JP2005502609A - ２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールのカルバメート - Google Patents

２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールのカルバメート Download PDF

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Abstract

【課題】２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールのカルバメートを提供する。
【解決手段】式（Ｉ）：
Figure 2005502609

〔式中、Ａはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子等から成る群から選択される一種あるいはそれ以上の置換体により任意に置換されたヘテロ環式部分を表し、ここでＲ及びＲ’は独立して水素原子、アルキル基あるいはアリール基を表し；Ｂ1 及びＢ2 は独立してヒドロキシ基あるいはＯＣＯＮＲ1 Ｒ2 を表すが、但し、Ｂ1 及びＢ2 は同時にヒドロキシ基を表さず；Ｒ1 及びＲ2 は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基等から成る群から選択される。〕で表される２−ヘテロアリール−１，２−エタンジオールのカルバメート化合物を記載する。上記化合物は、とりわけ抗痙攣薬あるいは抗癲癇薬のような中枢神経系疾患の治療に効果的である。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護剤及び筋肉弛緩薬として有用な中枢神経系疾患の治療のために薬学的に有用な化合物に関するものである。より詳しくは、本発明は２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールのカルバメートに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アリールアルカノールのキラルあるいはラセミカルバメート化合物は抗癲癇薬及び筋肉弛緩薬として有用であることが知られている。米国特許第５８５４２８３号明細書には、ハロゲン化２−フェニル−１，２−エタンジオールのモノカルバメート及び２−フェニル−１，２−エタンジオールのジカルバメートの光学的に純粋な形態が中枢神経系疾患の治療において、とりわけ抗痙攣薬あるいは抗癲癇薬として効果があることが明らかにされている。
【特許文献１】
米国特許第５８５４２８３号明細書
【０００３】
Ｔｏｘｉｃｏｌ ａｎｄ Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．２，３９７−４０２（１９６０）には（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）オキソカルボキサミドが抗癲癇薬として効果的であることが報告されている。２−メチル−３−プロピル−１，３−プロパンジオールのジカルバメート及びその薬理学的効果はＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１０４，２２９（１９５２）に開示されている。
【非特許文献１】
Ｔｏｘｉｃｏｌ ａｎｄ Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．２，３９７−４０２（１９６０）
【非特許文献２】
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１０４，２２９（１９５２）
【０００４】
米国特許第２８８４４４４号明細書には、２−フェニル−１，３−プロパンジオールのジカルバメートが開示されている。また、米国特許第２９３７１１９号明細書には、イソプロピルメプロバメートのようなカルバメートが開示されている。
【特許文献２】
米国特許第２８８４４４４号明細書
【特許文献３】
米国特許第２９３７１１９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前段落において記載したカルバメート中のいくつかが、現在中枢神経系疾患の治療に使用されている。本発明によれば、活性成分としてそれらを含有する薬学的組成物を含む２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールのカルバメート及び中枢神経系疾患の治療における薬学的組成物の使用方法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、次式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2005502609
〔式中、Ａはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、トリアルキルシリル基、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ2 Ｒ、ＳＯ2 ＮＲＲ’、ＳＯ3 Ｒ、ＳＲ、ＮＯ2 、ＮＲＲ’、ＯＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ2 Ｒ及びＣＯＮＲＲ’から成る群から選択される一種あるいはそれ以上の置換体により任意に置換されたヘテロ環式部分を表し、ここでＲ及びＲ’は独立して水素原子、アルキル基あるいはアリール基を表し；Ｂ1 及びＢ2 は独立してヒドロキシ基あるいはＯＣＯＮＲ1 Ｒ2 を表すが、但し、Ｂ1 及びＢ2 は同時にヒドロキシ基を表さず；Ｒ1 及びＲ2 は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アリール基及びアリールオキシ基から成る群から選択される〕で表される化合物及びそれらの鏡像異性体、それらの鏡像異性体混合物及び薬学的に収容できるその塩に関するものである。
【０００７】
式（Ｉ）で表される化合物、その鏡像異性体並びに鏡像異性体混合物及び薬学的に許容できるその塩は、中枢神経系疾患の治療において、とりわけ抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護剤及び中枢作用筋肉弛緩薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、次式（Ｉ）：
【化２】
Figure 2005502609
〔式中、Ａはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、トリアルキルシリル基、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ2 Ｒ、ＳＯ2 ＮＲＲ’、ＳＯ3 Ｒ、ＳＲ、ＮＯ2 、ＮＲＲ’、ＯＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ2 Ｒ及びＣＯＮＲＲ’から成る群から選択される一種あるいはそれ以上の置換体により任意に置換されたヘテロ環式部分を表し、ここでＲ及びＲ’は独立して水素原子、アルキル基あるいはアリール基を表し；Ｂ1 及びＢ2 は独立してヒドロキシ基あるいはＯＣＯＮＲ1 Ｒ2 を表すが、但し、Ｂ1 及びＢ2 は同時にヒドロキシ基を表さず；Ｒ1 及びＲ2 は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アリール基及びアリールオキシ基から成る群から選択される〕で表される化合物及びそれらの鏡像異性体、それらの鏡像異性体混合物及び薬学的に収容できるその塩に関するものである。
【０００９】
本発明の化合物の好ましい基は、Ａが
【化３】
Figure 2005502609
（式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は互いに独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から成る群から選択され、Ｘは硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選択される。）から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物である。
【００１０】
本発明に従ったより好ましい化合物は、Ａが
【化４】
Figure 2005502609
（式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は上記において定義されたものと同じ意味を表す。）を表す化合物である。
【００１１】
式（Ｉ）で表される化合物の例は以下の通りである。
（±）−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；
（＋）−（２Ｒ）−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；
（−）−（２Ｓ）−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；
（２−（５−トリフルオロメチル−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；
（２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；
（２−（２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド;
Ｎ−メチル−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−Ｎ−メチルカルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；
（２−（５−フェニル−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；
（２−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；
（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；
（２−（２、５−ジクロロ−３−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；
（２−（２−ベンゾチエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド；及び、
（２−（５−第三−ブチル−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド等。
【００１２】
ここで使用されるような用語「低級アルキル基」とはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのような１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖あるいは枝分かれ鎖のアルキル基を意味すると理解され、メチル基が好ましい。用語「ハロゲン原子」は、すべてのハロゲン原子、即ち臭素原子、塩素原子、フッ素原子及び沃素原子を意味すると理解され、臭素原子及び塩素原子が好ましい。用語「低級アルコキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルキル基部分が上記したようなものである低級アルキルエーテル基を意味すると理解され、メトキシ基が好ましい。
【００１３】
式（Ｉ）において、Ａで表されるヘテロ環式基の更なる例は以下のもの：
【化５】
Figure 2005502609
【化６】
Figure 2005502609
〔式中、各々のＲ10は同一であるかあるいは異なり、水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、トリアルキルシリル基、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ2 Ｒ、ＳＯ2 ＮＲＲ’、ＳＯ3 Ｒ、ＳＲ、ＮＯ2 、ＮＲＲ’、ＯＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ2 Ｒ及びＣＯＮＲＲ’から成る群から選択される置換基を表し、ｍは１ないし３を表し；Ｒ及びＲ’は独立して水素原子、アルキル基、アリール基から成る群から選択される。〕等を含む。
【００１４】
本発明の化合物の出発物質は一般式：
【化７】
Figure 2005502609
（式中、Ａは上記したようなヘテロ環式環を表す。）で表される。これら２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールはそれ自体が既知であり、又、対応するスチレン系化合物のジヒドロキシ化反応によって容易に製造され得る。光学的に活性なジオールはＫ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ５６: ４５８５〜８（１９９１）に示された方法により製造され得る。
【００１５】
Ｂ1 及びＢ2 のうち一つのみがカルバメート基を表す場合の上記式（Ｉ）で表される化合物は、反応スキーム１、以下の詳細な説明に記載した合成方法により製造され得る。２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオール出発物質を触媒量のナトリウムメトキシドの存在下でジメチルカルボネートと反応させる。形成した副生物を真空蒸留で除去し残留生成物を真空において乾燥させる。続いて、粗反応生成物をメタノールのような低級アルカノールに溶解させ、そして室温において過剰量のアミンを反応溶液に添加して、２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールのモノカルバメートが二つの位置異性体の形態で得られた。
【化８】
Figure 2005502609
【００１６】
Ｂ1 及びＢ2 の両方が、カルバメート基を表し、かつ上記カルバメート基が同一な場合の本発明の化合物は、以下に記載された反応スキーム２の反応に従って、２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオール出発物質から直接製造され得る。上記２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールをジクロロメタンに溶解し、約２当量のカルボニルジイミダゾールで処理する。結果として生じる混合物を、出発物質が薄層クロマトグラフィー分析によって観察されなくなるまで攪拌し、そしてその後、その混合物を過剰量のアミン（Ｒ1 Ｒ2 ＮＨ、ここでＲ1 及びＲ2 は上記で定義された通りである）で処理する。反応の完了には２４時間以上かかる。通例の水洗浄後、粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶により精製し、式（Ｉ）で表される所望の化合物を得た。
【化９】
Figure 2005502609
【００１７】
Ｂ1 及びＢ2 の両方が、カルバメート基を表し、かつ上記カルバメート基が異なる場合の本発明の化合物は反応スキーム３に従って、式（Ｉ）で表される対応するモノカルバメート化合物から製造され得る。上記２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールモノカルバメートを約１当量のカルボニルジイミダゾールで処理する。その混合物を過剰量のアミン（Ｒ1 Ｒ2 ＮＨ、ここでＲ1 及びＲ2 は上記で定義した通りであるが、とりわけ、それらの出発物質中少なくとも一つは異なる）で処理した後、結果として生じる混合物を出発物質が薄層クロマトグラフィー分析で観察されなくなるまで攪拌する。
【化１０】
Figure 2005502609
【００１８】
本発明による２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオール出発物質の例は、以下の通りである：
１−（２−チエニル）−１，２−エタンジオール；
１−（５−クロロ−２−チエニル）−１，２−エタンジオール；
１−（５−フェニル−２−チエニル）−１，２−エタンジオール；
１−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１，２−エタンジオール；
１−（２−ベンゾチエニル）−１，２−エタンジオール；
１−（５−シアノ−２−チエニル）−１，２−エタンジオール；
１−（２−フラニル）−１，２−エタンジオール等。
【００１９】
本発明の化合物はキラル中心を有する。式（Ｉ）で表される化合物はヘテロ芳香族環に隣接した脂肪族炭素の位置において不斉炭素原子を有する。本発明の範囲は純粋な鏡像異
性体形態及び一種の鏡像異性体が式（Ｉ）で表される化合物において優勢である鏡像異性体混合物を含む。好ましくは、一種の鏡像異性体は約９０％以上、最も好ましくは約９８％以上の範囲で優勢である。
【００２０】
アミノ基、ピリジル基あるいはイミダゾリル基のような塩基性アミン官能基を有する本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸などを含む無機及び有機酸と塩を形成することができる。このような塩は当業者に良く知られた以下の方法により製造される。
【００２１】
中枢神経系疾患の治療、とりわけ痙攣、癲癇、神経痛、発作及び筋肉痙攣の治療のための本発明の化合物の使用において、化合物を経口で投与することが好ましい。更に、式（Ｉ）で表される化合物は経口で吸収されるため、非経口投与にたよる必要がなくなる。経口投与において、式（Ｉ）で表される化合物は好ましくは、薬学的担体と組み合わせられる。担体と式（Ｉ）で表される化合物の比は、このような治療を要する患者の中枢神経系に所望の効果を達成するのに決定的ではなく、組成物がカプセル中に充填されるか、あるいは錠剤中に形成されるかに依存して、かなり変化し得る。錠剤化においては、通常、薬学的活性成分のような最小薬学的担体を使用することが好ましい。様々な薬学的担体あるいはその混合物が使用され得る。適当な担体としては、例えばラクトース、二塩基リン酸カルシウム及びトウモロコシの澱粉の混合物を含む。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含む他の薬学的に許容できる成分が、更に添加され得る。
【００２２】
式（Ｉ）で表される化合物は慣例の非活性薬学的補助物質を使用して経口あるいは非経口投与に適した投薬形態に配合され得る。このような投薬形態としては錠剤、懸濁液、溶液などを含む。更に、本発明の化合物は硬質あるいは軟質カプセルの形態で投与され得る。式（Ｉ）で表される化合物を経口及び非経口投薬形態に配合する際に使用され得る適当な非活性補助物質の例は当業者には明らかであろう。このような補助物質としては、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、野菜油、ゴム、ポリアルキレングリコールなどを含む。更に、必要に応じて、このような配合物中に、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧改変のための塩、緩衝液などが配合され得る。
【００２３】
抗痙攣薬としての式（Ｉ）で表される化合物の治療用途を部分痙攣に対する抗痙攣薬の確率した薬学的スクリーニング方法である「最大電気ショック（Ｍａｘｉｍａｌ ＥｌｅｃｔｒｏＳｈｏｃｋ）（ＭＥＳ）」試験で証明し、その結果を下記表１に示した。抗痙攣薬のＭＥＳ試験に使用される方法は次のとおりである。試験する化合物の投与溶液を塩水内において製造した。被験者、すなわちマウス（ＩＣＲ品種）に投与した。指定時間後に、最大電気ショックを、ＩＩＴＣ ライフサイエンス モデル １１Ａ ショッカー（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｍｏｄｅｌ １１Ａ Ｓｈｏｃｋｅｒ）を使って、角膜電極を通して０．２秒間に５０ｍＡ−６０Ｈｚにおいてマウスに誘導した。抗痙攣薬の活性は最大電気ショックを誘導した後肢緊張延長（ｈｉｎｄｌｉｍｂ ｔｏｎｉｃ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）の除去で説明される。平均投与量（ＥＤ50）レベルは各グループにおいて少なくとも６匹のマウスに３つの異なる投与量レベルを用いて測定した。より小さいＥＤ50値を有する化合物が抗痙攣薬としてより効能があった。
【００２４】
抗痙攣薬活性の「ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）」試験も行った。皮下ＰＴＺ誘発痙攣の効果に対抗する化合物は痙攣の閾値を上昇させることがわかっており、したがって一般的にこのような痙攣の予防に有用である。抗痙攣薬のＰＴＺ試験に用いられる方法は次のとおりである。化合物投与溶液を塩水において製造し、マウス（ＩＣＲ品種）に投与した。指定時間後に、各動物にＰＴＺ（ＣＤ97投与量）１００ｍｇ／ｋｇを皮下注射し２秒間以上の閾値クローヌスの痙攣の有無を最大３０分間観察した。平均投与量（ＥＤ50）レベルは各グループにおいて８匹のマウスに三つの異なる投与量レベルを用いて測定した
。より小さいＥＤ50値を有する化合物が抗痙攣薬としてより効果的である。
【００２５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物から得られた試験結果は次の表Ｉのとおりである。
【表１】
Figure 2005502609
【００２６】
表Ｉに示したデータは、本発明の式（Ｉ）で表される化合物が電気ショック痙攣の発生を予防することにより、またペンチレンテトラゾールにより導かれる痙攣に対して患者を保護することにより抗痙攣薬活性を有することを表す。
【００２７】
前記の如何なる投与形態においても存在する式（Ｉ）で表される化合物の量は変化する。式（Ｉ）で表される化合物の活性量を用いたＣＮＳ疾患の系統的な治療においては、投薬量は、投与方法にかかわらず、一般に１回あるいは数回にわけた投与において、約０．０２〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日（体重５０ｋｇの一般的な人の場合０．００１〜１２．５ｇ／日）である。より好ましい投与量の範囲は約０．１５〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日である。もちろん、これは正確な化合物及び個々の疾患の正確な特徴に依存し、この範囲外の投与量が主治医に従って処方され得る。
【実施例】
【００２８】
以下の実施例で本発明を更に説明する。特に記載が無い限り、すべての部は重量部で、すべての温度は摂氏温度である。また、特に記載が無い限り、ＮＭＲスペクトルは２００ＭＨｚにおいて得たもので、融点は補正されず、光学回転は自動偏光計により測定された。
【００２９】
実施例１
（±）−（２−（２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．５ｇ）を５℃においてジクロロメタン（１５ｍＬ）中に１−（２−チエニル）−１，２−エタンジオール（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、室温にした。水酸化アンモニウム水溶液（水中に２８％のＮＨ3 ）１０ｍＬを５℃において添加した。反応混合物を室温において１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎの塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタンでの再結晶化によって精製し、表題の化合物を白色固体で得た（１．２ｇ、収率７４％）。融点１５８〜１５９℃（ジクロロメタンにおいて）。［α］D 24＝０（ｃ＝０．００５、メタノール）。
【００３０】
実施例２
（＋）−（２Ｒ）−（２−（２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
（±）−１−（２−チエニル）−１，１−エタンジオールの代わりに（＋）−（１Ｒ）−１−（２−チエニル）−１，２−エタンジオール（四塩化炭素において、融点４８〜５０℃）を用いたことを除けば実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１８３〜１８４℃（ジクロロメタンにおいて）。［α］D 24＝＋６３（ｃ＝０．００５、メタノール）。
【００３１】
実施例３
（−）−（２Ｓ）−（２−（２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
（±）−１−（２−チエニル）−１，１−エタンジオールの代わりに（−）−（１Ｓ）−１−（２−チエニル）−１，２−エタンジオール（四塩化炭素において、融点４８〜５０℃）を用いたことを除けば実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１８４〜１８５℃（ジクロロメタンにおいて）。［α］D 24＝−５６（ｃ＝０．００５、メタノール）。
【００３２】
実施例４
（±）−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
（±）−１−（２−チエニル）−１，１−エタンジオールの代わりに（±）−１−（５−クロロ−２−チエニル）−１，２−エタンジオール（四塩化炭素において融点５０〜５１℃）を用いたことを除けば実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１５４〜１５６℃（ジクロロメタンにおいて）。［α］D 24＝０（ｃ＝０．００５、メタノール）。
【００３３】
実施例５
（＋）−（２Ｒ）−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
（±）−１−（２−チエニル）−１，１−エタンジオールの代わりに（＋）−（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−チエニル）−１，２−エタンジオール（四塩化炭素において融点７８〜８０℃）を用いたことを除けば実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１８５〜１８６℃（ジクロロメタンにおいて）。［α］D 24＝＋５５（ｃ＝０．００５、メタノール）。
【００３４】
実施例６
（−）（２Ｓ）−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
（±）−１−（２−チエニル）−１，１−エタンジオールの代わりに（−）−（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−チエニル）−１，２−エタンジオール（四塩化炭素において融点７７〜７８℃）を用いたことを除けば実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１８５〜１８６℃（ジクロロメタンにおいて）。［α］D 24＝−５２（ｃ＝０．００５、メタノール）。
【００３５】
実施例７
Ｎ−メチル−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
水酸化アンモニウムの代わりにメチルアミンを用いたことを除けば実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１０４〜１０６℃（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１からのもの）。
【００３６】
実施例８
（２−（５−フェニル−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
（±）−１−（２−チエニル）−１，１−エタンジオールの代わりに１−（５−クロロ−２−チエニル）−１，２−エタンジオール（四塩化炭素において、融点７７〜７８℃）を用いたことを除けば実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点２０２〜２０３℃（メタノールからのもの）。
【００３７】
実施例９
（２−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（３，４，５−トリクロロ−２−チエニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１９３〜１９７℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００３８】
実施例１０
（２−（５−メチル−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（５−メチル−２−チエニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１７２〜１７３℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００３９】
実施例１１
（２−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１３７〜１３８℃（エーテルからのもの）。
【００４０】
実施例１２
（２−（３−トリクロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（３−クロロ−２−チエニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１５３〜１５５℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００４１】
実施例１３
（２−（２−ベンゾチエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（２−ベンゾチエニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１９５℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００４２】
実施例１４
（２−（５−トリフルオロメチル−２−チエニル）−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（５−トリフルオロメチル−２−チエニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１５９〜１６０℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００４３】
実施例１５
（２−（５−第三−ブチル−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（５−第三−ブチル−２−チエニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１３２〜１５５℃（四塩化炭素からのもの）。
【００４４】
実施例１６
（２−（５−シアノ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（５−シアノ−２−チエニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１４９〜１５１℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００４５】
実施例１７
（±）−（２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７９ｇ）をクロロホルム及び酢酸の１：１混合物４０ｍＬ中に（±）−（２−（２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に部分的に添加した。結果として生じた懸濁液を２４時間攪拌した。その後、反応混合物を同一体積の水で希釈し、分離した有機層を回収し、そして水酸化カリウム溶液及び水で順次に洗浄した。上記抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタンからの再結晶化によって精製し、表題の化合物を、白色固体で得た（２．２ｇ）。融点１６０〜１６１℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００４６】
実施例１８
（＋）−（２Ｒ）−（２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として（＋）−（２Ｒ）−（２−（２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドを用いて実施例１７の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１８１〜１８２℃（ジクロロメタンからのもの）。［α］D 24＝＋４６（ｃ＝０．００５、メタノール）。
【００４７】
実施例１９
（−）−（２Ｓ）−（２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質が（±）−（２−（２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの代わりに（−）−（２Ｓ）−（２−（２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドであることを除けば実施例１７の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１８１〜１８２℃（ジクロロメタンにおいて）。［α］D 24＝−４６（ｃ＝０．００５、メタノール）。
【００４８】
実施例２０
（２−（５−ニトロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
酢酸無水物４ｍＬに（２−（２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド（０．５０ｇ）を懸濁し、結果として生じた混合物を０℃まで冷却した。酢酸酸４ｍＬ中硝酸（水０．３７ｇ中に６０％）の混合物を滴下添加し、混合物を１．５時間、室温において攪拌し氷水１００ｍＬ中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、濃縮しそしてエーテルからの再結晶によって精製し表題の化合物を、黄色固体で得た（０．０７ｇ、収率１２％）。融点１４５〜１４７℃（エーテルからのもの）。
【００４９】
実施例２１
（２−（２−チエニル）−２−ヒドロキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１３ｇ）を５℃においてジクロロメタン２０ｍＬ中１−（２−チエニル）−１，２−エタンジオール（１．０ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで昇温させ１時間攪拌して、その後真空において濃縮し、クロマトグラフィー精製後、１−（２−チエニル）−１，２−エタンジオールカルボネート（１．０７ｇ、収率９０．７％）を無色のオイルで得た。生成物をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、それに水酸化アンモニウム２ｇ（水中に２８％のアンモニアと同量）を０℃において添加した。反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、そしてその後、更に１時間攪拌し、続いて真空において濃縮し、クロマトグラフィー精製後に（２−（２−チエニル）−２−ヒドロキシエチル）オキソカルボキサミド（０．３０ｇ、収率２５％）を白色固体で得た。融点７１〜７３℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００５０】
実施例２０
（２−（５−ニトロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
酢酸無水物４ｍＬに（２−（２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミド（０．５０ｇ）をサスペンドし結果混合物を０℃に冷却した。酢酸４ｍＬに溶解された硝酸（水０．３７ｇに溶解された６０％）の混合物を滴下し混合物を１．５時間のあいだ室温において攪拌し氷水１００ｍＬを注ぎ、酢酸エチルで抽出し飽和塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過、濃縮しエテルで再結晶して精製し黄色固形粉としてタイトル化合物を得た（０．０７ｇ、収率１２％）。融点１４５〜１４７℃（エテルからのもの）。
【００５１】
実施例２１
（２−（２−チエニル）−２−ヒドロキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１３ｇ）を５℃においてジクロロメタン２０ｍＬに溶解された１−（２−チエニル）−１，２−エタンジオール（１．０ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温に昇温させ１時間攪拌してから真空において濃縮しクロマトグラフィー精製後、１−（２−チエニル）−１，２−エタンジオールカルボネート（１．０７ｇ、９０．７％収率）を無色オイルとして得た。生成物をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し水酸化アンモニウム２ｇ（水に溶解された２８％アンモニアと同量）を０℃において添加した。反応混合物を室温に徐々に昇温させ追加時間のあいだ攪拌してから真空において濃縮しクロマトグラフィー精製後に（２−（２−チエニル）−２−ヒドロキシエチル）オキソカルボキサミド（０．３０ｇ、収率２５％）を白色固形粉として得た。融点７１〜７３℃（ジクロロメタンからのもの）
【００５２】
実施例２２
（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−ヒドロキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（５−クロロ−２−チエニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例２１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点６８〜７２℃（ベンゼンからの
もの）。
【００５３】
実施例２３
（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシ）エタン−１−オールの製造
イミダゾール（０.４５ｇ）を５℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に１（５−クロロ−２−チエニル）−１，２−エタンジオール（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び第三−ブチルジメチルシリルクロライド（０．８０ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にし、１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎの塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。クロマトグラフィー精製後、１−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−クロロ−２−チエニル）エタン−１−オールを無色のオイルで得た（１．１４ｇ）。１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９５ｇ）を５℃においてジクロロメタン（２０ｍＬ）中に上記アルコール（１．１４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温にし、１時間攪拌した。水酸化アンモニウム（水中に２８％のアンモニアと同量、１０ｍＬ）を５℃において添加した。反応混合物を室温において１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎの塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。クロマトグラフィー精製後、１−第三−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエタンを、無色オイルで得た（０．４７ｇ）。
テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン２ｍＬ中に１．０Ｍの溶液）を５℃においてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に上記で製造されたカルボキサミド（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記反応混合物を１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎの塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。クロマトグラフィー精製後、（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシ）エタン−１−オールを白色固体で得た（０．１４ｇ）。融点１１７〜１２０℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００５４】
実施例２４
（２−（２−ピリジル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として、１−（２−チエニル）−１，２−エタンジオールの代わりに１−（２−ピリジル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１７３〜１７４℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００５５】
実施例２５
（２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（２−ピリジル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例２１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１１６〜１２０℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００５６】
実施例２６
（２−（２−ピリジル）−２−カルバモイルオキシ）エタン−１−オールの製造
出発物質として１−（２−ピリジル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例２３の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１２３〜１２４℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００５７】
実施例２７
Ｎ−メチル−（２−（２−ピリジル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシエチル）
オキソカルボキサミドの製造
水酸化アンモニウムの代わりにメチルアミンを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１１４〜１１５℃（クロロホルム／エテルからのもの）。
【００５８】
実施例２８
（２−（２−フラニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（２−フラニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１５５〜５６０℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００５９】
実施例２９
（２−（４−メチル−５−チアゾリル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１６６〜１６８℃（ジクロロメタンからのもの）。
【００６０】
実施例３０
（２−（２−インドリル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（２−インドリル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１４５〜１４６℃（ジエチルエテルからのもの）。
【００６１】
実施例３１
（２−（５−トリメチルシリル−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドの製造
出発物質として１−（５−トリメチルシリル−２−チエニル）−１，２−エタンジオールを用いて実施例１の方法に従って表題の化合物を製造した。融点１３８〜１４０℃（ジクロロメタンからのもの）。

Claims (17)

  1. 次式（Ｉ）：
    Figure 2005502609
    〔式中、Ａはアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、トリアルキルシリル基、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ2 Ｒ、ＳＯ2 ＮＲＲ’、ＳＯ3 Ｒ、ＳＲ、ＮＯ2 、ＮＲＲ’、ＯＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ2 Ｒ及びＣＯＮＲＲ’から成る群から選択される一種あるいはそれ以上の置換体により任意に置換されたヘテロ環式部分を表し、ここでＲ及びＲ’は独立して水素原子、アルキル基あるいはアリール基を表し；Ｂ1 及びＢ2 は独立してヒドロキシ基あるいはＯＣＯＮＲ1 Ｒ2 を表すが、但し、Ｂ1 及びＢ2 は同時にヒドロキシ基を表さず；Ｒ1 及びＲ2 は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アリール基及びアリールオキシ基から成る群から選択される。〕で表される化合物及びそれらの鏡像異性体、それらの鏡像異性体混合物及び薬学的に収容できるその塩。
  2. 上記化合物は純粋な鏡像異性体あるいは一種の鏡像異性体が優勢な鏡像異性体混合物である請求項１記載の化合物。
  3. Ｂ1 及びＢ2 はＯＣＯＮＨ2 を表す請求項１記載の化合物。
  4. Ｂ1 及びＢ2 の一方のみがＯＣＯＮＨ2 を表す請求項１記載の化合物。
  5. 上記Ａは、
    Figure 2005502609
    （式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、独立して、水素原子、アルキル基及びアリール基から成る群から選択され、Ｘは硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選択される。）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  6. 上記Ａは、
    Figure 2005502609
    （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、及びＲ5 のそれぞれは独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から成る群から選択され、Ｘは硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選択される。）を表す請求項５記載の化合物。
  7. 上記A は
    Figure 2005502609
    （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、及びＲ5 のそれぞれは独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から成る群から選択される。）を表す請求項６記載の化合物。
  8. 上記化合物は（±）−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  9. 上記化合物は（＋）−（２Ｒ）−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  10. 上記化合物は（−）−（２Ｒ）−（２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  11. 上記化合物は（２−（５−トリフルオロメチル−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  12. 上記化合物は（２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−カルバモイルオキシエチル）オキソカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  13. 中枢神経系疾患の治療のための、有効量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
  14. 治療される中枢神経系疾患は痙攣、癲癇、発作、神経痛及び筋肉痙攣から成る群から選択される請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 上記化合物は純粋な鏡像異性体あるいは一種の鏡像異性体が優勢な鏡像異性体混合物である請求項１３記載の医薬組成物。
  16. 有効量の請求項１記載の化合物を、このような治療を要する患者に投与することを含む中枢神経系疾患の治療方法。
  17. 上記化合物は純粋な鏡像異性体あるいは一種の鏡像異性体が優勢な鏡像異性体混合物である請求項１６記載の方法。
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