JPS63437B2

JPS63437B2 -

Info

Publication number: JPS63437B2
Application number: JP54097973A
Authority: JP
Inventors: Yoshiaki Tanaka; Norio Suzuki
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-07-31
Filing date: 1979-07-31
Publication date: 1988-01-07
Also published as: JPS5622789A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で示され
る新規なチエノ〔３・２−ｂ〕〔１・８〕ナフチ
リジン−７−カルボン酸誘導体またはその塩に関
するものであり、これらの化合物は優れた抗菌力
を有するものである。本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示し
て説明する。（式中、Ｒは前記に同じ、R′およびR″は同一の、
あるいは異つた低級アルキル基を表わす）すなわち、１−アルキル−６−ブロモ−１・４
−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−１・８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エステル（）を
二酸化セレン等の酸化剤で酸化して１−アルキル
−６−ブロモ−７−ホルミル−１・４−ジヒドロ
−４−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エステル（）とし、ついでこれを炭酸ア
ルカリの存在下にチオグリコール酸エステルと加
熱して５−アルキル−５・８−ジヒドロ−８−オ
キソチエノ〔３・２−ｂ〕〔１・８〕ナフチリジ
ン−２・７−ジカルボン酸ジエステル（）へ誘
導する。このものを水酸化アルカリの存在下にア
ルコール中室温ないし60℃で部分加水分解して５
−アルキル−５・８−ジヒドロ−８−オキソチエ
ノ〔３・２−ｂ〕〔１・８〕ナフチリジン−２・
７−ジカルボン酸モノエステル（）とし、つい
でこれを銅または銅塩の存在下、キノリンあるい
はジメチルアセトアミド等の高沸点溶媒中で加熱
して脱炭酸反応を実施し、得られる５−アルキル
−５・８−ジヒドロ−８−オキソチエノ〔３・２
−ｂ〕〔１・８〕ナフチリジン−７−カルボン酸
エステル（）を酸あるいは塩基で加水分解する
ことによつて５−アルキル−５・８−ジヒドロ−
８−オキソチエノ〔３・２−ｂ〕〔１・８〕ナフ
チリジン−７−カルボン酸（）を得る。化合物
（）は常法により適宜、これらのアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩に導いて用いること
もできる。本発明の化合物はグラム陰性菌およびグラム陽
性菌に対して優れた抗菌作用を示す。次に、ピペ
ミド酸を対照薬物として、５−エチル−５・８−
ジヒドロ−８−オキソチエノ〔３・２−ｂ〕
〔１・８〕ナフチリジン−７−カルボン酸（、
Ｒ＝C₂H₅）の試験管内抗菌試験データを示す。最少発育阻止濃度（MIC、μｇ／ml）日本化学療法学会標準法平板希釈法；ハートインフユージヨン寒天培地接種菌量；10⁶／ml 培養条件；37゜、18時間

【表】

【表】次に実施例を示す。実施例６−ブロモ−１−エチル−１・４−ジヒドロ−
７−メチル−４−オキソ−１・８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル（、Ｒ＝R′＝C₂H₅）
10.2ｇと二酸化セレン3.33ｇとの混合物を200〜
220℃で２時間加熱する。放冷後、水を加えてク
ロロホルムで抽出し、抽出液は水洗し、乾燥した
のち、クロロホルムを留去する。残渣をシリカゲ
ルクロマトに付し、ベンゼン−クロロホルム
（10：２〜２：１）で溶出するフラクシヨンから
６−ブロモ−１−エチル−７−ホルミル−１・４
−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル（、Ｒ＝R′＝C₂H₅）
4.9ｇを得る。エチルアルコール−エーテルの混
液から再結晶すると融点189〜191℃の結晶が得ら
れ、IR（ν^KBr _nax）で1685cm^-1に、また、NMR
（CDCL₃、δppm）で10.33にホルミル基の吸収が
認められる。上記化合物（、Ｒ＝R′＝C₂H₅）1.0ｇ、炭酸
ナトリウム4.0ｇおよびチオグリコール酸エチル
0.5ｇをエチルアルコール100mlに加えて４時間還
流する。エタノールを留去し、残渣をクロロホル
ムで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥したのちク
ロロホルムを濃縮し、エチルアルコールを加えて
析出する結晶を濾取すると融点218〜220℃の５−
エチル−５・８−ジヒドロ−８−オキソチエノ
〔３・２−ｂ〕〔１・８〕ナフチリジン−２・７−
ジカルボン酸ジエチル（、Ｒ＝R′＝R″＝
C₂H₅）0.38ｇを得る。元素分析値C₁₈H₁₈N₂O₅Sとして計算値 C57.74、H4.85、N7.48 分析値 C57.69、H4.70、N7.56 上記化合物（、Ｒ＝R′＝R″＝C₂H₅）0.60ｇ
をメチルアルコール20mlに懸濁し、これに10％水
酸化カリウム／メチルアルコール５mlを加えて室
温で15分間、ついで50℃で５分間撹拌する。反応
液を水にあけて塩酸々性とし、析出晶を濾取す
る。クロロホルム−エチルアルコールから再結晶
すると５−エチル−５・８−ジヒドロ−７−メト
キシカルボニル−８−オキソチエノ〔３・２−
ｂ〕〔１・８〕ナフチリジン−２−カルボン酸
（、Ｒ＝C₂H₅、R′＝CH₃）および７−エトキシ
カルボニル−５−エチル−５・８−ジヒドロ−８
−オキソチエノ〔３・２−ｂ〕〔１・８〕ナフチ
リジン−２−カルボン酸（、Ｒ＝R′＝C₂H₅）
の混合物0.44ｇを得る。この混合物を銅粉0.05ｇ
およびキノリン10mlの混液に加え、200〜220℃で
15分間加熱する。放冷後、反応液を水にあけ、塩
酸々性としてクロロホルムで抽出する。抽出液は
水洗し、乾燥したのち、クロロホルムを留去す
る。残渣をシリカゲルクロマトに付し、クロロホ
ルムで溶出する部分から５−エチル−５・８−ジ
ヒドロ−８−オキソチエノ〔３・２−ｂ〕〔１・
８〕ナフチリジン−７−カルボン酸メチル〔Ｖ、
Ｒ＝C₂H₅、R′＝CH₃）および５−エチル−５・
８−ジヒドロ−８−オキソチエノ〔３・２−ｂ〕
〔１・８〕ナフチリジン−７−カルボン酸エチル
〔、Ｒ＝R′＝C₂H₅）の混合物0.20ｇを得る。こ
の混合物を1N塩酸−90％酢酸２mlに加え、100℃
で３時間撹拌する。冷後、析出晶を濾取し、クロ
ロホルム−エタノールから再結晶すると、融点＞
300℃の５−エチル−５・８−ジヒドロ−８−オ
キソチエノ〔３・２−ｂ〕〔１・８〕ナフチリジ
ン−７−カルボン酸（、Ｒ＝C₂H₅）0.123ｇを
得る。元素分析値C₁₃H₁₀N₂O₃Sとして計算値 C56.92、H3.67、N10.22 分析値 C56.68、H3.54、N10.21 NMR（CF₃COOH）：δ（ppm） 9.75（1H、ｓ、９位Ｈ） 8.75（1H、ｓ、２位Ｈ） 7.96（1H、ｓ、３位Ｈ） 5.27（2H、ｑ、CH₂CH₃） 1.87（3H、ｔ、CH₂CH₃）なお、実施例で使用した出発原料、６−ブロモ
−１−エチル−１・４−ジヒドロ−７−メチル−
４−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（、Ｒ＝R′＝C₂H₅）は次の様にし
て合成できる。参考例文献公知の方法（ジヤーナル・オブ・メデイシ
ナル・フアーマシユ−テイカル・ケミストリー、
５巻、1063〜1065頁（1962年））に従つて合成し
た１−エチル−１・４−ジヒドロ−７−メチル−
４−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル35.8ｇ、酢酸ナトリウム19.0ｇ、及び
臭素46.0ｇを酢酸200mlに加え65〜75℃で５時間
撹拌する。酢酸を減圧下で留去し、残留物をクロ
ロホルムで抽出し水洗する。抽出液を乾燥後濃縮
しエタノールを加え再度濃縮した後、沈殿物を濾
取する。融点166〜168℃の６−ブロモ−１−エチ
ル−１・４−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ
−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル、44.7ｇを得る。元素分析値C₁₄H₁₅BrN₂O₃として計算値：C49.57 H4.46 N8.26 分析値：C49.38 H4.53 N8.22

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で示され
るチエノ［３・２−ｂ］［１・８］ナフチリジン
−７−カルボン酸誘導体またはその塩。２５−エチル−５・８−ジヒドロ−８−オキソ
チエノ［３・２−ｂ］［１・８］ナフチリジン−
７−カルボン酸またはその塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。