JP2672262B2 - 新規２（１ｈ）−キノロン化合物 - Google Patents

新規２（１ｈ）−キノロン化合物

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JP2672262B2 JP6205464A JP20546494A JP2672262B2 JP 2672262 B2 JP2672262 B2 JP 2672262B2 JP 6205464 A JP6205464 A JP 6205464A JP 20546494 A JP20546494 A JP 20546494A JP 2672262 B2 JP2672262 B2 JP 2672262B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規２（１Ｈ）−キノ
ロン誘導体、これらの化合物の製造方法およびこれらの
化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】若干の２（１Ｈ）−キノロン誘導体が、
刊行物に記載されている。これらの誘導体の中では、例
えばＣ．ＡＬＡＢＡＳＴＥＲらにより、心臓刺激剤とし
て、開示された化合物（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
１，２０４８−２０５６，１９８８）またはＦ．ＢＡＨ
Ｒらにより開示された化合物（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３
６，Ｈ．１０，１９８１）を挙げることができる。
【０００３】
【発明の開示】本発明に開示されている化合物は、これ
らが新規化合物であることのほかに、特に有利な薬理学
的性質を示す。これらの化合物は、興奮性アミノ酸の活
動亢進に関連する現象の強力な抑制剤である。Ｌ−グル
タミン酸およびＬ−アスパラギン酸は、中枢神経系のニ
ューロンを活性化する能力を有し、かなりの研究におい
て、これらの興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）が神経伝達物質
であるとする必須条件を満たすものであることが証明さ
れている。この理由で、これらのＥＡＡに関連するニュ
ーロンの挙動の調整は、神経学的疾病の処置という目的
に対して有用性を有するものと見做される。
【０００４】実際に、ＥＡＡの過剰放出およびこれらの
酸のレセプターの過剰刺激が、てんかん症、老人性痴呆
症または卒中に見られるニューロン変性の原因の一つで
あると見做される。現時点で、ＥＡＡが密接に関係して
いるニューロン変性性疾患（筋萎縮性側索硬化症、ハン
チントン舞踏病、精神分裂症）の数は増加し続けている
（ＭｃＧＥＥＲ Ｅ．Ｇ．等による、Ｎａｔｕｒｅ ２
６３，５１７−５１９，１９７６；ＳＩＭＯＮ Ｒ．等
による、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６，８５０−８５２，１
９８４）。
【０００５】さらにまた、ＥＡＡ依存性神経伝達の活動
亢進が神経毒作用を発揮することは確かなことである
が、この神経伝達の正常な活性化はまた、記憶および認
識挙動を助長する（ＬＹＮＣＨ Ｇ．およびＢＡＵＤＲ
Ｙ Ｍ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２４，１０５７−１０６
３，１９８４；ＲＯＴＨＭＡＮ Ｓ．Ｍ．およびＯＬＮ
ＥＹ Ｊ．Ｗ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ Ｓ
ｃｉ．，１０，２９９−３０２，１９８７）。従って、
薬理学的および治療学的観点から、生理学的レベルの活
性化を損なうことなく、病的刺激のみに対抗するように
適合させることが肝要である。シナプス前部および後部
に位置するＥＡＡレセプターは、その親和性および特定
のリガンドの電気生理学的および（または）神経化学的
効果によって、４群に分類される：
【０００６】１価および２価カチオン（カルシウムを含
む）に対しては透過性であるが、マグネシウムによって
遮断されるイオンチャンネルに関連するＮＭＤＡ（Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパルテート）レセプター。細胞中のカ
ルシウムの蓄積は、ニューロン死滅の原因の一つである
と考えられる。ＮＭＤＡチャンネルの開放は、そのレセ
プターに関連する数ヶ所の部位によって調節され、特に
グリシンによって促進され、その効果は、ストリキニー
ネ−非感受性である。このグリシン部位は、ＮＭＤＡレ
セプターの活性化の調節に係わる重要な標的の一つであ
る。
【０００７】ナトリウムを含む１価のカチオンに対して
透過性であるイオンチャンネルに関連するＡＭＰＡ〔α
−アミノ−３−（ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオ
キサゾールプロピオン酸）〕レセプター。このチャンネ
ルの活性化は、膜減極をもたらすものと考えられる。
【０００８】カイネートレセプター。このレセプターの
特徴は、ＡＭＰＡの特徴と同様であるが、伝導率および
脱感受性のレベルの点でＡＭＰＡと相違している。しか
しながら、多くの研究では、ＡＭＰＡレセプターとカイ
ネートレセプターとは、構造上のおよびまた機能上の密
接な類似点を有しており、一つのレセプター一族を構成
していることが証明される傾向がある（ＫＥＩＮＡＮＥ
Ｎ Ｋ 等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９，５５６−５６
０，１９９０）。ＡＣＰＤ（トランス−１−アミノシク
ロペンタンジカルボン酸）レセプター。このレセプター
は、イオンチャンネルとは無関係であることから、代謝
向性（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）レセプターとも称さ
れる。
【０００９】ＥＡＡによるイオン向性（ｉｏｎｏｔｒｏ
ｐｉｃ）レセプターの活性化は、イオンチャンネルを開
放し、特にナトリウムの侵入を可能にする。この侵入は
細胞を減極させる。ＡＭＰＡを含む、この第一段階は次
いで、ＮＭＤＡレセプターの活動亢進およびカルシウム
の過度の蓄積を導く（ＢＬＡＫＥ Ｊ．Ｆ．等による、
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，８９，１８２−１
８６，１９８８；ＢＡＳＨＩＲ Ｚ．Ｉ．等による、Ｎ
ａｔｕｒｅ，３４９，１５６−１５８，１９９１）。
【００１０】本発明の化合物またはそれらの代謝加水分
解生成物（プロドラッグ）は、ＡＭＰＡ／カイネートレ
セプターの初期活性化を遮断することによって、ＥＡＡ
の興奮性および毒性作用に抵抗して、新規な様相で対抗
する。従って、本発明の化合物は、神経伝達の興奮性ア
ミノ酸依存性経路の活動亢進に関連する病的現象、特に
神経毒性現象の抑制薬として有用である。本発明の化合
物は、水中で特に可溶性であり、完全に無色であり、か
つまた全身投与後に、良好な脳生体利用性を有すること
から、ヨーロッパ特許出願ＥＰ−５４２，６０９に記載
の化合物に比較して、際立っている。
【００１１】従って、本発明の化合物は、これらのアミ
ノ酸が関与する神経学的および精神学的疾病の処置用の
強力な治療剤である。このような疾病には、例えば卒
中、脳または脊髄外傷またはてんかんのような急性また
は慢性の変性疾患、あるいはアルツハイマー病、精神分
裂症、萎縮性側索硬化症またはハンチントン舞踏病のよ
うな慢性神経変性疾患が包含される。
【００１２】さらに詳細には、本発明は、下記式（Ｉ）
で表される化合物、それらの異性体および医薬として許
容される酸または塩基によるその付加塩に関する：
【化２５】
【００１３】式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同一または
異なり、水素原子またはハロゲン原子、直鎖状または分
枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基（この基は、非置換で
あるか、または置換基として１個または２個以上のハロ
ゲン原子を有する）、あるいはニトロ、シアノまたはア
ミノスルホニル基を表し、あるいはまた、Ｒ1 、Ｒ2お
よびＲ3 の中の２個が隣接する炭素原子に存在している
場合に、これらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル環またはベンゼン環
（この環は、非置換であるか、または置換基として１個
または２個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分
枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、直鎖状または分枝鎖
状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基またはトリハロメチル基
を有する）を形成しており、
【００１４】Ｒ4 は、水素原子、直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基またはフェニル基（この基
は、非置換であるか、または置換基として１個または２
個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルコキシ基またはトリハロメチル基を有す
る）を表し、あるいはＲ4 は、下記式の基を表し：
【化２６】 この基において、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なり、
水素原子あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル基（この基は、非置換であるか、または置換基
として、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル基またはフェニ
ル基を有する）を表し、
【００１５】Ｒ5 は、水素原子、ヒドロキシル基、直鎖
状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基、フエノ
キシ基、メルカプト基、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキルチオ基、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル基（この基は、非置換であるか、または
置換基として、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル基を有す
る）、フェニル基（この基は、非置換であるか、または
置換基として１個または２個以上のハロゲン原子あるい
は直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、直
鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基または
トリハロメチル基を有する）あるいはアミノ基（この基
は、非置換であるか、または置換基として１個または２
個の直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を
有する）を表し、
【００１６】あるいはＲ5 は、下記式の基を表し：
【化２７】 この基において、Ｒ6 およびＲ7 は、上記定義のとおり
である。
【００１７】医薬として許容される塩基の例としては、
これらに制限されないものとして、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、ｔｅｒｔ− ブチルアミン、ジエチル
アミン、エチレンジアミン等を挙げることができる。
【００１８】本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物
の製造方法を包含し、この方法は、式（ＩＩ）：
【化２８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）の場合と同
一の意味を有する）で表される化合物を出発物質として
使用し、
【００１９】この出発物質を、置換基Ｒ1 、Ｒ2 および
Ｒ3 の種類に応じて、非プロトン性溶媒中で、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ジボランま
たはボラン複合体の存在の下に、あるいは酸性プロトン
性溶媒中で、ホウ水素化シアノナトリウムを使用して、
還元して、式（III)：
【化２９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）の場合と同
一の意味を有する）で表されるアルコール化合物を生成
させ、
【００２０】この式（ＩＩＩ）で表されるアルコール化
合物を、不活性溶媒中で金属酸化物を使用するか、プロ
トン性溶媒中でアルカリ金属ヒドロハレートを使用する
か、またはジメチルスルホキシド中で酸クロライドを使
用して、酸化して、式（ＩＶ）：
【化３０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）の場合と同
一の意味を有する）で表されるアルデヒド化合物を生成
させ、
【００２１】この式（ＩＶ）で表されるアルデヒド化合
物を次いで、プロトン性溶媒中で、アルカリ金属アルコ
キシド、三級アミンまたはアルカリ金属水酸化物の存在
の下に、式（Ｖ）：
【化３１】 （式中、ａｌｋは、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル基を表す）で表されるアルキルマロネー
ト化合物と縮合させて、式（ＶＩ）：
【化３２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびａｌｋは、上記と同一
の意味を有する）で表されるエステル化合物を生成さ
せ、
【００２２】この式（ＶＩ）で表されるエステル化合物
を次いで、式（ＶＩＩ）：
【化３３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）の場合と同
一の意味を有する）で表される相当する酸化合物に変換
し、
【００２３】この式（ＶＩＩ）で表される酸化合物を、
ピリジン中で臭素の存在の下に、反応させて、式（ＶＩ
ＩＩ）：
【化３４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）の場合と同
一の意味を有する）で表される化合物を生成させ、
【００２４】この式（ＶＩＩＩ）で表される化合物中に
存在するラクタム官能性基を、オキシ塩化リンとの反応
により保護した後に、アルコール溶媒中でアルカリ金属
アルコキシドと反応させることにより、式（ＩＸ）：
【化３５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）の場合と同
一の意味を有し、そしてＲは、直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を表す）で表される化合物を
生成させ、
【００２５】この式（ＩＸ）で表される化合物を、Ｔ．
ＨＩＲＡＯにより開示された方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，５６−５７，１９８１）に従い、無水溶媒中で、触
媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムおよびトリエチルアミンの存在の下に、ジアルキル
ホスファイトまたはジアリールホスファイトと反応させ
て、式（Ｘ）：
【化３６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲは、上記と同一の意
味を有し、そしてＲ′ 4 は、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキル基あるいはアリール基を表す）で表
される化合物を生成させ、
【００２６】この式（Ｘ）で表される化合物は次いで、
アセトニトリル溶媒中でトリメチルシリルブロマイドの
存在の下に、完全に脱保護し、次いで酸性溶媒中で処理
して、式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合に相当す
る、式（Ｉ／ａ）：
【化３７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）の場合と同
一の意味を有する）で表される化合物を生成させ、
【００２７】この式（Ｉ／ａ）で表される化合物は、所
望により、塩基性溶媒中で式： Ｒ′′4 − Ｃｌ 〔式中、Ｒ′′4 は、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル基、フェニル基（この基は非置換である
か、または１個または２個以上のハロゲン原子あるいは
直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、直鎖
状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基またはト
リハロメチル基を有する）、あるいは下記式の基：
【化３８】 （この基において、Ｒ6 およびＲ7 は式（Ｉ）の場合と
同一の意味を有する）〕で示されるハロゲン化誘導体と
反応させて、
【００２８】式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合に
相当する、式（Ｉ／ｂ）：
【化３９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ′′4 は、上記と同
一の意味を有する）で表される化合物を生成させ、
【００２９】あるいは上記式（Ｘ）で表される化合物は
次いで、塩基性溶媒中で処理することにより部分的に脱
保護して、式（ＸＩ）：
【化４０】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ＲおよびＲ′4 は、上記と同
一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、
【００３０】この式（ＸＩ）で表される化合物は、所望
の式（Ｉ）で表される化合物の種類に応じて、＊酸性溶
媒中で処理することにより、式（Ｉ）で表される化合物
の特定の場合に相当する、式（Ｉ／ｃ）：
【化４１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ′4 は、上記と同一
の意味を有する）で表される化合物を生成させ、
【００３１】＊あるいはＤ．Ａ．ＣＡＭＰＢＥＬＬによ
り開示された方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，６
３３１−６３３５，１９９２）に従い、式（ＸＩＩ）： Ｒ′5 − ＯＨ （ＸＩＩ） （式中、Ｒ′5 は、フェニル基または直鎖状または分枝
鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を表す）で表されるアル
コール化合物の作用下に付して、式（ＸＩＩＩ）：
【化４２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ、Ｒ′4 およびＲ′5 は
上記と同様の意味を有する）で表される化合物を生成さ
せ、
【００３２】この式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、
アセトニトリル溶媒中でトリメチルシリルブロマイドと
の反応により選択的に脱保護し、次いで塩酸により処理
して、式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合に相当す
る、式（Ｉ／ｄ）：
【化４３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ′5 は、上記と同一
の意味を有する）で表される化合物を生成させ、
【００３３】＊あるいはまた、Ｒ．Ｓ．ＲＯＤＧＥＲＳ
により開示された方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．，３３，７４７３，１９９２）に従い、オキザリ
ルクロライドと反応させて、式（ＸＩＶ）：
【化４４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ＲおよびＲ′4 は、上記と
同一の意味を有する）で表される化合物を生成させ、
【００３４】この式（ＸＩＶ）で表される化合物は次い
で、無水溶媒中で、式（ＸＶ）： Ｒ′′5 ＭｇＸ （ＸＶ） （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′′
5 は、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基
（この基は、非置換であるか、または置換基として、
（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル基を有する）あるいはフ
ェニル基（この基は非置換であるか、または１個または
２個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルコキシ基またはトリハロメチル基を有す
る）を表す、で表される有機マグネシウム誘導体により
処理して、式（ＸＶＩ）：
【化４５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ、Ｒ′4 およびＲ′′5
は、上記と同一の意味を有する）で表される化合物を生
成させ、
【００３５】この式（ＸＶＩ）で表される化合物を、ア
セトニトリル溶媒中でトリメチルシリルブロマイドとの
反応により脱保護し、次いで塩酸により処理して、式
（Ｉ）で表される化合物の特定の場合に相当する、式
（Ｉ／ｅ）：
【化４６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ′′5 は、上記と同
一の意味を有する）で表される化合物を生成させ、ある
いは
【００３６】上記式（ＸＩＶ）で表される化合物を次い
で、水素化物、Ｈ2 Ｓ、ａｌｋＳＨ（ここで、ａｌｋは
直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を表
す）あるいはアンモニアと反応させて、式（ＸＶＩ
Ｉ）：
【化４７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ＲおよびＲ′4 は、上記と
同一の意味を有し、そしてＲ′は、ＨＳ−、ａｌｋＳ−
またはＨ2 Ｎ−あるいは水素原子を表す）で表される化
合物を生成させ、
【００３７】この式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、
アセトニトリル溶媒中でトリメチルシリルブロマイドと
の反応により脱保護し、次いで塩酸により処理して、式
（Ｉ）で表される化合物の特定の場合に相当する、式
（Ｉ／ｆ）：
【化４８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ′は、上記と同一の
意味を有する）で表される化合物を生成させ、
【００３８】上記式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／
ｃ）、（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）または（Ｉ／ｆ）で表さ
れる化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも１つ
が水素原子を表す場合に、芳香族環系の置換に係わる標
準的方法により求電子置換させて、式（Ｉ）において、
そのキノロンのフェニル環に１個、２個または３個の置
換基を有する、相当する化合物を生成させることがで
き、あるいはＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも１つが
ニトロ基を表す場合に、水素添加に付して、相当するア
ミノ誘導体を生成させることができ、このアミノ誘導体
それ自体はまた、所望により相当するシアノ誘導体に変
換することができ、あるいは
【００３９】必要に応じて、標準的精製方法により精製
することができ、あるいは相当する場合に、標準的分離
方法により、その異性体に分離し、あるいは所望によ
り、医薬として許容される酸または塩基によりその付加
塩に変換する、ことを特徴とする方法である。
【００４０】式（Ｉ）で表される化合物は、非常に有利
な薬理学的性質を有する。本発明の化合物の２つの作用
メカニズムは、膜結合技法および電気生理学的技法を用
いて試験することができる。 １．膜結合 この試験は、ラットの皮質ホモジネートを使用して行
う。スクロース緩衝液中で拡散遠心により、慣用の方法
で膜ペレットを調製し、次いで使用時まで凍結させる。
解凍の後に、この膜ホモジネート２００Ｌをトリス（Ｔ
ｒｉｓ）−ＨＣｌ（３０ｍＭ）、ＣａＣｌ2 （２．５ｍ
Ｍ）緩衝剤、ｐＨ７．４中に取り入れ、次いで〔3 Ｈ〕
−ＡＭＰＡまたは〔3 Ｈ〕−カイネート２５μｌおよび
被験化合物２５μｌの存在の下に、４℃で３０分間イン
キュベートする。非特異的結合を、１０μＭキスクアレ
ートの存在（ＡＭＰＡ結合）または１０μＭカイニン酸
の存在（カイネート結合）の下に、測定する。これらの
膜を次いで、濾過により単離する。このフィルターを乾
燥させた後に、その放射能をシンチレーションにより測
定する。
【００４１】２．クセノパス（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細
胞におけるＥＡＡにより誘発される電流 クセノパス卵母細胞に、ラットの大脳皮質から単離した
ポリ（Ａ）+ ｍＲＮＡ５０ｎｇを注入し、次いで１８℃
で２−３日間インキュベートして、そこにたんぱく質を
発現させる。ＥＡＡにより誘発された内部電流を、２−
電極電圧−クランプ法（電圧＝−６０ｍＶ）によって、
次の組成を有する媒質中で測定する：ＮａＣｌ（８２．
５ｍＭ）、ＫＣｌ（２．５ｍＭ）、ＣａＣｌ2 （１ｍ
Ｍ）、ＭｇＣｌ2 （１ｍＭ）、ＮａＨ2 ＰＯ4 （１ｍ
Ｍ）、ＨＥＰＥＳ（５ｍＭ）、ｐＨ７．４。ＮＭＤＡお
よびグリシンにより誘発される電流を測定する場合に
は、この媒質から、ＭｇＣｌ2 を除き、ＣａＣｌ2 の濃
度を２ｍＭにする。電流を誘発させるＥＡＡアゴニスト
を、次の濃度で使用する：カイネート：１００μｍ；Ａ
ＭＰＡ：３０μＭ；グリシン／ＮＭＤＡ：３／３０μ
Ｍ。被験化合物は、このアゴニストの添加の前および添
加中の３０秒間適用する。
【００４２】本発明の化合物を、ＡＭＰＡとの相互作用
性が開示されている、最新の化合物と比較して試験し
た：この比較化合物は、２，３−キノキサリンジオン誘
導体およびさらに特に、６−シアノ−７−ニトロ−２，
３−キノキサリンジオン（ＣＮＱＸ）および６−ニトロ
−７−スルファモイルベンゾ〔ｆ〕キノキサリン−２，
３−ジオン（ＮＢＱＸ）である。
【００４３】これらの結合試験は、本発明の誘導体が非
常に有利な強度でＡＭＰＡレセプターに結合することを
示した。すなわち、本発明の誘導体のＫｉは、１０-6Ｍ
よりも小さい。 ＣＮＱＸ Ｋｉ＝０．０７μＭ 例２ Ｋｉ＝０．９μＭ これらの化合物はまた、グルタメートレセプターを発現
するクセノパス卵母細胞において、カイネートおよびＡ
ＭＰＡにより誘発される電流の官能性活性化を抑制する
ことができる。 カイネート電流 例２ ＩＣ50＝２μＭ
【００４４】この抑制は、強力であり、かつまた一定で
ある。すなわち、グルタミン酸作動性経路（ｇｌｕｔａ
ｍａｔｅｒｇｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）〔シェファーの副
路（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ′ｓ ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ
ｓ）〕の刺激により海馬で誘発される神経毒性の興奮性
電流に関して同一のＩＣ50（２μＭ）が見出される。Ａ
ＭＰＡ／カイネートレセプターに対する本発明の化合物
の活性は、キノキサリンジオン化合物に比較して低いけ
れども、本発明の化合物の治療上の重要性は、これらの
化合物がＮＭＤＡレセプターに対しては作用することな
く、ＡＭＰＡレセプターに対して選択的抑制作用を発揮
することにある。従って、本発明の化合物は、ＮＭＤＡ
拮抗体に係わり開示されている副作用（精神異常作用、
健忘作用および神経毒作用）のいづれをも、付随しな
い。
【００４５】さらにまた、本発明の化合物は、この種の
化合物に関して、特異で、格別のｉｎ ｖｉｖｏ活性を
有する。事実として、ＣＲＯＵＣＨＥＲらにより開示さ
れた方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１６，８９９，１９８
２）に従い行った、ＤＢＡ／２マウスにおける聴原性け
いれん試験で、例２の化合物は、これらのグルタメート
依存性けいれんに抵抗する。この防護作用は、ＩＰ投与
後に見出だされるばかりでなく（ＩＣ50＝１８．７ｍｇ
／ｋｇ）、また経口投与後にも見出だされ、その生体利
用率（ＩＤ50ＩＰ／ＩＤ50ＰＯ）は、０．３の領域にあ
る。これに対して、ＣＮＱＸまたはＮＢＱＸなどのキノ
キサリンジオン化合物は、経口投与によっては、いかな
る活性も有していない。
【００４６】本発明の主題はまた、活性成分として、式
（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１種を、単独でま
たは１種または２種以上の不活性で無毒性の賦形剤また
は担体と組み合わせて、含有する医薬組成物にある。本
発明に係わる医薬組成物の中では、特に経口投与、非経
口投与または鼻投与に適するもの、単純または糖衣錠
剤、舌下錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、座薬、クリー
ム、軟膏、皮膚用ゲル等を挙げることができる。
【００４７】適当な投薬量は、患者の年齢および体重、
病気の種類および重篤度、ならびにまた投与経路に応じ
て変わる。投与経路は、経口、鼻、直腸または非経口で
あることができる。一般的に言えば、単次投与量は、２
４時間の間に１−３回の投与の処置で、１−１０００ｍ
ｇの範囲である。
【００４８】
【実施例】下記の例は、本発明を説明するものであり、
本発明を制限するものではない。使用出発物質は、公知
化合物であるか、または公知方法によって製造された化
合物である。 例１： ５，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−キノロン−３
−ホスホン酸 工程Ａ： ３−ブロモ−５，７−ジクロロ−２（１Ｈ）
−キノロン ピリジン６５ｍｌ中に５，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−
キノロン−３−カルボン酸２５．４ミリモルを含有する
懸濁液に、０℃で、臭素５０．８ミリモルを滴下して添
加する。室温で１０分間撹拌した後に、混合物全体を１
時間、９０℃にする。冷却後に、１Ｎ塩酸３００ｍｌを
加える。この沈殿を濾別し、次いで１Ｎ塩酸および水で
洗浄し、次いで乾燥させることにより所望の生成物を得
る。 融点：＞３００℃
【００４９】工程Ｂ： ３−ブロモ−２，５，７−トリ
クロロキノリン 前工程に記載の化合物９．２ミリモルを、オキシ塩化リ
ン３０ｍｌ中で１２時間、還流の下に撹拌する。過剰の
オキシ塩化リンを蒸発させた後に、この混合物を氷浴中
で冷却させ、次いで氷冷水の添加により加水分解する。
生成された沈殿を濾別し、水ですすぎ、次いで乾燥さ
せ、所望の生成物を得る。 融点：１７６−１８１℃
【００５０】工程Ｃ： ３−ブロモ−５，７−ジクロロ
−２−メトキシキノリン 前工程に記載の化合物９ミリモルおよびナトリウムメト
キシドの５．２Ｍメタノール性溶液２０ｍｌを含有する
懸濁液を、１２時間還流させる。冷却後に、沈殿を濾別
し、所望の生成物を得る。 融点：１３５−１３８℃
【００５１】工程Ｄ： ５，７−ジクロロ−２−メトキ
シキノール−３−イルホスホン酸のジエチルエステル 前工程に記載の化合物６．５ミリモルの無水テトラヒド
ロフラン３ｍｌ中の懸濁液に、トリエチルアミン１３ミ
リモル、ジエチルホスファイト１３ミリモルおよびテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．６５
ミリモルを添加する。この混合物全体を、窒素雰囲気の
下に、１２時間還流させる。この溶液を次いで、酢酸エ
チル２００ｍｌ中で稀釈する。この有機相を１Ｎ塩酸
で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥さ
せ、次いで蒸発させた後に、この残留物を、シリカカラ
ムにおいてクロマトグラフィに付し、溶出剤としてシク
ロヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合物を、次いで酢
酸エチルを使用して、精製し、所望の生成物を得る。
【００５２】融点：６６−６８℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４６．１８ ４．４３ ３．８５ １９．４７ 実測値 ４６．２９ ４．３３ ３．９５ １９．１５
【００５３】工程Ｅ： ５，７−ジクロロ−２（１Ｈ）
−キノロン−３−ホスホン酸 無水アセトニトリル１０ｍｌ中に前工程に記載の化合物
２ミリモルを含有する溶液に、トリメチルシリルブロマ
イド２ｍｌを添加し、この混合物全体を、５時間還流の
下に、撹拌する。蒸発後に、この残留物を３Ｎ塩酸１０
ｍｌ中に取り入れ、この懸濁液を、８０℃で３０分間撹
拌し、この沈殿を濾別する。この沈殿をエタノールから
再結晶させ、所望の生成物を得る。 融点：＞３００℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．７６ ２．０６ ４．７６ ２４．１２ 実測値 ３６．５８ ２．１６ ４．７７ ２４．１８
【００５４】例２： ６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−
キノロン−３−ホスホン酸 例１に記載の方法に従い、相当する出発物質を使用し
て、所望の生成物を得る。 融点：＞３００℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．７６ ２．０６ ４．７６ ２４．１２ 実測値 ３６．８２ ２．４４ ４．８２ ２４．６５
【００５５】例３： ５，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−
キノロン−３−ホスホン酸のモノエチルエステル 工程Ａ： ５，７−ジクロロ−２−メトキシキノール−
３−イルホスホン酸のモノエチルエステル 例１の工程Ｄに記載の化合物１．３ミリモルを、５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液５ｍｌ中で１００℃において９０分
間、激しく撹拌する。冷却後に、この混合物を、１Ｎ塩
酸により酸性にする。酢酸エチルにより抽出した後に、
この有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥さ
せ、次いで蒸発させ、ゆっくり結晶化する無色油状物を
得、所望の生成物を得る。 融点：１５７−１５８℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４２．８８ ３．６０ ４．１７ ２１．１０ 実測値 ４２．９５ ３．８９ ４．２３ ２１．１３
【００５６】工程Ｂ： ５，７−ジクロロ−２（１Ｈ）
−キノロン−３−ホスホン酸のモノエチルエステル ３Ｎ塩酸１６ｍｌ中に前工程に記載の化合物２．２ミリ
モルを含有する懸濁液を、２４時間還流の下に、撹拌す
る。生成された沈殿を次いで、濾別し、次いでイソプロ
パノールから再結晶させ、所望の生成物を得る。 融点：２２０−２４０℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４１．０２ ３．１３ ４．３５ ２２．０１ 実測値 ４１．３４ ３．１６ ４．４７ ２２．１４
【００５７】例４： ６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−
キノロン−３−ホスホン酸のモノエチルエステル 例３に記載の方法に従い、相当する出発物質を使用し
て、所望の生成物を得る。 融点：２６８−２７６℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４１．０２ ３．１３ ４．３５ ２２．０１ 実測値 ４１．２８ ３．３０ ４．４５ ２１．８４
【００５８】例５： ５，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−
キノロン−３−メチルホスフィン酸 工程Ａ： ５，７−ジクロロ−２−メトキシキノール−
３−イルメチルホスフィン酸のエチルエステル ジクロロメタン１５ｍｌ中に、例３の工程Ａに記載の化
合物１．４９ミリモルおよびジメチルホルムアミド１０
リットルを含有する溶液を、４０℃で撹拌する。この溶
液に、ジクロロメタン１ｍｌ中で稀釈したオキザリルク
ロライド３ミリモルを滴下して添加する。この混合物全
体を４０℃に１時間維持し、次いで減圧の下に蒸発させ
る。この残留物を次いで、無水テトラヒドロフラン１０
ｍｌ中に溶解し、次いでテトラヒドロフラン中のメチル
マグネシウムクロライドの３Ｍ溶液５８０リットルを滴
下して添加する。この反応混合物を、室温で９０分間撹
拌し、次いで１Ｎ塩酸１ｍｌを用いて加水分解する。こ
の混合物全体を酢酸エチル１００ｍｌ中で稀釈する。こ
の有機相を１Ｎ塩酸により、次いで１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液により洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させる。こ
の残留物を、シリカカラムにおいてクロマトグラフィに
付し、溶出剤としてジクロロメタン／エタノール（９７
／３）混合物を使用して精製し、所望の生成物を得る。
【００５９】工程Ｂ： ５，７−ジクロロ−２（１Ｈ）
−キノロン−３−メチルホスフィン酸例１の工程Ｅに記
載の方法に従い、前工程に記載の化合物から、所望の生
成物を得る。 融点：＞３００℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４１．１３ ２．７６ ４．８０ ２４．２８ 実測値 ４０．８２ ２．９７ ５．０１ ２４．１０
【００６０】例６： ６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−
キノロン−３−ホスホン酸のモノイソプロピルエステル 例３に記載の方法に従い、相当する出発物質を使用し
て、所望の生成物を得る。 融点：２３５−２３８℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４２．８８ ３．６０ ４．１７ ２１．１０ 実測値 ４２．１９ ３．５２ ４．２３ ２１．２２
【００６１】例７： ６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−
キノロン−３−ホスホン酸のモノシクロペンチルメチル
エステル 工程ＡおよびＢ：これらの工程に記載の方法は、相当す
る出発物質からの例１の工程ＡおよびＢに記載の方法と
同一である。 工程Ｃ： ３−ブロモ−６，７−ジクロロ−２−エトキ
シキノリン 例１の工程Ｃに記載の方法に従うが、ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液の代わりに、ナトリウムエトキシ
ドのエタノール溶液を使用して、所望の生成物を得る。 融点：５６−５８℃
【００６２】工程Ｄ： ６，７−ジクロロ−２−エトキ
シキノール−３−イルホスホン酸のモノメチルエステル 無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中に前工程に記載の化合
物７．１ミリモルを含有する懸濁液に、トリエチルアミ
ン１４．３ミリモル、ジメチルホスフィン１４．３ミリ
モルおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム０．７１ミリモルを添加する。この混合物全体
を、窒素雰囲気の下に還流させて、１２時間撹拌する。
この混合物を次いで、酢酸エチル２００ｍｌ中で稀釈す
る。この有機相を１Ｎ塩酸により、次いで飽和塩化ナト
リウム溶液により洗浄し、乾燥させ、次いで２０ｍｌに
濃縮する。所望の生成物がゆっくり晶出する。 融点：１６４−１６６℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４２．８８ ３．６０ ４．１７ ２１．１０ 実測値 ４３．３７ ４．０４ ３．９６ ２１．３１
【００６３】工程Ｅ： ６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）
−キノロン−３−ホスホン酸のモノシクロペンチルメチ
ルエステル 無水テトラヒドロフラン２ｍｌ中に前工程に記載の化合
物０．２８ミリモルを含有する溶液に、シクロペンタン
メタノール０．４２ミリモルおよびトリフェニルホスフ
ィン０．４２ミリモルを添加する。１０分間撹拌した後
に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．４２ミ
リモルを添加し、この混合物全体を、室温で１時間撹拌
する。ジメチルシリルブロマイド０．７ミリモルを滴下
して添加し、この混合物を室温でさらに１時間撹拌す
る。蒸発後に、この残留物を３Ｎ塩酸４ｍｌ中に取り入
れ、次いで１００℃で１２時間撹拌する。冷却後に、酢
酸エチル２０ｍｌを加え、この２相混合物を１０分間撹
拌する。生成された白色懸濁液を濾過し、所望の生成物
を得る。 融点：２８６−２８８℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４７．８９ ４．２９ ３．７２ １８．８５ 実測値 ４７．７８ ４．３８ ３．９９ １８．７３
【００６４】例８： ６−クロロ−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ベンゾ〔ｈ〕キノロン−３
−ホスホン酸 例１に記載の方法に従い、所望の生成物が得られる。 融点：＞３００℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４９．７８ ４．１８ ４．４７ １１．３０ 実測値 ４９．７８ ４．３１ ４．４８ １１．４６
【００６５】例９： ６−ニトロ−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ベンゾ〔ｈ〕キノロン−３
−ホスホン酸 例１に記載の方法に従い、所望の生成物が得られる。 融点：＞３００℃ 元素微分析：
【００６６】例１０： ６−ニトロ−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ベンゾ〔ｈ〕キノロン−
３−ホスホン酸のモノエチルエステル 例３に記載の方法に従い、例９の工程Ｄで得られた化合
物から所望の生成物が得られる。 融点：２６８−２７３℃ 元素微分析：
【００６７】例１１： １０−ブロモ−２（１Ｈ）−ベ
ンゾ〔ｇ〕キノロン−３−ホスホン酸例１に記載の方法
に従い、所望の生成物が得られる。 融点：＞３００℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４４．１０ ２．５６ ３．９６ ２２．５７ 実測値 ４４．３６ ２．３９ ４．１３ ２１．０９
【００６８】例１２： ７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノ
ロン−３−ホスホン酸 例１に記載の方法に従い、相当する出発物質を使用し
て、所望の生成物が得られる。 融点：＞３００℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４０．０２ ２．６１ １０．３７ 実測値 ４０．５１ ２．４７ １０．０７
【００６９】例１３： ６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）
−キノロン−３−ホスホン酸のジ（ピバロイオキシメチ
ル）エステル 例２に記載の化合物２．５ミリモルを含有する懸濁液
に、トリエチルアミン７．５ミリモルを加え、この混合
物全体を、完全溶解が生じるまで、室温で約１０分間撹
拌する。この溶液に、クロロメチルピバレート７．５ミ
リモルを滴下して添加し、この反応混合物を、一夜にわ
たり７０℃に保持する。室温に戻した後に、酢酸エチル
１００ｍｌを添加する。この沈殿を濾別し、酢酸エチル
によりすすぎ、そしてこの濾液を１Ｎ塩酸により、次い
で飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、次いで乾燥さ
せる。溶剤を減圧の下に蒸発させ、残留する無色油状物
をエチルエーテル１５ｍｌ中に取り入れる。次いで所望
の生成物がゆっくりと晶出する。 融点：１７５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４８．２９ ５．０２ ２．６８ １３．５８ 実測値 ４８．１０ ４．９２ ２．７５ １３．９０
【００７０】例１４： ６，７−ジフルオロ−２（１
Ｈ）−キノロン−３−ホスホン酸 工程Ａ： ３−ブロモ−６，７−ジフルオロ−２（１
Ｈ）−キノロン 例１の工程Ａに記載の方法に従うが、５，７−ジクロロ
−２（１Ｈ）−キノロン−３−カルボン酸の代わりに、
６，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノロン−３−カル
ボン酸を使用して、所望の生成物を得る。 融点：２６５−２７１℃
【００７１】工程Ｂ： ６，７−ジフルオロ−２（１
Ｈ）−キノロン−３−ホスホン酸のジエチルエステル 無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に懸濁した前工程
で得られた化合物２１．１ミリモルに、トリエチルアミ
ン４２．２ミリモル、ジエチルホスファイト４２．２ミ
リモルおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム０．２５ミリモルを添加する。この反応混合物
を、窒素雰囲気の下に還流させて、溶媒が完全に蒸発さ
れるまで撹拌する。この残留物を次いで、酢酸エチル中
に取り入れる。生成された固形物を濾別し、水中に懸濁
し、次いでこの混合物全体を、１０分間撹拌する。濾過
および乾燥の後に、所望の生成物が得られる。 融点：２４５−２５２℃ 元素微分析：
【００７２】工程Ｃ： ６，７−ジフルオロ−２（１
Ｈ）−キノロン−３−ホスホン酸前工程で得られた化合
物から、例１の工程Ｅに記載の方法に従い、所望の生成
物が得られる。 融点：２９０−２９７℃ 元素微分析：
【００７３】例１５： ６，７−ジメチル−２（１Ｈ）
−キノロン−３−ホスホン酸 工程Ａ： ３，８−ジブロモ−６，７−ジメチル−２
（１Ｈ）−キノロン ピリジン１５ｍｌ中に６，７−ジメチル−２（１Ｈ）−
キノロン−３−カルボン酸９．２ミリモルを含有する、
７０℃にした懸濁液に、臭素５５．２ミリモルを滴下し
て添加する。冷却後に、この混合物全体を、１Ｎ塩酸中
にそそぎ入れる。この水性相を酢酸エチルにより抽出す
る。この有機相を乾燥させ、蒸発させ、次いでシリカカ
ラムにおいてクロマトグラフィに付し、溶出剤としてシ
クロヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合物を、次いで
酢酸エチルを、最後に酢酸エチル／メタノール（９８／
２）混合物を使用して精製し、所望の生成物を得る。 融点：２１６−２２３℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｂｒ％ 計算値 ３９．９２ ２．７４ ４．２３ ４８．２８ 実測値 ４０．３５ ２．７２ ４．２４ ４８．２１
【００７４】工程Ｂ： ８−ブロモ−６，７−ジメチル
−２（１Ｈ）−キノロン−３−ホスホン酸のジエチルエ
ステル 例１４の工程Ｂに記載の方法に従い、前工程に記載の化
合物から、所望の生成物を得る。 融点：１８７−１９５℃ 元素微分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｂｒ％ 計算値 ４６．４１ ４．９３ ３．６１ ２０．５８ 実測値 ４６．５４ ４．８７ ３．６１ ２０．８４
【００７５】工程Ｃ： ６，７−ジメチル−２（１Ｈ）
−キノロン−３−ホスホン酸のジエチルエステル 前工程で得られた化合物２．５ミリモルを、エタノール
８０ｍｌ中で、木炭上パラジウム（５％）１５０ｍｇの
存在の下に、室温で水素添加する。触媒を濾別し、蒸発
させた後に、残留物をジクロロメタン中に取り入れる。
この有機相を水により洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発さ
せ、所望の生成物を得る。 融点：１６５−１７０℃ 元素微分析：
【００７６】工程Ｄ： ６，７−ジメチル−２（１Ｈ）
−キノロン−３−ホスホン酸前工程に記載の生成物か
ら、例１の工程Ｅに記載の方法に従い、所望の生成物を
得る。 融点：＞３００℃ 元素微分析：
【００７７】例１６： 本発明の誘導体の薬理試験 ｉｎ ｖｉｖｏ神経保護効果 １）アレチネズミにおける一時的広域脳虚血 心筋梗塞時の臨床症状として見られる脳血流の一時的で
完全な停止は、特定の傷つきやすいニューロン、特に認
識機能に係わり重要な脳領域である海馬のニューロンの
即刻の死滅をもたらす。この現象は総頚動脈の一時的閉
塞後に実験的に再現することができる。アレチネズミに
おいて、頚動脈の一時的閉塞（５分間）は海馬錐体細胞
（ＣＡ１）の総体的損失をもたらす。この細胞の死滅
は、虚血後の３日または４日にのみ見ることができる。
この死滅が基本的に、虚血後再灌流時間中のグルタメー
トの過度の放出に依存しうることは多くの試験により証
明されている。
【００７８】抗虚血性医薬の神経保護作用は、生き残る
ニューロンの数を組織学的に測定することによって証明
することができる。虚血発生の前の３０分の時点の処
置、次いで虚血発生後の１日２回の処置を、４日後の組
織学的測定日まで行う場合に、ＮＢＱＸ（３０ｍｇ／ｋ
ｇＩＰ）は、ニューロンの５０％を保護する。同一条件
において、例２の化合物は（３０ｍｇ／ｋｇＩＰ）、ニ
ューロンを死滅から完全に防護し、さらに少ない投与量
（１０ｍｇ／ｋｇＩＰ）で、海馬ニューロンの５０％を
保護する。
【００７９】２）マウスにおける永久的病巣虚血 ヒトにおいて、卒中の７０−８０％の場合に、シルヴィ
ウス動脈（脳中動脈）の閉塞が生じる。この虚血状態
は、２４時間後に十分に制限された皮質梗塞をもたら
す、ＭＣＡの電気凝固法により完全に再現することがで
きる。この梗塞は、組織検査によって容易に測定するこ
とができる。虚血発生の前および、虚血発生後に引き続
く３時間の時点で、３０ｍｇ／ｋｇＩＰを投与した場合
に、ＮＢＱＸおよび例２の化合物は梗塞容積を有意に減
少させる（−２６％）。同一投与量を蓄積様相（ＭＣＡ
閉塞後の５分、１時間および２時間）でのみ投与した場
合に、例２の化合物は梗塞容積を減少させる（−２３
％）。これに対して、ＮＢＱＸは無効果のままである。
【００８０】例１７： 医薬組成物 １０ｍｇ／１個の用量を含有する錠剤１０００個に係わ
る調剤組成 例２の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＥＤ

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物、その異
    性体または医薬として許容される酸または塩基とのその
    付加塩： 【化１】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なり、水素
    原子またはハロゲン原子、あるいは直鎖状または分枝鎖
    状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基（この基は、非置換である
    か、または置換基として１個または２個以上のハロゲン
    原子を有する）、またはニトロ、シアノまたはアミノス
    ルホニル基を表し、あるいはまた、Ｒ1、Ｒ2 およびＲ3
    の内の２個が、隣接する炭素原子に存在している場合
    に、これらが結合している炭素原子と一緒になって、
    （Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル環またはベンゼン環（こ
    の環は、非置換であるか、または置換基として１個また
    は２個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖
    状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、直鎖状または分枝鎖状
    （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基またはトリハロメチル基を
    有する）を形成しており、 Ｒ4 は、水素原子、あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ
    1 −Ｃ6 ）アルキル基またはフェニル基（この基は、非
    置換であるか、または置換基として１個または２個以上
    のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −
    Ｃ6 ）アルキル基、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）アルコキシ基またはトリハロメチル基を有する）を
    表し、あるいはＲ4 は、下記式の基を表し： 【化２】 この基において、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なり、
    水素原子あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）
    アルキル基（この基は、非置換であるか、または置換基
    として、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルまたはフェニル
    基を有する）を表し、 Ｒ5 は、水素原子、ヒドロキシル基、直鎖状または分枝
    鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基、フェノキシ基、メル
    カプト基、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6）アルキ
    ルチオ基、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
    ル基（この基は、非置換であるか、または置換基とし
    て、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル基を有する）、フェ
    ニル基（この基は、非置換であるか、または置換基とし
    て１個または２個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状ま
    たは分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、直鎖状または
    分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基またはトリハロメ
    チル基を有する）あるいはアミノ基（この基は、非置換
    であるか、または置換基として１個または２個の直鎖状
    または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を有する）を
    表すか、またはＲ5 は、下記式の基を表す： 【化３】 この基において、Ｒ6 およびＲ7 は、上記定義のとおり
    である。
  2. 【請求項２】 上記式（Ｉ）において、基Ｒ1 、Ｒ2 ま
    たはＲ3 の少なくとも１個が塩素原子を表す、請求項１
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 上記式（Ｉ）において、基Ｒ4 が水素原
    子を表す、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 上記式（Ｉ）において、基Ｒ5 がヒドロ
    キシル基を表す、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−キノロ
    ン−３−ホスホン酸である、上記式（Ｉ）で表される、
    請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 活性成分として、請求項１−５のいづれ
    か１項に記載の化合物の少なくとも１種を、単独である
    いは１種または２種以上の医薬として許容される無毒性
    で不活性の担体と組み合わせて含有する、筋萎縮性側索
    硬化症、ハンチントン舞踏病、精神分裂症およびアルツ
    ハイマー病から選ばれる慢性神経変性疾患、てんかん、
    脳または脊髄外傷または卒中の処置において、神経伝達
    の興奮性アミノ酸系経路の活動亢進に関連する神経学的
    および精神学的疾患の治療剤。
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