EA008589B1 - Производные 1,2,4-триаминобензола, пригодные для лечения расстройств центральной нервной системы - Google Patents

Производные 1,2,4-триаминобензола, пригодные для лечения расстройств центральной нервной системы Download PDF

Info

Publication number
EA008589B1
EA008589B1 EA200501053A EA200501053A EA008589B1 EA 008589 B1 EA008589 B1 EA 008589B1 EA 200501053 A EA200501053 A EA 200501053A EA 200501053 A EA200501053 A EA 200501053A EA 008589 B1 EA008589 B1 EA 008589B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
ylmethyl
phenyl
carbamic acid
ethyl ester
Prior art date
Application number
EA200501053A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501053A1 (ru
Inventor
Марио Роттлёндер
Андреас Ритзен
Мортен Банг Нергор
Николай Ханжин
Торнее Кристиан Венсель
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35295526&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008589(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Priority claimed from PCT/DK2003/000906 external-priority patent/WO2004058739A1/en
Publication of EA200501053A1 publication Critical patent/EA200501053A1/ru
Publication of EA008589B1 publication Critical patent/EA008589B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным 1,2,4-триаминобензола общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям и к их применению.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным 1,2,4-триаминобензола, которые открывают калиевые каналы семейства Ι<ί.'ΝΟ. Соединения пригодны для профилактики, лечения и/или подавления расстройств центральной нервной системы.
Уровень техники
Ионные каналы представляют собой клеточные белки, которые регулируют поток ионов, включая поток ионов калия, кальция, хлора и натрия в клетки и из них. Такие каналы имеются во всех клетках животных и человека и оказывают влияние на различные процессы, включая передачу в нейронах, сокращение мышц и клеточную секрецию.
У людей имеется более 70 субъединиц калиевых каналов (ЗсШксй №1Шге Кс\зс\ук №иго5С1Спес 2000, 1, 21-30) с большим разнообразием структур и функций. Калиевые каналы нейронов, которые обнаруживают в мозге, в основном ответственны за поддержание отрицательного потенциала покоя мембран, а также регуляцию реполяризации мембран после потенциала действия.
Одной подгруппой генов калиевых каналов является семейство Ι<ί.'ΝΟ. Было показано, что мутации в четырех из пяти генов Ι<ί.'ΝΟ приводят к развитию заболеваний, включая сердечные аритмии, глухоту и эпилепсию (.ТеШксй №1Шгс Кс\зс\ук Ыеиго8С1епсе 2000, 1, 21-30).
Полагают, что ген Ι<ί.'ΝΟ4 кодирует молекулярный коррелат калиевых каналов, обнаруженных во внешних волосковых клетках улитки и в волосковых клетках типа I вестибулярного аппарата, мутации в котором приводят к наследственной глухоте.
Ι<ί.’ΝΟ1 (КуБОТ1) организуется с продуктом гена Κί.’ΝΕ1 (минимальный К(+)-белок канала) в сердце с образованием замедляющего работу сердца выпрямителеподобного К(+) тока. Мутации в данном канале могут привести к развитию врожденного синдрома длинного зубца ОТ типа 1 (ЬОТ1), а также они связаны с формой глухоты (КоЬЬшк Рйаттасо1. Тйег. 2001, 90, 1-19).
Гены Ι<ί.'ΝΟ2 и Ι<ί.'ΝΟ3 были открыты в 1988 г., и оказалось, что они являются мутантными при наследственной форме эпилепсии, известной как доброкачественные семейные судороги новорожденных (Кода\укк| Ттепбк ίη №иго5С1епее5 2000, 23, 393-398). Белки, кодированные генами Ι<ί.’ΝΟ2 и Ι<ί.’ΝΟ3. располагаются в пирамидальных нейронах коры головного мозга и гиппокампуса человека, областях мозга, связанных с возникновением и развитием судорожных припадков (Соорег с1 а1. Ргосеебшдк Να1юпа1 Асабету о£ Бсюпсе И8А 2000, 97, 4914-4919).
Ι<ί.'ΝΟ2 и Ι<ί.'ΝΟ3 представляют собой две субъединицы калиевых каналов, которые образуют «Мтоки» при экспрессии ίη νίΙΐΌ. М-ток является неинактивирующим калиевым током, обнаруженным во многих типах нейронов. В каждом типе клеток он является доминантным в регуляции возбудимости мембран, будучи единственным постоянным током при инициации потенциала действия (Майкоп Аппиа1 Ке\зе\\· Рйукю1оду 1997, 59, 483-504). Модуляция М-тока оказывает значительное влияние на возбудимость нейронов, например, активация тока будет приводить к снижению возбудимости нейронов. Таким образом, вещества, открывающие данные каналы КСИО, будут снижать избыточную активность нейронов при таких состояниях, как судорожные припадки и заболевания, характеризующихся избыточной активностью нейронов, например, при эпилепсии и нейропатической боли.
Ретигабин (Ό-23129, этиловый эфир Ы-(2-амино-4-(4-фторбензиламино)фенил) карбаминовой кислоты) и его аналоги раскрыты в патенте ЕР554543. Ретигабин является противосудорожным препаратом с широким спектром действия и высокими противосудорожными свойствами как в условиях ίη уйто, так и ίη у1уо. Он является активным при пероральном и внутрибрюшинном введении крысам и мышам в ряде противосудорожных тестов, включая: индуцированные электричеством судорожные припадки, судорожные припадки, индуцированные химическим воздействием пентилентетразола, пикротоксина и Ν-метилΌ-аспартата (ΝΜΌΑ), и тест на генетической модели, мышах ΌΒΑ/2 (КокЮск с1 а1. Ерйерку Кекеагсй 1996, 23, 211-223). Кроме того, ретигабин активен на модели сложных парциальных припадков с киндлингом, вызванным стимуляцией миндалины, что дополнительно указывает на то, что данное соединение обладает потенциальной возможностью для применения в противосудорожной терапии. В недавно проведенных клинических испытаниях было показано, что ретигабин проявляет эффективность в снижении частоты судорожных припадков у пациентов с эпилепсией (В1а1ег с1 а1. Еркерку Кекеагсй 2002, 51, 31-71).
Было показано, что ретигабин активирует К(+) ток в нейронах, и фармакология данного индуцированного тока согласуется с опубликованными данными по фармакологии М-канала, свидетельствующими о корреляции с гетеромультимером КСЫО2/3 К(+) канала. На основании этого можно предположить, что активация каналов КСЫО2/3 может быть частично ответственна за противосудорожную активность данного средства (\νΚ1^ι^η с1 а1. Мо1еси1аг Рйагтасо1оду 2000, 58, 591-600), и что другие средства, действующие по такому же механизму, могут иметь аналогичные применения.
Сообщалось, что каналы Ι<ί.'ΝΟ2 и 3 стимулировались на моделях нейропатической боли (ХУ^кемИ-СМ с1 а1. 8ос1е1у £от №игоксшсе АЬк1гас1к 2002, 454, 7), и была высказана гипотеза о том, что модуляторы калиевых каналов являются активными при нейропатической боли и эпилепсии (Зсйгобег с1 а1. №игорйагтасо1оду 2001, 40, 888-898; В1аскЬит-Мишо ип6 1спксп Енгорсаг! Зоита1 о£ Рйагтасо1оду 2003, 460, 109-116). Кроме того, сообщалось, что присутствие мРНК каналов Ι<ί.'ΝΟ в мозге и других частях
- 1 008589 центральной нервной системы связано с болью (Со1бЧст е! а1. 8ос1е1у £от Иеигокаепсе ЛЬ51гас15 2003, 53, 8).
В дополнение к роли при нейропатической боли экспрессия мРНК КСИЦ 2-5 в ганглии тригеминального и дорсального корня и в тригеминальном хвостатом ядре свидетельствует о том, что данные каналы могут также воздействовать на сенсорный процессинг мигрени (Со1б8!еш е! а1. 8ос1е1у £от Иеиго8С1епее АЬЧгасй 2003, 53, 8).
В недавно опубликованных сообщениях было показано, что мРНК КСИЦ 3 и 5, в дополнение к таковой КСИЦ2, экспрессируется в астроцитах и глиальных клетках. Таким образом, каналы КСИЦ 2, 3 и 5 могут модулировать синаптическую активность в ЦНС и вносить свой вклад в нейропротективное действие веществ, открывающих каналы КСИЦ (Иоба е! а1., 8оае1у £от №иго8с1епсе ЛЬ51гас15 2003, 53. 9). Так, ретигабин и другие модуляторы КСИЦ могут проявлять защитное действие в отношении нейродегенеративных эффектов при эпилепсии, поскольку было показано, что ретигабин предупреждает нейродегенерацию лимба и экспрессию маркеров апоптоза после индуцированного каиновой кислотой эпилептического статуса у крыс (ЕЬег! е! а1. Ерйерыа 2002, 43 8ирр1. 5, 86-95). Это может иметь отношение к предупреждению прогрессирования эпилепсии у пациентов, т.е. выражается в антиэпилептогенном действии. Также было показано, что ретигабин замедляет прогрессирование киндлинга гиппокампуса у крыс, который является дополнительной моделью развития эпилепсии (ТоЬег е! а1. Еигореап 1оигпа1 о£ Рйаттасо1оду 1996, 303, 163-169).
С учетом того, что противосудорожные соединения, такие как бензодиазепины и хлорметиазол, применяются в клинике для лечения синдрома отмены этанола, и что другие противосудорожные препараты, например габапентин, являются очень эффективными на моделях данного синдрома на животных (ХУайоп е! а1. №игорйагтасо1оду 1997, 36, 1369-1375), заявители предположили, что другие противосудорожные соединения, такие как вещества, открывающие КСИЦ, будут также эффективными при данном состоянии.
мРНК субъединиц КСИЦ2 и 3 обнаружена в областях мозга, связанных с тревогой и эмоциональным поведением, таким как биполярное расстройство, например, в гиппокампусе и миндалине (8адашсй е! а1. 1оитпа1 о£ МеигоксЫепсе 2001, 21, 4609-4624), и сообщалось, что ретигабин является активным на некоторых моделях состояний, подобных тревоге, на животных (Наги е! а1. 1оитпа1 о£ Р8усйорйагтасо1оду 2003, 17 §ирр1. 3, А28, В16), и другие используемые в клинике противосудорожные соединения применяются для лечения биполярного расстройства.
В заявке \¥О 200196540 раскрывается применение модуляторов М-тока, образованного экспрессией генов КСЫЦ2 и КСЫЦ3, для лечения бессоницы, в то время как в заявке \¥О 2001092526 раскрывается, что модуляторы КСЫЦ5 можно использовать для лечения нарушений сна.
В заявке \¥О 01/022953 раскрывается применение ретигабина для профилактики и лечения нейропатической боли, такой как аллодиния, гипералгическая боль, фантомная боль, нейропатическая боль, связанная с нейропатией при диабете, и нейропатическая боль, связанная с мигренью.
В заявке \¥О 02/049628 раскрывается применение ретигабина для профилактики, лечения, подавления и ослабления состояний, связанных с тревогой, таких как тревога, генерализованное тревожное расстройство, паническая тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, социальная фобия, состояние тревоги, посттравматическое стрессовое расстройство, острая стрессовая реакция, регуляторное расстройство, ипохондрические расстройства, страх разлуки, агорафобия и специфические фобии.
В заявке \¥О 97/15300 раскрывается применение ретигабина для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, индуцированная СПИДом энцефалопатия и другие, связанные с инфекциями энцефалопатии, вызванные рубеллавирусами, герпесвирусами, спирохетами и неизвестными патогенами, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, вызванная травмой нейродегенерация и состояний гипервозбуждения нейронов, таких как возникающие при отмене препаратов или вызванные интоксикацией, нейродегенеративных заболеваний периферической нервной системы, таких как полинейропатии и полиневриты.
Следовательно, имеется большая потребность в новых соединениях, которые открывают калиевые каналы семейства КСИЦ.
Также желательными являются новые соединения с улучшенными по сравнению с известными соединениями свойствами, которые открывают калиевые каналы семейства КСИЦ, такие как ретигабин. Желательно улучшение одного или более из следующих параметров: периода полувыведения, клиренса, избирательности, взаимодействия с другими лекарственными препаратами, биодоступности, эффективности, способности к формуляции, химической стабильности, метаболической стабильности, проницаемости через мембраны, растворимости и терапевтического индекса. Улучшение данных параметров может привести к таким улучшениям, как улучшенная схема введения при уменьшении числа необходимых доз в день;
простота введения пациентам при многократном применении;
сниженные побочные эффекты;
повышенный терапевтический индекс;
- 2 008589 повышенная переносимость и/или улучшенное восприятие.
Краткое описание изобретения
В соответствии с вышеизложенным, целью изобретения является обеспечение новых соединений, которые эффективно открывают калиевые каналы семейства ΚΟΝρ.
Соединения по изобретению представляют собой производные 1,2,4-триаминобензола общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли
в которой
К1, К2, К2', К3, X, Ζ, Υ и ς имеют значения, определенные ниже.
Изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, и к ее применению.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным 1,2,4-триаминобензола формулы I
в которой
К1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, С3-8 циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, ацила, гидрокси-С 1-6алк(ен/ин)ила и гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ила;
К2 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, арила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, арил-С1-6алк(ен/ин)ила, ацила, гидрокси-С1-6 алк(ен/ин) ила и гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ила;
К3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, арила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, арил-С1-6алк(ен/ин)ила, гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ила, арил-С3-8циклоалк (ен)ила, NК10К10-С1-6алк(ен/ин)ила, NК10К10-С3-8циклоалк(ен)ила и гидрокси-С3-8циклоалк (ен)ила; где
К10 и К10 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, гидрокси-С 1-6алк(ен/ин)ила, гидрокси-С3-8циклоалк (ен) ила, гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк (ен/ин)ила, галоген-С 1-6алк (ен/ин) ила, галоген-С3-8 циклоалк (ен) ила, галоген-С3-8циклоалк (ен) ил-С1-6алк (ен/ин) ила, циано-С1-6алк(ен/ин)ила, циано-С3-8циклоалк(ен)ила и циано-С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила или
К10 и К10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома;
X представляет СО или 8О2;
Ζ является О или ΝΚ4, где
К4 выбран из группы, состоящей из атома водорода,
С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, гидрокси-С 1-6алк (ен/ин)ила и гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ила; или
К3 и К4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, кольцо, образованное К3 и К4 и атомом азота, необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6алк(ен/ин)ила, арила и арил-С1-6алк(ен/ин)ила;
ς равно 0 или 1; и
Υ представляет гетероарил формул II и III
- 3 008589 в которых
А представляет О или 8;
т равно 0, 1, 2 или 3;
η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
р равно 0 или 1; и каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, арила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, арил-С1-6алк(ен/ин)ила, ацила, атома галогена, галоген-С1-6 алк(ен/ин)ила, С1-6алк(ен/ин)илокси, -ΟΘ-ΝΚ6Κ6', циано, нитро, -ΝΚ7Κ7'; -8-К8, -8О2К8 и 8О2ОК8;
где
К6 и К6 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила и арила;
К7 и К7 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8 циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, арила и ацила; и
К8 выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6 алк(ен/ин)ила, арила и -Ν^Ή9'; где
К9 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Когда с.| равно 0, то тогда К3 соединен с X, в то время когда с.| равно 1, то тогда К3 соединен с Ζ, который соединен с X. Таким образом, Χ-(Ζ)4-Β.3 может представлять собой Х-К3, Х-О-К3 или Χ-ΝΒ3^'1.
В конкретном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой
К1, К2, К2, X и с.| имеют значения, определенные выше; и
К3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, арила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, арил-С1-6алк(ен/ин)ила, гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ила и гидрокси-С3-8 циклоалк(ен)ила; и
Ζ имеет значения, определенные выше, при условии, что К4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, гидрокси-С1-6алк (ен/ин)ила и гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ила; и
Υ имеет значения, определенные выше, при условии, что каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, арила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, арилС1-6алк(ен/ин)ила, ацила, атома галогена, галоген-С1-6алк(ен/ин)ила, -ί.Ό-ΝΒ6Β6. циано, нитро, -Ν^Ή7, -8-К8, -8О2К8 и 8О2ОК8;
или его фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении К1 выбран из группы, состоящей из ацила, гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ила и гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ила.
В другом воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых К1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6 алк(ен/ин)ила.
В одном предпочтительном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых К1 выбран из группы, состоящей из атома водорода и С1-6алк(ен/ин)ила.
В конкретном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых К1 представляет собой атом водорода.
В другом конкретном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых К1 представляет собой С1-6алк(ен/ин)ил.
В одном воплощении по меньшей мере один из К2 и К2 выбран из группы, состоящей из арила, арил-С1-6алк(ен/ин)ила, ацила, гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ила и гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ила.
В другом воплощении по меньшей мере один из К2 и К2' выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых по меньшей мере один из заместителей К2 и К2' является атомом водорода.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых оба К2 и К2' являются атомами водорода.
В одном воплощении К3 выбран из группы, состоящей из гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ила, арил-С3-8 циклоалк(ен)ила, МЕ10К10'-С1-6алк(ен/ин)ила, МВ.10К10-С3-8циклоалк(ен)ила и гидрокси-С3-8циклоалк (ен)ила; где
К10 и К10 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин) ила, С3-8 циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ила, гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ила, гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, галоген-С1-6алк(ен/ин)ила, галоген-С3-8циклоалк(ен)ила, галоген-С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, циано-С1-6алк(ен/ин)ила, циано-С3-8циклоалк (ен)ила и циано-С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила; или
К10 и К10 вместе в атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома.
- 4 008589
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых с.| равно 1, Ζ представляет собой ΝΚ4, и К3 является атомом водорода.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых К3 является иным, чем атом водорода.
В еще одном воплощении К3 выбран из группы, состоящей из С1.6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен) ила, арила, С3.8циклоалк(ен)ил-С1.6алк(ен/ин)ила и арил-С1_6алк(ен/ин)ила.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых К3 выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила и арил-С1-6алк(ен/ин)ила.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых К3 является С1-6 алк(ен/ин)илом.
В еще одном воплощении К3 является С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)илом.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых К3 представляет собой арил-С1-6алк(ен/ин)ил.
В одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых X является §О2.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых X является СО.
В одном воплощении с.| равно 0.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых X является СО и с.| равно 0.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых X представляет СО, и с.| равно 0, и К3 является иным чем арил.
В другом воплощении с.| равно 1.
В одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых с.| равно 1 и Ζ представляет ΝΕ4.
В одном воплощении с.| равно 1, Ζ представляет ΝΒ4 и К3 и К4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, кольцо, образованное К3 и К4, и атомом азота, необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6алк(ен/ин)ила, арила и арилС1-6алк(ен/ин)ила.
В другом воплощении с.| равно 1, Ζ представляет ΝΒ4 и К4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, гидрокси-С1-6 алк(ен/ин)ила и гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ила.
В еще одном воплощении с.| равно 1, Ζ представляет ΝΒ4 и К4 является атомом водорода.
В одном воплощении с.| равно 1, Ζ представляет ΝΒ4 и по меньшей мере один из К3 и К4 является иным, чем атом водорода.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых с.| равно 1, Ζ является атомом кислорода.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых X является СО, с.| равно 1 и Ζ представляет атом кислорода.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых К2 и К2 являются атомами водорода, X представляет СО, с.| равно 1 и Ζ является атомом кислорода.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых является атомом кислорода.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых является атомом серы.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых является атомом серы и X представляет СО.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых является атомом серы и с.| равно 0.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых является атомом серы, X представляет СО и с.| равно 0.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых является атомом серы, с.| равно 1 и Ζ представляет атом кислорода.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых является атомом серы, X представляет СО, с.| равно 1 и Ζ является атомом кислорода.
В еще одном воплощении т равно 0.
В еще одном воплощении т равно 1.
В еще одном воплощении т равно 2.
В еще одном воплощении т равно 3.
В еще одном воплощении η равно 0.
В еще одном воплощении η равно 1.
В одном воплощении η равно 2, 3 или 4.
В одном воплощении р равно 0.
- 5 008589
В другом воплощении р равно 1.
В одном воплощении по меньшей мере один К5 выбран из группы, состоящей из ацила, -СО-ЫК6К6, нитро, -8-К8 и 8О2ОК8.
В другом воплощении каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила, арила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, арил-С1-6алк(ен/ин)ила, атома галогена, галоген-С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алк(ен/ин)илокси, циано, -ЫК7К7 и -8О2К8.
В еще одном воплощении каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин) ила, арила, атома галогена, С1-6алк(ен/ин)илокси, -ЫК7К7 и -8О2К8.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила, атома галогена и -8О2К8, где К8 является арилом.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является С1-6алк(ен/ин)илом.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является арилом.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является С1-6алк(ен/ин)илокси.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является -8О2К8.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является атомом галогена.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является атомом галогена, который выбран из группы, состоящей из атомов хлора, брома и йода.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является атомом фтора.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является атомом хлора.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является атомом брома.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является -ЫК7К7 .
В одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является -ЫК7К7 и по меньшей мере один из К7 и К7 представляет арил или ацил.
В одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является -ЫК7К7 и по меньшей мере один из К7 и К7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк(ен)ила и С3-8циклоалк(ен)ил-С 1-6алк(ен/ин)ила.
В другом воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является -ЫК7К7 и по меньшей мере один из К7 и К7 выбран из группы, состоящей из атома водорода и С1-6алк(ен/ин)ила.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является -ЫК7К7 и по меньшей мере один из К7 и К7 представляет С1-6алк(ен/ин)ил.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является -ЫК7К7 и оба К7 и К7 представляют С1-6алк(ен/ин)ил.
В одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является -8О2К8 и К8 представляет -ЫК9К9, где К9 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8 циклоалк(ен)ила и С3.8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила.
В одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является -8О2К8 и К8 выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила, С3-8циклоалк (ен)ила, С3.8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила и арила.
В еще одном воплощении по меньшей мере один заместитель К5 является -8О2К8 и К8 представляет арил.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу
II.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу
III.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулы ПЬ или ШЬ.
в которых т, п, р и К5 имеют значения, определенные выше.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу ПЬ.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых т равно 0, и Υ имеет формулу ПЬ.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу ШЬ.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых п равно 0, и Υ имеет формулу ШЬ.
- 6 008589
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых р равно 0, и Υ имеет формулу ШЬ.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых η равно 0, р равно 0, и Υ имеет формулу 111Ь.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111Ь, и η+р равно 1, и в его конкретном аспекте η равно 1, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 0, и р равно 1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111Ь, и η+р равно 2, в его конкретном аспекте η равно 2, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 1, и р равно 1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулы ПЬ1, 11Ь2, 11Ь3, ШЬ1, 111Ь2, ШЬ3 или 111Ь4, представленные ниже
в которых имеет значения, определенные выше;
г равно 0, 1 или 2;
§ равно 0, 1, 2 или 3 и
В5 и В5 независимо имеют значения, как В5, и каждый В5 независимо имеет значения, определенные выше.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых т равно 0, и Υ имеет формулу 11Ь; или η равно 0, и Υ имеет формулу 111Ь; или р равно 0, и Υ имеет формулу 111Ь; или η равно 0, р равно 0 и Υ имеет формулу 111Ь; или
Υ имеет формулу 111Ь, и η+р равно 1, в его конкретном аспекте η равно 1, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 0, и р равно 1; или
Υ имеет формулу 111Ь, и η+р равно 2, в его конкретном аспекте η равно 2, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 1, и р равно 1; или
Υ имеет формулу ПЬ1, или 11Ь2, или 11Ь3, или ШЬ1, или ШЬ2, 111Ь3, или 111Ь4.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу ПЬ1, или 11Ь2, или 11Ь3, или в которых т равно 0, и Υ имеет формулу 11Ь.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу ПЬ1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 11Ь2.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 11Ь3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых
Υ имеет формулу ШЬ1, или 111Ь2, или 111Ь3, или 111Ь4; или η равно 0 и Υ имеет формулу ШЬ; или р равно 0 и Υ имеет формулу 111Ь; или η равно 0, р равно 0, и Υ имеет формулу ШЬ; или
- 7 008589
Υ имеет формулу ШЬ, и η+р равно 1, в его конкретном аспекте η равно 1, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 0, и р равно 1; или
Υ имеет формулу 111Ь, и η+р равно 2, в его конкретном аспекте η равно 2, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 1, и р равно 1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу ШЬ1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111Ь2.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111Ь3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111Ь4.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулы 11с или 111с.
в которых т, η, р и К5 имеют значения, определенные выше.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 11с.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых т равно 0, и Υ имеет формулу 11с.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111с.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых η равно 0, и Υ имеет формулу 111с.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых р равно 0, и Υ имеет формулу 111с.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых η равно 0, р равно 0 и Υ имеет формулу 111с.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111с, и η+р равно 1, и в его конкретном аспекте η равно 1, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 0, и р равно 1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111с, и η+р равно 2, и в его конкретном аспекте η равно 2, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 1, и р равно 1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулы 11с1, 11с2, 11с3, 111с1, 111с2, 111с3 или 111с4, представленные ниже:
- 8 008589 в которых
А имеет значения, определенные выше;
г равно 0, 1 или 2;
равно 0, 1, 2 или 3; и
К5 и К5 независимо имеют значения, как К5 и каждый К5 независимо имеет значения, определенные выше.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых т равно 0, и Υ имеет формулу 11с; или η равно 0, и Υ имеет формулу 111с; или р равно 0, и Υ имеет формулу 111с; или η равно 0, р равно 0, и Υ имеет формулу Шс; или
Υ имеет формулу 111с, и η+р равно 1, в его конкретном аспекте η равно 1, и р равно 0 и в его другом конкретном аспекте η равно 0, и р равно 1; или
Υ имеет формулу 111с, и η+р равно 2, в его конкретном аспекте η равно 2, и р равно 0 и в его другом конкретном аспекте η равно 1, и р равно 1; или
Υ имеет формулу 11с , или 11с , или 11с , или 111с , Шс , или 111с , или 111с .
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 11с1, или 11с2, или 11с3, или т равно 0, и Υ имеет формулу 11с.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 11с1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 11с2.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 11с3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111с1, или 111с2, или 111с3, или 111с4; или η равно 0, и Υ имеет формулу 111с; или р равно 0, и Υ имеет формулу 111с; или η равно 0, р равно 0, и Υ имеет формулу Шс; или
Υ имеет формулу 111с, и η+р равно 1, в его конкретном аспекте η равно 1, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 0, и р равно 1; или
Υ имеет формулу 111с, и η+р равно 2, в его конкретном аспекте η равно 2, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 1, и р равно 1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу Шс1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111с2.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111с3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ имеет формулу 111с4.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых г равно 0.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых г равно 1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых г равно 2.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых 8 равно 0.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых 8 равно 1, 2 или
3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ формулы II представляет
ПЬ1, или ПЬ2, или ПЬ3, или 11с1, или 11с2, или 11с3; или группу формулы ПЬ, в которой т равно 0; или группу формулы 11с, в которой т равно 0.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ формулы II представляет
ПЬ1, или ПЬ2, или ПЬ3; или группу формулы ПЬ, в которой т равно 0; или группу формулы Пс, в которой т равно 0.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ формулы III представляет
ШЬ1, или ШЬ2, или ШЬ3, или ШЬ4, или Шс1, или Шс2, или Шс3, или Шс4; или группу формулы ШЬ, в которой η равно 0; или группу формулы ШЬ, в которой р равно 0; или
- 9 008589 группу формулы ШЬ, в которой η равно 0, и р равно 0; или группу формулы ШЬ, в которой η+р равно 1, в его конкретном аспекте η равно 1, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 0, и р равно 1;
Υ имеет формулу ШЬ, и η+ρ равно 2, в его конкретном аспекте η равно 2, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 1, и р равно 1;
группу формулы Шс, в которой η равно 0; или группу формулы Шс, в которой р равно 0; или группу формулы Шс, в которой η равно 0 и р равно 0; или группу формулы 111с, в которой η+р равно 1, в его конкретном аспекте η равно 1, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 0, и р равно 1; или
Υ имеет формулу 111с, и η+р равно 2, в его конкретном аспекте η равно 2, и р равно 0, и в его другом конкретном аспекте η равно 1, и р равно 1.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых Υ формулы III представляет:
ШЬ2, или Шс3; или группу формулы ШЬ, в которой η равно 0, и р равно 0; или группу формулы Шс, в которой η равно 0, и р равно 0.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых т равно 0, и Υ имеет формулу II, в его конкретных аспектах Υ имеет формулы ПЬ или 11с.
В еще одном воплощении т равно 1, и Υ имеет формулу II, в его конкретных аспектах Υ имеет формулу ПЬ, и в его более конкретных аспектах Υ имеет формулы ПЬ1, ПЬ2 или ПЬ3.
В еще одном воплощении т равно 1, и В5 выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила и атома галогена, и Υ имеет формулу II, в его конкретном аспекте Υ имеет формулу ПЬ, и в его более конкретных аспектах Υ имеет формулы ПЬ1, ПЬ2 или ПЬ3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых т равно 1, и В5 представляет С1-6алк(ен/ин)ил, и Υ имеет формулу II, в его конкретном аспекте Υ имеет формулу ПЬ, и в его более конкретных аспектах Υ имеет формулы ПЬ1 или ПЬ3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых т равно 1, и В5 представляет атом водорода, такой как атом брома, или хлора, или фтора, и Υ имеет формулу II, в его конкретном аспекте Υ имеет формулу ПЬ, и в его более конкретных аспектах Υ имеет формулы ПЬ1, ПЬ2 или ПЬ3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых т равно 1, и В5 представляет атом брома или хлора, и Υ имеет формулу II, в его конкретном аспекте Υ имеет формулу ПЬ, и в его более конкретных аспектах Υ имеет формулы ПЬ1, ПЬ2 или ПЬ3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых т равно 1, и В3 представляет С1-6алк(ен/ин)ил, и Υ имеет формулу II, в его конкретном аспекте Υ имеет формулу ПЬ, и в его более конкретных аспектах Υ имеет формулы ПЬ1, ПЬ2 или ПЬ3, и в его наиболее конкретном аспекте Υ имеет формулу ПЬ3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых В1 представляет С1-6алк(ен/ин)ил, т равно 1, В5 представляет С1-6алк(ен/ин)ил или атом галогена, и Υ имеет формулу II, в его конкретном аспекте Υ имеет формулу ПЬ, и в его более конкретном аспекте Υ имеет формулу ПЬ3.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых η равно 0, р равно 0, и Υ имеет формулу III, в его конкретных аспектах Υ имеет формулу ШЬ или Шс.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых η равно 1, и Υ имеет формулу III, в его конкретных аспектах Υ имеет формулы ШЬ или Шс, и в его более конкретных аспектах Υ имеет формулы ШЬ2, ШЬ3 или Шс2.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых η+р равно 1 и Υ имеет формулу III, в его конкретном аспекте Υ имеет формулу Шс, и в его более конкретном аспекте Υ имеет формулу Шс2.
В еще одном воплощении изобретение относится к таким соединениям, в которых η+р равно 2 и Υ имеет формулу III, в его конкретном аспекте Υ имеет формулу ШЬ, и в его более конкретных аспектах Υ имеет формулы ШЬ2 или ШЬ3.
В еще одном воплощении Υ не имеет формулу II, когда представляет атом кислорода.
В еще одном воплощении соединение формулы I содержит не более чем 3 арильных группы, имеющих значения, определенные здесь.
Соединения из следующего перечня и их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными:
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)метиламино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-метилтиофен-2-илметил)метиламино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(6-хлор-З-метоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбами
- 10 008589 новой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(5-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(4-бром-3-метокситиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-фенилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(З-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир (2-амино-4-{[4-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метилтиофен-2-илметил]амино}фенил) карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(3-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(5-фторбензофуран-3-илметил)амино]фенил1}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(4-бромтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(5-этилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(тиофен-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)этиламино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-диметиламинобензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино]фенил} карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-диметиламино-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил} карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-фтортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; пропиловый эфир {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; пропиловый эфир {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; Ы-{2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}-2-(4-фторфенил)ацетамид и N-{2 -амино -4-[(5 -хлортиофен-2 -илметил)амино] фенил }-3,3-диметилбутирамид.
В конкретном аспекте соединения из следующего перечня и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты являются предпочтительными:
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)метиламино]фенил}карбаминовой кислоты, этиловый эфир {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-метилтиофен-2-илметил)метиламино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(6-хлор-3-метоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(бензо)[Ь]1тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(5-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(4-бром-3-метокситиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-фенилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир {2-амино-4-[(3-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир (2-амино-4-{[4-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метилтиофен-2-илметил]амино}фенил) карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(3-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(5-фторбензофуран-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; этиловый эфир (2-амино-4-[(тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(4-бромтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты, этиловый эфир {2-амино-4-[(5-этилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
этиловый эфир {2-амино-4-[(тиофен-3-илметил) амино] фенил}карбаминовой кислоты и этиловый эфир {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)этиламино]фенил}карбаминовой кислоты.
В одном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы I, определенной выше, или его фармацевтически приемлемую соль, в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В одном конкретном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы I, определенной выше, или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты, в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для перорального или парентерального введения, где указанная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно соединение формулы I или его соль в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В одном воплощении соединения по изобретению можно вводить в качестве только одного тера
- 11 008589 певтически эффективного соединения.
В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить в качестве части комбинированной терапии, т.е. соединения по изобретению можно вводить в комбинации с другими терапевтически эффективными соединениями, обладающими противосудорожными свойствами. Эффекты таких других соединений, обладающих противосудорожными свойствами, могут включать, но не ограничиваться активностью в отношении ионных каналов, таких как натриевый, калиевый или кальциевый каналы;
возбуждающих аминокислотных систем, например, блокадой или модуляцией ΝΜΌΑ-рецепторов;
ингибиторных систем нейромедиаторов, например, при усилении высвобождения ГАМК или блокаде поглощения ГАМК и/или стабилизации мембраны.
Имеющиеся в настоящее время противосудорожные препараты включают, но не ограничиваются тиагабином, карбамазепином, вальпроатом натрия, ламотригином, габапентином, прегабалином, этосуксимидом, леветирацетамом, фенитоином, топираматом, зонисамидом, а также членами группы бензодиазепина и барбитуратов.
Соединения по изобретению рассматриваются в качестве пригодных для увеличения ионного потока в вольтаж-зависимом калиевом канале.
Соединения по изобретению рассматриваются в качестве пригодных для профилактики, лечения и/или подавления расстройства или состояния, реагирующего на повышенный ионный поток в калиевом канале, таком как калиевые ионные каналы семейства Κί'Νρ.
В одном аспекте было установлено, что соединения по изобретению оказывают влияние на калиевые каналы семейства ΚΠΝρ, в частности на субъединицу Κί.'ΝΟ2.
Согласно одному аспекту соединения по изобретению рассматриваются в качестве пригодных для профилактики, лечения и/или подавления различных расстройств центральной нервной системы, таких как судорожные припадки, например судороги, эпилепсия и эпилептический статус; состояния, связанные с тревогой, такие как тревога, генерализованное тревожное расстройство, паническая тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, социальная фобия, состояние тревоги, посттравматическое стрессовое расстройство, острая стрессовая реакция, регуляторное расстройство, ипохондрические расстройства, страх разлуки, агорафобия и специфические фобии.
Следовательно, соединения по изобретению рассматриваются в качестве пригодных для профилактики, лечения и/или подавления различных расстройств центральной нервной системы, таких как судорожные припадки, такие как судороги, эпилепсия и эпилептический статус;
нейропатическая боль, такая как аллодиния, гипералгическая боль, фантомная боль, нейропатическая боль, связанная с нейропатией при диабете, и нейропатическая боль, связанная с мигренью;
состояния, связанные с тревогой, такие как тревога, генерализованное тревожное расстройство, паническая тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, социальная фобия, состояние тревоги, посттравматическое стрессовое расстройство, острая стрессовая реакция, регуляторное расстройство, ипохондрические расстройства, страх разлуки, агорафобия и специфические фобии;
нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, индуцированная СПИДом энцефалопатия и другие, связанные с инфекциями энцефалопатии, вызванные рубеллавирусами, герпесвирусами, спирохетами и неизвестными патогенами, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, вызванная травмой нейродегенерация;
состояния гипервозбуждения нейронов, такие как возникающие при отмене препаратов или вызванные интоксикацией, нейродегенеративные заболевания периферической нервной системы, такие как полинейропатии и полиневриты.
Следовательно, соединения по изобретению рассматриваются в качестве пригодных для профилактики, лечения и/или подавления расстройств или состояний, таких как судорожные припадки, нейропатические боли и мигрень, состояния тревоги и нейродегенеративные заболевания.
По одному конкретному аспекту соединения по изобретению рассматриваются в качестве пригодных для профилактики, лечения и/или подавления судорожных припадков, таких как судороги, эпилепсия и эпилептический статус.
По другому конкретному аспекту соединения по изобретению рассматриваются в качестве пригодных для профилактики, лечения и/или подавления нейропатических болей и мигрени, таких как аллодиния, гипералгическая боль, фантомная боль, нейропатическая боль, связанная с нейропатией при диабете, и нейропатическая боль, связанная с мигренью.
Дополнительно соединения по изобретению рассматриваются в качестве пригодных для профилактики, лечения и/или подавления состояний, связанных с тревогой, таких как тревога, генерализованное тревожное расстройство, паническая тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, социальная фобия, состояние тревоги, посттравматическое стрессовое расстройство, острая стрессовая реакция, регуляторное расстройство, ипохондрические расстройства, страх разлуки, агорафобия и расстройство тревоги, возникающее за счет общего состояния, и расстройство тревоги, вызванное химическими веществами, и
- 12 008589 специфические фобии.
Дополнительно соединения по изобретению рассматриваются в качестве пригодных для профилактики, лечения и/или подавления нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, индуцированная СПИДом энцефалопатия и другие, связанные с инфекциями энцефалопатии, вызванные рубеллавирусами, герпесвирусами, спирохетами и неизвестными патогенами, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, вызванная травмой нейродегенерация и состояния гипервозбуждения нейронов, такие как возникающие при отмене препаратов или вызванные интоксикацией.
В другом аспекте изобретение обеспечивает соединения, показывающие эффект в одном или более из следующих тестов:
«относительный поток через канал Κί.'ΝΟ2». который является показателем активности соединения в отношении канала-мишени;
«максимальный электрошок», который является показателем судорожных припадков, индуцированных неспецифической стимуляцией ЦНС электричеством;
«индуцированные пилокарпином судорожные припадки», индуцированные пилокарпином судорожные припадки часто трудно лечить многими имеющимися противосудорожными препаратами и, таким образом, они является моделью «устойчивых к препаратам судорожных припадков»;
«тесты по установлению порога для судорог, индуцированных электричеством» и «тесты по установлению порога для судорог, индуцированных химическими веществами», на данных моделях определяют порог, при котором возникают судорожные припадки, таким образом, на данных моделях определяют, насколько соединения могут замедлять развитие судорожных припадков;
«киндлинг миндалины», который используется в качестве показателя прогрессирования заболевания, поскольку у здоровых животных судорожные припадки на данной модели становятся более тяжелыми при дополнительной стимуляции животных.
Согласно одному конкретному аспекту изобретения соединения являются активными в отношении Ι<ί.'ΝΟ2 со значением ЕС50 менее 15000 нМ по данным теста «относительный поток через канал ΚΠΝΡ2», который описан ниже.
Согласно одному конкретному аспекту изобретения соединения являются активными в отношении Κί.’ΝΟ2 со значением ЕС50 менее 1500 нМ по данным теста «относительный поток через канал ΚΠΝΡ2», который описан ниже.
Согласно другому конкретному аспекту изобретения соединения являются активными в отношении Κί.’ΝΟ2 со значением ЕС50 менее 150 нМ по данным теста «относительный поток через канал ΚΠΝΡ2», который описан ниже.
Согласно другому конкретному аспекту изобретения соединения имеют значения ЕС50 менее 15 мг/кг в тесте «Максимальный электрошок», который описан ниже.
Согласно еще одному конкретному аспекту изобретения соединения имеют значения ЕС50 менее 5 мг/кг в тесте «Максимальный электрошок», который описан ниже.
Согласно одному конкретному аспекту изобретения соединения имеют значения ЕС50 менее 5 мг/кг в тестах «Установление порога для судорожных припадков, индуцированных электричеством» и/или «Установление порога для судорожных припадков, индуцированных химическими веществами», которые описаны ниже.
Некоторые соединения имеют незначительные или клинически малозначимые побочные эффекты. Таким образом, некоторые соединения тестированы на моделях нежелательного седативного, гипотермического и атаксического действия.
Некоторые соединения имеют такое значение соответствующего периода полувыведения или соответствующего клиренса, что пациентам требуется принимать таблетки, например, один или два раза в день. Пациенты легко запоминают это, и, таким образом, это способствует лучшему восприятию лечения препаратом.
Некоторые соединения имеют высокий терапевтический индекс противосудорожного действия и побочных эффектов, например нарушения двигательной активности или атаксического действия, что определяют постановкой теста на вращающемся стержне. Это означает, что соединения, как и следовало ожидать, будут хорошо переноситься пациентами, что позволит использовать высокие дозы до проявления побочных эффектов. При этом восприятие лечения будет хорошим, и введение высоких доз позволит сделать лечение более эффективным у пациентов с побочными эффектами от других препаратов.
Определения
Термин гетероатом относится к атомам азота, кислорода или серы.
Атом галогена означает атомы фтора, хлора, брома или йода.
Выражение С1-6алк(ен/ин)ил означает С1-6алкил, С1-6алкенил или С2-6алкинил.
Термин С1-6алкил относится к разветвленному или неразветвленному алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь метилом, этилом, 1-пропилом, 2-пропилом, 1-бутилом, 2бутилом, 2-метил-2-пропилом, 2,2-диметил-1-пропилом и 2-метил-1-пропилом.
- 13 008589
Аналогично С2-6алкенил и С2-6алкинил, соответственно, обозначает такие группы, которые содержат 2-6 атомов углерода, включающие одну двойную связь и одну тройную связь, соответственно, включая, но не ограничиваясь этенилом, пропенилом, бутенилом, этинилом, пропинилом и бутинилом.
Выражение С3-8циклоалк(ен)ил означает С3-8циклоалкил- или циклоалкенил.
Термин С3-8циклоалкил обозначает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий
3-8 С-атомов, включая, но не ограничиваясь циклопропилом, циклопентилом, циклогексилом и т.д.
Термин С3-8циклоалкенил означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий
3- 8 С-атомов и включающий одну двойную связь.
Когда два заместителя вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, то тогда моноциклическая кольцевая система образована 4-8 атомами, выбранными из атома азота,
1-7 атомами углерода и 0-3 гетероатомами, выбранными из Ν, 8 или О. Примерами таких кольцевых систем являются азетидин, бета-лактам, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол, оксазолидин, тиазолидин, имидазолидин, тетразол и пиразол.
Термин арил относится к ароматическим системам, таким как пиридин, тиазол, оксазол, фенил, нафтил, тиофен и фуран, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо представляющими собой гидрокси, атом галогена, С1-6алк(ен/ин) ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С38циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, галоген-С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6 алкокси, С3-8 алкокси, ацил, нитро или циано, -СΟ-NΗ-С1-6алк(ен/ин)ил, -СО-Н(С1-6алк(ен/ин)ил)2, -NΗ-С1-6алк(ен/ин) ил, -Н(С1-6алк(ен/ин)ил)2, 8-С1-6алк(ен/ин)ил, -8О2-С1-6алк(ен/ин)ил, -8О2О-С1-6алк(ен/ин)ил, -ΝΗ2,
-8О2М(С1-6алк(ен/ин)ил)2 или -8О2NН-С1-6алк(ен/ин)ил; или два смежных заместителя вместе с ароматической группой, с которой они связаны, могут образовать 4-8-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два гетероатома.
Когда два смежных заместителя вместе с ароматической группой, с которой они связаны, образуют
4- 8-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два гетероатома, то тогда кольцевая система образована 4-8-атомами, выбранными из 3-8 атомов углерода и 0-2 гетероатомов, выбранных из Ν, 8 или О. Такие два смежных заместителя могут вместе образовать -(СН2)п~-СН2-, -СН=СН-(СН2)т~-, -СН2СН=СН-(СН2)р-, -СН=СН-СН=СН-, -(СН2)п-О-, -О-(СН2)т-О-, -СН2-О-(СН2)р-О-, -СН2-О-СН2-О-СН2-, -(СН2)п-8-, -8-(СН2)т-8-, -СН2-8-(СН2)р-8-, -СН2-8-СН2-8-СН2-, -(ϋΗ2)η-ΝΗ-, -ΝΗ- (ϋΗ2ν-ΝΗ-, -СН2ΝΗ-(ϋΗ2)ρ-ΝΗ-, ^Η^Η-ΝΗ-, -О-(СΗ2)т-NΗ-, -^-^ΟΙ^-ΝΗ или -О-(СН+ -ХН-С11-, -8-(^^-ΝΗ-, -Ν^Η-ΝΗ-, -^СШО- или -Ν=ΘΗ-8-, где т равно 1, 2 или 3, п равно 2, 3 или 4, и р равно 1 или
2.
В том смысле, в котором он здесь используется, термин ацил относится к формилу, С1-6алк(ен/ин) карбонилу, С3-8циклоалк(ен)илкарбонилу, арилкарбонилу, арил-С1-6алк(ен/ин)илкарбонилу или С3-8 циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)илкарбонилу, где С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил и арил имеют значения, определенные выше.
Термин галоген-С1-6алк(ен/ин)ил обозначает С1-6алк(ен/ин)ил, замещенный одним или более атомами галогена, включая, но не ограничиваясь трифторметипом. Аналогично галоген-С3-8циклоалк(ен)ил обозначает С3-8циклоалк(ен)ил, замещенный одним или более атомами галогена, и галоген-С3-8циклоалк (ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил обозначает С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, замещенный одним или более атомами галогена.
В термине С3-8циклоалк (ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил и С1-6алк(ен/ин)ил имеют значения, определенные выше.
Кроме того, термины, такие как гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ил, гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ил, арил-С1-6 алк(ен/ин)ил, С1-6алк(ен/ин)илокси, С3-8циклоалк(ен)илокси, С1-6алк(ен/ин) илкарбонил, С3-8циклоалк (ен) илкарбонил, арилкарбонил, арил-С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, арил-С3-8циклоалк(ен)ил, гидрокси-С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, гидрокси-С1-6алк(ен/ин)илС3-8циклоалк(ен)ил, циано-С1-6алк(ен/ин)ил, циано-С3-8циклоалк (ен)ил, циано-С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк (ен/ин)ил, МК.10МК.10'-С1-6алк(ен/ин)ил и МК.10МК.10'-С3-8циклоалк(ен)ил и т.д. обозначают группы, в которых С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил и арил имеют значения, определенные выше.
Соли по изобретению предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями. Такие соли включают фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкилированного аммония.
Фармацевтически приемлемые соли по изобретению предпочтительно представляют собой аддитивные соли кислоты.
Аддитивные соли кислоты включают соли неорганических кислот, а также органических кислот.
Аддитивные соли кислоты по изобретению предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями соединений по изобретению, образованными нетоксичными кислотами.
Примерами таких солей органических кислот являются соли, полученные с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой,
- 14 008589 гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин.
Примерами таких солей неорганических кислот являются соли, полученные с соляной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Такие аддитивные соли кислоты можно получить способами, известными специалистам в данной области. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей неорганической или органической кислоты включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в 1. Рйагт. δει. 1977, 66, 2, который включен здесь для сведения.
Также предназначенными в качестве фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты являются гидраты, которые способны образовать настоящие соединения.
Кроме того, когда в молекуле имеется двойная связь или полностью, или частично насыщенная кольцевая система, то могут быть получены геометрические изомеры. Подразумевается, что любые геометрические изомеры, выделенные, чистые или частично очищенные геометрические изомеры или их смеси, включаются в объем изобретения. Аналогично молекулы, содержащие связь с ограниченным вращением, могут образовывать геометрические изомеры. Они также предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут находиться в различных таутомерных формах и подразумевается, что любые таутомерные формы, которые способны образовать соединения, включаются в объем настоящего изобретения.
Кроме того, соединения по данному изобретению могут находиться в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Как правило, сольватированные формы рассматриваются в качестве равноценных с несольватированными формами для целей изобретения.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению содержат хиральные центры, и такие соединения находятся в форме изомеров (т.е. энантиомеров). Изобретение включает все такие изомеры и их любые смеси, включая рацемические смеси.
Рацемические формы можно разделить на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереоизомерных солей с помощью оптически активной кислоты и выделением оптически активного амина обработкой основанием. Другой метод разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активном матриксе. Рацемические соединения по настоящему изобретению можно также разделить на их оптические антиподы, например, дробной кристаллизацией Б- или 1-тартратов, манделатов или камфорсульфонатов. Соединения по настоящему изобретению можно также разделить получением диастереоизомерных производных.
Можно использовать дополнительные способы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области. Такие способы включают имеющиеся у 1. 1ас.|ис5. А. Со11е! апБ 8.№11еи ίη «Еиаийотегк, Касета!е8, аиБ КекоЫйоик», Ιοίιη №йеу аиБ 8оик, Ыето Уогк (1981).
Оптически активные соединения можно также получить из оптически активных исходных веществ.
Изобретение также включает пролекарства настоящих соединений, которые при введении претерпевают химическое превращение в результате метаболических процессов перед тем, как они превращаются в фармакологически активные соединения. В основном такими пролекарствами будут функциональные производные соединений общей формулы I, которые легко превращаются т νίνο в необходимое соединение формулы I. Описаны общепринятые методы отбора и получения подходящих пролекарств, например, в «Оеклди о£ РгоБгидк», еБ. Н.ВииБдаагБ, ЕЕе^зег 1985.
Изобретение также включает активные метаболиты настоящих соединений.
При их использовании по отношению к соединениям формулы I термины эпилепсия и эпилепсии включают любые эпилепсии, эпилептические синдромы и эпилептические припадки, описанные в 1и1ета1юиа1 Ьеадие Адашк! Ерйерку: Ргорока1 £ог ге^зкеБ сБшса1 аиБ е1ес!госерйа1одгарЫс с1а881Дса!юи о£ ерйерйс №ζι.ιιό5. Соттгащои ои С1а88Шса1юи и в Тегтто1оду о£ 1йе Iηΐе^ηаΐ^οηа1 Ьеадие Адатк! Ерйерку. Ерйерща 1981, 22: 489-501, и в 1и1ета1юиа1 Ьеадие Адашк! Ерйерку: Ргорока1 £ог ге^зкеБ ЦаккШсаНои о£ ер11ер81е8 аиБ ерПер(1с куиБготек. Соттгааои ои СЧаккИТсаРои аиБ Тегтто1оду о£ 1йе ШетайоиЦ Ьеадие Адатк! ЕрБерку. Ерйерк1а 1989, 30(4): 389-399.
Фармацевтические композиции
Соединения по данному изобретению в основном применяются в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Типичные примеры упомянуты выше.
Если желательно, то фармацевтическая композиция по изобретению может содержать соединение формулы I в комбинации с дополнительными фармакологически активными соединениями, такими как описаны ниже.
Фармацевтические композиции могут быть специально составлены для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, интраназальный, ингаляционный, местный (включая буккальный и сублингвальный), через кожу, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) путь, предпочтительным является пероральный путь введения. Очевидно, понятно, что предпочти
- 15 008589 тельный путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, который подвергается лечению, природы состояния, которое лечится, и выбранного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции по данному изобретению или таковые, которые получают по данному изобретению, можно вводить любым подходящим путем, например перорально в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пеллет, драже, пилюль или лепешек, растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях или жидких эмульсиях масло-в-воде или вода-в-масле и т.д., или парентерально в форме растворов для инъекций. Другие фармацевтические композиции для парентерального введения включают дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях перед применением. Также в объем настоящего изобретения включаются инъекционные композиции-депо. Другие подходящие формы для введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, аэрозоли, дермальные пластыри, имплантаты и т. д.
Для получения таких композиций можно использовать методы, хорошо известные в данной области, и можно использовать любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или другие добавки, обычно используемые в данной области.
Обычно соединения по изобретению вводят в разовой лекарственной форме, содержащей указанные соединения в количестве примерно 0,01-100 мг. Как правило, общая суточная доза находится в пределах примерно 0,05-500 мг или даже 0,05-1500 мг, или 0,05-3000 мг, и наиболее предпочтительно 0,1-50 мг активного соединения по изобретению. Обычно для парентеральных путей введения, таких как внутривенный, интратекальный, внутримышечный и аналогичного введения, дозы находятся на уровне примерно половины от дозы, используемой для перорального введения.
Соединения по изобретению можно вводить самостоятельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями в одной или множественных дозах. Фармацевтические композиции по изобретению можно составлять с использованием фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, а также любых других известных адъювантов и наполнителей согласно обычным методам, например, раскрытым в Кет^ηдΐοη: ТНе Заснсс анй Ргасйсе о£ Рйагтасу, 19 Εάίΐίοη, Сеииаго, Εά., Маск РнЫМинд Со., Еайощ РА, 1995. Композиции обычно могут быть представлены в разовой лекарственной форме с использованием методов, известных в области фармации.
Можно использовать любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые для данных целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Фармацевтические композиции по изобретению можно получить с использованием общепринятых в данной области методов. Например, таблетки можно получить смешением активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и затем прессованием смеси с помощью обычного аппарата для таблетирования. Примеры адъювантов или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и тому подобное. Можно использовать любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые для данных целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
В тех случаях, когда это является подходящим, то можно приготовить твердую лекарственную форму с оболочками, такими как кишечные оболочки, или их можно составить для обеспечения контролируемого высвобождения активного ингредиента, например, непрерывного или длительного высвобождения согласно методам, хорошо известным в данной области.
Если используется жидкий носитель, то препарат может находиться в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильного инъекционного раствора, такого как суспензия или раствор в водной или неводной жидкости.
Для парентерального введения можно использовать растворы новых соединений по изобретению в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля, водном растворе витамина Е или кунжутном или арахисовом масле. Растворы для инъекций можно приготовить растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно стерильной воды, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и наполнением им подходящих ампул или флаконов. Можно внести любую подходящую добавку, обычно используемую в данной области, такую как осмотические средства, консерванты, антиоксиданты и т. д. Следовательно, такие водные растворы должны быть соответствующим образом забуферены, если это необходимо, и в начале жидкий разбавитель делают изотоническим с помощью достаточного количества соли и глюкозы. Водные растворы являются особенно пригодными для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды легко получить с использованием обычных методов, известных специалистам в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Аналогично носитель или разбавитель может включать любое вещество для непрерывного высвобождения, известное в данной области, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, одно или в смеси с воском.
- 16 008589
Типичными примерами рецептуры композиций по изобретению являются следующие:
1) таблетки, содержащие 5,0 мг соединения по изобретению в виде свободного основания:
соединение формулы I
5,0 мг лактоза мг кукурузный крахмал мг гидр ок сипропилце ллюлоза
2,4 мг
19,2 мг микрокристаллическая целлюлоза натриевая соль структурированной кармеллозы 2,4 мг (тип А) стеарат магния 0,84 мг
2) таблетки, содержащие 0,5 мг соединения по изобретению в виде свободного основания:
соединение формулы I *
0,5 мг лактоза
46,9 мг кукурузный крахмал
23,5 мг повидон
14,4 мг микрокристаллическая целлюлоза натриевая соль структурированной кармеллозы 1,8 мг (тип А) стеарат магния
3) Сироп, содержащий на миллилитр:
0, 63 мг
глицерин
0,5 мг соединение формулы I сорбит
4) Раствор для инъекций, содержащий на миллилитр:
соединение формулы I сорбит
5,1 мг уксусная кислота
0,05 мг натриевая соль сахарина
0,5 мг вода до 1 мл
Получение соединений по изобретению
Соединения по изобретению общей формулы I, в которой К1, К2, К2, К3, X, Υ, Ζ и ς имеют значения, определенные выше, получают способами, представленными на схеме и описанными ниже:
- 17 008589
и ί] имеют значения, определенные выше.
Соединения общей формулы VII получают способами, известными химикам в данной области (ν. ВеЪепЪигд е! а1. Скет1кег Ζυίΐιιηΰ 1979, Зопбегбгиск 103, 3-15) и схематично описанными ниже.
Соединения общей формулы IV получают взаимодействием 4-нитроанилина с подходящими электрофильными реагентами, такими как, но не ограничиваясь ими, хлорангидриды кислот, бромангидриды кислот, иодангидриды кислот, сульфонилхлориды, изоцианаты, ангидриды карбоновых кислот, активированные сложные эфиры и алкилгалогенформиаты с добавлением оснований, таких как триалкиламины, карбонат калия или алкоголяты лития, натрия или калия, или без таковых в подходящем растворителе, например, этилацетате, диоксане, тетрагидрофуране, ацетонитриле или диэтиловом эфире, при соответствующей температуре, такой как комнатная температура или температура кипения, достигаемая обычным нагреванием или микроволновым облучением, с последующим восстановлением нитрогруппы с использованием подходящего восстановителя, например, дитионита натрия, порошкообразного железа или цинка в водном растворе соляной кислоты или газообразного водорода в присутствии подходящего катализатора для гидрирования, такого как палладий на активированном угле, в подходящих растворителях, таких как метанол или этанол, при подходящей температуре.
Соединения общей формулы V получают взаимодействием соединений общей формулы IV с реагентом, образующим защитную группу по анилиновой группе, например, ангидридом фталевой кислоты, в подходящем растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, при подходящей температуре.
Соединения общей формулы VI получают из соединений общей формулы V реакциями нитрования, известными специалистам в данной области, такими как реакция с дымящей азотной кислотой, в подходящем растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, при подходящей температуре.
Соединения общей формулы VII получают из соединений общей формулы IV снятием защиты с анилиновой функциональной группы гидратом гидразина в подходящем растворителе, таком как 1,2диоксан, при подходящей температуре.
Альтернативно соединения общей формулы VII можно получить из 2-нитро-1,4-диаминобензола в 3 стадии, как представлено на схеме и описано ниже. На первой стадии менее пространственно затрудненный и более реакционноспособный азот анилина защищают соответствующей защитной группой РО |ΡΐΌΐυυΐίνυ Огоирз ΐη Огдашс 8уп!ке818, 3га Εάΐίΐοη Т.А'.Огсспс, Р.О.М.\и1з, \\'11су ИПсгзслспсс, 1999], такой как трет-бутилоксикарбонил (Вос-группа), взаимодействием с соответствующим реагентом, образующим защитную группу, например, ди-трет-бутилдикарбонатом, в соответствующем растворителе, таком как ацетонитрил, при соответствующей температуре с получением соединений общей формулы XI.
Соединения общей формулы XII получают из соединений общей формулы XI взаимодействием с подходящими электрофильными реагентами, образующими [^-(/.)^-1^)5411^, такую как алкил-, арил или гетероарилхлорформиаты или карбамоилхлориды, хлорангидриды кислот, бромангидриды кислот, иодангидриды кислот, сульфонилхлориды, изоцианаты, ангидриды карбоновых кислот, активированные карбоновые кислоты, с активирующими реагентами, такими как карбодиимиды или другие, известные химикам в данной области, в подходящих растворителях, например ацетонитриле, тетрагидрофуране,
1,2-дихлорэтане или метиленхлориде, при соответствующей температуре, такой как комнатная температура или температура кипения, достигаемая обычным нагреванием или микроволновым облучением, с добавлением оснований, таких как окись магния, карбонат калия, триалкиламины, пиридин или бикарбонат натрия или без таковых, как описано выше для соединений общей формулы IV.
Защитную группу удаляют способами, известными химикам в данной области. В частности, Вос
- 18 008589 группу можно отщепить обработкой соответствующей кислотой, например трифторуксусной кислотой, при отсутствии или в присутствии растворителя, например метиленхлорида или толуола, при соответствующей температуре, с получением соединений общей формулы VII.
Получение соединений общей формулы VIII
Соединения общей формулы VII подвергают реакциям восстановительного алкилирования, известным химикам в данной области, с альдегидами общих формул Па или Ша, в которых В5, V. т, η и р имеют значения, определенные выше, с использованием восстановителей, таких как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе, например метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, воде, диоксане или их смесях, с добавлением каталитических количеств кислоты, такой как уксусная кислота или без таковой, при подходящей температуре, с получением соединений общей формулы VIII, в которой В1 является атомом водорода.
Альтернативно соединения общей формулы VII можно подвергнуть взаимодействию с альдегидами общих формул Па или Ша в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, ксилол или их смеси, с добавлением каталитических количеств кислоты, такой как уксусная кислота, или кислой ионообменной смолы или без таковой, при соответствующей температуре с образованием иминов, которые можно выделить кристаллизацией или выпариванием растворителя. Затем имины можно восстановить с использованием восстановителей, таких как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе, например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, воде, диоксане или их смесях, с получением соединений общей формулы VIII, в которой В1 является атомом водорода.
Необязательно для модификации В1 полученные соединения общей формулы VIII можно подвергнуть дополнительному восстановительному алкилированию с использованием подходящих альдегидов и восстановителей, таких как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе, например метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, воде, диоксане или их смесях, с добавлением каталитических количеств кислоты, такой как уксусная кислота или без таковой, при подходящей температуре, как описано выше. Данную реакцию также можно проводить ίη 8Йи после первого восстановительного алкилирования альдегидами общих формул Па или Ша.
Альтернативно для модификации В1 полученные соединения общей формулы VIII можно подвергнуть ацилированию с использованием подходящих электрофильных реагентов, таких как хлорангидриды кислот, бромангидриды кислот, иодангидриды кислоты, сульфонилхлориды и алкилгалогенформиаты, с добавлением оснований, таких как триалкиламины, карбонат калия или алкоголяты лития, натрия или калия, в подходящем растворителе, например этилацетате, диоксане, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, при соответствующей температуре, как описано выше.
Соединения общей формулы IX получают восстановлением соединений общей формулы VIII с использованием подходящего восстановителя, например дитионита натрия, порошкообразного железа или цинка, в водном растворе соляной кислоты или уксусной кислоты, в отсутствие или в присутствии органических растворителей, таких как тетрагидрофуран или этанол, или газообразного водорода в присутствии подходящего катализатора для гидрирования, такого как палладий на активированном угле, в подходящих растворителях, таких как метанол или этанол, или смесь вода/тетрагидрофуран, при подходящей температуре. Полученные соединения идентичны соединениям по изобретению общей формулы I, в которой В2 и В2 являются атомом водорода, и в которой В1, В3, X, Υ, Ζ и μ имеют значения, определенные выше.
Соединения общей формулы I, в которой В1 не является атомом водорода, и где В2 и необязательно В2 не являются атомом водорода, получают взаимодействием соединений общей формулы IX, в которой В1 не является атомом водорода, с использованием следующих способов:
введением В2 восстановительным алкилированием с использованием подходящих альдегидов и восстановителей, таких как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе, например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, воде, диоксане или их смесях, с добавлением каталитических количеств кислоты, такой как уксусная кислота или без таковой, при подходящей температуре, как описано выше;
необязательным введением В2 дополнительным восстановительным алкилированием с использованием подходящих альдегидов и восстановителей, таких как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе, например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, воде, диоксане или их смесях, с добавлением каталитических количеств кислоты, такой как уксусная кислота или без таковой, при подходящей температуре, как описано выше.
Альтернативно В2 или В2 вводят ацилированием с использованием подходящих электрофильных реагентов, таких как хлорангидриды кислот, бромангидриды кислот, иодангидриды кислот, сульфонилхлориды и алкилгалогенформиаты, с добавлением оснований, таких как триалкиламины, карбонат калия или алкоголяты лития, натрия или калия в подходящем растворителе, например этилацетате, диоксане, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, при соответствующей температуре, как описано выше.
Для получения соединений общей формулы I, в которой В1 является атомом водорода и в которой В2 и необязательно В2 не являются атомом водорода, вводят защитную группу, такую как третбутилоксикарбонил, как В1, до восстановления нитрогруппы, способами, известными химикам в данной
- 19 008589 области. Данную защитную группу отщепляют после введения К2 и необязательно К2 известными способами.
Соединения общих формул Па и Ша получают обычными способами, известными химикам в данной области, схематично представленными ниже:
восстановлением сложного эфира карбоновой кислоты соответствующим восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия с последующим окислением полученного бензилового спирта подходящим окислителем, таким как смесь перрутенат тетрапропиламмония/Ы-метилморфолин-Ы-оксид, хлорхромат пиридиния, смесь диметилсульфоксид/оксалилхлорид. Альтернативно соединения общих формул Па и Ша можно получить формилированием с использованием дихлорметилметилового эфира и тетрахлорида титана (6го88 с1 а1., Огд. 8уШ11. Со11, 1973, Уо1. V, 365; Εαηβΐιαοηοΐ с1 а1. , I. РгакГ С11ст. 1997, 339, 277). Альтернативно соединения общих формул На и Ша можно получить способами, известными химикам в данной области, такими как депротонирование гетероароматического соединения сильным основанием, таким как алкиллитий, и последующим взаимодействием с Ν,Ν-диметилформамидом. Альтернативно соединения общих формул Па и Ша можно получить способами, известными химикам в данной области, такими как обменная реакция галоген-металла галогензамещенных гетероароматических соединений, таких как бромиды или иодиды, взаимодействием с металлирующим агентом, таким как галид алкиллития или алкилмагния, или диалкилмагния. Альтернативно соединения общих формул Па и Ша можно получить способами, известными химикам в данной области, например взаимодействием тиофенов и бензотиофенов с фосфорилхлоридом в присутствии Ν-метил-Ы-фенилформамида (Κίη§ с1 а1.
I. Огд. С11ст. 1949, 14, 638) или Ν,Ν-диметилформамида (ХП8те1ег Гогту1а11он. Папттйо с1 а1. I. Огд. СТет. 2002, 67, 205).
Примеры
Данные аналитической ЖХ/МС получали на оборудовании РЕ 8с1ех АИ 150ЕХ, снабженном источником Топ8ргау и системой 81ιίιηηάζιι ЬС-8А/8ЬС-10А. Колонка: 30x4,6 мм Аа1ег8 8утте1гу С18 с размером частиц 3,5 мкм; система растворителей: А=смесь вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В=смесь вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03); метод: элюирование линейным градиентом 90% А до 100% В в течение 4 мин и с расходом 2 мл/мин. Чистоту определяли интегрированием данных УФ (254 нм) и ΕΕ8Ό. Время удерживания (КТ или 1К) выражали в минутах.
Препаративную очистку ЖХ/МС проводили на том же оборудовании. Колонка: 50x20 мм УМС ΟΌδ-А с размером частиц 5 мкм; метод: элюирование линейным градиентом 80% А до 100% В в течение 7 мин и с расходом 22,7 мл/мин. Сбор фракций проводили при детектировании МС с разделением потоков.
1Н ЯМР-спектры записывали при 500,13 МГц на оборудовании Вгикег Луаисе ΌΠΧ500 или при
250,13 МГц на оборудовании Вгикег АС 250. Дейтерированный хлороформ (99,8%ϋ) или диметилсульфоксид (99,8%ϋ) использовали в качестве растворителей. ТМС использовали в качестве внутреннего стандарта. Значения химических сдвигов выражали в м.д. Для множества ЯМР-сигналов применяли следующие сокращения: 8=синглет, ά=дублет, 1=триплет, д=квартет, дш=квинтет, й=гептет, йб=дублет дублетов, άάά=дублет дублетов дублетов, άΐ=дублет триплетов, йс.|=дублет квартетов, й=триплет триплетов, т=мультиплет и Ь=широкий синглет. В некоторых случаях представлены значения констант расщепления I. Точки плавления (т.пл.) определяли на устройстве ВисЫ В-540, и они представлены без поправки.
Получение промежуточных соединений
Этиловый эфир (4-аминофенил)карбаминовой кислоты.
4-Нитроанилин (100 г, 0,72 моль) растворяли в этилацетате (800 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (89,6 мл, 0,936 моль). Добавляли этилхлорформиат (252 мл, 1,45 моль), растворенный в этилацетате (200 мл), и раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь промывали 2М НС1 (300 мл) и насыщенным раствором соли (300 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме до половины первоначального объема. К полученному раствору добавляли палладий на активированном угле (10 г, 5% Ρά, 50% Н2О) и смесь гидрировали в аппарате Парра (р(Н2)=3 бар) при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали в вакууме с получением 118 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического продукта.
ЖХ/МС (т/ζ) 180,9 (МН+); время удерживания=0,60 мин. 1Н ЯМР (СЭС13): 1,27 (т, 3Н); 3,42 (шир., 2Н, ΝΗ2); 4,19 (кв, 2Н); 6,52 (шир., 1Н ΝΗ); 6,64 (м, 2Н); 7,14 (м, 2Н).
Аналогичным способом получали следующее соединение. Пропиловый эфир (4-аминофенил)карбаминовой кислоты.
Выход: 98%. Ή ЯМР (СОС13): 0,96 (т, 3Н); 1,68 (м, 2Н); 3,51 (шир., 2Н); 4,09 (т, 2Н); 6,46 (шир., 1Н); 6,63 (д, 2Н); 7,14 (м, 2Н).
Этиловый эфир (4-фталимидофенил)карбаминовой кислоты.
Этиловый эфир (4-аминофенил)карбаминовой кислоты (118 г, 0,65 моль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (2,0 л) в атмосфере азота и смесь нагревали до 90°С. Добавляли ангидрид фталевой кислоты (102,0 г, 0,69 моль) порциями в течение 30 мин и реакционную смесь выдерживали при 90°С в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и выпавший осадок отфильтровывали. Осадок промывали на фильтре водой (2 л), затем диэтиловым эфиром (3 л) и затем высушивали в вакуу
- 20 008589 ме.
Выход 127 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 311,3 (МН+); время удерживания=2,57 мин. 1Н ЯМР (ДМСО-46): 1,26 (т, 3Н); 4,15 (кв, 2Н);
7,34 (дд, 2Н); 7,58 (дд, 2Н); 7,90 (ддд, 2Н); 7,95 (ддд, 2Н); 9,80 (с, 1Н, ЫН).
Аналогичным способом получали следующее соединение.
Пропиловый эфир (4-фталимидофенил)карбаминовой кислоты.
Выход: 81%.
Этиловый эфир (2-нитро-4-фталимидофенил)карбаминовой кислоты.
Этиловый эфир (4-фталимидофенил)карбаминовой кислоты (99,0 г, 0,32 моль) суспендировали в ледяной уксусной кислоте (1,5 л) и нагревали до 90°С. Добавляли дымящую азотную кислоту (17,2 мл, 0,41 моль) по каплям в течение 30 мин при 90-95°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Кристаллические твердые частицы отфильтровывали и промывали на фильтре ледяной уксусной кислотой (500 мл), водой (1 л) и диэтиловым эфиром (1 л), затем высушивали в вакууме с получением 101 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (т/ζ) 355,0 (МН+); время удерживания=3,34 мин. '11 ЯМР (ДМСО-^6): 1,25 (т, 3Н); 4,16 (кв, 2Н); 7,81 (м, 2Н); 7,93 (ддд, 2Н); 7,99 (ддд, 2Н); 6,15 (дд, 1Н); 9,99 (с, 1Н, ΝΗ).
Аналогичным способом получали следующее соединение.
Пропиловый эфир (2-нитро-4-фталимидофенил)карбаминовой кислоты.
Выход: 70%.
Этиловый эфир (4-амино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты.
1,2-Диметоксиэтан (1,0 л) добавляли к этиловому эфиру (2-нитро-2-фталимидофенил)карбаминовой кислоты (101 г, 0,28 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником. Добавляли моногидрат гидразина (19,6 г, 0,39 моль) по каплям в течение 10 мин и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и твердые частицы промывали на фильтре диметоксиэтаном (250 мл). Фильтрат концентрировали упариванием и кристаллический продукт красного цвета перекристаллизовывали из толуола (350 мл) , выпавший в осадок продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме. Маточный раствор концентрировали до половины первоначального объема и выдерживали в течение 16 ч. Осажденное вещество отфильтровывали и перекристаллизовывали, как описано ранее. Перекристаллизованные твердые частицы объединяли с получением в целом 57,6 г (90%) темно-красного соединения.
ЖХ/МС (т/ζ) 225,1 (МН+); время удерживания=2,08 мин. '11 ЯМР (СПС13): 1,33 (т, 3Н); 3,77 (с, 2Н, ΝΗ2); 4,23 (кв, 2Н); 6,98 (дд, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 8,28 (д, 1Н); 9,39 (с, 1Н, ΝΗ).
Аналогичным способом получали следующее соединение.
Выход: 91%. '11 ЯМР (СПС13): 0,98 (т, 3Н); 1,71 (м, 2Н); 3,78 (шир., 2Н); 4,13 (т, 2Н); 6,98 (дд, 1Н); 7,44 (д, 1Н); 8,27 (д, 1Н); 9,39 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир(4-амино-3-нитрофенил)карбаминовой кислоты.
К нагреваемому с обратным холодильником раствору 2-нитро-1,4-диаминобензола (10,135 г, 66,18 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли Вос2О (ди-трет-бутилдикарбонат, 32,6 г, 149 ммоль) порциями в течение 2 ч. Полученный раствор выливали в гептан (2 л), обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин, фильтровали и высушивали в вакууме с получением 13,40 г указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества.
Выход 80%. ЖХ/МС (т/ζ) 295,4 ([М+Н+МеС^+); время удерживания=2,54 (УФ, Е1.51)) 96%, 100%. '11 ЯМР (ДМСО-а6): 1,47 (с, 9Н); 6,96 (д, 1Н); 7,24 (с, 2Н, ΝΗ2), 7,41 (дд, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 9,28 (с, 1Н, ΝΗ).
[4-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-метилтиофен-2-ил]метанол.
Раствор метилового эфира 4-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (992 мг, 3,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и безводном СН2С12 (10 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2 и добавляли ΌΙΒΆΒ-Н (9,0 мл, 9,0 ммоль, 1М раствор в толуоле). Через 3 ч добавляли еще порцию ΌΙΒΆΒ-Н (4,5 мл, 4,5 ммоль) и перемешивание продолжали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора сегнетовой соли (30 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали ЕЮЛс (2x50 мл), и объединенные органические слои высушивали над №28О4 и упаривали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле на системе ИаккМа^ег с использованием элюента смеси гептан/этилацетат (элюирование линейным градиентом от 1:0 до 6:4). Объединяли фракции, содержащие продукт, и упаривали в вакууме с получением желаемого соединения (788 мг, 87%). ЖХ/МС (ιη/ζ)=285.2 (М-Н2О+Н+), вычислено для С12Н10С1О282: 284,9805; время удерживания=2,45 мин.
Ή ЯМР (СПС13) 1,84 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 4,73 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,5 Гц, 2Н) , 7,84 (д, 4=8,5 Гц, 2Н), 8,18 (с, 1Н).
Аналогично получали следующие соединения.
(3 -Хлортиофен-2-ил)метанол.
Выход: 73%. '11 ЯМР (СПС13): 1,92 (шир., 1Н), 4,81 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, 7=5,2 Гц,
- 21 008589
1Н).
(5-Диметиламинобензо[Ь]тиофен-3-ил)метанол.
Выход: 63%. 1Н ЯМР (СБС13): 1,62 (шир., 1Н), 3,01 (с, 6Н), 4,89 (с, 2Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н),
7,34 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
(5-Диметиламино- 3-метилбензо[Ь]тиофен-2-ил)метанол.
Выход: 56%. '11 ЯМР (СБС13): 1,69 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 3,00 (с, 6Н), 4,88 (д, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н).
(4-Бром-3-метокситиофен-2-ил)метанол.
Суспензию метилового эфира 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоновой кислоты (948 мг, 4,00 ммоль), диметилсульфата (0,57 мл, 6,0 ммоль) и К2СО3 (1,11 г, 8,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (25 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл) и экстракты объединяли, высушивали над Ыа28О4 и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл), раствор охлаждали до 0°С в атмосфере азота и добавляли БШАЕ-Н (12 мл, 12 ммоль, 1М раствор в толуоле). Через 2 ч добавляли еще порцию БГВАБ-Н (6 мл, 6 ммоль) и перемешивание продолжали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора сегнетовой соли (30 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл) и объединенные органические слои высушивали над Ыа28О4 и упаривали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле на системе НакйМакЗег с использованием элюента смеси гептан/этилацетат (элюирование линейным градиентом от 1:0 до 2:1). Объединяли фракции, содержащие продукт, и упаривали в вакууме с получением желаемого соединения (482 мг, 54%).
Ί1 ЯМР (СБС13): 1,86 (шир., 1Н), 3,90 (С, 3Н), 4,77 (с, 2Н), 7,15 (с, 1Н).
Аналогично получали следующее соединение.
(6-Хлор-3 -метоксибензо [Ь]тиофен-2-ил)метанол.
Выход: 75%. '11 ЯМР (СБС13): 1,92 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 4,90 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,33 (дд, 1=1,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
Получение гетероарильных альдегидов общей формулы На и Ша
4-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-метилтиофен-2-карбальдегид.
К суспензии [4-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метилтиофен-2-ил]метанола (786 мг, 2,60 ммоль), Ν’оксида 4-метилморфолина (0,46 г, 3,9 ммоль) и порошкообразных молекулярных сит 4А (1,3 г, активированных непродолжительным нагреванием в вакууме) в СН2С12 (7 мл) добавляли перрутенат тетрапропиламмония (46 мг, 0,13 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее фильтровали через слой силикагеля (примерно 25 г), элюируя ЕЮАс. Элюат упаривали в вакууме, и продукт очищали хроматографией на силикагеле на системе НакйМайег с использованием элюента смеси гептан/этилацетат (элюирование линейным градиентом от 1:0 до 1:1). Объединяли фракции, содержащие продукт, и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (644 мг, 82%).
'11 ЯМР (СБС13): 2,60 (с, 3Н), 7,53 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н).
Аналогично получали следующие альдегиды.
3- Хлортиофен-2-карбальдегид.
Выход: 94%. '11 ЯМР (СБС13): 7,07 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=0,5, 4,7 Гц, 1Н), 10,07 (д, 1=0,9 Гц, 1Н).
4- Бром-3-метокситиофен-2-карбальдегид.
Выход: 45%. '11 ЯМР (СБС13): 4,18 (с, 3Н), 7,60 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 10,08 (д, 1=1,4 Гц, 1Н). 6-Хлор-3-метоксибензо [Ь]тиофен-2-карбальдегид.
Выход: 86%. '11 ЯМР (СБС13): 4,34 (с, 3Н), 7,36 (дд, 1=1,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 10,36 (с, 1Н).
5- Диметиламинобензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.
Выход: 72%. '11 ЯМР (СБС13): 3,05 (с, 6Н), 7,00 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н).
5-Диметиламино-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-карбальдегид.
Выход: 73%. '11 ЯМР (СБС13): 2,74 (с, 3Н), 3,03 (с, 6Н), 7,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 10,30 (с, 1Н).
5-Фторбензофуран-3-карбальдегид.
При постоянной температуре -60°С диметилсульфоксид (3,27 г, 41,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (2,65 г, 20,9 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и раствор перемешивали в течение 15 мин. 1-(5-Фторбензофуран-3-ил)метанол (3,16 г, 19,0 ммоль), растворенный в дихлорметане (60 мл), добавляли по каплям при -60°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин с последующим добавлением триэтиламина (9,61 г, 0,095 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 20 мин. Органическую фракцию последовательно промывали порциями по 50 мл водой, 1н. водным раствором НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого указанного в заголовке соединения с коли
- 22 008589 чественным выходом в виде бежевого кристаллического твердого вещества.
!Н ЯМР (СИС13): 7,13 (дт, 1Н); 7,50 (дд, 1Н); 7,86 (дд, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 10,15 (с, 1Н).
5-Фтортиофен-2-карбальдегид.
К раствору тиофена (4,8 мл, 60 ммоль) в безводном Εΐ2Ο (200 мл) при 0°С добавляли Ь-ВиЫ (70 мл, 66 ммоль, 0,95М раствор в гексане) по каплям и раствор перемешивали в течение 1 ч при -5°С - 0°С. Затем температуру доводили до -70°С и добавляли раствор (ΡΕ8Ο2)2ΝΡ (28,4 г, 90 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл), поддерживая температуру ниже -50°С. Затем полученной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи, добавляли 2н. раствор ΝαΟΗ (300 мл), смесь фильтровали и органический слой промывали 2н. раствором ΝαΟΗ (2x300 мл) и насыщенным раствором ΝΗ4Ο (300 мл), и затем высушивали над Ыа28О4. Перегонка с использованием колонны Вигро длиной 40 см удаляла большую часть Εΐ2Ο, и конечная совместная перегонка с гептаном (50 мл) давала 20,7 ммоль
2-фтортиофена и 4,6 ммоль тиофена (определяли 'Н ЯМР с использованием 200 мкл ΌΜΕ в качестве внутреннего стандарта) примерно в 100 мл тетрагидрофурана и гептана (т.кип.60-100°С). Данный раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям н-ВиЫ (44 мл, 41 ммоль, 0,95М раствор в гексане). Через 1 ч добавляли по каплям раствор ДМФА (4,8 мл, 62 ммоль) в Εΐ2Ο (15 мл) и перемешивание продолжали еще в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΗ4ί.Ί (200 мл) и экстрагировали Εΐ2Ο (2x200 мл), и экстракт высушивали над Ν;·ι28Ο.·|. Большую часть растворителя удаляли выпариванием при атмосферном давлении (колонна Вигро длиной 40 см) и затем темный остаток выпаривали в вакууме с получением смеси 5-фтортиофен-2-карбальдегида и тиофен-2-карбальдегида в соотношении примерно 10:1 (т.кип.78-79°С, 25 мм рт. ст.) в виде золотистого масла (1,32 г, 44%). Данную смесь использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (СИС13): 6,65 (д, 1=4,2, 1Н), 7,50 (д, 1=3,8 Гц, 1Н),
9,76 (д, 1=4,2 Гц, 1Н).
Получение промежуточных соединений общей формулы VII
Промежуточные соединения общей формулы VII получали общим способом, как описано ниже для получения этилового эфира {4-[(5-фторбензофуран-3-илметил)амино]-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты, или общим способом, как описано ниже для получения Ы-(4-амино-2-нитрофенил)-2-(4-фторфенил)ацетамида.
Этиловый эфир {4-[(5-фторбензофуран-3-илметил)амино]-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты.
В трехгорлой круглодонной колбе, снабженной аппаратом Дина-Старка, смешивали 5-фторбензофуран-3-карбальдегид (3,59 г, 21,9 ммоль) и этиловый эфир (4-амино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (4,48 г, 19,9 ммоль) в о-ксилоле (80 мл) и добавляли каталитическое количество кислой ионообменной смолы (АтЬегШе [КС-84, 100 мг). Смесь нагревали до кипения в течение 5 ч, фильтровали теплой и концентрировали в вакууме. Данный сырой продукт растворяли в смеси диоксан:метанол (4:1) (90 мл) и добавляли боргидрид натрия (1,50 г, 39,8 ммоль) порциями в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Μ§δΟ4) и упаривали с получением неочищенного твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат:гептан 1:2). Это давало 4,50 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде красного кристаллического вещества. 1Н ЯМР (СИС13): 1,33 (т, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 4,23 (кв, 2Н); 4,42 (д, 2Н); 6,99 (дд, 1Н); 7,05 (дт, 1Н); 7,25 (дд, 1Н); 7,42 (т, 1Н); 7,44 (д, 1Н);
7,65 (с, 1Н); 8,31 (д, 1Н); 9,39 (с, 1Н).
Аналогично получали следующие промежуточные соединения.
Этиловый эфир {4-[(5-метилтиофен-2-илметил)амино]-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты.
Выход: 73%. ЖХ/МС (т/ζ) 336 (МН+); время удерживания = 3,41 мин.
Этиловый эфир {4-[(3-метилтиофен-2-илметил)амино]-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты. Выход: 89%. ЖХ/МС (т/ζ).
Этиловый эфир {4-[(тиофен-2-илметил)амино]-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты.
Выход: 71%. ЖХ/МС (т/ζ) 321 (МН+); время удерживания = 3,24 мин.
Этиловый эфир {4-[(тиофен-3-илметил)амино]-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты.
Выход: 69%. ЖХ/МС (т/ζ) 320 (МН+); время удерживания = 3,08 мин.
Этиловый эфир {4-[(бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино]-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты. Выход: 87%. Т.пл. 151-152°С. ЖХ/МС (т/ζ) 371,0 (МН+); время удерживания=3,59 мин. Ы-(4-Амино-2-нитрофенил)-2-(4-фторфенил)ацетамид.
К перемешиваемой суспензии трет-бутилового эфира {4-[(2-(4-фторфенил)ацетиламино]-3-нитрофенил}карбаминовой кислоты (2,40 г, 6,16 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Через 15 мин метиленхлорид выпаривали и оставшийся раствор переносили в насыщенный водный раствор Ν;·ιΗί.Ό3 (200 мл) при обработке ультразвуком. Осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 1,70 г указанного в заголовке соединения в виде краснокоричневого твердого вещества. Выход: 96,3%. ЖХ/МС; время удерживания=2,25 (УФ, ΕΕ8Ό) 89%, 100%. !Н ЯМР (ДМСО-б6): 3,59 (с, 2Н); 5,65 (шир., 2Н, ΝΗ2); 6,83 (дд, 1Н); 7,08 (д, 1Н); 7,15 (т, 2Н), 7,21 (д, 1Н); 7,32 (дд, 2Н); 9,91 (с, 1Н, ΝΗ).
Аналогично получали следующее соединение.
- 23 008589
N-(4-Амино-2-нитрофенил)-3.3-диметилбутирамид.
Выход: 680 мг, 93%. ЖХ/МС (т/ζ) 293,43 (|Μ+Η+Μοί.’Ν|'); время удерживания=2,29 (УФ, ЕБ8Э) 99,5%, 99,1%. '11 ЯМР (ДМСО-а6): 1,00 (с, 9Н); 2,12 (с, 2Н); 3,45 (шир., Η2Ο+ΝΗ2); 6,84 (дд, 1Н); 7,06 (д, 1Н); 7,14 (д, 1Н); 9,64 (с, 1Н, ΝΗ).
Получение промежуточных соединений общей формулы VIII №{А-[(5-Хлортиофен-2-илметил)амино]-2-нитрофенил}-2-(4-фторфенил)ацетамид. Раствор №(4-амино-2-нитрофенил)-2-(4-фторфенил)ацетамида (306 мг, 1,06 ммоль) и 5-хлор-2тиофенкарбоксальдегид (186 мг, 1,2 экв.) в безводном этаноле (40 мл) нагревали при 70°С в течение 30 мин. Полученный раствор концентрировали до небольшого объема (примерно 3 мл) и гасили гептаном (15 мл). Коричневый кристаллический продукт отделяли фильтрованием с получением 350 мг промежуточного имина №{4-[(5-хлортиофен-2-илметилен)амино]-2-нитрофенил}-2-(4-фторфенил)ацетамида.
Выход: 79,2%. 1Н ЯМР (ДМСО-а6): 3,71 (с, 2Н); 7,17 (т, 2Н); 7,29 (д, 1Н); 7,36 (дд, 2Н); 7,62 (д, 1Н); 7,63 (дд, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 8,83 (с, 1Н); 10,44 (с, 1Н).
Твердое вещество суспендировали в метаноле (5 мл), добавляли NаΒΗзСN (200 мг), затем уксусную кислоту (2 мл). Полученный раствор превращался в суспензию. Через 15 мин ее обрабатывали водой (50 мл) и продукт отделяли фильтрованием с получением после высушивания в вакууме 330 мг красного твердого вещества.
Выход: 93,8%. ЖХ/МС (т/ζ) 420 ([М+Н]+); время удерживания=3,34 (УФ, Е1.811) 97%, 100%. '11 ЯМР (ДМСО-а6): 3,60 (с, 2Н); 4,45 (д, 2Н) ; 6,87 (т, 1Н, ΝΗ); 6,93 (дд, 1Н); 6,94 (д, 1Н); 6,97 (д, 1Н); 7,11 (д, 1Н); 7,14 (т, 2Н); 7,28 (д, 1Н); 7,32 (дд, 2Н); 9,98 (с, 1Н).
Аналогично получали из соответствующего анилина следующее соединение. №{4-[(5-Хлортиофен-2-илметил)амино]-2-нитрофенил}-3,3-диметилбутирамид.
Неочищенный промежуточный имин выделяли выпариванием и восстановлением, как описано выше. Затем реакционную смесь упаривали до небольшого объема, обрабатывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и этилацетатом, и органический слой упаривали. Остаток растворяли в горячем диизопропиловом эфире, осаждали гептаном и фильтровали. Выход: 880 мг, 87,6%. ЖХ/МС (т/ζ) 382,48 ([М+Н]+); время удерживания=3,46 (УФ, Е1.811) 88%, 91%. '11 ЯМР (ДМСО-а6): 0,99 (с, 9Н); 2,12 (с, 2Н); 4,45 (д, 2Н); 6,84 (т, 1Н, ΝΗ); 6,92 (дд, 1Н); 6,94 (д, 1Н); 6,97 (д, 1Н); 7,07 (д, 1Н); 7,19 (д, 1Н); 9,69 (с, 1Н).
Получение промежуточных соединений общей формулы XII трет-Бутиловый эфир [4-[2-(4-фторфенил)ацетиламино]-3-нитрофенил}карбаминовой кислоты. К суспензии трет-бутилового эфира (4-амино-3-нитрофенил)карбаминовой кислоты (1,992 г, 7,87 ммоль) и NаΗСΟз (5,4 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли (4-фторфенил)ацетилхлорид (1,8 мл, 1,3 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Ее выливали в воду (200 мл), обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, фильтровали и промывали водой и гептаном. Полученный остаток растворяли в горячем этилацетате (30 мл), добавляли насыщенный водный раствор NаΗСΟз (50 мл) и полученную соль гасили гептаном (200 мл). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин и фильтровали. Остаток промывали водой и гептаном и высушивали в вакууме с получением 2,48 г коричнево-желтого твердого вещества.
Выход: 80,9%. ЖХ/МС (т/ζ) 412,54 ([М+№]+), 453,58 ([М+МеС^№]+); время удерживания=3,33 (УФ, ЕБ8Э) 97%, 100%. Ή ЯМР (ДМСО-а6): 1,48 (с, 9Н); 3,66 (с, 2Н) 7,16 (т, 2Н), 7,34 (дд, 2Н); 7,54 (д, 1Н); 7,64 (дд, 1Н); 8,16 (д, 1Н); 9,79 (с, 1Н, ΝΗ), 10,29 (с, 1Н, ΝΗ).
Аналогично с использованием соответствующего хлорангидрида кислоты получали следующее соединение.
Трет-бутиловый эфир [4-[3,3-диметилбутириламино)-3-нитрофенил]карбаминовой кислоты.
Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 30 мин с избытком трет-бутилацетилхлорида (3 экв.). Сырой продукт выделяли после обработки смесью этилацетат-насыщенный водный раствор ΝαΗСΟз и очищали флэш-хроматографией на 8ίΟ2 (50 г) с использованием смеси 10-15% этилацетат-гептан в качестве элюента.
Выход: 2,20 мг (78,6%), желтое твердое вещество. ЖХ/МС (т/ζ) 415,58 ([М+МеС^№]+); время удерживания=3,31 (УФ, ЕЬ8О) 99,5%, 99,9%. Ή ЯМР (ДМСО-а6) : 1,01 (с, 9Н); 1,49 (с, 9Н); 2,17 (с, 2Н); 7,43 (д, 2Н); 7,63 (дд, 1Н); 8,11 (д, 1Н); 9,77 (с, 1Н, ΝΗ); 10,01 (с, 1Н, ΝΗ).
Соединения в соответствии с изобретением
Аддитивные соли кислоты соединений в соответствии с изобретением можно легко получить способами, известными специалистам в данной области.
Пример 1.
1а. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-фторбензофуран-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Этиловый эфир {4-[(5-фторбензофуран-3-илметил)амино]-2-нитрофенил}карбаминовой кислоты (4,50 г, 12,1 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (140 мл), к этому добавляли 6н. водный раствор НС1 (38 мл) и порошкообразное железо (5,70 г, 0,10 моль). Красную смесь нагревали при 60°С до исчез
- 24 008589 новения интенсивной окраски (20 мин). Твердые частицы отфильтровывали, и этанол удаляли из фильтрата выпариванием в вакууме. К остатку добавляли водный аммиак (насыщенный раствор), который затем экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат:гептан 1:1) с получением 2,70 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Т.пл. 150-151°С. Вычислено для С18Н18Е^О3: С 62,96; Н 5,28; N 12,24. Найдено: С 63,00; Н 5,38; N 12,13. ЖХ/МС (т/ζ) 344 (МН+) ; время удерживания=2,00 мин. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,19 (т, 3Н); 4,03 (кв, 2Н); 4,26 (д, 2Н); 4,55 (с, 2Н; ΝΗ2); 5,79 (т, 1Н); 5,91 (дд, 1Н); 6,02 (д, 1Н, ΝΗ); 6,72 (д, 1Н); 7,13 (дт, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 7,95 (с, 1Н); 8,16 (шир., 1Н, ΝΗ).
Аналогично получали следующие соединения и выделяли в виде их аддитивных солей кислоты, гидрохлоридов.
lb. Дигидрохлорид этилового эфира {2-амино-4-[(5-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Осаждение сырого продукта из этилацетата добавлением раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире давало указанное в заголовке соединение.
Т.пл. 190°С (с разложением). Вычислено для С15Н19^О28-2НС1: С 47,00; Н 5,67; Ν 10,97. Найдено: С 46,84; Н 5,86; Ν 11,10. ЖХ/МС (т/ζ) 306 (МН+); время удерживания = 1,77 мин. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,22 (т, 3Н); 2,37 (с, 3Н); 4,08 (кв, 2Н); 4,37 (с, 2Н); 6,64 (м, 1Н); 6,67 (дд, 1Н); 6,72 (д, 1Н); 6,86 (д, 1Н);
7,13 (д, 1Н); 8,93 (шир., 1Н, ΝΗ).
lc. Дигидрохлорид этилового эфира {2-амино-4-[(3-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Осаждение сырого продукта из этилацетата добавлением раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире давало указанное в заголовке соединение.
ЖХ/МС (т/ζ) 306 (МН+); время удерживания = 1,68 мин. 1Н ЯМР (СЭС13) (свободного основание):
I, 25 (т, 3Н); 2,23 (с, 3Н); 3,78 (шир., 3Н); 4,13 (кв, 2Н); 4,32 (с, 2Н); 6,05-6,10 (м, 2Η+ΝΗ); 6,82 (д, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 7,11 (д, 1Н).
1ά. Дигидрохлорид этилового эфира {2-амино-4-[(тиофен-2-илметил)амино]фенил} карбаминовой кислоты.
Осаждение сырого продукта из этанола добавлением раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире давало указанное в заголовке соединение.
Т.пл. 195°С. Вычислено для С14Н17^О28-2НС1: С 46,16; Н 5,26; Ν 11,54. Найдено: С 46,34; Н 5,43; Ν
II, 28. ЖХ/МС (т/ζ) 292 (МН+); время удерживания = 1,58 мин. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,22 (т, 3Н); 4,08 (кв, 2Н); 4,48 (с, 2Н); 6,71 (дд, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 6,97 (дд, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,16 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 8,97 (шир., 1Н, Ν4).
1е. Дигидрохлорид этилового эфира {2-амино-4-[(тиофен-3-илметил)амино]фенил} карбаминовой кислоты.
Осаждение сырого продукта из этилацетата добавлением раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире давало указанное в заголовке соединение.
Т.пл. 196-197°С. Вычислено для С14Н17^О28-2НС1: С 46,16; Н 5,26; Ν 11,54. Найдено: С 46,23; Н 5,47; Ν 11,30. ЖХ/МС (т/ζ) 292 (МН+); время удерживания=1,54 мин. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,21 (т, 3Н); 4,08 (кв, 2Н); 4,29 (с, 2Н); 6,66 (дд, 1Н); 6,73 (д, 1Н); 7,14 (дд, 1Н); 7,16 (д, 1Н); 7,45 (м, 1Н); 7,51 (дд, 1Н);
8,86 (шир., 1Н, ЫН).
1£. Дигидрохлорид этилового эфира {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Осаждение сырого продукта из этилацетата добавлением раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире давало указанное в заголовке соединение.
Т.пл. 213-214°С. Вычислено для С18Н21№,С12О28: С 51,68; Н 4,95; Ν 10,05. Найдено: С 51,88; Н 5,35; Ν 9,95. ЖХ/МС (т/ζ) 342,2 (М+Н+); время удерживания = 2,08 мин. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,22 (т, 3Н); 4,08 (кв, 2Н); 4,53 (с, 2Н); 6,81 (дд, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 7,19 (д, 1Н); 7,41 (м, 2Н); 7,70 (с, 1Н); 7,98 (м, 2Н); 8,97 (шир., 1Н, Ν4).
Пример 2.
2а. Этиловый эфир (2-амино-4-{[4-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метилтиофен-2-илметил]амино}фенил)карбаминовой кислоты.
Суспензию 4-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метилтиофен-2-карбальдегида (301 мг, 1,00 ммоль) и этилового эфира (4-амино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (293 мг, 1,30 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения образовавшийся имин оранжево-красного цвета отделяли фильтрованием и высушивали в вакууме с получением неочищенного продукта (312 мг, 61%), который суспендировали в смеси метанол:уксусная кислота 10:1 (10 мл). Добавляли NаΒΗ3СN (0,19 г, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли еще порцию NаΒΗ3СN (0,19 г, 3,0 ммоль) и еще через 1 ч добавляли на
- 25 008589 сыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Образовавшийся амин, твердое вещество красного цвета, отделяли фильтрованием и высушивали в вакууме с получением неочищенного продукта (293 мг, 94%), который суспендировали в абсолютном этаноле (10 мл). К этому добавляли 6н. НС1 (1,1 мл, 6,6 ммоль) и порошкообразное железо (193 мг, 3,46 ммоль) и смесь красного цвета нагревали до 60°С, пока красная окраска не переходила в желтую, примерно в течение 10-20 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и ЕЮАс (50 мл), полученную смесь фильтровали, фазы разделяли и затем водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле на системе На^НМаЧсг с использованием в качестве элюента смеси гептан/этилацетат (элюирование линейным градиентом, как правило, от 8:2 до 1:1). Объединяли фракции, содержащие продукт, и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (213 мг, 78%).
ЖХ/МС (т/х)=480.1 (М+Н+); вычислено для С21Н23С1Ы3О482:480,0813; время удерживания = 2,35 мин; чистота по УФ=72,4%, чистота по ЕЬ8=86,5%. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,19 (шир., 3Н), 2,16 (с, 3Н), 4,02 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,23 (д, 1=6,1 Гц, 2Н) , 4,57 (с, 2Н), 5,81 (дд, 1=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 5,91-5,95 (м, 2Н),
6.72 (шир.д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,15 (шир., 1Н), 8,31 (с, 1Н).
Аналогично получали следующие соединения.
2Ь. Этиловый эфир {2-амино-4-[(3-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Выход: 76%. ЖХ/МС (т//)=326,0 (М+Н+), вычислено для 0|.·|Η|-01Ν3028 : 326,0725; время удерживания=1,95 мин., чистота по УФ=85,8%; чистота по ЕЬ8=98,1%. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,19 (шир., 3Н), 4,03 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,30 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 5,83 (дд, 1=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 5,93-5,97 (м, 2Н),
6.73 (шир.д, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,16 (шир., 1Н).
2с. Этиловый эфир {2-амино-4-[(4-бром-3-метокситиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Выход: 66%. ЖХ/МС (т/ζ) 402,0 (М+Н+), вычислено для С .1 Ι ΒιΝ;0;8: 400,0325 (100%), 402,0310 (97,3%); время удерживания=1,97 мин, чистота по УФ=87,9%; чистота по ЕЬ8=98,2%. 1Н ЯМР (ДМСОбе): 1,20 (шир., 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,03 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,32 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 5,84-5,89 (м, 2Н), 5,97 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,74 (шир., 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,17 (шир., 1Н).
26. Этиловый эфир {2-амино-4-[(6-хлор-3-метоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Выход: 60%. ЖХ/МС (т//)=405,3 (М+Н+), вычислено для С19Н21СШ3О38: 406,0987; время удерживания = 2,39 мин, чистота по УФ=95,0%; чистота по ЕЬ8=99,6%. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,19 (шир., 3Н),
3,95 (с, 3Н), 4,02 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,43 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 5,90 (дд, 1=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 5,96 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 6,00 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,73 (шир.д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=1,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,15 (шир., 1Н).
2е. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-диметиламинобензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Выход: 13%. ЖХ/МС (т//)=385,0 (М+Н+), вычислено для С20Н25Х4О28: 385,1693; время удерживания = 1,29 мин, чистота по УФ=87,8%; чистота по ЕЬ8=93,5%. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,19 (шир., 3Н), 2,94 (с, 6Н), 4,02 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,34 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 5,81 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,93 (дд, 1=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 6,03 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,72 (шир., 1Н), 6,95 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,15 (шир., 1Н).
2£. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-диметиламино-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил} карбаминовой кислоты.
Выход: 36%. ЖХ/МС (т//)=399,2 (М+Н+) , вычислено для С21Н27Ы4О28: 399,1849; время удерживания = 1,31 мин, чистота по УФ=98,4%; чистота по ЕЬ8=99,4%. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,19 (шир., 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,93 (с, 6Н), 4,02 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,37 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 5,86 (дд, 1=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 5,89 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,96 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,71 (шир., 1Н), 6,84-6,89 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,16 (шир., 1Н).
Пример 3.
3а. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-метилтиофен-2-илметил)(метил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Смесь 5-метил-2-тиофенкарбоксальдегида (108 мкл, 1,00 ммоль), этилового эфира (4-амино-2нитрофенил) карбаминовой кислоты (225 мг, 1,00 ммоль) и АтЬегШе Ж.С-84 (10 мг) в о-ксилоле (4 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере Аг в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли выпариванием в вакууме и остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл). К полученному раствору добавляли ΝαΒΜΧ’Ν (0,25 г, 4,0 ммоль), затем НОАс (5 капель). После перемешивания в течение 5 мин раствор становился темно-красным. Добавляли формальдегид (37% раствор в воде, 0,89 мл, 12 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 мин при переодическом добавлении НОАс. Реакционную смесь упаривали досуха в вакууме, и остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (50 мл), и объединенные органические слои высушивали (Ыа28О4), и растворители выпаривали в вакууме. Затем остаток растворяли в этаноле (10
- 26 008589 мл). Добавляли 6н. водный раствор НС1 (2,0 мл, 12 ммоль) и порошкообразное железо (0,34 г, 6,0 ммоль) и смесь красного цвета нагревали при 60°С, пока красная окраска не переходила в желтую, примерно в течение 15 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и ЕЮАс (50 мл), полученную смесь фильтровали, разделяли фазы и затем водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои высушивали (№28О4) и растворители выпаривали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле на системе Иа8ЙМа81ег с использованием в качестве элюента смеси гептан/этилацетат (элюирование линейным градиентом, как правило, от 8:2 до 1:1). Объединяли фракции, содержащие продукт, и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (145 мг, 45% в целом). ЖХ/МС (т//)=319,9 (М+Н+), вычислено для 0ι6Η22Ν3Ο28: 320,1427; время удерживания=1,80 мин, чистота по УФ=98,4%; чистота по ЕЬ8=97,2%. 1Н ЯМР (СЭС13): 1,29 (т, 1=7,1, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 3,76 (шир., 2Н), 4,19 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 6,02 (шир., 1Н), 6,17 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,25 (дд, 1=2,8, 8,5 Гц, 1Н), 6,53-6,58 (м, 1Н),
6,66 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
Аналогично получали следующее соединение.
3Ь. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)(метил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Выход: 34%. ЖХ/МС (т/х)=340,0 (М+Н+), вычислено для Οΐ5Ηι901Ν3Ο28: 340,0881; время удерживания = 2,14 мин, чистота по УФ=82,3%; чистота по ЕЬ8=90,2%. 1Н ЯМР (СЭС13): 1,29 (т, 1=6,8, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 3,78 (шир., 2Н), 4,20 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 6,05 (шир., 1Н), 6,16 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 1=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
Аналогично получали следующее соединение, за исключением того, что вместо формальдегида использовали ацетальдегид:
3с. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)(этил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Выход: 12%. ЖХ/МС (111//)=353,9 (М+Н+), вычислено для С16Н21СШ3О28: 354,1038; время удерживания=2,02 мин., чистота по УФ=97,5%; чистота по ЕЬ8=99,0%. 1Н ЯМР (СЭС13): 1,16 (т, 6=7,1, 3Н), 1,29 (т, 1=6,8, 3Н), 3,36 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,76 (шир., 2Н), 4,19 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 6,05 (шир., 1Н),
6,13 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,19 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Аналогично получали следующее соединение, за исключением того, что не добавляли формальдегид.
36. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-фтортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Выход: 65% (25% после проведения очистки препаративной ЖХ/МС для удаления нефторированных побочных продуктов). ЖХ/МС (т//)=310,2 (М+Н+), вычислено для С14Н17Е^О28: 310,1020; время удерживания=1,76 мин, чистота по УФ=96,6%; чистота по ЕЬ8=83,4%. 1Н ЯМР (СЭС13): 1,29 (шир., 3Н), 3,82 (шир., 2Н), 4,19 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,31 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 6,05 (шир., 1Н), 6,09 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,29 (дд, 1=1,5, 3,8 Гц, 1Н), 6,58 (т, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Пример 4.
4а. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Раствор 5-хлортиофен-2-карбальдегида (240 мкл, 111 мкмоль, 463 мМ в 1,2-дихлорэтане) добавляли к раствору этилового эфира 4-амино-2-нитрофенилкарбаминовой кислоты (240 мкл, 111 мкмоль, 463 мМ в 1,2-дихлорэтане). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (118 мг, 555 мкмоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 40°С. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли воду (100 мкл). Смесь фильтровали через силикагель (500 мг) и колонку промывали 1,2-дихлорэтаном (3 мл). Объединенные органические фазы упаривали досуха в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в этаноле (3 мл). К одной трети полученного раствора (1 мл) добавляли железо (19 мг) с последующим добавлением водного раствора соляной кислоты (96 мкл, 6М раствор). Полученную смесь помещали в ультразвуковую баню на 10 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 мл). Органическую фазу промывали водой (3 мл) и насыщенным раствором соли (3 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха в вакууме. Полученный продукт растворяли в 190 мкл диметилсульфоксида и подвергали очистке препаративной ЖХ-МС. Полученный раствор упаривали досуха в вакууме. Выход (6,8 мг, 56%). ЖХ/МС (т/ζ) ([М+Н]+) 326,1; время удерживаниям, 90 (УФ, ЕЬ8Э) 92%, 99%.
Аналогичным способом получали следующие соединения.
4Ь. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-(бромтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) (М+Н+) 371,9; время удерживания=1,94 (УФ, ЕЬЗЭ) 89%, 98%.
4с. Этиловый эфир {2-амино-4-[(4-(бромтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) (М+Н+) 372,0; время удерживания=1,96 (УФ, ЕЬЗЭ) 76%, 100%.
46. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-этилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) (М+Н+) 320,1; время удерживания=1,90 (УФ, ЕЬЗЭ) 72%, 96%.
4е. Этиловый эфир {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) (М+Н+) 342,1; время удерживания=2,06 (УФ, ЕЬЗЭ) 75%, 100%.
4£. Этиловый эфир {2-амино-4-[(5-фенилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
- 27 008589
ЖХ/МС (т/ζ) (М+Н+) 368,2; время удерживания=2,21 (УФ, ЕЕ81)) 90%, 99%.
Пример 5.
5а. Пропиловый эфир{2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты.
Бензо[Ь]тиофен-2-карбальдегид (1,36 г, 8,38 ммоль) добавляли к раствору пропилового эфира (4амино-2-нитрофенил)карбаминовой кислоты (2,00 г, 8,36 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь нагревали до 160°С в течение 2 мин в герметично закрытом реакторе для обработки в микроволновой печи. После охлаждения добавляли №1ВН3СИ (1,06 г, 16,7 ммоль) и АсОН (48 мкл, 0,84 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Добавляли смесь вода/насыщенный раствор соли (1:1, 100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат:гептан 1:9) и упаривали досуха. Затем промежуточное соединение растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли Иа282О4 (3,67 г, 21 ммоль), растворенный в воде (50 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч в атмосфере аргона. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэшхроматографией (элюент: смесь этилацетат:гептан 1:1) давала 0,3 г (10%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ) 356 ([М+Н]+); время удерживания=2,45 мин. 1Н ЯМР (СБС13): 0,95 (т, 3Н); 1,67 (м, 2Н); 4,08 (т, 2Н); 4,55 (с, 2Н); 6,08 (д, 1Н); 6,13 (дд, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,27 (дт, 1Н); 7,32 (дт, 1Н); 7,68 (д, 1Н); 7,77 (д, 1Н).
Аналогичным образом получали следующее соединение:
5Ь. Пропиловый эфир {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кисло ты.
Выход: 16%. ЖХ/МС (т/ζ) 356 ([М+Н]+); время удерживания=2,24 мин. 1Н ЯМР (СЭСЕ): 0,96 (т, 3Н); 1,68 (м, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 4,51 (с, 2Н); 6,12 (д, 1Н); 6,14 (дд, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 7,36 (с, 1Н); 7,39 (дт, 1Н); 7,40 (дт, 1Н); 7,79 (дд, 1Н); 7,87 (дд, 1Н).
Пример 6.
6а. И-{2-Амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}-2-(4-фторфенил)ацетамид.
К перемешиваемому раствору И-{4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]-2-нитрофенил}-2-(4-фторфенил)ацетамида (320 мг, 0,762 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) и уксусной кислоты (8 мл) красного цвета периодически добавляли порошкообразный цинк (размер частиц <10 мкм, 10 г) порциями в течение 30 мин. Через 5 мин раствор становился бесцветным. Полученную бесцветную суспензию фильтровали через слой 81О2 (10 г) с использованием этилацетата в качестве элюента, и полученный раствор упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в смеси этилацетат/ацетон/трифторуксусная кислота (3 мл/3 мл/20 мл), обрабатывали насыщенным водным раствором ИаНСО3 (50 мл) и гептаном (30 мл), и продукт отделяли фильтрованием с получением 280 мг бледно-серого твердого вещества. Выход: 94,2%. ЖХ/МС (т/ζ) 390,4 ([М+Н]+); время удерживания = 2,26 (УФ, ЕБ80) 99%, 100%. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): 3,56 (с, 2Н); 4,28 (д, 2Н); 4,57 (с, 2Н, ИН2); 5,87 (дд, 1Н); 5,98 (м, 2Н, ИН и аром. Н);
6,74 (д, 1Н); 6,86 (д, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 7,13 (т, 2Н); 7,35 (дд, 2Н); 9,10 (8, 1Н).
Аналогично получали следующее соединение из соответствующего нитросоединения.
6Ь. И-{2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}-3,3-диметилбутирамид.
После фильтрования через 81О2 и упаривания продукт осаждали из бифазного раствора в смеси этилацетат/насыщенный водный ИаНСО3 (5 мл/20 мл) с гептаном (50 мл). Выход: 580 мг, 71,5%. ЖХ/МС (т/ζ) 352,48 ([М+Н]+); время удерживания = 2,16 (УФ, ЕБ80) 96%, 99%. Ή ЯМР (ДМСО-бб): 1,01 (с, 9Н), 2,11 (с, 2Н); 4,29 (д, 2Н); 4,54 (с, 2Н, ИН2); 5,88 (дд, 1Н); 5,97 (т, 1Н, ИН); 5,99 (д, 1Н); 6,72 (д, 1Н);
6,87 (д, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 8,82 (с, 1Н).
Тестирование ΐη νϊίΐΌ и ΐη νίνο
Соединения по изобретению тестировали и было показано их действие на одной или более моделей, представленных ниже.
Относительный поток через канал ΚΟΝΟ2
Клетки, стабильно экспрессирующие вольтаж-регулируемые каналы КСИЦ2, высевали за день до постановки опыта и метили [86КЬ+]. В день постановки опыта клетки отмывали НВ88-содержащим буфером. Клетки предварительно инкубировали с препаратом и включение [86КЬ+] стимулировали субмаксимальной концентрацией КС1, равной 15 мМ, при сохраняющемся присутствии препарата. После соответствующего инкубационного периода супернатант удаляли и определяли радиоактивность ССРМ на сцинтилляционном счетчике (ТпсагЬ). Клетки лизировали 2 мМ ИаОН и определяли количество 86К.Ь'. Рассчитывали относительный поток ((СР^4супернатант/СР^4суПернатант+СР^4Клетки)Стрб/(СР^4суПернатант/СР^4супернатант+СР^4Клетки)15тМ КС1)* 100-100.
Значение ЕС50 соединений по изобретению составляет менее 20000 нМ, в большинстве случаев менее 2000 нМ и во многих случаях менее 200 нМ. Следовательно, соединения по изобретению рассматриваются в качестве пригодных для лечения заболеваний, связанных с калиевыми каналами семейства КСИЦ.
- 28 008589
Максимальный электрошок
Тест проводили на группах мышей-самцов с использованием корнеальных электродов и воздействием прямоугольных электрических импульсов силой 26 мА в течение 0,4 с для индукции судорог, проявляющихся в тонических вытягиваниях задних конечностей (Ш1а/ е! а1. Ерйерзу Кезеагсй 1998, 30, 219229).
Индуцированные пилокарпином судорожные припадки
Индуцированные пилокарпином судорожные припадки вызывали внутрибрюшинным введением пилокарпина в дозе 250 мг/кг группам мышей-самцов, и наблюдали за развитием припадков, проявляющихся в утрате способности к принятию положения, в течение 30 мин (81агг е! а1. Рйагтасо1о§у Вюсйет181гу аηά Вейауюг 1993, 45, 321-325).
Тест по установлению порога для индуцированных электричеством судорог
Использовали метод вверх-вниз в модификации (К1тЬа11 е! а1. КаФа!^ Кезеагсй 1957, 1-12) для определения среднего порога индукции тонического вытяжения задних конечностей в ответ на корнеальный электрошок у мышей-самцов. Первая мышь из каждой группы получала электрошок силой 14 мА (0,4 сек, 50 Гц), и затем проводили наблюдение за развитием судорожного припадка. Если судороги наблюдали, то для следующей мыши ток уменьшали на 1 мА, если судороги не наблюдали, то ток увеличивали на 1 мА. Данную процедуру повторяли для всех 15 мышей в опытной группе.
Тест по установлению порога для индуцированных химическими веществами судорог
Определяли пороговую дозу пентилентетразола, необходимую для индукции клонических судорог при инфузии пентилентетразола с определенной скоростью (5 мг/мл со скоростью 0,5 мл/мин) в боковую хвостовую вену мышей-самцов (ΝιιΙΙ е! а1. I. Рйагтасу Βηά Рйагтасо1оду 1986, 38, 697-698).
Киндлинг, вызванный электрической стимуляцией миндалины
Крыс подвергали оперативному вмешательству с целью имплантации триполярных электродов в дорсолатеральную миндалину. После операции животным давали восстановиться перед введением крысам тестируемого соединения в различных дозах или носителя соединений. Животных стимулировали первоначальным порогом +25 мкА разряда ежедневно в течение 3-5 недель и в каждом случае регистрировали тяжесть судорожных припадков, продолжительность судорожных припадков и продолжительность разряда после действия (Касте. Ε1есΐ^οеηсерйа1οд^арйу аηά Сйтса1 №игорйу8ю1оду 1972, 32, 281294).
Побочные эффекты
Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы оценивали при определении времени нахождения мышей на вращающемся стержне (Сарасю е! а1. Огив аηά Сйет1са1 Тох1со1оду 1992, 15, 177201) или при определении их двигательной активности по числу пересеченных инфракрасных пучков в опытной клетке (Ша18оп е! а1. №игорйагтасо1о§у 1997, 36, 1369-1375). Гипотермическое действие соединения на внутреннюю температуру тела у животных определяли ректальным зондом или имплантированным радиотелеметрическим датчиком, способными измерять температуру (Кеепеу е! а1. РйуыоЬду аηά Вейауюиг 2001, 74, 177-184).
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры соединения определяли при в/в или пероральном введении крысам 8ргацие Оа\х1еу и отборе проб крови в течение 20 ч. Концентрацию соединений в плазме крови определяли ЖХ/МС/МС.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное 1,2,4-триаминобензола формулы I в которой
    К1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6алк(ен/ин)ила;
    К2 и К2' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода;
    К3 выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила и арил-С1-6алк(ен/ин)ила; X представляет СО;
    Ζ является О;
    ς равно 0 или 1; и
    Υ представляет гетероарил формул II и III
    - 29 008589 в которых
    V представляет О или 8; т равно 0, 1 или 2;
    η равно 0, 1, 2, 3 или 4; р равно 0 или 1; и каждый В5 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила, арила, галогена, С16алк(ен/ин)илокси, -ЫВ7В7 и -8О2В8; где
    В7 и В7 независимо выбраны из группы, состоящей из С1-6алк(ен/ин)ила; и
    В8 выбран из группы, состоящей из арила;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором ς равно 0.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором ς равно 1 и Ζ представляет собой кислород.
  4. 4. Соединение по одному из пп.1-3, в котором В3 представляет собой С1-6алк(ен/ин)ил.
  5. 5. Соединение по одному из пп.1-3, в котором В3 представляет собой арил-С1-6алк (ен/ин)ил.
  6. 6. Соединение по одному из пп.1-5, в котором V представляет собой кислород.
  7. 7. Соединение по одному из пп.1-5, в котором V представляет собой серу.
  8. 8. Соединение по одному из пп.1-7, в котором Υ имеет формулу II.
  9. 9. Соединение по одному из пп.1-7, в котором Υ имеет формулу III.
  10. 10. Соединение по одному из пп.1-9, в котором Υ имеет формулы ПЬ или ШЬ (Пп
    ПЬ в которых V, т, η, р и В5 имеют значения, определенные выше.
  11. 11. Соединение по одному из пп.1-9, в котором Υ имеет формулы Пс или Шс в которых V, т, η, р и В5 имеют значения, определенные выше.
  12. 12. Соединение по одному из пп.1-11, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из этилового эфира {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)метиламино]фенил}карбаминовой кислоты; этилового эфира {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; этилового эфира {2-амино-4-[(5-метилтиофен-2-илметил)метиламино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(6-хлор-3-метоксибензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(5-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(4-бром-3-метокситиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(5-фенилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(3-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира (2-амино-4-{[4-(4-хлорбензолсульфонил)-3-метилтиофен-2-илметил]амино}фенил) карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(3-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(5-фторбензофуран-3-илметил)амино]фенил1}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(4-бромтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    - 30 008589 этилового эфира {2-амино-4-[(5-этилтиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; этилового эфира {2-амино-4-[(тиофен-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)этиламино]фенил}карбаминовой кислоты; этилового эфира {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(5-диметиламинобензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(5-диметиламино-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил} карбаминовой кислоты;
    этилового эфира {2-амино-4-[(5-фтортиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; пропилового эфира {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-2-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты; пропилового эфира {2-амино-4-[(бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино]фенил}карбаминовой кислоты;
    Ы-{2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}-2- (4-фторфенил)ацетамида и Ы-{2-амино-4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}-3,3-диметилбутирамида;
    и их фармацевтически приемлемых солей.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для профилактики, лечения и/или подавления расстройства центральной нервной системы, содержащая соединение по одному из пп.1-12 в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
  14. 14. Применение соединения по одному из пп.1-13 для производства фармацевтического препарата для профилактики, лечения и/или подавления расстройства центральной нервной системы.
  15. 15. Применение по п.14, отличающееся тем, что расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из судорожных припадков, таких как судороги, эпилепсия и непрерывный эпилептический припадок.
  16. 16. Применение по п.14, отличающееся тем, что расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из нейропатических болей и мигрени, таких как аллодиния, гипералгическая боль, фантомная боль, нейропатическая боль, связанная с нейропатией при диабете, и нейропатическая боль, связанная с мигренью.
  17. 17. Применение по п.14, отличающееся тем, что расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из состояний, связанных с тревогой, таких как тревога, генерализованное тревожное расстройство, паническая тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, социальная фобия, состояние тревоги, посттравматическое стрессовое расстройство, острая стрессовая реакция, регуляторное расстройство, ипохондрические расстройства, страх разлуки, агорафобия, специфические фобии, расстройство тревоги, возникающее за счет общего состояния, или расстройство тревоги, вызванное химическими веществами.
  18. 18. Применение по п.14, отличающееся тем, что расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, индуцированные СПИДом энцефалопатии и другие, связанные с инфекциями энцефалопатии, вызванные рубеллавирусами, герпесвирусами, спирохетами и неизвестными патогенами, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, вызванные травмой нейродегенерации.
  19. 19. Применение по п.14, отличающееся тем, что расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из состояний гипервозбуждения нейронов, таких как возникающие при отмене препаратов или вызванные интоксикацией.
EA200501053A 2002-12-27 2003-12-18 Производные 1,2,4-триаминобензола, пригодные для лечения расстройств центральной нервной системы EA008589B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200202012 2002-12-27
PCT/DK2003/000906 WO2004058739A1 (en) 2002-12-27 2003-12-18 1,2,4-triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501053A1 EA200501053A1 (ru) 2005-12-29
EA008589B1 true EA008589B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=35295526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501053A EA008589B1 (ru) 2002-12-27 2003-12-18 Производные 1,2,4-триаминобензола, пригодные для лечения расстройств центральной нервной системы

Country Status (17)

Country Link
KR (1) KR20050089862A (ru)
CN (1) CN100448867C (ru)
AR (1) AR042656A1 (ru)
BR (1) BR0317748A (ru)
CL (1) CL2003002748A1 (ru)
EA (1) EA008589B1 (ru)
HK (1) HK1088317A1 (ru)
IS (1) IS2649B (ru)
MY (1) MY139844A (ru)
NO (1) NO20053612L (ru)
PE (1) PE20041015A1 (ru)
PL (1) PL377221A1 (ru)
SI (1) SI1578740T1 (ru)
TW (1) TWI325414B (ru)
UA (1) UA79666C2 (ru)
UY (1) UY28151A1 (ru)
ZA (1) ZA200504565B (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997015300A2 (de) * 1995-10-26 1997-05-01 Asta Medica Aktiengesellschaft Verwendung von 4-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzen zur prophylaxe und behandlung der folgen der akuten und chronischen zerebralen minderdurchblutung sowie neurodegenerativer erkrankungen
WO2001001970A2 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Glaxo Group Limited New uses potassium channel openers, such as the treatment of epilepsy
WO2001022953A2 (de) * 1999-09-27 2001-04-05 Viatris Gmbh & Co. Kg Verwendung von retigabin zur behandlung von neuropathischen schmerzen
WO2002049628A2 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Wyeth Methods of treating anxiety disorders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997015300A2 (de) * 1995-10-26 1997-05-01 Asta Medica Aktiengesellschaft Verwendung von 4-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzen zur prophylaxe und behandlung der folgen der akuten und chronischen zerebralen minderdurchblutung sowie neurodegenerativer erkrankungen
WO2001001970A2 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Glaxo Group Limited New uses potassium channel openers, such as the treatment of epilepsy
WO2001022953A2 (de) * 1999-09-27 2001-04-05 Viatris Gmbh & Co. Kg Verwendung von retigabin zur behandlung von neuropathischen schmerzen
WO2002049628A2 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Wyeth Methods of treating anxiety disorders

Also Published As

Publication number Publication date
UA79666C2 (en) 2007-07-10
TW200413280A (en) 2004-08-01
IS7856A (is) 2005-05-23
ZA200504565B (en) 2006-08-30
SI1578740T1 (sl) 2007-08-31
BR0317748A (pt) 2005-11-22
NO20053612D0 (no) 2005-07-25
PE20041015A1 (es) 2005-01-08
CN1732162A (zh) 2006-02-08
EA200501053A1 (ru) 2005-12-29
HK1088317A1 (en) 2006-11-03
AR042656A1 (es) 2005-06-29
IS2649B (is) 2010-08-15
CN100448867C (zh) 2009-01-07
CL2003002748A1 (es) 2005-04-08
NO20053612L (no) 2005-09-23
KR20050089862A (ko) 2005-09-08
PL377221A1 (pl) 2006-01-23
UY28151A1 (es) 2004-07-30
TWI325414B (en) 2010-06-01
MY139844A (en) 2009-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2771328B2 (ja) Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法
US7368472B2 (en) 1,2,4-Triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system
JP5237643B2 (ja) 置換されたピリジン誘導体
EP0254545B1 (en) Diamine compounds
KR20060128004A (ko) 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체
EP1753725B1 (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP2006523693A (ja) ヒドロキサム酸化合物およびその使用方法
EP2888252B1 (en) Benzofurazan anti-amyloid compounds and methods
JP7312745B2 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
HUT70944A (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl)-aminopropionamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. them with anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity
EA008589B1 (ru) Производные 1,2,4-триаминобензола, пригодные для лечения расстройств центральной нервной системы
KR102114389B1 (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2006347942A (ja) βアミロイド生成抑制剤
EP3447045B1 (en) 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria
US20120302546A1 (en) Novel sulfamides exhibiting neuroprotective action and methods for use thereof
JPH05201984A (ja) キノリニ−２−ル−メトキシベンジルヒドロキシ尿素類
US8455550B2 (en) Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medical products
JP2005502609A (ja) ２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールのカルバメート
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
JP2006512378A (ja) ３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体のアトロプ異性体
KR20090100443A (ko) 심혈관 질환 치료용 1,3-디히드로이미다졸
EA016244B1 (ru) Производные замещённых пиридинов
JP2010530367A (ja) カンナビノイドｃｂ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１ｈ）−ピラゾール誘導体
JPH09500396A (ja) 新規フラノジアゼピン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU