JPH09506895A

JPH09506895A - 複素環式化合物

Info

Publication number: JPH09506895A
Application number: JP7517354A
Authority: JP
Inventors: スヴアーン，ブリツト−マリー
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1993-12-22
Filing date: 1994-12-16
Publication date: 1997-07-08
Also published as: CA2177851A1; IS4233A; AU686722B2; IL111756A0; EP0736032A1; AU1394395A; WO1995017410A1; US5710139A

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)

Description

【発明の詳細な説明】複素環式化合物発明の分野本発明は新規なキノリン化合物、その製造法、その使用およびその医薬組成物に関する。本化合物はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体のアンタゴニストであり、NMDA興奮性アミノ酸受容体の遮断に対して応答的であることが知られている疾患の治療において有用である。したがって、これらは特に痛み、不安および脳虚血のような疾患の治療において、また麻酔剤として有用である。発明の背景内因性の酸性アミノ酸、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−アスパラギン酸は主要な興奮性神経伝達物質として確立している。これらの興奮性アミノ酸の作用は幾つかの異なるサブタイプの受容体により媒介され、その１つはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体である。NMDA受容体複合体の過剰の活性化は幾つかの神経病理学的症状と関係があるため、この受容体複合体のアンタゴニストは新規な治療剤を与える可能性がある。人間の疾患の動物モデルにおいて、特定の知られているNMDAアンタゴニストは抗けいれん活性を有することがわかっている（例えばLehmannらのJ．Pharmacol ．Exp．Therap.，246，65（1988年）を参照）。これはNMDAアンタゴニストの抗てんかん剤としての有用性と関係がある。知られているNMDAアンタゴニストはまた、過剰の刺激によりひき起こされる神経細胞の死を防ぐ(BoastらのBrain Res. ，442，345（1982年）を参照)。したがってこれらの薬剤は虚血および低酸素状態、さらに神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の治療において使用されうる。髄腔内注射により、知られているNMDAアンタゴニストは鎮痛活性を示した(CahusacらのNeuropharmacology，23，719(1984年)を参照) 。アンタゴニストはまた、片頭痛、不安、聴力損失、運動ニューロン疾患、感染による外傷および黄体形成ホルモン分泌に関連する病気の治療において有用である。アリールにより間隔のあるホスホノα−アミノ酸構造を有するNMDAアンタゴニストは例えばJ．Med．Chem.，32，1580（1989年）およびJ．Med．Chem.，36， 331(1993年)に記載されている。発明の概略本発明は新規なNMDAアンタゴニスト、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、並びに神経系の興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激により誘発される生理学的作用を予防および／または軽減するためのアンタゴニストの治療的使用に関する。本発明の新規化合物は次の構造式Ｉ〔式中、ｍは０、１または２であり；ｎは１、２または３であり；そしてR¹およびR²は独立して同一または異なって水素、C₁〜C₇アルキル、C₂〜C₇アルケニル、 C₄〜C₇アルカジエニル、C₆アリール、C₆アリール−C₁〜C₇アルキル、C₁〜C₇アルコキシ、C₁〜C₇アルカノイル、C₁〜C₇アルカノイルオキシ、C₆アロイル、C₆アロイルオキシ、C₆アリール−C₁〜C₇アルカノイル、C₁〜C₇アルコキシカルボニル、 C₆アリール−C₁〜C₇アルコキシカルボニル、C₁〜C₇アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C₁〜C₇アルキルスルホニルアミノ、C₁〜C₇アルキルアミノ、C₁〜C₇アルカノイルアミノ、ニトロ、ハロゲンであるか、またはR¹およびR²は一緒になってC₁〜C₇アルキレン、C₂〜C₇アルケニレンもしくはC₄〜C₇アルカジエニレンである〕の化合物、その薬学的に許容しうるエステル、塩および水和物である。好ましい本発明の化合物は式（II）（式中、R¹およびR²は上記で定義された通りである）の化合物である。本発明の化合物はα−アミノ酸誘導体であり、そのため個々のエナンチオマーだけでなく、エナンチオマー混合物、例えばラセミ混合物を含む。Ｒ−異性体は好ましい異性体である。本発明に関して本明細書で使用される一般定義は次の意味を有する。有機基の炭化水素部分は７個以下の炭素原子、より好ましくは４個以下の炭素原子を含有する。本発明の好ましいアルキル基はC₁〜C₄アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。分枝状アルキル、例えばイソプロピルもまた範囲内に含まれる。シクロアルキル基もまたアルキル基の定義の範囲内に含まれる。 R¹およびR²が一緒になる場合、本発明の好ましいアルキレン基は C₂〜C₆アルキレン、例えばエチレン、プロピレンまたはブチレンである。好ましいアルケニル基はC₂〜C₄アルケニルである。好ましいアルカジエニル基はC₄〜C₆アルカジエニルである。 R¹およびR²が一緒になる場合、本発明の好ましいアルケニレン基はC₂〜C₆アルケニレン、例えばブテニレンである。 R¹およびR²が一緒になる場合、本発明の好ましいアルカジエニレン基はC₄〜C₆ アルカジエニレン、例えばブタジエニレンである。本発明の好ましいC₆アリール基は場合により置換されたフェニル、例えばフェニルまたはC₁〜C₇アルキル、C₁〜C₇アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基により置換されたフェニル；またはピリジル、特に３−ピリジルである。本発明の好ましいC₆アリール−低級アルキル基はC₆アリールが上記で定義されたような意味を有するC₆アリール−C₁〜C₄−アルキル、有利にはベンジルまたは２−フェニルエチルである。本発明の好ましいアルコキシ基はC₁〜C₄アルコキシ、例えばエトキシ、プロポキシまたはメトキシである。本発明の好ましいアルカノイル基はC₂〜C₇アルカノイル、有利にはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。本発明の好ましいアルカノイルオキシ基はC₂〜C₅アルカノイルオキシ、有利にはアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、ｉ−ブチリルオキシまたはピバロイルオキシである。 C₆アロイルはC₆−アリールカルボニルである。本発明の好ましいアロイル基はベンゾイルまたはC₁〜C₇アルキル、C₁〜C₇アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基により置換されたベンゾイル；またはピリジルカルボニル、特にニコチニルである。本発明の好ましいC₆アロイルオキシ基はベンゾイルオキシ、フェニル環がC₁〜 C₇アルキル、ハロゲンまたはC₁〜C₇アルコキシにより置換されたベンゾイルオキシ；またはニコチノイルオキシである。ハロゲンは好ましくはフッ素および塩素であるが、臭素またはヨウ素であってもよい。本発明の好ましいC₆アリール−アルカノイル基はC₆アリール−C₁〜C₄−アルカノイル、有利にはフェニルアセチルまたは３−フェニルプロピオニルである。本発明の好ましいアルコキシカルボニル基はアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を含有するC₁〜C₄アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。 C₆アリール−C₁〜C₇−アルコキシカルボニルは好ましくはベンジルオキシカルボニルである。本発明において、薬学的に許容しうるエステルはカルボキシ基を有する本発明の化合物のエステル、好ましくは生理学的条件下でその相当する遊離カルボン酸に変換できるカルボン酸プロドラッグエステルである。最も好ましいプロドラッグエステルはC₁〜C₇アルキル、C₆アリール−C₁〜C₇アルキル、C₁〜C₇アルカノイルオキシメチル、C₁〜C₇アルキルアミノ−直鎖状C₂〜C₄−アルキルエステル、例えば２−ジエチルアミノエチルである。薬学的に許容しうる塩はアルカリ金属塩（ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（カルシウムまたはマグネシウム）、あるいはアンモニアまたは薬学的に許容しうる有機アミン、例えばC₁〜C₇アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタンから誘導されるアンモニウム塩である。塩基性アミンである本発明の化合物は好ましくは薬学的に許容しうる無機酸または有機酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、あるいは脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸の酸付加塩を生成する。現在知られている本発明の最も好ましい化合物は (R)−α−アミノ−6,7−ジメチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸； (R)−α−アミノ−6,7−ジクロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸；および (R)−α−アミノ−6,7−ジエチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸である。製造本発明の化合物は容易に入手できるまたは容易に製造される出発物質を使用して当該技術分野で知られている方法により製造することができ、例えばキノリン出発物質の置換基に応じて幾つかの合成経路を下記に示す。出発化合物の置換キノリン(III) はスクラップキノリン合成のデーブナー・フォン・ミラー変法により、適当に置換されたまたは未置換のアニリンおよびトランス−２−メチルブテナールから製造できる。Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化した後、ブロモメチル基を亜リン酸トリアルキルとアルブゾフ反応条件下で反応させる。Ｎ−ブロモスクシンイミドで第２の臭素化を行った後、ブロモメチル基を使用してアルカリ金属アルコキシドの存在下でジアルキルアセトアミドマロネートをＣ−アルキル化する。別法としてアルキル化はアルカリ金属アルコキシドの存在下でＮ−ベンジリデングリシンエステルを使用して、または相転移条件下でエナンチオマー的に純粋な生成物を与えるキラルな相転移触媒を使用して行うことができる。ラセミ混合物として現れる化合物は慣用の手段により容易にそれらの純粋なエナンチオマーに分割することができる。本発明の化合物は保護基の除去により得られる。置換キノリン(IV) はフリードレンダーキノリン合成の変法により、適当に置換されたまたは未置換のｏ−ニトロベンズアルデヒドをアセト酢酸エチルと縮合させ、その後ニトロ基を還元して製造できる。Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化した後、ブロモメチル基を使用してアルカリ金属アルコキシドの存在下でジアルキルアセトアミドマロネートをＣ−アルキル化する。別法として、アルキル化はアルカリ金属アルコキシドの存在下でＮ−ベンジリデングリシンエステルを使用して、または相転移条件下でエナンチオマー的に純粋な生成物を与えるキラルな相転移触媒を使用して行うことができる。次に、エチル３− キノリンカルボキシレートを直接または間接にヒドロキシメチル基に還元することができる。三臭化リンで臭素化した後、ブロモメチル基を亜リン酸トリアルキルとアルブゾフ反応条件下で反応させて所望のホスホネートを得る。ラセミ混合物として現れる化合物は慣用の手段により容易にそれらの純粋なエナンチオマーに分割することができる。本発明の化合物は保護基の除去により得られる。置換キノリン(Ｖ) は多くの方法で、例えば２−クロロキノリンのC-3をリチウムジアルキルアミドでリチウム化し、ホルムアルデヒドで捕捉し、次に三臭化リンで臭素化することにより製造でき、または最初に３−カルボキシエチル−２−キノロンをその２− ハロ誘導体に変換し、次に３−カルボキシ基を還元し、最後に三臭化リンで臭素化することにより２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリン(Ｖ)を得ることができる。ブロモメチル基を亜リン酸トリアルキルとアルブゾフ反応条件下で反応させて所望のホスホネートを得る。次に、２−ブロモキノリンを２−アミドアクリレートと修正Heck反応条件下で結合させ、または金属化β−ヨードアラニンと反応させる。Pd/Cのような貴金属触媒またはエナンチオマー的に純粋な生成物を与える不斉触媒を使用してジデヒドロアミノ酸誘導体を接触水素添加する。ラセミ混合物として現れる化合物は慣用の手段により容易にそれらの純粋なエナンチオマーに分割することができる。本発明の化合物は保護基の除去により得られる。本発明の化合物の製造を詳細に説明する。式(VI) の化合物を適当に保護されたグリシンアニオン等価物と反応させて保護基を有する式Ｉの化合物を得、その後保護基を除去するか；または式(VII) の保護化合物を亜リン酸トリアルキルと反応させ、その後保護基を除去するか；または式(VIII) の化合物を適当に保護された２−アミドアクリレートと反応させ、生成した化合物を水素化し、そして保護基を除去するか；または (VIII)を適当に保護された金属化β−ヨードアラニンと反応させ、その後保護基を除去する。実施例本発明を下記の実施例でより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。実施例１ α−アミノ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸四塩化炭素（40ml）中における2,3−ジメチルキノリン（0.50ｇ、3.2ミリモル）の溶液に、ベンゾイルペルオキシド（100mg）およびＮ−ブロモスクシンイミド（1.14ｇ、6.4ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間還流し、室温まで冷却した。沈澱物を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理して0.25ｇの３−ブロモメチル−２−メチルキノリンを得た。得られた３−ブロモメチル−２−メチルキノリン(0.25ｇ、1.0ミリモル)および亜リン酸トリメチル（0.4ml、3.2ミリモル）の混合物をトルエン（10ml）中で 16時間還流した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理した。酢酸エチルで溶離して0.28ｇの３− （ジメチルホスホノメチル）−２−メチルキノリンを得た。得られた３−（ジメチルホスホノメチル）−２−メチルキノリン（0.28ｇ、1. 0ミリモル）の四塩化炭素(20ml)溶液をベンゾイルペルオキシド(50mg)、次にＮ−ブロモスクシンイミド（0.20ｇ、1.1ミリモル）で処理した。反応混合物を４時間還流し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理して0.21ｇの２−ブロモメチル−３−（ジメチルホスホノメチル）キノリンを得た。エタノール（５ml）中におけるナトリウム(15mg、0.65ミリモル）の混合物にジエチルアセトアミドマロネート(0.133ｇ、0.61ミリモル)を加えた。15分間撹拌した後、エタノール（５ml）に溶解した２−ブロモメチル−３−（ジメチルホスホノメチル）キノリン(0.21ｇ、0.61ミリモル)を加えた。反応混合物を乾燥窒素下、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（25ml）および水（５ml）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（10ml）で洗浄した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理した。酢酸エチルで溶離して0.11ｇのα−アセチルアミノ−（３−ジメチルホスホノメチル）−２−キノリンプロパン二酸ジエチルエステルを得た。中間体のアセチルアミノ誘導体（0.11ｇ、0.23ミリモル）を６Ｎ塩酸(10ml)中で３時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、Dowex50W^*8Hを通して最初に水で、次に１Ｍ NH₃で溶離して50mgのα−アミノ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸アンモニウム塩を得た。¹H NMR(D₂O，400 MHz)：δ3.30(d，2H ，CH₂-P)，3.71(d，2H，CH₂)，4.49(m，1H，CH)，7.4-8.2(m，5H，ArH) 実施例２ α−アミノ−２−（ホスホノメチル）−３−キノリンプロパン酸四塩化炭素(60ml)中における2,3−ジメチルキノリン(1.0ｇ、6.4ミリモル）の溶液に、ベンゾイルペルオキシド(100mg)およびＮ−ブロモスクシンイミド(2.28 ｇ、12.8ミリモル)を加えた。反応混合物を４時間還流し、室温まで冷却した。沈澱物を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理して0.50ｇの2,3−ジ（ブロモメチル）キノリンを得た。 2,3−ジ（ブロモメチル）キノリン（0.50ｇ、1.4ミリモル）および亜リン酸トリメチル(0.18ml、1.4ミリモル)の混合物をトルエン中で４時間還流した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理した。酢酸エチルで溶離して0.35ｇの３−ブロモメチル−２−（ジメチルホスホノメチル）キノリンを得た。エタノール（５ml）中におけるナトリウム(20mg、0.90ミリモル)の混合物にジエチルアセトアミドマロネート（0.19ｇ、0.87ミリモル）を加えた。15分間撹拌した後、エタノール（５ml）に溶解した３−ブロモメチル−２−（ジメチルホスホノメチル）キノリン(0.30ｇ、0.87ミリモル)を加えた。反応混合物を乾燥窒素下、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（25ml）および水（５ml）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（10ml）で洗浄した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理した。酢酸エチルで溶離して 0.30ｇのα−アセチルアミノ−（２−ジメチルホスホノメチル）−３−キノリンプロパン二酸ジエチルエステルを得た。中間体のアセチルアミノ誘導体（0.25ｇ、0.52ミリモル）を６Ｎ塩酸（10ml）中で６時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、90mgのα−アミノ−２−（ホスホノメチル）−３−キノリンプロパン酸を水から沈澱させた。¹H NMR(D₂O，400 MHz)：δ3.41(d，2H，CH₂)，3.60(d，2H，CH₂-P)，4.49(m，1H，CH)，7.4-8.7(m ，5H，ArH) 実施例３ α−アミノ−６−クロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸四塩化炭素(80ml)中における６−クロロ−2,3−ジメチルキノリン(2.0ｇ、10. 5ミリモル)の溶液に、ベンゾイルペルオキシド(100mg)およびＮ−ブロモスクシンイミド(3.7ｇ、21.0ミリモル)を加えた。反応混合物を４時間還流し、室温まで冷却した。沈澱物を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理して0.90ｇの３−ブロモメチル−６−クロロ−２−メチルキノリンを得た。３−ブロモメチル−６−クロロ−２−メチルキノリン（0.85ｇ、3.0ミリモル）および亜リン酸トリメチル(1.2ml、9.6ミリモル)の混合物をトルエン（20ml）中で16時間還流した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理した。酢酸エチルで溶離して0.90ｇの６−クロロ−３−（ジメチルホスホノメチル）−２−メチルキノリンを得た。四塩化炭素（40ml）中における６−クロロ−３−（ジメチルホスホノメチル） −２−メチルキノリン(0.85ｇ、2.7ミリモル)の溶液をベンゾイルペルオキシド( 100mg)、次にＮ−ブロモスクシンイミド(0.50ｇ、2.8ミリモル)で処理した。反応混合物を４時間還流し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理して0.75ｇの２−ブロモメチル−６−クロロ− ３−（ジメチルホスホノメチル）キノリンを得た。エタノール（10ml）中におけるナトリウム(44mg、1.9ミリモル)の混合物にジエチルアセトアミドマロネート（0.40ｇ、1.85ミリモル）を加えた。15分間撹拌した後、エタノール（10ml）に溶解した２−ブロモメチル−６−クロロ−３−（ジメチルホスホノメチル）キノリン（0.70ｇ、1.85ミリモル）を加えた。反応混合物を乾燥窒素下、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（50ml）および水(10ml) を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(20ml)で洗浄した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理した。酢酸エチルで溶離して0.46ｇのα−アセチルアミノ−６−クロロ−（３−ジメチルホスホノメチル）−２−キノリンプロパン二酸ジエチルエステルを得た。中間体のアセチルアミノ誘導体(0.40ｇ、78ミリモル)を６Ｎ塩酸中で６時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、150mgのα−アミノ−６−クロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸を水から沈澱させた。¹H NMR(D₂O，40 0 MHz)：δ3.29(d，2H，CH₂-P)，3.69(d，2H，CH₂)，4.49(m，1H，CH)，7.4-8.7 (m，4H，ArH) 実施例４ (R)−α−アミノ−７−エトキシ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸オキシ塩化リン(36.4ml、0.4モル)を氷冷ジメチルホルムアミド(6.6ml、86ミリモル)に撹拌しながらゆっくりと加えた。冷却浴を取り除き、Ｎ−（３−エトキシフェニル）−３−クロロプロピオンアミド(13ｇ、57ミリモル)を混合物に加え、それを10時間加熱還流した。冷却後、混合物を砕いた氷に注ぎ、二酸化炭素の発生が終了するまで炭酸ナトリウム固体を加えた。混合物をトルエン／EtOAc で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）した後、抽出物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させて9.9ｇの２−クロロ−３−クロロメチル−７−エトキシキノリン（約85％純度）を得た。酢酸プロピルから再結晶して6.0ｇの純粋な物質を得た。上記反応からの生成物を15mlの亜リン酸トリエチルと125℃で15時間反応させた。亜リン酸トリエチルを真空下、60℃で蒸発させた。残留物を再結晶して２− クロロ−３−ジエチルホスホノメチル−７−エトキシキノリンを得た。上記ホスホネートを0.5当量のメタンスルホン酸の存在下、還流２−ブタノン中、５当量のヨウ化ナトリウムで10時間処理した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、エーテルで抽出した。溶媒を蒸発させて３−ジエチルホスホノメチル−７−エトキシ−２−ヨードキノリンを得たが、それはまだ約20％の出発塩化物を含んでいた。上記ヨウ化物を下記のようにしてＤ−３−ヨードアラニンのBOC−保護メチルエステルから誘導された亜鉛試薬とのカップリングにおいて使用した。亜鉛試薬を本質的にJacksonらのJ．Org．Chem.，57，3397(1992年)に記載のようにして、トルエンおよびN,N−ジメチルアセトアミドの混合物中で生成した。亜鉛試薬の溶液にトリ− ｏ−トリルホイフィン（0.2当量）、塩化パラジウム（0.1当量）および上記のヨウ化物（0.55当量）を加え、超音波処理を３時間続けた。混合物を水および酢酸エチルに分配することにより後処理した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーで処理した後、メチルα−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジエチルホスホノメチル−７−エトキシ−２−キノリンプロピオネートを収率50％で得た。アミノ酸の脱保護を還流６Ｍ HCl中で６時間行った。溶媒を蒸発させて得られた残留物を酸性イオン交換樹脂に付し、水で溶離した。ニンヒドリン感受性フラクションを集め、溶媒を蒸発させて(R)−α−アミノ−３−ホスホノメチル−７ −エトキシ−２−キノリンプロパン酸を得た。¹³C-NMR(D₂O＋NH₃蒸気)：δ(ppm) 174.7，158.7，156.3，146.3，138.0，137.9，128.6，122.6，118.8，106.2，64 .4，54.1，34,2，34.0，32.8，13.9 実施例５ (R)−α−アミノ−6,7−ジメチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸実施例４に記載のようにして製造した２−クロロ−３−ジエチルホスホノメチル−6,7−ジメチルキノリン(0.40ｇ、1.17ミリモル)を２−ブタノン（20ml）に溶解し、ヨウ化ナトリウム(0.39ｇ、2.6ミリモル)およびｐ−トルエンスルホン酸(0.11ｇ、0.58ミリモル)で処理した。混合物を10時間還流した。酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を分離し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させて0.28ｇの３−ジエチルホスホノメチル−6,7 −ジメチル−２−ヨードキノリンを得た。乾燥トルエン（６ml）および乾燥ジメチルアセトアミド(0.4ml) 中におけるメチル(R)−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−β−ヨードブロピオネート（0.40ｇ、1.21ミリモル）の溶液を窒素でパージした、亜鉛−銅カップル（0.16ｇ、2.43ミリモル）を含んだフラスコに加えた。得られる混合物を出発物質がなくなるまで窒素下で55分間超音波処理した。塩化パラジウム（23mg、0. 13ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（61mg、0.20ミリモル）を加え、次にトルエン（２ml）に溶解した上記で製造した２−ヨードキノリン（0.28ｇ、0.65ミリモル）を加えた。混合物を１時間超音波処理し、55℃で３時間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を水で洗浄し、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで処理して0.23ｇのメチル(R)−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジエチルホスホノメチル −6,7−ジメチル−２−キノリンプロピオネートを得た。上記アミノ酸誘導体（0.23ｇ、0.45ミリモル）を６Ｎ塩酸(10ml)中で６時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、110mgの(R)−α−アミノ−6,7−ジメチル− ３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸を水から沈澱させた。¹H NMR （D₂O＋NH₃，400 MHz）：δ2.28(s，3H，CH₃)，2.30(s，3H，CH₃)，3.00(m，2H ，CH₂-P)，3.45(m，2H，CH₂)，4.20(m，1H，CH)，7.44(s，1H，ArH)，7.60(s，1 H，ArH)，7.92(d，1H，ArH) 実施例６ (R)−α−アミノ−７−クロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸実施例５に記載のようにして製造したメチル(R)−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−クロロ−３−ジエチルホスホノメチル −２−キノリンプロピオネート（0.23ｇ、0.45ミリモル）を６Ｎ塩酸(10ml)中で６時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、100mgの(R)−α−アミノ−７−クロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸を水から沈澱させた。¹H NMR（D₂O，400 MHz）：δ3.18(d，2H，CH₂-P)，3.58(m，2H，CH₂)，4.38(m，1H ，CH)，7.12(d，1H，ArH)，7.47(d，1H，ArH)，7.53(s，1H，ArH)，8.42(d，1H ，ArH) 実施例７ α−アミノ−6,7−ジメトキシ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸 THF(100ml)中における２−ニトロ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド（5,28 ｇ、25ミリモル）およびラネーニッケルの混合物を３当量の水素が消費されるまで水素化した。混合物をセライトを通して濾過した。アセト酢酸エチル(3.2ml、 25ミリモル)およびピペリジン（12滴）を加え、溶液を４時間還流し、濃縮した。固体残留物をMeOHから再結晶して3.89ｇのエチル6,7−ジメトキシ−２−メチルキノリン−３−カルボン酸を得た。乾燥THF（75ml）中における6,7−ジメトキシ−２−メチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（2.83ｇ、10.3ミリモル）の溶液を、乾燥THF(50ml)中における水素化リチウムアルミニウム(0.39ｇ、10.3ミリモル)の撹拌した氷冷懸濁液に20分間にわたって滴加した。混合物を２時間かけて室温に戻し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを酢酸エチル、アセトンおよび２Ｍ NaOHを注意しながら順番に加えることにより分解した。混合物を濾過し、白色のゴム状物をアセトンで２回抽出した。濾液および抽出物を合一し、濃縮して2.31ｇの6,7−ジメトキシ−２−メチルキノリン−３−メタノールを得た。 6,7−ジメトキシ−２−メチルキノリン−３−メタノール(2.31ｇ、9.9ミリモル)を塩化チオニル(50ml)に溶解し、２時間還流した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水性NaHCO₃に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒を蒸発させて2.48ｇの6,7−ジメトキシ−３−クロロメチル−２−メチルキノリンを得た。 6,7−ジメトキシ−３−クロロメチル−２−メチルキノリン(2.48ｇ、9.9ミリモル)および亜リン酸トリエチル(６ml)の混合物を160℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。過剰の亜リン酸トリエチルをヘキサンで抽出することにより除去し、残留する暗色の油状物をクロマトグラフィーにより精製して3.50ｇの３−（ジエチルホスホノメチル）−6,7−ジメトキシ−２−メチルキノリンを得た。 SeO₂(0.56ｇ、5.06ミリモル)をジオキサン(25ml)中における３−(ジエチルホスホノメチル)−6,7−ジメトキシ−２−メチルキノリン（1.79ｇ、5.06ミリモル）の溶液に加えた。混合物を75分間還流し、濾過し、濃縮した。残留する油状物をクロマトグラフィーにより精製して1.48ｇの３−(ジエチルホスホノメチル)− 6,7−ジメトキシキノリン−２−カルボキシアルデヒドを得た。 THF(４ml)中におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−（ジメチルホスホニル）グリシンメチルエステル(0.99ｇ、３ミリモル)の溶液を室温でTHF(２ml) 中におけるNaH（82mg、3.4ミリモル）の撹拌懸濁液に滴加した。ガスの発生が終了した後、THF(３ml)中における３−(ジエチルホスホノメチル)−6,7−ジメトキシキノリン−２−カルボキシアルデヒド(1.13ｇ、３ミリモル)の溶液を２分間にわたって滴加した。２時間後、反応混合物を水性NH₄Clで急冷し、酢酸エチルおよび水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。濃縮して褐色の泡状物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して1.04ｇのα−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−(ジエチルホスホノメチル)−6,7−ジメトキシ−２−キノリンアクリル酸メチルエステルを得た。 MeOH(10ml)中におけるα−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−(ジエチルホスホノメチル)−6,7−ジメトキシ−２−キノリンアクリル酸メチルエステル（0.14ｇ、0.25ミリモル）および触媒量のパラジウム／木炭（10％）の混合物を４バールで20時間水素化した。濾過し、クロマトグラフィーにより精製して0. 09ｇのα−アミノ−３−(ジエチルホスホノメチル)−6,7−ジメトキシ−２−キノリンプロパン酸メチルエステルを得た。 α−アミノ−３−(ジエチルホスホノメチル)−6,7−ジメトキシ−２−キノリンプロパン酸メチルエステル(0.09ｇ、0.2ミリモル)を６Ｍ HCl（15ml）中で６時間還流した。混合物を濃縮し、水に溶解した。濾過により幾らかの不溶物質を除去した後、38mgの表題化合物、α−アミノ−6,7−ジメトキシ−３−(ホスホノメチル)−２−キノリンプロパン酸をアセトニトリルを加えることにより沈澱させた。¹H NMR(D₂O，400 MHz)：δ3.22(dd，2H)，3.66(m，2H)，3.90(s，3H)，3. 92(s，3H)，4.15(m，1H)，7.22(s，1H)，7.37(s，1H)，8.53(s，1H) 実施例８ (R)−α−アミノ−７−メチル−３−(ホスホノメチル)−２−キノリンプロパン酸塩酸塩 150mlのトルエン中における30mlのｍ−トルイジンの溶液に、50mlのトルエン中における25mlの塩化アセチルの溶液を加えた。反応混合物を＋20℃の水浴中で冷却したが、添加の終了時に＋50℃の反応温度を与えた。混合物を室温で一晩撹拌し、100mlのトルエンで希釈し、200mlの水、100mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、層分離紙を通して濾過し、真空下で蒸発させて37.2ｇのＮ−アセトアミド−ｍ−トルイジンを結晶物として得た。 31ml(0.4モル)の乾燥ジメチルホルムアミドを氷／エタノール浴中で冷却し、8 7ml（0.94モル）のオキシ塩化リンを機械的に撹拌しながら30分間にわたって加えて塩化ホルムイミニウムを懸濁液として得た。次に、20ｇ(0.134モル)のＮ− アセトアミド−ｍ−トルイジン粉末を０〜＋５℃で加えた。混合物を1.5時間にわたって室温にし、そして還流冷却器を備え、栓をしたフラスコ中において＋80 ℃で３時間加熱した。室温で一晩放置した後、混合物を１ｌの砕いた氷に注ぎ、混合物を約30分間撹拌した。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して18 .5ｇの２−クロロ−３−ホルミル−７−メチルキノリンを得た。 250mlの無水エタノール中における6.9ｇ(180ミリモル)のホウ水素化ナトリウムの撹拌溶液に、250mlの乾燥テトラヒドロフラン中における15ｇ（73ミリモル）の２−クロロ−３−ホルミル−７−メチルキノリンの溶液を冷却せずに15分間にわたって加えた。添加中に僅かな水素の発生および＋28℃までの温度上昇が観察された。反応混合物を室温で４時間撹拌し、４mlの反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発させて100mgの残留物を得た。¹H NMRはアルコールへの完全な変換を示した。５時間後、全反応混合物を同様に後処理し、蒸発させた後14.8ｇの２−クロロ−３−ヒドロキシメチル−７−メチルキノリンを得た。 10ml(106ミリモル)の三臭化リンを氷浴中で冷却し、6.4ｇ(30.8ミリモル)の２ −クロロ−３−ヒドロキシメチル−７−メチルキノリン固体を撹拌しながら加えた。温度は添加終了時に＋10℃に達し、濃い懸濁液を生成した。次に、冷却浴を取り外し、混合物を＋100℃で３時間加熱した。50mlのトルエンを加え、混合物をさらに３時間還流した。次に、反応混合物を200mlの氷に注ぎ、得られた混合物を濾過し、トルエン層を濾液から分離し、固体を塩化メチレンに再び溶解し、トルエンおよび塩化メチレン溶液を合一し、水で洗浄し、乾燥し、そして真空下で蒸発させて5.9ｇの２−ブロモ−３−ブロモメチル−７−メチルキノリンを結晶性固体として得た。¹H-、¹³C-NMRおよびMSは再結晶により除去することができない不純物として20％の２−クロロ−３−ブロモメチル−７−メチルキノリンの存在を示した。 50mlのトルエン中における４ｇ（12.6ミリモル）の上記２−ブロモ−３−ブロモメチル−７−メチルキノリンの溶液に4.3ml(25ミリモル)の亜リン酸トリエチルを加え、混合物を22時間還流した。真空下で蒸発させて5.1ｇの固体残留物を得、それを10mlのトルエン（僅かに温めた）に溶解し、濁るまでヘキサンで希釈した。溶液を少量のふわふわした沈澱物からデカンテーションし、氷浴中で結晶化した。結晶性沈澱物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して20％の２−クロロ−３ −ジエチルホスホノメチル−７−メチルキノリンを不純物として含有する3.3ｇの２−ブロモ−３−ジエチルホスホノメチル−７−メチルキノリンを得た。 30mlの乾燥トルエンおよび２mlの乾燥N,N−ジメチルアセトアミド中における2 .5ｇ（7.5ミリモル）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヨード−Ｄ−アラニンメチルエステルの溶液に、900mgのZn(Cu)微粉末を加えた。混合物を超音波浴中で１時間50分間処理した。その後TLCはヨード−アラニン誘導体の完全な変換を示した。70mg（0.4ミリモル）のPdCl₂および240mg（0.8ミリモル）のトリ−ｏ −トリルホスフィンの混合物、次に1.9ｇ（5.0ミリモル）の２−ブロモ−３−ジエチルホスホノメチル−７−メチルキノリンを加え、超音波処理を50〜60℃で３時間続け、そして混合物を室温で一晩放置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて3.91ｇの油状物を得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して1.334ｇの純粋なメチル(R)−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジエチルホスホノメチル−７−メチル−２−キノリンプロピオネートを得た。 1.27ｇ(2.57ミリモル)のメチル(R)−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３ −ジエチルホスホノメチル−７−メチル−２−キノリンプロピオネートを20mlの６Ｍ塩酸に加え、混合物を６時間還流した。真空下で蒸発させて1.03ｇの固体を得、それを５mlの水に再び溶解し、５mlのイソプロピルアルコールを加え、そして混合物を氷浴中で結晶化した。沈澱物を濾過し、真空下で乾燥して399mgのα−アミノ−３ −ホスホノメチル−７−メチル−２−キノリンプロパン酸塩酸塩を得た。¹³C-NM R(D₂O)：δ（ppm）21.5，30.7，31.9，32.0，51.6，118.1，126.2，127.9，128. 6，132.4，137.4，140.4，147.4，151.4，170.8 実施例９ (R)−α−アミノ−6,7−ジクロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸 3,4−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド(4.40ｇ、20ミリモル)を50〜60 ℃で50％水性エタノール(200ml)に溶解し、溶液を90℃で水（200ml）中における硫酸鉄(II)七水和物（27.8ｇ、100ミリモル）の溶液に加えた。濃縮（25％）水性アンモニア（50ml）を温度を沸点近くに保ち、強く撹拌しながら数回に分けて加えた。混合物を５〜10分間還流し、冷却した。沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して殆どのエタノールを除去した。得られた沈澱物を集め、水で洗浄し、40〜50℃で真空乾燥して3.3ｇの3,4−ジクロロ−６−アミノベンズアルデヒドを得た。 3,4−ジクロロ−６−アミノベンズアルデヒド(2.85ｇ、15ミリモル)をジメチルマロネート(10ml)と一緒に140℃で20時間撹拌した。混合物をエチルエーテル( 100ml)で希釈した。沈澱物を集め、エチルエーテルで２回洗浄し、真空下で乾燥して2.86ｇのメチル6,7−ジクロロ−２−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレートを得た。メチル6,7−ジクロロ−２−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート（2.7 2ｇ、10ミリモル）をテトラヒドロフラン（25ml）中におけるDIBAL(ヘキサン中１Ｍ、25ml、25ミリモル)の撹拌溶液に窒素下、25〜3 0℃で少しづつ加えた。混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、５〜10℃で過剰の20 ％HClを用いて急冷した。沈澱物を集め、水、テトラヒドロフランおよびエチルエーテルで洗浄して2.12ｇの6,7−ジクロロ−２−ヒドロキシキノリン−３−メタノールを得た。 6,7−ジクロロ−２−ヒドロキシキノリン−３−メタノール(1.22ｇ、５ミリモル)およびオキシ臭化リン(５ｇ)の混合物を110℃で２〜３時間撹拌した。冷却後、それを温度を50℃以下に保つように水で注意しながら急冷した。沈澱物を集め、水、アセトニトリルおよびエチルエーテルで洗浄して1.66ｇの6,7−ジクロロ −２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリンを得た。 6,7−ジクロロ−２−ブロモ−３−ブロモメチルキノリン(0.74ｇ、２ミリモル )および亜リン酸トリメチル（５ml）の混合物を80〜90℃で２〜３時間加熱した。次に、過剰の亜リン酸トリメチルを70〜80℃において真空下で除去し、油状残留物をヘキサン／エチルエーテル（１：１）で処理して結晶化した。結晶を集め、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥して0.65ｇの6,7−ジクロロ−３−ジメチルホスホノメチル−２−ブロモキノリンを得た。乾燥ベンゼン（３ml）および乾燥ジメチルアセトアミド（0.5ml）中におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヨード−Ｄ−アラニンメチルエステル（0.66 ｇ、２ミリモル）の溶液を亜鉛−銅カップル(0.31ｇ)に加えた。得られた混合物を出発物質がなくなる（TLCによる判定）まで窒素下、40〜45℃で2.5〜３時間超音波処理した。トリ−ｏ−トリルホスフィン(0.06ｇ、0.2ミリモル)および塩化パラジウム（0.02ｇ、0.1ミリモル）を加え、次に乾燥ベンゼン(３ml)および乾燥ジメチルアセトアミド（0.5ml）中における6,7−ジクロロ−３−ジメチルホスホノメチル−２−ブロモキノリン(0.4ｇ、１ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を窒素下、50〜60℃で2.5〜３時間撹拌し、冷却した。水を加え、混合物をセライトを通して濾過し、後者を酢酸エチルで洗浄した。合一した有機層を分離し、乾燥(MgSO₄)し、真空下で濃縮した。残留物をトルエンで数回共蒸発させて殆どのジメチルアセトアミドを除去し、溶離剤として０〜２％メタノール／クロロホルムを使用してシリカゲルカラムで精製して0.33ｇのメチル(R)−α−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−6,7−ジクロロ−３−ジメチルホスホノメチル− ２−キノリンプロピオネートを得た。メチル(R)−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−6,7−ジクロロ−ジメチルホスホノメチル−２−キノリンプロピオネート（0.26ｇ、0.5ミリモル）を６Ｍ HC l(20ml)中で４時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残留物をアセトニトリルで３回共蒸発させた。得られた粉末を水およびクロロホルムで処理し、濾過し、最後にメタノールから再結晶して0.11ｇの(R)−α−アミノ−6,7−ジクロロ−３ −（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸を得た。¹H NMR(D₂O，400 MHz) ：δ3.15(d，2H)，3.56(dd，1H)，3.64(dd，1H)，4.41(m，1H)，7.91(s，1H)，8 .00(s，1H)，8.02(s，1H) 実施例 10 (R)−α−アミノ−５−クロロ−３−(ホスホノメチル)−２−キノリンプロパン酸実施例９の手順に従って、２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドで開始して表題化合物を製造した。¹H NMR(CD₃OD，400 MHz)：δ3.52(d，2H )，3.94(m，2H)，4.76(m，1H)，7.78(m，1H)，8.12(m，2H)，8.76(d，1H) 実施例 11 (R)−α−アミノ−６−フルオロ−３−(ホスホノメチル)−２−キノリンプロパン酸実施例９の手順に従って、３−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドで開始して表題化合物を製造した。¹H NMR(D₂O，400 MHz)：δ3.24(d，2H)，3.71(m，2 H)，4.43(t，1H)，7.60(m，2H)，7.94(m，1H)，8.61(d，1H) 実施例 12 (R)−α−アミノ−6,8−ジクロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸実施例９の手順に従って、3,5−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒドで開始して表題化合物を製造した。¹H NMR(D₂O，400 MHz)：δ3.15(dd，2H)，3.70(m ，2H)，4.55(t，1H)，7.36(s，1H)，7.44(s，1H)，7.80(m，1H) 実施例 13 (R)−α−アミノ−７−クロロ−６−メチル−３−(ホスホノメチル)−キノリンプロパン酸実施例４の手順に従って、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロピオンアミドで開始して３−クロロメチル−2,7−ジクロロ−６−メチルキノリンを製造した。３−クロロ−2,7−ジクロロ−６−メチルキノリン（3.4ｇ、13ミリモル）およびオキシ臭化リン(15ｇ)を100℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、砕いた氷に注いだ。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、真空下で蒸発させて4.4ｇの２−ブロモ−３−ブロモメチル−７−クロロ−６−メチルキノリンを得た。２−ブロモ−３−ブロモメチル−７−クロロ−６−メチルキノリン(4.2ｇ、12 ミリモル)、トルエン（50ml）および亜リン酸トリエチル(4.2ml)の混合物を20時間還流した。冷却後、溶液を真空濃縮し、生成物をヘキサンの添加により沈澱させた。結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して4.5ｇの２−ブロモ −７−クロロ−３−ジエチルホスホノメチル−６−メチルキノリンを得た。乾燥トルエン(12ml)および乾燥ジメチルアセトアミド（0.8ml）中におけるＮ −ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヨード−Ｄ−アラニンメチルエステル（0.81ｇ、2.46ミリモル）の溶液を窒素でパージした。亜鉛−銅カップル（0.32ｇ、4.92 ミリモル）を含んだフラスコに加えた。混合物を出発物質がなくなる(TLCによる判定)まで超音波浴中で１時間処理した。PdCl₂(23mg、0.13ミリモル)およびトリ −ｏ−トリルホスフィン（79mg、0.26ミリモル）の混合物、次に２−ブロモ−７ −クロロ−３−ジエチルホスホノメチル−６−メチルキノリン(0.5ｇ、1.23ミリモル)を加え、超音波処理を50〜60℃で３時間続けた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して0.49ｇのメチル(R)−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −７−クロロ−３−ジエチルホスホノメチル−６−メチル−２−キノリンプロピオネートを得た。 (R)−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−クロロ−３−ジエチルホスホノメチル−６−メチル−２−キノリンプロピオネートを６Ｎ塩酸（15ml）中で６時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、生成物を水−アセトン混合物から結晶化した。生成物を濾過し、真空下で乾燥して0.31ｇの(R)−α−７−クロロ−６ −メチル−３−(ホスホノメチル)−２−キノリンプロパン酸を得た。¹H NMR(D₂O ，400 MHz)：δ2.10(s，3H)，3.26(d，2H)，3.63(m，2H)，4.44(t，1H)，7.61(s ，1H)，7.75(s，1H)，8.53(d，1H) 実施例 14 (R)−α−アミノ−6,7−ジエチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸実施例８の手順に従って、Ｎ−(3,4−ジエチルフェニル)アセトアミドで開始して表題化合物を製造した。¹H NMR(D₂O，400 MHz)：δ1.10(m，6H)，2.69(m，4 H)，3.36(d，2H)，3.6(d，2H)，4.54(t，1H)，7.73(s，1H)，7.77(s，1H)，8.69 (s，1H) 実施例 15 (S)−α−アミノ−6,7−ジエチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸実施例13の手順に従って、３−クロロ−Ｎ−(3,4−ジメチルフェニル)プロピオンアミドで開始し、カップリング反応においてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル− ３−ヨード−Ｌ−アラニンを使用して表題化合物を製造した。¹H NMR(D₂O，400 MHz)：δ2.10(s，3H)，2.12(s，3H)，3.23(d，2H)，3.62(d，2H)，4.45(t，1H) ，7.58(s，1H)，7.62(s，1H)，8.49(d，1H) 実施例 16 エチル(R)−α−アミノ−6,7−ジメチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロピオネート実施例13の手順に従って、３−クロロ−Ｎ−(3,4−ジメチルフェニル)プロピオンアミドで開始して(R)−α−アミノ−6,7−ジメチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸を製造した。このアミノ酸（0.15ｇ、0.44ミリモル）を塩酸で飽和させたエタノール（15ml）中で16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、生成物をエタノール−アセトン混合物から再結晶した。生成物を濾過し、真空下で乾燥して0.15ｇのエチル(R)−α−アミノ−6,7−ジメチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロピオネートを得た。¹H NMR(CD₃OD，400 MHz) ：δ1.11(t，3H)，2.48(s，3H)，2.52(s，3H)，3.44(d，2H)，3.85(d，2H)，4.2 4(q，2H)，4.75(t，1H)，7.76(s，1H)，7.90(s，1H)，8.42(d，1H)医薬製剤式Ｉの化合物を含有する医薬製剤は知られている方法に従って製造される。化合物がNMDA−アンタゴニストとして使用される場合、本発明の化合物は注射に適した液状希釈剤に溶解される。本化合物を等張性食塩水に溶解することが特に好ましい。化合物が本発明に従って使用される場合、それらを錠剤、カプセル剤または坐剤のような経口または経腸製剤の形態で投与することもできる。経口投与用投与単位の形態で式Ｉの化合物を含有する医薬製剤を製造するために、選択された化合物を固体状賦形剤、例えばラクトースまたはセルロース誘導体；ゼラチンのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と混合し、次に圧縮して錠剤とすることができる。経腸投与用投与単位は液剤または懸濁剤であるか、または坐剤の形態で製造することができる。経口投与用液状製剤はシロップ剤または懸濁剤の形態であってよく、例えば約0.2〜約20重量％の本明細書記載の活性物質を含有する溶液である。注射による非経口投与用液剤は活性物質の水溶性で薬学的に許容しうる塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液は場合により安定剤および／または緩衝剤を含有し、好都合には様々な単位投与量のアンプルとして提供されうる。成人の治療的処置において適当な本発明の化合物の単位投与量は経口投与では10〜800mgであり、髄腔内投与では0.1〜100μｇである。生物学的評価本発明の化合物は有用な薬理学的特性を示し、例えば哺乳動物のNMDA興奮性アミノ酸受容体を遮断する。従って、これらの新規化合物は虚血状態；卒中；大脳または脊髄の損傷；神経変性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病の痴呆またはハンチントン舞踏病；およびけいれん性疾患、例えばてんかんの治療において有用である。これらはまた、不安、精神分裂病、片頭痛、尿失禁、筋肉痙攣（痙直）の治療において；鎮痛剤および麻酔剤として；そして薬物およびアルコールの禁断症状を予防するのに有用である。これらの作用は生体外または生体内、例えばマウス、ラット、イヌまたはサルでの試験により証明されうる。それらに前記化合物を経口的にまたは非経口的に投与することができる。NMDA−型興奮性アミノ酸受容体における阻害作用は本質的にLehmannおよびScattonのBrain Rese arch，252，77(1982年)に記載のようにして、ラットの脳に線条体組織からのNMD A−誘発³H−アセチルコリン放出の阻害率を測定することにより生体外で測定される。線条体組織片からのNMDA−誘発³H−アセチルコリン放出の阻害率は対照と比較した50μＭのNMDAでの刺激に反応する³H−アセチルコリン放出の百分率(％)として表す。 NMDA−型興奮性アミノ酸受容体における阻害作用はまた、本質的にLehmannらのJ．Pharmacol．Exptl．Therap.，246，65(1988年)に従って脳組織標本と³H-CG S 19755の結合の阻害率を測定する生体外での試験により測定される。本発明の化合物の抗けいれん作用は本質的に一番最後に挙げた文献に記載のようにして、マウスにおける電気ショック−またはNMDA−誘発けいれんの阻害により生体内で測定される。前記化合物の鎮痛作用は本質的にCahusacらのNeuropharmacology，23，719(19 84年)に従って髄腔内注射によりラットおよびマウスで測定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/675 ＡＡＨＡ６１Ｋ 31/675 ＡＡＨＡＡＭ 9051−4ＣＡＡＭＡＡＮＡＡＮＡＡＲＡＡＲＡＢＫＡＢＫＡＢＮＡＢＮＡＢＳＡＢＳＡＣＶＡＣＶＡＤＡＡＤＡＡＤＱＡＤＱＡＤＳＡＤＳＡＤＴＡＤＴ (31)優先権主張番号９４０２１２２−７ (32)優先日 1994年６月16日 (33)優先権主張国スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、ｍは０、１または２であり；ｎは１、２または３であり；そしてR¹およびR²は独立して同一または異なって水素、C₁〜C₇アルキル、C₂〜C₇アルケニル、C₄〜C₇アルカジエニル、C₆アリール、C₆アリール−C₁〜C₇アルキル、C₁〜C₇アルコキシ、C₁〜C₇アルカノイル、C₁〜C₇アルカノイルオキシ、C₆アロイル、C₆アロイルオキシ、C₆アリール−C₁〜C₇アルカノイル、C₁〜C₇アルコキシカルボニル、C₆アリール−C₁〜C₇アルコキシカルボニル、C₁〜C₇アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C₁〜C₇アルキルスルホニルアミノ、C₁〜C₇アルキルアミノ、C₁〜C₇アルカノイルアミノ、ニトロ、ハロゲンであるか、または R¹およびR²は一緒になってC₁〜C₇アルキレン、C₂〜C₇アルケニレンもしくはC₄〜 C₇アルカジエニレンである〕の化合物、その薬学的に許容しうるエステル、塩および水和物。２．式（II）（式中、R¹およびR²は請求項１で定義された通りである）の化合物である請求項１記載の化合物。３．ｍおよびｎは請求項１で定義された通りであり、そしてR¹およびR²は独立して同一または異なってC₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、C₄〜C₆アルカジエニル、場合により置換されたフェニルまたはピリジル、C₆アリール−C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₂〜C₇アルカノイル、C₂〜C₅アルカノイルオキシ、ベンゾイル、置換されたベンゾイルまたはピリジルカルボニル、ベンゾイルオキシまたはフェニル環が置換されたベンゾイルオキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、C₁〜C₄アルカノイルアミノ、C₁〜C₄アルキルアミノ、C₆アリール−C₁〜 C₄−アルカノイル、C₁〜C₄アルコキシカルボニルまたはC₆アリール−C₁〜C₄アルコキシ−カルボニルであるか、あるいはR¹およびR²は一緒になってC₂〜C₆アルキレン、C₂〜C₆アルケニレン、C₄〜C₆アルカジエニレンである請求項１記載の式( Ｉ)の化合物。４．ｍは１であり、そしてｎは１である請求項１記載の化合物。５．前記化合物のエナンチオマーである請求項１記載の化合物。６．その(R)−異性体の形態である請求項５記載の化合物。７．その塩の形態であり、前記塩はアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩またはアンモニアもしくは有機アミンの塩である請求項１記載の化合物。８．そのエステルの形態であり、前記エステルはC₁〜C₇アルキル、C₆アリール− C₁〜C₇アルキル、C₁〜C₇アルカノイルオキシメチル、C₁〜C₇アルキルアミノ−直鎖状C₂〜C₄アルキルである請求項１記載の化合物。９．エステルが２−ジエチル−アミノエチルである請求項８記載の化合物。 10．α−アミノ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸； α−アミノ−２−（ホスホノメチル）−３−キノリンプロパン酸； α−アミノ−６−クロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸； (R)−α−アミノ−７−エトキシ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸： (R)−α−アミノ−6,7−ジメチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸； (R)−α−アミノ−７−クロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸： α−アミノ−6,7−ジメトキシ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸； (R)−α−アミノ−７−メチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸塩酸塩； (R)−α−アミノ−6,7−ジクロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸； (R)−α−アミノ−５−クロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸； (R)−α−アミノ−６−フルオロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸； (R)−α−アミノ−6,8−ジクロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸； (R)−α−アミノ−７−クロロ−６−メチル−３−（ホスホノメチル）−２ −キノリンプロパン酸； (R)−α−アミノ−6,7−ジエチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸； (S)−α−アミノ−6,7−ジメチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸；エチル(R)−α−アミノ−6,7−ジメチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロピオネートである請求項１記載の化合物。 11．(R)−α−アミノ−6,7−ジメチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸である請求項１記載の化合物。 12．(R)−α−アミノ−6,7−ジクロロ−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸である請求項１記載の化合物。 13．(R)−α−アミノ−6,7−ジエチル−３−（ホスホノメチル）−２−キノリンプロパン酸である請求項１記載の化合物。 14．a）式(VI) （式中、R₃はC₁〜C₇アルキル、C₆アリールまたはC₆アリールC₁〜C₇アルキルである）の化合物をアミノおよびカルボン酸基が適当に保護されたグリシンアニオン等価物と反応させて保護基を有する式Ｉの化合物を得、その後保護基を除去するか；または b）アミノおよびカルボン酸基が適当に保謹された式(VII) の化合物を亜リン酸トリアルキルと反応させ、その後保護基を除去するか；または c）式(VIII) の化合物を適当に保護された２−アミドアクリレートと反応させ、生成した化合物を水素化し、そして保護基を除去するか；または d） (VIII)を適当に保護された金属化β−ヨードアラニンと反応させ、その後保護基を除去する式(Ｉ)の化合物の製造法。 15．治療に使用される請求項１記載の化合物。 16．神経系の興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激の患者の治療において使用される請求項１記載の化合物。 17．単独でまたは他の薬剤と組み合わせて鎮痛剤または麻酔剤として使用される請求項１記載の化合物。 18．虚血状態、卒中；大脳または脊髄の損傷；神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病の痴呆またはハンチントン舞踏病、およびけいれん性疾患、例えばてんかんの治療において使用される請求項１記載の化合物。 19．不安、精神分裂病、片頭痛、尿失禁、筋肉痙攣、聴力損失、運動ニューロン疾患、感染による外傷の治療において、または薬物およびアルコールの禁断症状を予防するのに使用される請求項１記載の化合物。 20．薬学的に許容しうる基剤と共に請求項１記載の化合物を活性成分として含有する医薬製剤。 21．活性成分は請求項１記載の化合物の塩である請求項20記載の医薬製剤。 22．活性成分は請求項１記載の化合物のエステルである請求項20記載の医薬製剤。 23．活性成分は請求項１記載の化合物の水和物である請求項20記載の医薬製剤。 24．活性成分は請求項１記載の化合物のエナンチオマーである請求項20記載の医薬製剤。 25．活性成分は(R)−エナンチオマーである請求項20記載の医薬製剤。 26．神経系の興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激の患者に対して効果的な医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。 27．鎮痛剤または麻酔剤として使用される医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。 28．虚血状態、卒中；大脳または脊髄の損傷；神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病の痴呆またはハンチントン舞踏病；けいれん性疾患、例えばてんかん；不安、精神分裂病、片頭痛、尿失禁、筋肉痙攣、聴力損失、運動ニューロン疾患、感染による外傷に対して、または薬物およびアルコールの禁断症状を予防するのに効果的な医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。 29．有効量の請求項１記載の化合物が治療の必要な患者に投与される、神経系の興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激の患者の治療法。 30．有効量の請求項１記載の化合物が痛みの治療の必要な患者に投与される、痛みの治療法。 31．有効量の請求項１記載の化合物が治療の必要な患者に投与される、虚血状態、卒中；大脳または脊髄の損傷；神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病の痴呆またはハンチントン舞踏病、およびけいれん性疾患、例えばてんかんの治療法。 32．有効量の請求項１記載の化合物が治療の必要な患者に投与される、不安、精神分裂病、片頭痛、尿失禁、筋肉痙攣、聴力損失、運動ニューロン疾患、感染による外傷の治療、または薬物およびアルコールの禁断症状の予防のための方法。