FR2729146A1 - Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques - Google Patents

Abstract

La présente invention est relative à un composé de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) à leur procédé de préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ci-dessus. Application dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.

Description

La présente invention est relative à certains nouveaux composés, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs, en particulier dans le traitement d'arythmies cardiaques atriales ou ventriculaires.

Les agents anti-arythmiques sont classés en fonction de leurs effets électrophysiologiques sur la cellule cardiaque (Vaugham
Williams, 1970, 1989): les agents de classe I bloquent le courant sodium rapide, les agents de classe II sont des agents Bloqueurs adrénergiques, les agents de classe m bloquent les courants potassium, les agents de classe IV bloquent le courant calcium et les agents de classe V sont des inhibiteurs spécifiques de noeud sinusal.

Une majorité des arythmies ventriculaires et atriales sont en relation avec un circuit de ré-entrée. L'allongement de la période réfractaire du myocarde à l'intérieur ou entourant un tel circuit de ré entrée est un mécanisme potentiel pour la gestion des arythiziies cardiaques.

Comme les agents anti-arythmiques de classe m bloquent les courants potassium cardiaques, ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la période réfractaire. En conséquence, les agents de classe ffl représentent la classe la plus spécifique pour traiter des arythmies de rentrée.

Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'està-dire une augmentation dépendant de la concentration de la durée du potentiel d'action cardiaque, des doses plus élevées d'agents antiarythmiques de classe III peuvent déclencher des arythmies. Ces arythmies, dénommées torsades de pointes, représentent le principal effet nocif pour tous les composés purs de classe m actuellement en cours de mise au point.

n a été découvert que certains nouveaux dérivés d'amine induisent une augmentation auto-limitative de la durée du potentiel d'action cardiaque, liée à un double blocage des canaux cardiaques calcium et potassium. Ils offrent donc un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-arythifliques purs de classe m et en particulier, ils présentent un faible potentiel pro-arythmique et restaurent rapidement la contractilité du myocarde ischémique.

En conséquence, la présente invention est relative à un composé de formule (I):

ou à un sel de celui ci ou à un solvate de ceux-ci, dans laquelle:
A et B représentent chacun indépendamment un groupe n-alkylène
en C14 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement
substitué par un groupe alkyle en C1-6;
Z représente une liaison, un groupe -CH2-, -(CH2)2- ou X-CH2-CH2
dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;
D représente un groupe CO, SO2 ou NH-CO;;
Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle,
dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être
substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome
d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy,
alcoxycarbonyle, alkylamido, alkylsulfonamido, 1H-imidazolyle,
alkyle ou alooxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non
substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle,
thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec
un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle,
imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indanyle,
indényle, isoindényle, indazolyle, indolizînyle, benzofurazanyle ou
pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe
aryle;
R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupe allyle, hydroxy ou alcoxy, ou, s'ils sont
attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des
R1, R2 et R3 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels
ils sont fixés, un noyau hétérocydique condensé de cinq à six
atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des
atomes d'alcène ou d'azote;
Het est un groupe bétéroaryle non substitué ou substitué, dans lequel
les substitnnnts éventuels sont les R1, R2 et R3 définis plus haut; et
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe allyle, alcène ou
cycloalkyle.

Convenablement, A représente un groupe QCH2)3- ou -(CH2)4-.

Convenablement, B représente un groupe -(CH2)- ou -(CH2)2-.

Convenablement, Z représente une liaison.

Convenablement, D représente un groupe CO.

Convenablement, Q représente un groupe phényle, avantageusement un groupe phényle substitué.

Un exemple de substituant pour Q est un groupe nitro, comme un groupe 4-nitro.

Convenablement, un ou deux des groupes Ri, R2 et R3 représentent un groupe alcoxy, par exemple, un groupe méthoxy, le ou les groupes restants étant un atome d'hydrogène.

Convenablement, R4 représente un groupe CH3.

Le terme "alkyle" utilisé ici, sauf indication contraire, comprend des groupes allyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12, avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone et q indure de tels groupes alkyles lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes comme des groupes alcoxy ou arylalkyle.

Le terme "alcényle" utilisé ici, sauf indication contraire, comprend des groupes alkylènes à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantaaeeent de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons.

Le terme "alcynyle" utilisé ici, sauf indication contrare, comprend des groupes alcynyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantaaeusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs triples liaisons.

Le terme "aryle" utilisé ici, sauf indication contraire, comprend les groupes phényle et naphtyle.

Le terme "cycloalkyie" utilisé ici, sauf indication contraire, comprend des groupes cydoalkyles en C8, de préférenoe les groupes cycloalkyles en C.

Le terme "halogène" utilisé ici comprend les atomes de fluor, chlore ou brome.

L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici englobe une quelconque modification du rythme normal des battements du coeur, incluant sans limitation, arythmie sinusale, battement cardiaque prématuré, bloc cardiaque, fibrillation, flutter, tachyie, tachycardie paroxystique et contractions ventriculaires prématuriea
Les composés de formule (I) peuvent posséder des atomes de carbone choraux et existent donc sous plus d'une forme stéréoisomère. L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélange, y compris les racémates.Les différentes formes stéréoisomères peuvent être résolues ou séparées les unes des autres par des méthodes classiques, ou bien un quelconque isomère donné peut être obtenu par des synthèses classiques stéréospécifiques ou asymétriques.

Les sels convenables des composés de formule (I) comprennent les sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque, ascorbique, méthane sulfonique, α-céto-glutarique, aglycérophosphorique et glucose-1-phosphorique. Le sel d'addition d'acide proféré est un chlorhydrate.

Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés tels que ceux de formule Ry-T dans laquelle Ry est un groupe alkyle en C1-6, phényl-alkyle en C1-6 ou cycloalkyle en C5-7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de Ry comprennent les groupes méthyle, éthyle et n- et iso-propyle, ainsi que les groupes benzyle et phénéthyle.

Convenablement, T est un halogénure tel que chlorure, bromure et iodure.

Des sels acceptables du point de vue phaaaetique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue pharmaceutique et l'invention les englobe donc.

Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et la présente invention s'étend à oeux-ci et en particulier aux solvates acceptables du point de vue pharmaceutique.

Les sels ou solvates des composés de formule (I) qm ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles comme intermédiires dans la préparation de sels ou solvates acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, forment un aspect de la présente invention.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui ci, ou un solvate de ceuxd, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II) :

dans laquelle A, B, Z, R1, R2, R3, R4 et Het sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III):
Q-L1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe
CO ou S02, Li représente COX ou SOX respectivement, dans
lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe
NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes.

(i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de
formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) etlou d'un solvate
de ceux-ci.

Les conditions de réaction utilisées pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif utilisé; en général cependant, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable fournissant une vitesse convenable de formation du produit désiré, en général avec refroidissement ou à une température ambiante, commodément à 0 C ou à la température ambiante et de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine.

Les composés de formule (III) sont des composés connus disponibles industriellement ou qui peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, des composés de formule (III) dans laquelle L1 représente un groupe C( > X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol.I, page 394 et Organic Synthèses Coll. Vol m, page 29; des composés de formule (III) dans laquelle L1 représente un groupe SO2-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses ColL
Vol. VIII, page 104 et des composés de formule (III) dans laquelle L1 représente un groupe -N=C=O peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Col. Vol. III, page 846.

Les composés de formule (II) peuvent être préparés par réduction de la fonction amide des composés de formule (IV):

dans laquelle B, Z, R1, R2, R3, R4 et Het sont tels que définis en relation avec la formule (I) et A1 représente une liaison ou un groupe n-aikylène en C1-3 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en C14.

La réduction des composés de formule (IV) peut être conduite selon des procédures classiques, par exemple, oelles qui sont dépites dans EP 0.233.762.

Les composés de formule (nr) peuvent être préparés par réaction de composés de formule (V).

dans laquelle A1, R1, R2, R3 et Z sont tels que définis plus haut et L2 représente un groupe mobile, comme un atome d'halogène ou un groupe mésylate, avec un composé de formule (VI):
HNR4-B-Het (VI) dans laquelle B, R4, N et Het sont tels que définis en relation avec la formule (I).

Les composés de formule (V) sont des composés connus ou qui peuvent être préparés selon des procédures utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, telles que décrites dans
EP 0233n762.

Les composés de formule (II) peuvent aussi être obtenus par réactian d'un composé de formule (VII):

dans laquelle A, Z, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis en relation avec la formule W et J est un groupe protecteur, par exemple, un carboxylate d'alkyle, avec un composé de formule (VIII) ::
L3-B-Het (VIII) dans laquelle B et Het sont tels que dénis en relation avec la formule W et L3 représente un groupe mobile, comme un atome d'halogène ou un groupe mésylate, suivie d'une déprotection par hydrolyse basique, par exemple avec une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium
La dernière procédure mentionnée plus haut est particulièrement utile lorsque le groupe Het dans le composé requis de formule (II) est sensible à des conditions réductrices et ne peut donc pas être obtenu par réduction de composés de formule (IV).

Les composés de formule (VII) sont des composés connus ou ils peuvent être obtenus par les procédures décrites dans
EP 0.233.762, puis soumis à une réaction de protection par des procédés classiques.

Les composés de formule (VIII) sont des composés connus ou ils peuvent être obtenus par les procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple comme celles qui sont décrites dans EP 0.431.944.

On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, tout groupe réactif présent dans la molécule de substrat peut être protégé selon une pratique chimique classique.

Des groupes protecteurs convenables dans rune quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'art Les procédés de formation et d'élimination de ces groupes protecteurs sont les procédés classiques appropriés à la molécule à protéger.

Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont d'utiles propriétés thérapeutiques. La présente invention fournit donc un composé de formule W ou un sel de celui acceptable du point de vue pharmaceutique etion un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active.

Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui ci acceptable du point de vue pharmaceutique etlou un solvate de deux acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement etlou la prophylaxie de l'arytimie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui acceptable du point de vue pharmaceutique etlou un solvate de ceux-a acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés per se ou, de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique.

En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique etlou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, sont normalement administrés sous forme de dose unitaire.

Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifère. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention.Les doses unitaires sont normalement administre une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus gééralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mSkdjour, plus généralement de 1 à 30 mg/kg/jour, par exemple, de 0,15 à 1 mg/kg/jour.

Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de la présente invention.

Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utiiisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et'ou un excipient pharmaceutique utilisable en médicine humaine ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration.

Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général.

Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des colorants, des arômes et des agents moulants.

Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans quart.

Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinylpyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium. Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium Des agents mouillants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent le lauryl sulfate de sodium.

Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empastillage ou similaire. Des opérations de mélange pétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr, classiques dans l'art.

Les préparations liquides orales peuvent êtresousla forme, par exemple, d'élixrs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sons forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules non-aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le p-hydrosybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants ou des parfUms classiques.

Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé de la présente invention et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. I1 est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule, des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être congelée après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide.

Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est frite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. I1 est avantageux d'indure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif
Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que Termatological Formulations", B.W.Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou "Harris
Cosmeticology" (Leonard Hill Books).

De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques.

Comme cela est de pratique courante, les compositions sont habituellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou imprimé utile pour le traitement médical concerné.

L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire.

La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammifère humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammite humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.

Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention.

Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaaeutique, peuvent être pris en des doses telles que décrites plus haut.

Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie de mammifères non humains.

Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceuxci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme.

Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans la limiter d'aucune faon.

Description 1 3-Chloro-N-(3,4,5-triméthoxyphényl)propanamide

Une quantité de 3,18 g (25 mmoles) de chlorure de 3chloropropionyle est ajoutée goutte à goutte, sous agitation, à une solution de 4,5 g (25 mmoles) de 3,4,5-triméthoxybenzèneamine et de 3,1 g (3,1 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène, puis l'agitation est maintenue pendant une heure à température amiante. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 ml de chlorure de méthylène et lavé trois fois avec 100 ml d'eau, La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est trituré dans de l'éther isopropylique pour donner 5,92 g de cristaux jaunes. Pf.=104 C.

La RMN de 1H est compatible avec la structure désigne.

i:--2

Un mélange de 5,8 g (21 mmoles) de 3-chloro-N-(3,4,5- triméthoxyphényl)-propanamide (D1), de 2,13 g (21 mmoles) de triéthylamine, de 2,53 g (21 mmoles) de N-méthylbenzène méthanamine et de 60 ml d'acétonitrile est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le solvant est concentré sous vide et le résidu est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée trois fois avec 30 ml d'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide pour donner 4,6 g (61%) du produit du titre.

RMN de 1H (DMSO-d6) : # = 2,14( s, 3H, CH3); 2,50(m, 2H, CH2); 2,66 (m, 2H, CH2); 3,50 (s, 2H, CH2); 3,61-3,73 (m, 9H, 3xOCH3); 6,97 (s, 2H,
Ar); 7,29 (m, 5H, Ar); 9,95 (s, 1H, échange avec D2O, NH) ppm.

Description 3

Une solution de 4,6 g (13 mmoles) de N-(3,4,5- triméthoxyphényl)-3-[(phénylméthyl) méthylamino]-propanamide (D2) dans 100 ml d'éthanol est hydrogénée pendant 15 heures, à 40 C, à pression atmosphérique en présence de 1 g de Pd à 10% sur du charbon. Le catalyseur est alors filtré et le solvant est concentré sous vide. Le résidu est trituré dans l'éther éthylique pour donner 3,23 g de cristaux blanchâtres. P.f. = 92 C.

Description 4 3-[[2-(1H-indol-3-yl)-éthyl]méthylamino]-N-(3,4,5-triméthoxyphényl)

Un mélange de 1,5 g (5,6 mmoles) de N-(3,4,5triméthoxyphényl)-3-méthylaminopropanamide (D3), de 0,56 g (5,6 mmoles) de triéthylamine, de 1,25 g (5,6 mmoles) de 3(2 bromoéthyl)-indole et de 50 ml d'acétonitrile est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée trois fois avec 50 ml d'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élué avec un mélange 9/1 de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 1,96 g (85%) du produit désiré. Pf. : env. 85 C.

La RMN de 1H est compatible avec la structure désignée.

Description 5
N-[2-(1H-indol-3-yl)-éthyl]-N'-(3,4,5-triméthoxyphényl)-N-méthyl-1,3

Une solution de 4,8 ml d'acide acétique dans 6 ml de THF est ajoutée goutLe-à-goutte à un mélange de 0,69 g (1.7 mmole) de 3-[[2- (1H-indol-3-yl)-éthyl]-méthylamino]-N-(3,4,5-triméthoxyphényl)propanamide (D4), de 0,32 g (8,4 mmoles) de borohydrure de sodium et de 20 ml de THF. Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis est versé sur 100 g de glace pilée. Le mélange est alors extrait trois fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide.Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué par un mélange 94/5/1 de chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque pour donner 0,33 g (50%) du produit désiré.

RMN de 1H (DMSO-d6) : # = 1,7 (m, 2H, CH2); 2,45 (m, 2H, CH2); 2,62 (m, 2H, CH2); 2,72 (s, 3H, NCH3); 2,86 (m, 2H, CH2); 3,01 (m, 2H, CH2k 3,51 (s, 3H, OCH3); 3,68 (s, 6H, 2xOCH3); 5,39 (m, 1H, échange avec D2O, NH); 5,83 (m, 2H, Ar); 6,91-7,14 (m, 3H, Ar); 7,32 (m, 1H, Ar), 7,49 (m, 1H, Ar), 10,77 (s, 1H, échange avec D20, NH) ppm.
Description 6
N-(3,4-Diméthoxyphényl)-3-[(phénylméthyl)-méthylamino]propanamide

Un mélange de 8,5 g (35 mmoles) de 3-chloro-N-(3,4- diméthoxyphényl) propanamide, de 1,2 g (10 mmoles) de N-méthylbenzèneméthanamine et de 5,46 g (54 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml d'acétonitrile est chauffé à reflux pendant 18 heures.Le solvant est concentré sous vide et le résidu est repris dans de l'eau. La solution aqueuse est rendue basique par addition d'hydroxyde de sodium aqueux, puis extraite avec du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué d'abord avec de l'acétate d'éthyle pur, puis avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylènelméthanol pour donner 3,2 g (97%) du produit désiré sous forme de cristaux de couleur pourpre.

P.f.=79 C
RMN de 1H (CDCl3) : #= 2,31(s, 3H, NCH3); 2,59(t, 2H,J=6,1 Hz, CH2); 2,82 (t, 2H, J=6,1 Hz, CH2); 3,63 (s, 2H, CH2); 3,86 (s, 6H, 2xOCH3); 6,80 (d, 1H, J=8,6 Hz, Ar); 6,90 (dd, 1H, J'=2,1Hz, J=8,6Hz, Ar), 7,28-7,37 (m, 6H, 6Ar); 10,64 (s, 1H, échange avec D20, NH) ppm- carbamate d'éthyle

Une solution de 1,62 g (5 mmoles) de N-(3,4- diméthoxyphényl)-3-[(phénylméthyl)-méthylamino]-propanamide (D6) dans 20 ml d'éther anhydre est ajoutée goutte à-goutte, à 0 C, sous agitation, à une suspension de 0,94 g (25 mmoles) de LiAlH4 dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre.Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux sous agitation pendant 3 heures, puis à nouveau refroidi à 0 C. Le mélange est ensuite additionné de 0,95 ml d'eau, puis de 0,95 ml de soude aqueuse à 15% et finalement de 2,8 ml d'eau versés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est filtré suer une couche de Celite, séché sur MgSO4, puis refroidi à 0 C avant d'être additionné de 0,6 g (5,5 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante, puis lavé à l'eau et séché sur MgSO4 et concentré sous vide.

Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange 9812 de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 1,23 g (63,6%) du produit désiré sous forme d'huile incolore.

RMN de 1H (CDCl3) : # = 1,20 (t, 3H, J=6,9Hz, CH3); 1,78 (m, 2H, CH2); 2,16 (s,3H, NCH3); 2,40 (t, 2H, J=7,2Hz, CH2); 3,45 (s, 2H, CH2); 3,68 (t 2H, J=7,2Hz, CH2); 3,84 et 3,88 (2s, 6H, 2xOCH3); 4,13 (q, 2H, J=6,9Hz,
OCH2); 6,64-6,87 (m, 3H, 3Ar); 7,20-7,37 (m, 5H, 5Ar) ppm.

Description 8
(3,4-Diméthoxyphényl)-[3-(méthylamino)-propyl]-carbamate d'éthyle

Une solution de 1,8 g (4,6 mmoles) de (3,4-diméthoxy- phényl)-[3-[(phénylméthyl)-méthylamino]-propyl]-carbamate d'éthyle (D7) dans 50 ml de méthanol et 6 ml d'acide acétique est hydrogénée à température ambiante, sous pression atmosphérique en présence de 0,25 g de Pd à 10% sur du charbon. En fin de réaction, le catalyseur est séparé par filtration et le solvant est concentré sous vide. Le résidu est repris dans de l'eau et la solution est rendue basique par du NaOH aqueux à 30%, saturée par du chlorure de sodium, puis extraite trois fois avec 50 ml d'éther diéthylique et deux fois avec 25 ml de chlorure de méthylène.Les solutions organiques sont réunies, lavées à reau, séchées sur MgSO4, puis concentrées sous vide pour donner 1,45 g (quantitatif) du produit désiré sous forme d'une huile incolore.

RMN de 1H (CDCl3) : # = 1,20 (t, 3H, J=6,9Hz, CH3); 1,77 (m, 2H, CH2); 241 (s, 3H, NCH3); 2,61 (t, 2H, J=6,9Hz, CH2); 3,69 (t, 2H, J=7,1Hz,
CH2); 3,86 et 3,88 (2s, 6H, 2xOCH3); 4,13 (q, 2H, J=6,9Hz, OCH2); 6,676,88 (m, 3H, 3Ar) ppm.

Description 9 [3-[[2-(5-Benzofurazanyl)-éthyl]-méthylamino]-propyl]-(3,4diméthoxyphényl)-carbamate d'éthyle

Un mélange de 0,5 g (1,68 mmole) de (3,4 diméthoxy- phényl)-[3-(méthylamino)-propyl]-carbamate d'éthyle (D8), de 0,58 g (2,53 mmoles) de méthanesulfonate de 2-(5-benzofurazanyl)-éthyle et de 0,28 g (3,37 mmoles) de carbonate acide de sodium dans 10 ml d'éthanol est agité et chauffé à reflux pendant 4 heures. Ensuite, une quantité supplémentaire de 0,194 g (0,84 mmole) de méthanesulfonate de 2(5-benzofiuazanyl)-éthyle, ainsi que 0,071 g (0,84 mmole) de carbonate acide de sodium sont ajoutés et le mélange résultant est agité encore pendant deux heures à reflux. Le solvant est concentré sous vide et le résidu est repris dans le chlorure de méthylène, lavé à l'eau et la phase organique est séchée sur MgSO4. Le solvant est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué par un mélange 95/5 de chlorure de méthylène(méthanol pour donner 0,46 g (61%) du produit désiré sous forme d'huile brune.

RMN de 1H (DMSO-d6): #= 1,10 (t, 3H, J=7,0Hz, CH3); 1,56 (m, 2H, 012); 2,15 (s, 3H, NCH3); 2,33 (t, 2H, J=6,9Hz, CH2); 2,58 (t, 2H, J=7,IHz, CH2); 2,81 (t, 2H, J=6,9Hz, CH2); 3,52 (t, 2H, J=7,6Hz, CH2); 3,71 et 3,74 (2s, 6H, 2xOCH3), 4,00 (q, 2H, J=7,0Hz, OCH2); 6,69 (dd, 1H,
J=2,3Hz J'=8,4Hz, Ar); 6,79 (d, 1H, J=2,3Hz, Ar); 6,87 (d, 1H, J=8,4zzz,
Ar); 7,48 (dd, 1H, J=1, 1Hz, J'=9,3Hz, Ar); 7,78 (s, 1H, Ar); 7,93 (d, 1H,
J=9,3Hz, Ar) ppm.

Description 10
N-[2-[5-Benzofurazanyl)-éthyl]-N'-(3,4-diméthoxyphényl)-N-méthyl

Une solution de 0,7 g (1,6 mmole) de [3-[[2-(5- benzofurazanyl)-éthyl]-méthylamino]-propyl]-(3,4-diméthoxyphényl)carbamate d'éthyle (D9)dans 10 ml d'hydroxyde de potassium éthanolique à 20% est chauffée à reflux sous agitation pendant 5 heures. Le solvant est concentré sous vide et le résidu repris dans le chlorure de méthylène. La solution organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué par un mélange 97/3 de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 0,46 g du produit désiré sous forme d'huile brune.

RMN de 1H (DMSO-d6) : :# = 1,63 (m, 2H, CH2); 2,22 (s, 3H, NCH3); 2,44 (t, 2H, CH2); 2,66 (t, 2H, CH2); 2,81-2,98 (m, 3H, 2xCH2); 3,61 et 3,66 (2s, 6H, 2xOCH3); 5,09 (t, iii, échange avec D20, NH); 5,89 (dd, 1H,
J=2,5Hz, J'=8,5Hz, Ar); 6,18 (d, 1H, J=2,5Hz, Ar); 6,64 (d, 1H, J=8,5Hz,
Ar); 7,54 (dd, 1H, J=1,2Hz, J'=9,3Hz, Ar); 7,83 (s, 1H, Ar); 7,93 (d, 1H,
J'=9,3Hz, Ar) ppm.

Example 1
Chlorhydrate de N-[3-[[2-(1H-indol-3-yl)éthyl]méthylamino]propyl]
N(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-nitrobenzamide.

Une quantité de 0,14 g (0,9 mmole) de chlorure de 4nitrobenzoyle est ajoutée à un mélange de 0,30 g (0,75 mmole) de N-[2 (1H-indol-3-yl)-éthyl]-N'-(3,4,5-triméthoxyphényl)-N-méthyl-1,3propanediamine (D5), et de 0,16 g (1,5 mmole) de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant une heure, puis lavé avec 100 ml d'eau et avec 10 ml de NaOH aqueux à 15%. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est purifié deux fois par chromatographie sur gel de silice élué d'abord avec un mélange 93/7 de chloroforme/méthanol, puis avec un mélange 93/7 d'acétate d'éthyle/méthanol.Le produit obtenu est dissous dans 5 ml d'acétate d'éthyle et additonné goutte goutte d'une solution 5,5N d'HCl anhydre dans l'éther diéthylique, puis le mélange est concentré sous vide. Le résidu obtenu est trituré dans l'éther diéthylique anhydre pour donner 40 mg du produit désiré sous forme de cristaux jaunes.

p.f. : 115-116 C.

RMN de 1H (DMSO-d6) : # = 2,05 (m, 2H, CH2); 2,86 (d, 3H, NCH3); 3,14-3,44 (m, 6H, 3xCH2); 3,56 (s, 3H, OCH3); 3,63 (s, 6H, 2xOCH3); 3,98 (m, 2H, CH2); 6,64 (s, 2H, Ar); 6,97-7,39 (m, 4H, Ar); 7,62 (d, 2H,
J=8,6Hz, Ar); 7,63 (s, 1H, Ar); 8,10 (d, 2H, J=8,6Hz, Ar); 10,42 (s, 1H, échange avec D20, NH+); 10,99 (s, 1H, échange avec D20, NH) ppm.
Example 2
Chlorhydrate de N-[3-[[2-(5-benzofurazanyl)-éthyl]-méthylamino]propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-4-nitrobenzamide

Une solution de 0,43 g (1,2 mmole) de N-[2-[5- benzofurazanyl)-éthyl]-N'-(3,4-diméthoxyphényl)-N-méthyl-1,3propanediamine (D10) et de 0,152 g (1,5 mmole) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène est refroidie à 0 C et additionnée de 0,28 g (1,5 mmole) de chlorure de 4-nitrobenzoyle sous agitation. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures, puis lavé deux fois à l'eau, séché sur MgS04 et le solvant concentré sous vide.Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange 97/3 de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 0,44 g d'un composé qui est salifiée dans le méthanol par addition d'une solution d'HCI anhydre dans l'éther diéthylique. Le mélange méthanolique est concentré sous vide et le résidu trituré dans l'éther pour donner 0,4 g (60%) du produit désiré sous forme d'un solide jaune.

P.f. = 100 C.

RMN de 1H (DMSO-d6) :8=2,01 (m, 2H, CH2); 2,82 (s, 3H, NCH3); 3,12-3,57 (m, 6H, 3xCH2); 3,66 et 3,67 (2s, 6H,2xOCH3); 3,93-4,01 (m, 2H, CH2); 6,76 (s, 2H, 2xAr); 6,99 (s, 1H, Ar); 7,51-7,67 (m, 3H, 3xAr); 7,94 (s, 1H, Ar); 8,02-8,17 (m, 3H, 3xAr); 10,70 (s large, 1H, échange avec D20, NH+) ppm.

Données pharmacologiques Méthodolog@e
Des cobayes (pesant 300 à 350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mdlcg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite fixées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la solution de Tyrode oxygénée, maintenue à 37+10C.

La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM): NaCl 125; KCl 4,0; MgC12 0,5; CaC12 1,8; NaHCO3 24;
NaH2P04 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec un mélange gazeux de 95% 02/5% C02.

Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microéleotodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes bipolaires en platine placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i).

Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure.

Le potentiel de membrane au repos (RMP) et l'amplitude du potentiel d'action (APA) sont mesurés, ainsi que les durées du potentiel d'action (APD) à une repolarisation de 30, 50 et 90% (APD 30,APD 50 et APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse.

Claims (5)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule (I):

ou sel de celui-ci ou solvate de ceux-ci, dans laquelle:

A et B représentent chacun indépendamment un groupe n-alkylène

en C1-4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement

substitué par un groupe allyle en C1;

Z représente une liaison, un groupe -CH2-, QCH2)2- ou X-CH2-CH2

dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;

D représente un groupe CO, S02 ou NH-CO;;

Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle,

dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être

substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome

d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy,

alcoxycarbonyle, allçylamido, alkylsulfonamido, lH-imidazolyle,

allyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non

substitué choisi parmi les groupes uranyle, pyranyle, thiényle,

tbiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec

un groupe benzo de fliranyle, pyranyle, thiényle, thazolyle,

imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indanyle,

indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou

pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe

aryle;

R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome

d'hydrogène, un groupe allyle, hydroxy ou alcoxy, ou, s'ils sont

attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des

R1, R2 et R3 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels

ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de cinq à six

atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des

atomes d'oxygène ou d'azote;

Het est un groupe hétéraaryle non substitué ou substitué, dans lequel

les substituants éventuels sont les R1, R2 et R3 définis plus haut; et

R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe allyle, alcène ou

cycloalkyle.

2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou d'un sel de celui ci, ou d'un solvate de ceux-ci, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un composé de formule (II):

dans laquelle A, B, Z, R1, R2, R3, R4 et Het sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III) :

ÇL1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe

CO ou SO2, L1 représente COX ou SO2X respectivement, dans

lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe

NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de

formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate

de ceux-ci.

3. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de oelui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceuxd acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci.

4. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active.

5. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.