcz¬ ku wegla, korzystnie w chlorku metylenu, w tem¬ peraturze pokojowej.Nastepnie zwiazek o wzorze 9 poddaje sie typo¬ wej reakcji zamkniecia pierscienia, np. reakcji Weisa, jak opisano w J. Heterocyclic Chem, 15, 29 (1978), przez ogrzewanie zwiazku w obecnosci estru kwasu bromomalonowego w rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, metyloetyloketon, dwu- chloroetan i tym podobne, korzystnie dwuchloro- etanie, w obecnosci akceptora chlorowcowodoru, takiego jak trójetyloamina, weglan potasu i tym podobne i dzialanie kwasem, np. rozcienczonym kwasem siarkowym i temu podobne lub zasada alkaliczna, np. weglanem potasu, wodorotlenkiem sodu i tym podobne, korzystnie rozcienczonym kwasem siarkowym, najlepiej 20% obj7obj. roztwo¬ rem wodnym kwasu siarkowego, aby uzyskac kwas 5,8-dihydro-5-alkilo-8-ketofuro [3,2-b]-l,8-naftyry- dynodwukarboksylówy-2,7, o wzorze 10, poprzez hydrolize, dekarbolizacje i dehydratacje zwiazku posredniego o wzorze 2.Otrzymany zwiazek o wzorze 10 poddaje sie de- karboksylacji przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w rozpuszczalniku, takim jak dwumetylo- acetamid, dwumetyloformamid, chinolina i w obec¬ nosci pylu miedziowego, tlenku miedziawego, tlen¬ ku miedziowego, korzystnie w dwumetyloacetami- dzie w obecnosci tlenku miedziawego, uzyskujac kwas 5,8-dihydro-5-alkilÓ-8-ketofuro-[3,2-b]-l,8-na- ftyrydynokarboksylowy-7 o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 1 moga byc przetworzone w zwykly spo¬ sób na ich sole metalu alkalicznego lub "metalu ziem alkalicznych.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja doskonala aktywnosc przeciwbakteryjna a równoczesnie wykazuja bardzo mala toksycz¬ nosc. Tym samym zwiazki te sa bardzo pozytecz¬ nymi srodkami przeciwbakteryjnymi. Aktywnosc przeciwbakteryjna (in vitro) i ostre zatrucie (LD50) Tabela Minimalne stezenie hamujace (MIC, jug/ml) * Badane organizmy E. coli NIHJ Pr. mirabilis Pr. vulgaris K. pneumoniae, Typ 1 Ser. marcescens 13014 Ent. cloacae 12001 Ps. aeruginosa 2063 S. aureus LDjo (myszy, dozylnie, mg/kg) . Zwiazek 0 wzorze 1 R1 = C2H5 ^0,2 ^0,2 ^0,2 1,6 0,4 0,4 3,1 3,1 221,3 1 Kwas oksoli- nowy S0,2 3,1 0,8 0,8 25 | 3,1 * Okreslone znormalizowana metoda Japonskiego To¬ warzystwa Chemiterapeutycznego: metoda rozcienczen kultury, zasada wyciagu hodowli agarowej, wysiewa¬ no 106/ml bakterii i hodowano w inkubatorze w tern peraturze 37° Cw ciagu 18 godzin.116 341 5 6 nowych zwiazków przedstawiono w nastepujacej tabeli, w porównaniu ze znanym kwasem oksoli- nowym.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug tego wy¬ nalazku moga byc podawane ludziom doustnie w 5 dawkach dziennych od okolo 250 mg do okolo 3000 mg u doroslych, które moga byc podawane w dawkach dzielonych normalnie na trzy razy dzien¬ nie.Zwiazki moga byc stosowane w typowej postaci io dawkowania takiej, jak tabletka, kapsulka, proszek lub syrop, które moga zawierac typowe srodki wia¬ zace takie, jak hydroksymetylopropyloceluloza. kar boksymetyloceluloza i tym podobne, srodki po¬ wierzchniowo czynne takie, jak stearynian glikolu is polietylenowego i(MYS-40), zarobki (nosniki) takie, jak skrobia, laktora, glukoza i tym podobne, które znane sa w tej dziedzinie.Typowe zestawy farmaceutyczne sa podane poni¬ zej, lecz jest zrozumiale samo przez sie, ze nowe 20 zwiazki moga byc wytwarzane w innych postaciach dawkowania znanych w tej dziedzinie, odpowied¬ nich do podawania doustnie.Zestaw I (kapsulka) 25 Zwiazek o wzorze 1 (R1 = C2H5) 250 mg Skrobia kukurydziana 37,5 mg Hydroksymetylopropyloceluloza 7,5 mg Stearynian magnezu 2,5 mg Stearynian glikolu polietylenowego 2,5 mg 30 Razem 300 mg Zestaw II (kapsulka) Zwiazek o wzorze 1 (R1 = C2H5,sól 35 sodowa, jednowodzian) 289,7 mg Skrobia kukurydziana 30,3 mg Hydroksymetylopropyloceluloza 7,5 mg Stearynian magnezu 2,5 mg Razem 330 mg 40 Powyzszym zestawem farmaceutycznym moze byc napelniona kapsulka z utworzonej zelatyny i podawana doustnie.Wynalazek jest dalej objasniony nastepujacymi 45 przykladami, przy czym, jesli nie zaznaczono ina¬ czej, wszystkie czesci, procenty, proporcje i tym po¬ dobne sa podane wagowo.Przyklad I. Do roztworu 70 m 3-etoksy-2-me- tylopirydyny (zwiazek o wzorze 3, w którym R2 = 50 = C2H5) rozpuszczonego, chlodzac lodem, w 280 ml kwasu siarkowego, mieszajac wkroplono mieszani¬ ne roztworu 42 ml dymiacego kwasu azotowego i 50 ml stezonego kwasu siarkowego, utrzymujac temperature reakcji w zakresie 0—3°C. Po dodatko- 55 wym mieszaniu w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut mieszanine poreakcyjna wlano do wody z lodem i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto woda, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i stezono. Uzyskano 85 g 3-etoksy-2-metylo-6- 90 -nitropirydyny (zwiazek o wzorze 4, w którym R2 = = C2H5) o temperaturze topnienia 90—92°C.Analiza elementarna: C H N obliczono dla C8H10N2O3 52,74 5,53 15,38 otrzymano 52,53 5,47 15,21 65 18,2 g zwiazku nitrowego otrzymanego powyzej zawieszono w 300 ml etanolu i poddano redukcji pod cisnieniem normalnym, stosujac 2 g 5% czerni palladowej. Po zakonczeniu reakcji katalizator od¬ saczono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowano z benzenu, otrzymujac 13,8 g 3-etoksy-2-metylo-6- -aminopirydyny) zwiazek o wzorze 5, w którym R2 = C2H5) o temperaturze topnienia 98—99°C.Analiza elementarna: obliczono dla C8H12N20 otrzymano C 63,13 63,38 H 7,95 8,04 N . 18,41 18,27 C 59,61, 59,92 H 6,88 6,71 N 8,69 8,63 Roztwór 1,0,6 g zwiazku aminowego otrzymanego powyzej i 15,9 g etoksymetylenomalonianu dwu- etylu (zwiazek o wzorze A—CH=C(OOOR8)2, w któ¬ rym A = C2H50 a R8 = C2H5), rozpuszczonych w 30 ml etanolu, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i pozostawiono do ochlodzenia.Po dodaniu eteru izopropylowego wytracono kry¬ sztaly, odsaczono, otrzymujac 19,0 g 3-etoksy*2-me- tylo-6- (2,2-dwuetoksykarbonyloetenylo (-aminopiry- dyne) zwiazek o wzorze 6, w którym R* = "CjH5), która po ponownej krystalizacji z etanolu miala temperature topnienia 137—138°C.Analiza elementarna: obliczono dla C16H22N205 otrzymano 16,1 g zwiazku o wzorze 6 otrzymanego powyzej dodano do 160 ml wrzacego dautermu (mieszanina eteru dwufenylowego i dwufenylu) i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 1 godziny. Po ochlodzeniu odsaczono wytracone krysztaly, otrzymujac 11,8 g surowego produktu krystalicznego, który ponownie przekrystalizowano z dwumetyloformamidu, otrzymujac 6-etoksy-4-hy- droksy-7-metylo-l,8-naftyrydynokarboksylan-3-ety- lu (zwiazek o wzorze 7, w którym R2 = R8 = C2H5 (o temperaturze topnienia 279—282°C (rozklad).Analiza elementarna: obliczono dla C^HieN^ otrzymano.Mieszanine 11,0 g zwiazku o wzorze 7 otrzyma¬ nego powyzej i 6,6 g weglanu potasu w 110 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 90—100°C w ciagu 10 minut, przy czym do miesza¬ niny reakcyjnej wkroplono 7,5 g jodku etylu i do¬ datkowo mieszano w tej samej temperaturze w cia¬ gu 1 godziny.Po odsaczeniu substancji nierozpuszczalnych prze¬ sacz stezono pod zmniejszonym cisnieniem i do po¬ zostalosci dodano wody i chloroformu. Odzielona warstwe chloroformowa przemyto woda, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i stezono, otrzymujac 10,5 g surowego produktu krystalicznego.Po ponownej krystalizacji z etanolu uzyskano 1,4- -dihydro-6-etoksy-l-etylo-7-metylo-4-keto-l,8-naf- tyirydynokarboksylan-3-etylu (zwiazek o wzerze 8, w którym R1=R2=R8=C2H5) o temperaturze topnie¬ nia 163—164°C. c 60,86 60,67 H 5,84 5,98 N 10,14 9,97 Analiza elementarna: obliczono dla C^H^N^ otrzymano C 63,14 62,93 H 6,62 6,59 N 9,21 9,3611« 341 H 5/70 5,44 N 8,80 8,91 2K);2 g zwiazku -o wzorae '8, wyiaea, ograew-an© w ^eittperaturze 175—1T8° w at- laaosSerae azotu, az -do stoczenia, zwiasfea 4oteno w kilku porcjach 10 £ dwutlenku n&mm i •utrzymujac strumien azotu, prowadzono ttetfkrc}e w takich s&fnycfri warumteasdh w ciagu 20 minut.J*o ochlodaeniu 'mieszaniny #©o!ano cMoroformu, nastepnie odsaczono s^bstanje nierozpuszczalne i przesacz stezono pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowano z etanolu, uzysku¬ jac 13,2 g l,4-dihydro-6-etoiksy-l-etylo-17-formylo-4- -Iceto-l^-inaftyrydynokarhoksylaiiu-S-etylu o tem- ptmtmzt topnienia *0fr—IW.Analiza elementarna: t obliczono dla C16Hi€N805 60,37 otrzymano 60,58 Do roztworu 20,5 g teromku glinu w ^O ml dwu¬ siarczku wegla, chlodzac lodem, dodano S,95 g zwiazku Otrzymanego powyzej i mieszanine ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 1 godziny. Do roztworu poreakcyjnego oufts&ajac dodano 300 ml wody, nastepnie — w celu ekstrakcji — chtoffltfformu. Oddzielona warstwe chloroformowa przemyto woda, wysuszono bez¬ wodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik odpa¬ rowano pod zmniejszanym cisnieniem.Otrzymana pozostalosc przekrystalizowano z eta¬ nole utyskujac 313 g l,4*dChyro^l-etyló^-fbrmylo- 6-h3rdroksy-4-kelo-l,8*naftyfydynbkarboiksylanu-3 etylu (zwiazek o wzorze 9, w którym R1=R,=CZH5) o temperaturze topnienia 243—245°C.Analiza elementarna: C H N Obliczono dla Citfl14N|Os 57,93 4,86 9,65 otrzymano 58,04 4,82 9,57 Do 300 nil metyloetyloketonu dodano 6,0 g po¬ wyzszego zwiazku, 5,6 g bromomalonianu etylu i 4,5 g weglanu potasu, po czym mieszanine ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 9 godzin. Po odsaczeniu substancji nie¬ rozpuszczalnych przesacz stezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z zelem krzemionkowym. Po eluowaniu chloroformem i usunieciu rozpuszczal¬ nika otrzymano 6,1 g 5-etylo-3-hydroksy-8-keto-2,3, 5,8-tetrahydrofuro [3,2-b]-l,8-naftyrydynotfójkarbo- ksylanu-2,2,7 trójetylu o temperaturze topnienia 193°C.Analiza elementarna C H N obliczono dla C^H^N^Ó* 56,24 5,39 6,25 otrzymano 59,80 5,32 6,21 1,2 g powyzszego zwiazku i 0,48 g weglanu pota¬ su, mieszajac dodano do roztworu 4 ml wody i 14 ml etanolu, po czym roztwór ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w temperaturze wrzenia w ciagu 30 minut, nastepnie do mieszaniny dodano 5 ml 2n roztworu wodnego wodorotlenku sodu i kontynuo¬ wano reakcje dodatkowo 30 minut.Mieszanine poreakcyjna nakwaszono kwasem sol¬ nym i wytracony osad krystaliczny odsaczono. Su¬ rowy produkt przekrystalizowano z dwumetylofor- mamidu, otrzymujac 0,52 g kwasu 5,8-dihydro-5- -etylo-8-ketofuró ([3,2-b]-l,8-naftyrydynodwukarbo- 10 15 * 25 30 35 40 45 50 55 ksylowego-2,7 (zwiazek o wzorze 10, w 'którym H**^ *=C£&.c) o tam^eratarze tapnfetofo W8°C. v Analiza elementarna: C H N obliczono dla Ow^N^O, 55,63 3,34 9,27 otrzymano 55,91 3,42 9,35 Mie^mma $25 mg -pylu toiedzfibw^go i 20 #*1 no-liny niej w strumieniu azotu 1,9 g zwiazku o wzorze #0.Pozwolono na |xtfnie&*£nie sie Uem^e^aiWfi^ lfcie- szansny reakcyjnej «ó i$5*C i utrzymywana fe&fcr- giczne mieszanie w tej sawej tem|era't«rze w ci#fc% dalszych 15 fifrimft, $* ocfo*o^teeMu, mteszafciwe ¥*- rfcakcyjaa dodafto 30 206 ml cMoro&ttMu i $rze*a- tmto aby Ws\»*ac substancje nierozp^zczalwe, pó czyto prSefcacz przebyto kilka razy 5% kwasem Sóf- ftym w e%i'U \*BuiWefcia eftiftdlSiy.Ponadto warstwe chlorofdrittoWa przemyto w<*fa, wyduszone bezwtfiftym «lal czalriik odparowano pofl zmniejszonym eisrifchieto.Otrzymaja poSestaleSe oczyfczezeho m fcólUHtólfe chrbmat^ralieznej z zelem krzemianowym.Po eluowaniu mieszanina ehiortformu i metaholu (97:3), nastepnie usunieciu rozpuszczalnika, uzyska¬ no surowy produkt krystaliczny* który przekrysta¬ lizowano z dwumetalefórmamidU. Otrzymano lvi g kwasu S^-dmydro-S-etyilo-S-ketofUreiC-S^-bl-ljB-na- ftyrydynoka w którym Ri=C2H5) o temperaturze topnienia 260°C.Analiza elementarna: C H N obliczono dla C^HioNzO, 60,46 4,26 10,88 otrzymano 86,^9 3,90 10,85 Do zawiesiny w 25Ó ml wódy 25,S g zwiazku otrzymanego powyzej, energicznie mieszajac wkro- plóno powoli okolo 100 ml In roztworu wÓcth£gb Wodorotlenku sodu. Mieszanine przesaczono w celu Usuniecia pewnej ilosci substancji nierozpuszczal¬ nych. }?rzez stopniowe dodanie do przesaczu etanolu wytracily sie sole sodowe.Pó oziebieniu lodem Wytracony osad krystaliczny odsaczono, otrzymujac 26,7 g jedhowodnego 5,8-di- hydro-5^etylo-8-ketofuro^[3,2-b]-l,8-naftyrydyrio- karboksyiahu-7 sodu o tórnperaiurzC to^nie^ia 300°C (rozklad); H N 52,35 52,18 3,72 3,84 9^40 9,27 Analiza elementarna: obliczono dla g13H9Nz04Na • H20 otrzymano Przyklad II. 5,0 g 5-etylo-3-hydr -2,3,5,^tetrahydrdfuro i[3,2-b]-l;&-naftyrydyriokar- bóksylanu-2,2,7 trójetylu dcktófab d6 tfO nil 2d* kwa^ su siarkowego i mieszarib w teni|^rattjrze ltttJ°d W ciagu 2 godzin. Po |ozwdleniu na ochlodzSrife sie, roztwór poreakcyjny wlanb do Wody z lodem.Wytracony Osad krystaliczny odsaczono i przekry¬ stalizowano z dwumetylófófrrlairiidu, otrzyrfiiljac 2,61 g kwasu 5,8-dihydro^5-e1yio-S-ketóiur<)-i[3l,2l-bi- -tS-nriftyrydynodwUk^rbdksylOWegó-^l (zWiazek o wzorze i0, w którym fti=€2H5) ti terri^raturze to|mienia 300toC.Mieszanine 10,0 g zwiazku otrzyin^mgo fwwy*6j i 120 mg tlenku miedziawego w 300 ml dwurttetjr-116 341 10 loforinamidu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym goraca mieszanine poreakcyjna przesaczono w celu usuniecia substancji nierozpuszczalnych. Przesacz stezono i wytracone krysztaly odsaczono,, nastepnie surowe krysztaly rozpuszczono w kwasie octowym, roztwór zadano weglem aktywnym i przesaczono.Przesacz zatezono az do wytracenia sie kryszta¬ lów i pozostawiono do ochlodzenia. Wytracone kry¬ sztaly odsaczono, przemyto eterem i wysuszono, otrzumujac 5,7 g kwasu 5,8-dihydro-5-etylo-8-keto- furo '[3,2-b]-l,8-naftyrydynokarboksylowego-7 (zwia¬ zek o worze 1, w którym Ri=CaH5).Przyklad III. Mieszanine 270 g kwasu 5,8-di- hydro-5-etylo-8-ketofuro i[3,2-b]-l,8-naftyrydokar- boksylowego-2,7 (zwiazek o wzorze 10, w którym R1=C2H5) i 3,24 g tlenku miedziawego w 4 1 dwu- metyloacetamidu ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w temperaturze -wrzenia w ciagu 2,5 godzin.Mieszanine poreakcyjna odparowano do suchosci i pozostalosc przemyto chloroformem. Otrzymano 203 g krysztalów pierwszego rzutu. Po odparowa¬ niu do suchosci roztworu chloroformowego otrzy¬ mano 12 g krysztalów drugiego rzutu.Otrzymane powyzej surowe produkty polaczono i sproszkowano, nastepnie sproszkowany produkt ogrzewano z chloroformem pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w celu rozpuszczenia. Po usunieciu zanieczyszczen przez odsaczenie przesacz zadano 21,5 g wegla aktywnego w celu odbarwie¬ nia. Uzyskany roztwór chloroformowy oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z 500 g zelu krze¬ mionkowego stosujac jako eluent 20 1 chloroformu.Eluent stezono pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 900 ml. Wytracone krysztaly odsa¬ czono, przemyto 800 ml chloroformu i wysuszono.Otrzymano 126,4 g kwasu 5,8-dihydro-5-etylo-8-ke- tofuro [3,2-b]-1,8-naftyrydynokarboksylowego-7 (zwiazek o wzorze 1, w którym R^C^Hj).Przyklad IV. Mieszanine 9,5 g kwasu 5,8-di- hydro-5-etylo-8-ketofuro [3,2-b]-1,8-naftyrydyno- dwukarboksylowego-2,7 (zwiazek o wzorze 10, w którym R^C^), 0,8 g pylu miedziowego i 250 ml ftalanu etylu ogrzewano w temperaturze 250— —260°C w ciagu 25 minut. Po ochlodzeniu miesza¬ nine poreakcyjna rozdzielono przez ekstrakcje do 5 warstwy chloroformowej i roztworu wodnego we¬ glanu potasu. Oddzielona warstwe wodna zakwa¬ szono kwasem solnym i wyekstrahowano chlorofor¬ mem, po czym ekstrakt zadano weglem aktywo¬ wanym, przemyto woda, wysuszono i stezono. Kry¬ li sztaly wytracone przez dodanie etanolu odsaczono, otrzymujac 4,2 g kwasu 5,8-dihydro-5-etylo-8-keto- furo![3,2-b]-l,8-naftyrydynokarboksylowego-7 (zwia¬ zek o worze 1, w którym R1=C^H5).Chociaz wynalazek zostal szczególowo opisany 15 powolujac sie na okreslone warunki jego realizacji, bedzie oczywiste dla specjalistów, ze moga byc do¬ konane w nim rózne zmiany i przeksztalcenia bez odstapienia od jego istoty i zakresu. 20 Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków 5,8-dihy- drofuro-l[3,2-b]-l,8-naftyrydynowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa 25 o 1,6 atomach wegla, a M oznacza atom wodoru, metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, znamienny tymr ze ester kwasu 1,4-dihydro-l-alki- lo-4-keto-6-hydroksy-7-formylo-l,8-naftyrydyno- karboksylowego-3 o ogólnym wzorze 9, w którym 30 R1 ma wyzej podane znaczenie, a R* oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, ogrzewa sie w obe¬ cnosci estru kwasu bromomalonowego, po czym dziala sie kwasem lub zwiazkiem alkalicznym wy¬ twarzajac kwas 5,8-dihydro-5-alkilo-8-ketofuro-j[3,2- 35 -b]-1,8-naftyrydynodwukarboksylowego-2,7 o ogól¬ nym wzorze 10, w którym R1 ma wyzej podane zna¬ czenie i uzyskany zwiazek o wzorze 10 poddaje sie dekarboksylacji i ewentualnie przeprowadza uzys- Jkany zwiazek w postaci wolnego kwasu karboksy- 40 lowego o ogólnym wzorze 1 w odpowiedni karbo- ksylan metalu alkalicznezgo lub metalu ziem alka¬ licznych. a 'X) CH3 N WZÓR 3 A=CH = C(C00R3|, =—?• CH3 N NQ2 WZÓR U C(< CH3 H WZÓR 6 [C00F?V ,C00R: CH3 N NH2 WZÓR 5 WZÓR 7 SCHEMATU)116 341 HO OCH ^ N N R1 0 3 COOR HOOC n X O -V COOH N I R1 WZÓR 9 WZÓR 10 WZÓR 1 SCHEMAT 1(2) COOM COOM WZÓR O (C2H5OOC)2^° HO COOC-Hc l b R1 WZÓR 2 ZGK o, Btm. zam. 9175 — 90 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL