KR100912521B1 - 2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올의 카바메이트 - Google Patents

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Abstract

2-헤테로아릴-1,2-에탄디올의 카바메이트 화합물이 개시된다. 상기 화합물은 특히, 경련방지제 혹은 간질방지제와 같이 중추신경계 질병의 치료에 효과적이다.
카바메이트 화합물, 중추신경계 질병, 경련 방지제, 간질 방지제

Description

2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올의 카바메이트{Carbamates of 2-Heterocyclic-1,2-Ethanediols}
본 발명은 특히, 경련방지제, 간질방지제, 신경보호제 및 근육이완제로서 유용한 중추신경계 질병의 치료에 약제학적으로 유용한 화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올의 카바메이트에 관한 것이다.
아릴알카놀의 키랄 혹은 라세믹 카바메이트 화합물은 간질 방지제 및 근육 이완제로 유용한 것으로 알려져 있다. 미국 특허 제 5,854,283호에서는, 할로겐화된 2-페닐-1,2-에탄디올의 모노카바메이트 및 2-페닐-1,2-에탄디올의 디카바메이트의 광학적으로 순수한 형태가 중추신경계 질병의 치료 특히, 경련방지제 혹은 간질방지제로 효과적임이 밝혀졌다.
Toxicol 및 Appl. Pharm. 2, 397-402(1960)에서는 (2-페닐-2-하이드록시에틸)옥소카르복스아미드가 간질 방지제로서 효과적임이 보고된 바 있다. 2-메틸-3-프로필-1,3-프로판디올의 디카바메이트 및 그 약제학적 효과가 J. Pharmacol. Exp. Ther., 104, 229(1952)에 개시되어 있다.
미국 특허 제 2,884,444호에 2-페닐-1,3,-프로판디올의 디카바메이트가 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제 2,937,119호에 이소프로필메프로바메이트와 같은 카바메이트가 개시되어 있다.
전술된 카바메이트 중 몇몇이 현재 중추신경계 질병의 치료에 사용되고 있다. 본 발명에 따라, 활성성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올의 카바메이트 및 중추신경계 질병의 치료에 약제학적 조성물의 사용방법이 제공된다.
본 발명은 다음 화학식을 가지며,
Figure 112003047742887-pct00001

상기 식에서, A는 알킬, 아릴, 할로겐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 트리알킬실릴, S(O)R, SO2R, SO2NRR', SO3R, SR, NO2, NRR', OR, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, CO2R 및 CONRR'으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상 의 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클릭 부분이며, 이 때, R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 혹은 아릴이며; B1 및 B2는 독립적으로 하이드록시 혹은 OCONR1R2이며, B1 및 B2는 동시에 하이드록시가 아니며, R1 및 R2는 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴 및 아릴옥시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 및 그 거울상 이성질체 뿐만 아니라 거울상 이성질체 혼합물 및 약제학적으로 수용가능한 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물, 그 거울상 이성질체 뿐만 아니라 거울상 이성질체 혼합물 및 약제학적으로 수용가능한 이들의 염은 특히, 경련방지제, 간질 방지제, 신경보호제 및 중추 작용 근육이완제로서, 중추신경계 질병의 치료에 유용하다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 다음 화학식을 가지며,
Figure 112003047742887-pct00002
(Ⅰ)
상기 식에서, A는 알킬, 아릴, 할로겐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 트리알킬실릴, S(O)R, SO2R, SO2NRR', SO3R, SR, NO2, NRR', OR, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, CO2R 및 CONRR'로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로시클릭 부분이며, 이 때, R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 혹은 아릴이며; B1 및 B2는 독립적으로 하이드록시 혹은 OCONR1R2이며, B1 및 B2는 동시에 하이드록시가 아니며, R1 및 R2는 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴 및 아릴옥시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그 거울상 이성질체 뿐만 아니라 거울상 이성질체 혼합물 및 약제학적으로 수용가능한 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 기는 A가
Figure 112003047742887-pct00003

로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 이 때, R3, R4 및 R5가 각각 수소, 알킬 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, X는 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 화학식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명에 따라 보다 바람직한 화합물은 A가
Figure 112003047742887-pct00004

이며, 이 때, R3, R4 및 R5가 상기된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
화학식 (Ⅰ)의 예시적인 화합물로는:
(±)-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
(+)-(2R)-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
(-)-(2S)-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
(2-(5-트리플루오로메틸-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
(2-(5-브로모-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
(2-(2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
N-메틸-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-N-메틸카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
(2-(5-페닐-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
(2-(3,4,5-트리클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
(2-(2,5-디클로로-3-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드;
(2-(2-벤조티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드; 및
(2-(5-tert-부틸-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드이다.
본 발명에서 사용된 용어 "저급 알킬"이란 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 1~6개의 탄소원자의 직쇄 혹은 분지된 사슬 알킬기를 의미하며, 메틸이 바람직하다. 용어 "할로겐"이란 모든 할로겐 즉, 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 의미하며; 브롬 및 염소가 보다 바람직하다. 용어 "저급 알콕시"는 저급알킬 부분이 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시등과 같은 상기된 바와 같은 저급알킬에테르기이며, 이중 메톡시가 바람직하다.
화학식 (Ⅰ)에서 A로 나타내어지는 헤테로고리기의 추가예로는:
Figure 112003047742887-pct00005

Figure 112003047742887-pct00006

를 포함하며, 상기 식에서 R10은 동일하거나 혹은 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 아릴, 할로겐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 트리알킬실릴, S(O)R, SO2R, SO2NRR', SO3R, SR, NO2, NRR', OR, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, CO2R 및 CONRR'로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환체를 나타내며, m은 1~3; R 및 R'은 수소, 알킬, 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물의 출발물질은 다음 화학식으로 나타내어지며,
Figure 112003047742887-pct00007

상기 식에서, A는 상기된 바와 같은 헤테로시클릭 고리이다. 이러한 2-헤테 로고리-1,2-에탄디올은 그 자체로 알려져 있는 것이며, 상응하는 스티렌계 화합물을 디하이드록시화하여 편리하게 제조할 수 있다. 광학적으로 활성인 디올은 K. Sharpless et. al ., J. Org. Chem 56: 4585~8(1991)에 주어진 방법에 따라 제조될 수 있다.
B1 및 B2 중 단지 하나가 카바메이트기인 경우의 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 반응 도식 1에 개시된 합성 방법으로 제조될 수 있으며, 상세한 설명은 다음과 같다. 2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올 출발물질은 소디움 메톡사이드의 촉매량 존재하에서 디메틸카보네이트와 반응한다. 형성되는 부생성물을 진공증류로 제거하고 잔류 생성물을 진공에서 건조한다. 조질 반응 생성물을 메탄올과 같은 저급 알카놀에 후속적으로 용해시키고 상온에서 과량의 아민을 반응 용액에 첨가하여 2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올의 모노카바메이트가 두개의 위치이성질체 형태로 제공된다.
반응 도식 1
Figure 112003047742887-pct00008

B1 및 B2가 모두 카바메이트기이며 상기 카바메이트가 동일한 경우의 본 발명의 화합물은 다음 반응 도식 2의 반응에 따라 2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올 출발물질로부터 바로 제조될 수 있다. 상기 2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올을 디클로로메탄에 용해하고 약 2당량의 카르보닐 디이미다졸로 처리한다. 결과 혼합물을 출발물질이 박판크로마토그래피로 분석하여 관찰되지 않을 때까지 교반한 다음 혼합물을 과량의 아민(R1R2NH 이 때, R1 및 R2는 상기와 같음)으로 처리한다. 반응의 완료에는 24시간 이상이 걸린다. 일반적인 수성 세척후, 상기 조질 반응 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 혹은 재결정으로 정제하여 화학식 Ⅰ의 원하는 화합물을 얻는다.
반응 도식 2
Figure 112003047742887-pct00009

B1 및 B2가 모두 카바메이트기이며, 상기 카바메이트기가 다른 경우 본 발명의 화합물은 반응 도식 3에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 상응하는 모노카바메이트 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올 모노카바메이트 를 약 1당량의 카르보닐디이미다졸로 처리한다. 혼합물을 과량의 아민(R1R2NH 이 때, R1 및 R2는 상기한 바와 같으나, 출발물질 중 최소 하나는 다르다)으로 처리한 다음 결과 혼합물을 출발물질이 박판크로마토그래피 분석으로 관찰되지 않을 때까지 교반한다.
반응 도식 3
Figure 112003047742887-pct00010

본 발명에 따른 2-헤테로시클릭-1,2-에탄디올 출발물질의 예는:
1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올;
1-(5-클로로-2-티에닐)-1,2-에탄디올;
1-(5-페닐-2-티에닐)-1,2-에탄디올;
1-(3,4,5-트리클로로-2-티에닐)-1,2-에탄디올;
1-(2-벤조티에닐)-1,2-에탄디올;
1-(5-시아노-2-티에닐)-1,2-에탄디올;
1-(2-퓨라닐)-1,2-에탄디올등이다.
본 발명의 화합물은 키랄중심을 갖는다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 헤테로고리에 인접한 지방족 탄소의 위치에서 비대칭 탄소원자를 갖는다. 본 발명의 범주는 순수한 거울상 이성질체 형태 및 거울상 이성질체 혼합물을 포함하며, 이 때, 일종의 거울상 이성질체가 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 우세하다. 바람직하게, 일종의 거울상 이성질체가 약 90%이상, 가장 바람직하게는 약 98%이상의 범위로 우세하다.
아미노, 피리딜 혹은 이미다졸릴과 같은 염기성 아민 작용기를 갖는 본 발명의 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 예를 들어, 염산, 브롬산, 메탄술폰산등을 포함하는 무기 및 유기산을 갖는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당해 기술분야에 잘 알려진 방법을 제조된다.
중추신경계 질병, 특히 경련, 간질, 신경통, 발작 및 근육 경련의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 사용에 있어서, 화합물을 경구로 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 경구로 흡수되기 때문에, 비경구 투여가 필요하지 않을 것이다. 경구 투여의 경우에, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 바람직하게 약제학적 부형제와 결합된다. 부형제 대 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 비율은 치료가 요구되는 호스트(host)의 중추신경계에 바람직한 효과를 달성하는데 결정적인 것이 아니며, 조성물이 캡슐로 채워지거나 혹은 정제로 제조되는지에 따라 결정될 수 있다. 정제의 경우, 약제학적 활성성분 만큼의 최소 약제학적 부형제를 사용하는 것이 바람직하다. 다양한 약제학적 부형제 혹은 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 적합한 부형 제로는 예를 들어, 락토오스, 이염기 인산칼슘 및 옥수수전분의 혼합물을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하는 다른 약제학적으로 수용가능한 성분이 부가적으로 첨가될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 통상적인 비활성 약제학적 보조물질을 사용하여 경구 혹은 비경구 투여에 적합한 투약형태로 배합될 수 있다. 이러한 투약형태로는 정제, 서스펜션, 용액등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 경질 혹은 연질 캡슐의 형태로 투여될 수 있다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 경구 및 비경구 투약 형태로 배합하는데 사용될 수 있는 적합한 비활성 보조물질은 이 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 이러한 보조 물질로는 예를 들어, 물, 겔라틴, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 야채유, 검, 폴리알킬렌 글리콜등을 포함한다. 또한, 이러한 배합물에 필요에 따라 방부제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 변형용염, 버퍼등이 편입될 수 있다.
경련방지제로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 치료 용도는 부분발작에 대한 경련방지제에 대하여 잘 정립된 약제학적 스크리닝 방법인 "최대전기쇼크(Maximal ElectroShock)(MES)"시험으로 증명하였고, 이 결과를 표 1에 나타낸다. 경련방지제의 MES 시험에 사용되는 방법은 다음과 같다. 시험될 화합물의 투약용액을 염수내에 제조하였다. 피험자, 즉, 마우스(ICR 품종)에 투여하였다. 지정된 시간 후에, 0.2초동안 50mA-60Hz에서 IITC Life Science model 11A Shocker를 사용하여 코닐(corneal) 전극으로 마우스에 최대 전기쇼크를 유도하였다. 경련방지제 활성은 최대 전기효크를 유도하는 뒷다리 긴장 연장(hindlimb tonic extension)의 제거로 설명된다. 평균유효량(ED50) 수준은 각 그룹에서 최소 6마리의 마우스에 3개의 다른 투약량 수준을 사용하여 측정하였다. 보다 작은 ED50값을 갖는 화합물이 경련방지제로서 보다 효능이 있었다.
경련 방지제 활성의 "펜틸렌테트라졸(PTZ)" 시험이 또한 수행되었다. 피하 PTZ-유도된 발작의 효과에 대항하는 화합물은 발작의 최저한계를 상승시키는 것으로 알려져 있으며, 따라서 이는 이러한 발작의 예방에 유용한 것이다. 경련 방지의 PTZ 시험에 사용되는 방법은 다음과 같다. 화합물 투약 용액을 염수에서 제조하고, 마우스(ICR 품종)에 투여하였다. 지정된 시간후에, 각 동물을 PTZ(CD97 투여량) 100mg/kg으로 피하 주입하고 2초 이상동안 최저한계 간헐적 경련 발작의 유무에 대하여 최대 30분동안 관찰되었다. 평균유효량(ED50) 수준은 각 그룹에서 8마리의 마우스에 3개의 다른 투여량 수준을 사용하여 측정되었다. 보다 작은 ED50값을 갖는 화합물이 경련방지제로서 보다 효과적이었다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 얻어지는 시험 결과는 다음 표 1과 같다.
[표 1]
실시예의 화합물 MES ED50(mg/kg) PTZ ED50(mg/kg) 시간
4 16.9 31.3 2
5 8.4 47.2 2
6 36.9 42.7 2
7 37.4 - 1
14 12.6 - 1
17 14.9 50 1
18 19.6 - 1

표 1의 데이타는 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물이 전기쇼크 발작의 발생을 예방함으로써 또한 펜틸렌테트라졸에 의해 생성된 경련에 대하여 호스트를 보호함으로써 경련방지 활성을 갖는 것으로 보여준다.
상기의 어떠한 투여 형태로 존재하는 화학식 Ⅰ의 화합물 양은 변화된다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 활성량을 이용한 CNS 질병의 계통적인 치료에 있어서, 투여량은 일반적으로 1회 혹은 여러번으로 하여 약 0.02~250mg/kg/day(체중이 50kg인 사람의 경우 0.001~12.5g/day)이다. 보다 바람직한 투여량 범위는 약 0.15~250mg/kg/day이다. 물론, 이는 정확한 화합물 및 독립적인 질병의 정확한 특징에 따른 것이며, 상기 범위 외의 투여량은 주치의에 따라 처방될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본발명을 설명하고자 한다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 부는 중량부이며, 모든 온도는 섭씨이다. 또한, 달리 명시하지 않는한, NMR 데이타는 200MHz에서 얻어진 것이며, 용융점은 보정되지 않았으며, 광학 회전은 자동 편광기로 측정되었다.
실시예 1
(±)-(2-(2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
1,1'-카르보닐디이미다졸(4.5g)을 5℃에서 디클로로메탄(15ml)에 용해된 1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올(1.0g, 6.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하면서 상온이 되도록 하였다. 암모늄하이드록사이드 수용액(물에 용해된 28% NH3) 10ml를 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 상온에서 교반하고 에틸아세테이트로 추출하고 0.5N 염산 수용액, 포화된 소디움 바이카보네이트 및 브라인으로 세척하였다. 추출물을 소디움 술페이트로 건조하고, 여과, 농축하고 디클로로메탄으로 재결정하여 백색 고형분으로서 타이틀 화합물을 얻었다(1.2g, 74% 수득율). M.p. 158~159℃(디클로로메탄으로 재결정). [α]D 24'=0'(c=0.005, 메탄올)
실시예 2
(+)-(2R)-(2-(2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
(±)-1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올 대신에 (+)-(1R)-1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 183~184℃(디클로로메탄으로 재결정). [α]D 24'=+63(c=0.005, 메탄올)
실시예 3
(-)-(2S)-(2-(2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
(±)-1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올 대신에 (-)-(1S)-1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 184~185℃(디클로로메탄). [α]D 24'= -56(c=0.005, 메탄올)
실시예 4
(±)-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-(카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
(±)-1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올 대신에 (±)-1-(5-클로로-2-티에닐)-1,2-에탄디올(사염화탄소에서 M.p. 50~51℃)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 154~156℃(디클로로메탄). [α]D 24'= 0' (c=0.005, 메탄올)
실시예 5
(+)-(2R)-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
(±)-1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올 대신에 (+)-(1R)-1-(5-클로로-2-티에닐)-1,2-에탄디올(사염화탄소에서 M.p. 78~80℃)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 185~186℃(디클로로메탄), [α]D 24'= + 55 (c=0.005, 메탄올)
실시예 6
(-)(2S)-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
(±)-1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올 대신에 (-)-(1S)-1-(5-클로로-2-티에닐)-1,2-에탄디올(사염화탄소에서 M.p. 77~78℃)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 185~186℃(디클로로메탄). [α]D 24'= - 52 (c=0.005, 메탄올)
실시예 7
N-메틸-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-(N-메틸카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
암모늄하이드록사이드 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법으로 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 104~106℃(헥산:에틸아세테이트 = 5:1의 조건으로)
실시예 8
(2-(5-페닐-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
(±)-1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올 대신에 1-(5-클로로-2-티에닐)-1,2-에탄디올(사염화탄소에서, M.p. 77~78℃)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법으로 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 202~203℃(메탄올에서)
실시예 9
(2-(3,4,5-트리클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(3,4,5-트리클로로-2-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p.193~197℃(디클로로메탄)
실시예 10
(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(5-메틸-2-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p.172~173℃(디클로로메탄)
실시예 11
(2-(2,5-디클로로-3-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(2,5-디클로로-3-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 137~138℃(에테르)
실시예 12
(2-(3-트리클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(3-클로로-2-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 153~155℃(디클로로메탄)
실시예 13
(2-(2-벤조티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(2-벤조티에닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 195℃(디클로로메탄)
실시예 14
(2-(5-트리플루오로메틸-2-티에닐)-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(5-트리플루오로메틸-2-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 159~160℃(디클로로메탄)
실시예 15
(2-(5-tert-부틸-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(5-tert-부틸-2-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 132~155℃(사염화탄소)
실시예 16
(2-(5-시아노-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(5-시아노-2-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 149~151℃(디클로로메탄)
실시예 17
(±)-(2-(5-브로모-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
N-브로모숙신이미드(1.79g)를 클로로포름 및 아세트산의 1:1 혼합물 40ml에 용해된 (±)-(2-(2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드(2.2g, 9.5mmol)의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 결과 서스펜션을 24시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 동일한 부피의 물로 희석하고 분리된 유기층을 회수하고 포타슘 하이드록사이드 용액 및 물로 순차적으로 세척하였다. 상기 추출물을 소디움 술페이트로 건조하고, 여과, 농축하고 디클로로메탄으로 재결정,정제하여 백색 고형분(2.2g)으로 타이틀 화합물을 얻었다. M.p. 160~161℃(디클로로메탄)
실시예 18
(+)-(2R)-(2-(5-브로모-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 (+)-(2R)-(2-(2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드를 사용하여 실시예 17의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 181~182℃(디클로로메탄) [α]D 24'= + 46 (c=0.005, 메탄올)
실시예 19
(-)-(2S)-(2-(5-브로모-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질이 (±)-(2-(2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드 대신에 (-)-(2S)-(2-(2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드인 것을 제외하고 실시예 17의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 181~182℃(디클로로메탄) [α]D 24'= - 46 (c=0.005, 메탄올)
실시예 20
(2-(5-니트로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
아세트산 무수물 4ml에 (2-(2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드(0.50g)을 서스펜드하고 결과 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 아세트산 4ml에 용해된 질산(물 0.37g에 용해된 60%)의 혼합물을 적가하고 혼합물을 1.5시간동안 상온에서 교반하고 얼음물 100ml를 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고 포화된 브라인으로 세척하였다. 추출물을 소디움 술페이트로 건조하고 여과, 농축하고 에테르에서 재결정하고 정제하여 황색 고형분으로서 타이틀 화합물을 얻었다(0.07g, 수득율 12%). M.p.145~147℃(에테르)
실시예 21
(2-(2-티에닐)-2-하이드록시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
1,1'-카르보닐디이미다졸(1.13g)을 5℃에서 디클로로메탄 20ml에 용해된 1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올(1.0g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 승온시키고 1시간동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 크로마토그래피 정제후에 1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올 카보네이트(1.07g, 90.7% 수득율)를 무색오일로 얻었다. 생성물을 테트라하이드로퓨란 20ml에 용해하고 암모늄하이드록사이드 2g(물에 용해된 28% 암모니아와 동량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 천천히 승온시키고 추가시간동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 크로마토그래피 정제후에 (2-(2-티에닐)-2-하이드록시에틸)옥소카르복스아미드(0.30g, 수득율 25%)를 백색 고형분으로 얻었다. M.p.71~73℃ (디클로로메탄)
실시예 22
(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-하이드록시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(5-클로로-2-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 21의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p 68~72℃ (벤젠)
실시예 23
(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시)에탄-1-올의 제조
이미다졸(0.45g)을 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해된 1(5-클로로-2-티에닐)-1,2-에탄디올(1.0g, 5.6mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.80g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 상온이 되도록 하고 1시간동안 교반하고 에틸아세테이트로 추출하고 0.5N 염산 수용액, 포화된 소디움 바이카보네이트 및 브라인으로 세척하였다. 추출물을 소디움 술페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 정제후에 1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-(5-클로로-2-티에닐)에탄-1-올(1.14g)을 무색 오일로 얻었다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.95g)을 5℃에서 디클로로메탄(20ml)에 용해된 상기 알콜용액(1.14g, 3.9mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 올리고 1시간동안 교반하였다. 암모늄 하이드록사이드(물에 용해된 28% 암모니아와 동량, 10ml)를 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하고 에틸아세테이트로 추출하고, 0.5N 염산 수용액, 포화된 소디움 바이카보네이트 및 브라인으로 세척하였다. 추출물을 소디움 술 페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 정제후에 무색 오일로서 1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에탄(0.47g)을 얻었다.
테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 2ml에 용해된 1.0M용액)를 5℃에서 테트라하이드로퓨란(10ml)에 용해된 상기 제조된 카르복스아미드의 용액(0.47g, 1.6mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 0.5N 염산수용액, 포화된 소디움 바이카보네이트 및 브라인으로 세척하였다. 추출물을 소디움 술페이트로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 정제후에 (2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시)에탄-1-올(0.14g)을 백색 고형분으로 얻었다. M.p. 117~120℃(디클로로메탄)
실시예 24
(2-(2-피리딜)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
1-(2-티에닐)-1,2-에탄디올 대신에 출발물질로서 1-(2-피리딜)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 173~174℃(디클로로메탄)
실시예 25
(2-(2-피리딜)-2-하이드록시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(2-피리딜)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 21의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p.116~120℃(디클로로메탄)
실시에 26
(2-(2-피리딜)-2-카바모일옥시)에탄-1-올의 제조
출발물질로서 1-(2-피리딜)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 23의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p.123~124℃(디클로로메탄)
실시예 27
N-메틸-(2-(2-피리딜)-2-(N-메틸카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
암모늄 하이드록사이드 대신에 메틸아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 114~115℃(클로로포름/에테르)
실시예 28
(2-(2-퓨라닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(2-퓨라닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 155~560℃(디클로로메탄)
실시예 29
(2-(4-메틸-5-티아졸릴)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(4-메틸-5-티아졸릴)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 166~168℃(디클로로메탄)
실시예 30
(2-(2-인돌릴)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(2-인돌릴)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 145~146℃(디에틸에테르)
실시예 31
(2-(5-트리메틸실릴-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드의 제조
출발물질로서 1-(5-트리메틸실릴-2-티에닐)-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 타이틀 화합물을 제조하였다. M.p. 138~140℃(디클로로메탄)

Claims (17)

  1. 다음 화학식으로 나타내어지며,
    Figure 112009037217182-pct00011
    (Ⅰ)
    상기 식에서, 상기 A는
    Figure 112009037217182-pct00020
    이며, 이 때 R3, R4 및 R5 각각은 수소, 할로겐, 트리할로메틸, 알킬 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; B1 및 B2는 독립적으로 하이드록시 혹은 OCONR1R2이며, B1 및 B2는 동시에 하이드록시가 아니며; R1 및 R2는 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴 및 아릴옥시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 (±)-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 (+)-(2R)-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 (-)-(2S)-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 (2-(5-트리플루오로메틸-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 (2-(5-브로모-2-티에닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카르복스아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 다음 화학식으로 나타내어지며,
    Figure 112009037217182-pct00016
    (Ⅰ)
    상기 식에서, 상기 A는
    Figure 112009037217182-pct00021
    이며, 이 때 R3, R4 및 R5 각각은 수소, 할로겐, 트리할로메틸, 알킬 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; B1은 하이드록시 혹은 OCONR1R2이며, B2는 OCONR1R2이고; R1 및 R2는 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴 및 아릴옥시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염을 유효량으로 포함하는 경련, 간질, 발작, 신경통 및 근육 경련으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 중추 신경계 질병 치료용 약제학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 제 13항에 있어서, 상기 화합물은 순수한 거울상 이성질체이거나 혹은 일종의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물임을 특징으로 하는 경련, 간질, 발작, 신경통 및 근육 경련으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 중추 신경계 질병 치료용 약제학적 조성물.
  16. 다음 화학식으로 나타내어지며,
    Figure 112009037217182-pct00017
    (Ⅰ)
    상기 식에서, 상기 A는
    Figure 112009037217182-pct00022
    이며, 이 때 R3, R4 및 R5 각각은 수소, 할로겐, 트리할로메틸, 알킬 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; B1은 하이드록시 혹은 OCONR1R2이며, B2는 OCONR1R2이고; R1 및 R2는 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴 및 아릴옥시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염을 치료가 요구되는 호스트에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 포유류의 경련, 간질, 발작, 신경통 및 근육 경련으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 중추 신경계 질병의 치료방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 화합물은 순수한 거울상 이성질체이거나 혹은 일종의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
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