KR100467760B1

KR100467760B1 - 할로겐기가치환된2-페닐-1,2-에탄디올카바메이트화합물

Info

Publication number: KR100467760B1
Application number: KR1019970001536A
Authority: KR
Inventors: 최용문; 김민우; 박정한
Original assignee: 에스케이 주식회사
Priority date: 1996-01-16
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 2005-04-19
Also published as: DE69715847T2; KR970059163A; AU724812B2; JP2007314563A; ES2184058T3; EP0907635A1; JP2014193899A; CN1077567C; JP5831835B2; WO1997026241A1; JP2002515029A; EP0907635B1; CN1208402A; CA2242865C; JP2011037897A; DE69715847D1; US6127412A; US5698588A; US6103759A; JP4023825B2

Abstract

본 발명은 할로겐 원자가 치환된 2-페닐-1,2-에탄디올 단일 카바메이트 및 2-페닐-1,2-에탄디올 디카바메이트의 광학적으로 순수한 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물은 중추신경계 질환 치료, 특히 경련방지제 또는 간질치료제로서 효과가 있는 것으로 확인되었다.

Description

할로겐기가 치환된 2-패닐-1,2-에탄디올 카바메이트 화합물

본 발명은 약제학적으로 유용하면서 신규한 유기 화합물에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물은 하기 화학식 1 및 2로 표시되는 할로겐 치환체가 있는 2-페닐-1,2-에탄디올의 모노카바메이트(monocarbamate)나 디카바메이트(dicarbamate)이며, 이러한 화합물에서 한 광학이성체가 우세히 존재하며, 페닐고리에 치환된 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 할로겐원자가 하나 내지 다섯 개이며, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 각각 수소 또는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시(alkyloxy), 아미노, 니트로 또는 시안기로 치환된 페닐고리 치환체를 임의로 갖는 탄소 1 내지 4개의 직쇄 (Straight) 또는 분쇄 (Branched) 알킬기이다. 상기 화합물은 중추신경계 질환의 치료, 특히 경련방지제, 간질치료제, 신경보호제 및 근육이완제로서 효과적이라는 것이 확인되었다.

아릴(aryl) 알킬 알코올의 라세미 카바메이트 화합물은 간질치료제 및 근육이완제로 유용한 것으로 알려졌다. Toxicol. and Appl. Pharm. 2, 397∼402(1960)에서는 화학식 1의 X 및 R이 모두 수소일 때, 상기 화합물이 간질치료제로서 효과적이라고 보고하고 있다. J. Pharmacol. Exp. Ther., 104, 229 (1952)에서는 2-메틸-3-프로필-1,3-프로판디올 (2-methyl-3-propyl-1,3-propanediol)의 디카바메이트 화합물 및 이의 약리학적 효과가 게시되어 있다.

[화학식 1]

[화학식 2]

미합중국 특허 제 3,265,728호에서는 페닐 고리에 치환된 하기 화학식 3으로 표시되는 라세미 카바메이트 화합물이 중추신경게 질환 치료제로 유용하다는 것을 게시하고 있다. 하기 화학식 3에서, R₇은 카바메이트 또는 메틸렌(methylene) 카바메이트, R₈은 1 내지 2개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 2개의 탄소를 갖는 수산화 알킬기, 수산기 또는 수소, R₉은 수소 또는 1내지 2개의 탄소를 갖는 알킬기 및 Y는 불소, 염소, 브롬, 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐 원자, 메틸, 메톡시, 페닐, 니트로 또는 아민기이다.

[화학식 3]

미합중국 특허 제 3,313,692호에서는 콜린계(cholinergic) 부작용이 많이 감소한 개선된 중추신경계 치료제로서 하기 화학식 6로 표시되는 라세미 카바메이트 화합물을 게시하고 있다. 하기 화학식 6에서 W는 탄소수 4개 미만의 지방(aliphatic)기, R₁₀은 방향(aromatic)기, R₁₁은 수소 또는 탄소수 4개 미만의 알킬기 및 Z는 수소, 수산기, 탄소수 4개 미만의 알콕시기 또는 알킬기, 또는 -OC(=O)B로 표기되는 작용기이며, 여기서 B는 헤테로 고리, 우레이도(ureido) 및 히드라진기 및 R₁₂가 수소 또는 탄소 4개 미만의 알킬기인 -N(R₁₂)₂작용기이다. 특히, 하기 화학식 6에서 적어도 하나의 Z는 -OC(=O)B 작용기이다.

[화학식 6]

미합중국 특허 제 2,884,444호에서는 2-페닐-1,3-프로판디올 디카바메이트 화합물을 게시하였으며, 미합중국 특허 제 2,937,119호에서는 이소프로필메프로바메이트 (ispropylmeprobamate)와 같은 카바메이트 화합물을 게시하였다.

상기 카바메이트 화합물은 현재 중추신경계 질환 치료제로 사용되고 있으며, 다양한 중추신경계 질환의 치료제로서 더욱 유용하고 신규한 카바메이트 화합물을 찾기 위한 탐색연구가 진행되고 있다.

생물학적 활성이 있는 화합물이 광학이성체를 가질 수 있는 경우에 광학이성체간에 어느 정도의 생물학적 활성의 차이가 있는 것은 일반적으로 알려져 있는 현상이다. 라세미 화합물을 분리하여, 각 광학이성체의 활성을 조사하면, 일반적으로 한 광학이성체가 라세미 화합물보다 높은 활성을 나타내며, 다른 광학이성체는 라세미 화합물보다 낮은 활성을 나타내게 된다. 그러나, 이물질에 대한 생물학적 반응의 복잡한 본질로 인하여 예상치 않은 결과가 관찰되는 경우가 있으므로, 생물학적 활성이 있는 화합물을 개발할 때에 실험적인 검증을 하지 않고 상기 기술한 일반적인 사실을 받아들여서는 안된다.

본 발명의 목적은 치료에 사용되는 신규한 광학활성이 있는 카바메이트 화합물, 특히 중추신경계 질환에 치료 효과가 있는 활성 성분으로서의 카바메이트와 같은 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적뿐만 아니라, 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 카바메이트 화합물은 벤질릭 (benzylic) 위치상에 비대칭 탄소원자 (Chiral carbon)를 가지기 때문에, 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물의 두 광학이성체가 존재할 수 있다. 일반적으로, 여러 화합물의 광학이성체는 약리학적 및 독물학적 활성에 차이를 보이며, 약제학적 산업에서 독성이 거의 없으면서도 더욱 뛰어난 효능을 갖는 광학이성체를 개발하는 것이 일반적인 추세이다

본 발명은 하기 화학식 1 및 2로 표시되는 한 광학이성체가 우세히 존재하는 카바메이트 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 중추신경계 질환, 특히 경련 방지제, 간질치료제, 신경보호제 및 근육이완제로서 유용하다.

본 발명은 하기 화학식 1 및 2로 표시되는 약제학적으로 유용한 광학활성이 있는 유기 카바메이트 화합물에 관한 것이며, 이러한 화합물에서 페닐고리에 치환된 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 할로겐원자 하나 내지 다섯 개이며, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 은 각각 수소 또는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 니트로 또는 시안기로 치환된 페닐고리 치환체를 임으로 갖는 탄소 1 내지 4개의 직쇄 또는 분쇄 알킬기이다.

본 발명의 화합물은 선택적인 약리학적 특성을 가지며, 경련, 간질, 뇌졸중 및 근육 경련을 포함하는 중추신경계 질환을 치료하고 예방하는데 유용하다.

[화학식 1]

[화학식 2]

본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 포함한다는 것은 관련 기술 분야의 당업자에게는 명백한 사실이다. 상기 화학식 1 및 2의 화합물은 벤질릭 위치에 비대칭 탄소원자를 포함하는데, 이 원자는 페닐 고리에 근접한 지방족 탄소이다. 상기 화합물의 치료적 특성은 정도의 차이는 있으나 특정 화합물의 입체화학에 의존할 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물의 순수한 광학이성체와 한 광학이성체가 우세하게 존재하는 광학이성체 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 한 광학이성체가 90%이상 우세하게 존재하며, 더욱 바람직하게는 한 광학이성체가 98% 이상 우세하게 존재하는 것을 포함한다.

화학식 1로 표시되는 카바메이트 화합물은 하기에 기재된 합성 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 페닐고리에 할로겐치환기가 있는 2-페닐-1,2-에탄디올 (ethanediol)과 디에틸카보네이트(diethylcarbonate)를 촉매량의 메톡시 나트륨 (sodium methoxide) 존재하에서 반응시키고, 부생성물인 메탄올을 진공 증류를 통해 제거한 후 잔존 생성물을 진공하에서 건조시킨다. 이러한 초기 반응 생성물을 메탄올과 같은 저급 알칸올에 용해시킨 후, 과량의 아민을 상온에서 상기 반응용액에 투여하여 2-페닐-1,2-에탄디올의 단일 카바메이트의 두가지 레지오 (Regio) 이성질체 형태를 합성한다.

[반응식 1]

페닐 고리에 할로겐 치환기가 있는 2-페닐-1,2-에탄디올의 단일 카바메이트의 레지오 이성질체 형태를 플래시 칼럼 크로마토그라피 (flash column chromatography)로 분리하여 주산물로서 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 상기 반응식 1에 있는 화학식 1에서 페닐고리에 치환된 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 할로겐원자 하나 내지 다섯 개이며, R₁ 및 R₂는 각각 수소 또는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 니트로 또는 시안기로 치환된 페닐고리 치환체를 임의로 갖는 탄소 1 내지 4개의 직쇄 또는 분쇄 알킬기이다.

하기 화학식 2로 표시되는 카바메이트 화합물은 반응식 2, 반응식 3 또는 반응식 4에 기재된 합성 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

[반응식 2]

R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 모두 수소인 경우, 원하는 디카바메이트 화합물은 상기 반응식 2에 기재된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 페닐 고리에 할로겐 치환기가 있는 2-페닐-1,2-에탄디올을 아세토니트릴 (acetonitrile), 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran) 및 디클로로메탄 (dichloromethane)으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 용해시킨 후, 과량의 시안산 나트륨 (sodium cyanate)으로 처리한다. 상가 최종 혼합물을 얼음 중탕(ice-both)에서 냉각시키고 메탄 설포닉산 (methanesulfonic acid)을 천천히 첨가한다. 상기 출발물질인 다이올(diol)이 박막 크로마토그라피로 감지되지 않을 때, 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로의 중화 및 염화메틸렌으로의 추출 과정을 거치게 한다. 상기 유기 추출물을 건조 여과 및 농축시킨 후, 플래시 컬럼 크로마토그라피를 이용하여 바람직한 화합물을 정제한다.

상기 반응식 2의 화학식 2a에서, 페닐 고리는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 치환체를 하나 내지 다섯 개 가질 수 있다.

화학식 2로 표시되는 디카바메이트의 카바메이트 단위기가 동일할 경우, 즉 R₃=R₅이며 R₄=R₆일 경우, 원하는 화합물은 하기 반응식 3에 게시된 합성방법에 의해 제조할 수 있다. 페닐 고리에 할로겐 치환기가 있는 2-페닐-1,2-에탄디올을 디클로로메탄 (dichloromethane)에 용해시킨 후 2당량의 카보닐 디이미다졸(carbonyl diimidazole)로 처리한다. 반응 혼합물을 출발물질이 박막크로마토그라피에 의해 관찰되지 않을 때까지 교반한 후, 과량의 아민 (R₃R₄NH)으로 처리한다. 반응이 종료될 때까지는 전형적으로 24시간 이상이 소요된다. 상례적인 수세 후, 원하는 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 얻는다.

하기 반응식 3의 화학식 2b에서, 페닐 고리에 치환된 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 하나 내지 다섯 개이고, R₃ 와 R₄는 각각 수소 또는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 니트로 또는 시안기로 치환된 페닐고리 치환체를 임으로 갖는 탄소 1내지 4개의 직쇄 또는 분쇄 알킬기이다.

[반응식 3]

상기 화학식 2으로 표시되는 디카바메이트의 두 카바메이트 단위기가 다를 경우에는, 원하는 화합물을 반응식 1에 게시된 방법에 의하여 합성된 화학식 1로 표시되는 단일 카바메이트를 출발물질로 사용하여, 하기 반응식 4에 게시된 방법에 의해 합성할 수 있다. 화학식 1로 표시되는 화합물 군의 한 2-페닐-1,2-에탄디올 단일 카바메이트를 약 1당량의 카보닐 디이미다졸로 처리한다. 반응 혼합물을 출발물질이 박막 크로마토그라피로 관찰되지 않을 때까지 교반하고, 과량의 아민(R₅R₆NH)으로 처리한다. 반응이 종료될 때까지는 전형적으로 24시간 이상이 소요된다. 상례적인 수세 후, 원하는 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 얻는다.

하기 반응식 4의 화학식 2c에서, 페닐 고리에 치환된 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 하나 내지 다섯 개이고, R₁, R₂, R₅ 및 R₆은 각각 수소 또는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 니트로 또는 시안기로 치환된 페닐고리 치환체를 임의로 갖는 탄소 1 내지 4개의 직쇄 또는 분쇄 알킬기이다.

[반응식 4]

중추신경계의 질환, 특히 경련, 간질, 뇌졸중 및 근육경련에 본 발명의 화합물을 사용할 때에는, 상기 화합물을 구강투여하는 것이 바람직하다. 이러한 화합물은 구강투여 시에 흡수성이 뛰어나므로 일반적으로 비 경구적 투여에 의존할 필요가 없다. 구강 투여를 위해, 본 카바메이트 화합물은 약제학적으로 사용되는 담체와 결합되는 것은 바람직하다.

담체와 본 발명의 화합물과의 비율은 중추신경계에 대한 약효의 발현에 결정적인 것은 아니며, 상기 조성물을 캡슐(capsule)에 채우거나 타블렛(tablet)으로 제조하느냐에 따라 그 조성이 상당히 변할 수 있다. 타블렛으로 제조하는 경우, 적어도 약제학적으로 활성이 있는 성분만큼의 약제학적인 담체를 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 여러 음용이 가능한 약제학적 담체 또는 이의 혼합물은 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체에는 락토즈(lactose), 디베이직(dibasic) 인산 칼슘 및 옥수수 전분의 혼합물이 있다. 그밖에 약제학적으로 적합한 성분에는 스테아릭산 마그네슘(magnesium stearate)와 같은 윤활제 등이 추가될 수 있다.

본 발명이 청구하는 화합물의 간질치료제로서의 유용성은 부분발작(partial seizure)에 대한 경련방지제의 약리학적 선별방법으로 잘 확립되어 있는 MES (Maximal ElectroShock) 방법에 의하여 규명하였으며, 그 결과를 표 1에 기재하였다.

경련방지제를 선별하기 위한 MES 방법의 절차는 다음과 같다. 화합물의 투약용액을 식염수를 사용하여 준비하고, 실험동물인 쥐(CF-1 종자)에 경구 투여한다. 투여시점으로부터 일정 시간이 경과한 후, MES를 IITC Life Science사의 11A Shocker 기기를 사용하여 50mA-60Hz 조건에서 0.2초간 안구전극을 통하여 쥐에 가하였다. MES를 가한 조건에서, 쥐가 뒷발을 강하게 뻗는 현상이 없으면 경련방지제에 의해 보호되었다고 간주하였다. 중간 약효투여 수준 (ED50)은 3개의 다른 투약수준에서 한 수준당 6마리 이상의 쥐를 사용하여 얻었다. ED50값이 작은 화합물이 경련방지제로서 약효가 있는 것이다.

[표 1]

Dunham ana Miya 방법 (Dunham, N.W. and Miya, T.S.: A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J. Amer. pharm. Ass., sci Ed. 46, 208-209 (1957))에서는 중간 신경독성 투여량(the median neurotoxic dose, TD 50) 시험을 도입하였다. Dunham 과 Miya(1957)는 동물의 능력을 회전자에 남아있는 것으로 하여 마우스 및 랫트에 대한 시험 화합물의 신경학적 결점 또는 신경독성을 측정하기 위한 간단하면서 효율적인 방법을 고안하였다. TD50은 실험 동물의 50%가 회전자 시험에 실패하는, 다시 말해서 1분의 시험기간 동안 일회 이상 실패하는 투여량으로 정의된다. ED50에 대한 TD50의 비는 보호 지수 (Protective Index)라 불리우며, 약제학적 효능 및 신경독성을 비교할 때 유용한 매개 변수로 제공된다. 본 연구의 결과를 하기 표 2에 기재하였다.

[표 2]

하기 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

카바메이트 화합물의 합성에 사용된 다이올(diol)을 해당되는 스티렌계 화합물로부터 이중수산화반응 (dihydroxylation)으로 합성하였다. 광학활성이 있는 다이올의 경우에는 Sharpless의 비대칭 이중수산화반응 (asymmetric dihydroxylation) 촉매를 사용하였다.

실시예 1. (DL)-(2-(2-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸) 옥소카복사미드:

치환체가 없는 디카바메이트 화합물 합성의 일반적인 합성방법

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올을 테트라하이드로퓨란 (115mL)에 용해시킨 후, 시안산 나트륨 (9.0g) 및 메탄술폰산 (9.5mL)을 얼음 중탕하에서 가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 18시간 교반하고, 테트라하이드로퓨란-디클로로메탄 혼합물로 추출시킨 후 5% 수산화 나트륨 수용액으로 수세하고, 황산 나트륨으로 건조시키며, 여과시키고, 농축시킨 후 플래시 칼럼 크로마토그라피를 이용하여 정제하여 흰 고체를 제조하였다. 에탄올-에테르 혼합물에서 재결정하여 분석적으로 순수한 (DL)-(2-(2-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드(녹는점: 190℃)를 합성하였다.

실시예 2. (R)-(2-(2-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (R)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올(3.0 g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 (R)-(2-(2-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드 (2.1g, 수율 46%, 녹는점 172∼174℃, [α]_D=84.9(c=2.70, DMF))를 합성하였다.

실시예3. (S)-(2-(2-클로로페닐)-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탈디올 대신에 (S)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 (S)-(2-(2-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드 (1.6g, 수율 35%, 녹는점 167∼169℃, [α]_D=-84.1 (c=2.27, DMF))를 합성하였다.

실시예4. (DL)-(2-(3-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (DL)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 (DL)-(2-(3-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드 (2.41g, 수율 80%, 녹는점 188∼190℃)를 합성하였다.

실시예 5. (DL)-(2-(4-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (DL)-1-p-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 (DL)-(2-(4-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드 (1.97g, 수율 38%, 녹는점 146∼148℃)를 합성하였다.

실시예 6. (R)-(2-(4-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (R)-1-p-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 (R)-(2-(4-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드 (2.53g, 수율 84%, 녹는점 178∼180℃, [α]_D=-24.38(c=2.60, 메탄올))를 합성하였다.

실시예 7. (S)-(2-(4-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (S)-1-p-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 (S)-(2-(4-클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드 (2.04g, 수율 68%, 녹는점 177∼179℃, [α]_D=25.56 (c=2.75, 메탄올))를 합성하였다.

실시예 8. (DL)-(2-(2,6-디클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (DL)-1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 (DL)-(2-(2,6-디클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드 (1.71g, 수율 40%, 녹는점 160∼162℃)를 합성하였다.

실시예 9. (R)-(2-(2,6-디클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (R)-1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 (R)-(2-(2,6-디클로로페닐)-2-카바모일옥시에틸)옥소카복사미드 (7.40g, 수율 52%, [α]_D=36.01 (c=2.58, 메탄올))를 합성하였다.

실시예 10. (R)-(2-(2-클로로페닐)-2-(N-메틸카바모일옥시에틸)옥소카복사미드:

단일치환체를 갖는 디카바메이트 화합물의 일반적인 합성방법

(R)-(2-(2-클로로페닐-2-히드록시에틸)옥소카복사미드 (1.2g, 5.56mmol)와 테드라히드로퓨란 (4ml) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (1.0g, 6.12mmol)을 5℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 상온까지 반응온도가 오르게 하며, 그후 45분간 교반하였다. 메틸아민 (2M THF 용액 5.6mL)를 5℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 교반하고, 초산에틸로 추출한 후, 0.5N 염산수용액, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 소금수용액으로 차례로 세척하였다. 추출용액을 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여 증류한 후 플래시 크로마토그라피로 정제하여 흰 고체 (1.4g, 수율 93%, 녹는점 128∼130℃, [α]_D=0.937 (c=2.49, 메탄올))를 얻었다.

실시예 11. (R)-(2-(2-클로로페닐)-2-(N-이소프로필카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

메틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 (R)-(2-(2-클로로페닐)-2-(N-이소프로필카바모일옥시에틸)옥소카복사미드 (1.0g, 수율 62%, 녹는점 163∼165℃,[α]_D=3.99 (c=2.10, 메탄올))를 합성하였다.

실시예 12. (R)-(2-(2-클로로페닐)-2-(N-시클로프로필카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

메틸아민 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방법으로 (R)-(2-(2-클로로페닐)-2-(N-시클로프로필카바모일옥시에틸)옥소카복사미드 (1.60g, 수율 96%, 녹는점 111∼113℃, [α]_D=2.39 (c=2.25, 메탄올))를 합성하였다.

실시예 13. (R)-N-메틸(2-(2-클로로페닐)-2-(N-메틸카바모일옥시에틸)-옥소카복사미드.

N,N'-이중치환된 디카바메이트 화합물의 일반적인 합성방법

1,1'-카보닐디이미다졸 (4.13g, 25.5mmol)의 테트라히드로퓨란(10 ml) 용액에 (R)-2-클로로페닐-1,2-에탄디올 (2.0g, 11.6mmol)의 테드라히드로퓨란 용액을 5℃에서 약 20분간 서서히 가하였다. 상온에서 1시간 교반 후, 5℃에서 메틸 아민 (23.2mL, 2M THF 용액, 46.4mmol)을 가하였다. 상온에서 18시간 교반 후, 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하고, 플래시 크로마토그라피로 정제하여 흰고체(2.03g, 수율 61%, 녹는점 152∼154℃)을 얻었다.

실시예 14. (R)-N-이소프로필(2-(2-클로로페닐)-2-(N-이소프로필카바모일옥시에틸)옥소카복사미드

메틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법으로 (R)-N-이소프로필(2-(2-클로로페닐)-2-(이소프로필카바모일옥시에틸)-옥소카복사미드 (3.50g, 수율 88%, 녹는점 151∼153℃, [α]_D=1.33(c=2.63, 메탄올))를 합성하였다.

실시예 15. (R)-N-페닐(2-(2-클로로페닐)-2-(N-페닐카바모일옥시에틸)-옥소카복사미드

메틸아민 대신에 아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법으로 (R)-N-페닐(2-(2-클로로페닐)-2-(페닐카바모일옥시에틸)-옥소카복사미드 (2.74g, 수율 57%, 녹는점 46∼48℃)를 합성하였다.

실시예 16. (R)-N-벤질(2-(2-클로로페닐)-2-(N-벤질카바모일옥시에틸)-옥소카복사미드

메틸아민 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법으로 (R)-N-벤질(2-(2-클로로페닐)-2-(N-벤질카바모일옥시에틸)-옥소카복사미드 (2.88g, 수율 76%, 녹는점 80∼82℃)를 합성하였다.

실시예 17 (DL)-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드:

단일카바메이트 화합물의 일반적인 합성방법

진공증류장치가 부착된 50mL의 둥근 바닥 플라스크에 (DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에틴디올 (10.98g), 디에틸 카보네이트 (10.25mL) 및 메톡시 나트륨(305mg)을 넣고, 이 반응 혼합물을 자기 교반장치로 교반하며 기름 중탕에서 135℃로 가열하였다. 부생성물인 에틸알코올을 리시버 플라스크(receiver flask)에 포집하였다. 에탄올을 약 10mL정도 포집한 후, 상기 반응 혼합물에 남아있는 잔류 에틸 알코올을 진공증류를 통해 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 디클로로메탄(40mL)에 용해시킨 후, 포화 소금 수용액 (15mL)으로 수세하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키며, 여과시킨 다음 진공상태에서 농축하여 (DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 카보네이트 (12.58g, 수율 100%)를 합성하였다.

자기 교반장치가 장착된 200mL의 둥근 바닥 플라스크에 액화 암모니아 약 12mL를 섭씨 -78도에서 농축시킨 후, (DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 카보네이트 (6.0g)의 메탄올 (200mL) 용액을 서서히 가하였다. 상기 반응혼합물의 온도를 서서히 상온으로 올리고 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 상태에서 농축시켰다. 크로마토그라피로 정제한 후 (DL)-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시틸)옥소카복사미드 (1.97g, 수율 30%, 녹는점 100℃)을 합성하였다.

실시예 18. (R)-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (R)-o-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 (R)-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드 (3.35g, 수율 45%, 녹는점 133℃, [α]_D=63.9 (c=2.22, 메탄올))를 합성하였다.

실시예 19. (S)-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (S)-o-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 (S)-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드 (3.89g, 수율 52%, 녹는점 133℃, [α]_D=64.9 (c=2.69, 메탄올))를 합성하였다.

실시예 20. (DL)-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-o-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (DL)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17에 표기된 방법과 동일한 방법으로 정량적인 수율로 (DL)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올 카보네이트를 합성하였다.

자기교반장치가 부착된 250mL의 둥근바닥 플라스크에서, (DL)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올 카보네이트 (10.95g)을 메탄올 (60mL)에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 얼음 중탕으로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 수산화 암모늄 (30mL, 28∼30%)을 가하고, 이 반응물을 1시간 또는 박막 크로마토그라피로 반응 종료가 확인 될 때까지 교반하였다. 과량의 수산화 암모늄 및 메탄올을 진공 상태에서 제거함으로써 흰 고체를 제조하였다. (DL)-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드 (1.25g, 수율 10%, 녹는점 90℃)를 플래시 칼럼 크로마토그라피를 이용하여 정제하였다.

실시예 21. (R)-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (R)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일한 방법으로 (R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드 (1.77g, 수율 45%, 녹는점 114∼116℃)를 합성하였다.

실시예 22. (S)-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (S)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일한 방법으로 (S)-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드 (1.36g, 수율 25%, 녹는점 117∼119℃, [α]_D=12.88 (c=2.30, 메탄올))를 합성하였다.

실시예 23. (R)-(2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (R)-1-p-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일한 방법으로 (R)-(2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드 (1.15g, 수율 31%, 녹는점 110∼112℃)를 합성하였다.

실시예 24. (S)-(2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (S)-1-p-클로로페닐-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일한 방법으로 (S)-(2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드 (1.14g, 수율 30%, 녹는점 110∼112℃, [α]_D=18.62 (c=2.40, 메탄올))를 합성하였다.

실시예 25. (DL)-(2-(2,6-디클로로페닐)-2=히드록시에틸)옥소카복사미드

(DL)-1-m-클로로페닐-1,2-에탄디올 대신에 (DL)-(1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-에탄디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 동일한 방법으로 (DL)-(2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)옥소카복사미드 (1.05g, 수율 43%, 녹는점 120∼122℃)를 합성하였다.

본 발명에 따른 화합물은 중추 신경계 질환의 치료, 특히 경련방지제, 간질 치료제, 신경보호제 및 근육 이완제로서의 효과가 있다.

Claims

화학식 1로 표시되는 2-페닐-1,2-에탄디올 카바메이트 화합물의 한 광학이성체가 우세하게 존재하는 광학이성질체 혼합물 및 순수 광학 이성질체.

[화학식 1]

여기서, 페닐고리에 치환된 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 할로겐 원자 하나 내지 다섯 개이며, R₁ 및 R₂ 는 각각 수소 또는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 니트로 또는 시안기로 치환된 페닐고리 치환체를 임의로 갖는 탄소 1 내지 4개의 직쇄 또는 분쇄 알킬기이다.
제 1항에 있어서, 상기 한 광학 이성체가 약 90% 이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 한 광학 이성체가 약 98% 이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 R₁ 및 R₂ 가 모두 수소임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 R₁ 및 R₂ 가 모두 수소이며, 상기 페닐고리의 X가 하나 내지 다섯 개의 염소 원자로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 R₁ 및 R₂ 가 모두 수소이며, 상기 페닐고리의 X가 하나의 염소 원자로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 R₁ 및 R₂가 모두 수소이며, 상기 페닐고리의 X가 오르소의 위치에서 하나의 염소원자로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
경련 또는 간질을 치료하기 위하여 활성성분으로 유효량의 제 1항의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경련 또는 간질 치료를 위한 약제학적 조성물.
경련 또는 간질 치료를 필요로하는 인간을 제외한 포유류에 제 8항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 인간을 제외한 포유류에서 경련방지 또는 간질치료의 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 2로 표시되는 2-페닐-1,2-에탄디올 카바메이트 화합물의 한 광학이성체가 우세하게 존재하는 광학이성질체 혼합물 및 순수 광학 이성질체.

[화학식 2]

여기서, 페닐고리에 치환된 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 할로겐 원자 하나 내지 다섯 개이며, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 은 각각 수소 또는 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 니트로 또는 시안기로 치환된 페닐고리 치환체를 임의로 갖는 탄소 1 내지 4개의 직쇄 또는 분쇄 알킬기이다.
제 10항에 있어서, 상기 한 광학 이성체가 약 90% 이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, 상기 한 광학 이성체가 약 98% 이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, 상기 R₃, R₄, R₅, 및 R₆이 모두 수소임을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, 상기 R₃, R₄, R₅, 및 R₆이 모두 수소이며, 상기 페닐고리의 X가 하나 내지 다섯 개의 염소 원자로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, 상기 R₃, R₄, R₅, 및 R₆이 모두 수소이며, 상기 페닐고리의 X가 하나의 염소 원자로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, 상기 R₃, R₄, R₅, 및 R₆이 모두 수소이며, 상기 페닐고리의 X가 오르소 위치에서 하나의 염소 원자로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
경련 또는 간질을 치료하기 위하여 활성성분으로 유효량의 제 11항의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경련 또는 간질 치료를 위한 약제학적 조성물.
경련 또는 간질 치료를 필요로하는 인간을 제외한 포유류에 제 18항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 인간을 제외한 포유류에서 경련방지 또는 간질치료의 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 R₁ 및 R₂는 모두 수소이고, 한 광학이성체가 약 90%이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R₁ 및 R₂는 모두 수소이고, 상기 페닐 고리의 X가 하나 내지 다섯 개의 염소 원자로 치환되고, 한 광학이성체가 약 90% 이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R₁ 및 R₂는 모두 수소이고, 상기 페닐 고리의 X가 하나의 염소 원자로 치환되고, 한 광학이성체가 약 90% 이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R₁ 및 R₂는 모두 수소이고, 상기 페닐 고리의 X가 오르소 위치에서 하나의 염소 원자로 치환되고, 한 광학이성체가 약 90% 이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, 상기 R₃, R₄, R₅, 및 R₆이 모두 수소이고, 한 광학이성체가 약 90% 이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, 상기 R₃, R₄, R₅, 및 R₆이 모두 수소이고, 상기 페닐고리의 X가 하나 내지 다섯 개의 염소 원자로 치환되고, 한 광학이성체가 약 90% 이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, 상기 R₃, R₄, R₅, 및 R₆이 모두 수소이고, 상기 페닐고리의 X가 하나의 염소 원자로 치환되고, 한 광학이성체가 약 90% 이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서, 상기 R₃, R₄, R₅, 및 R₆이 모두 수소이고, 상기 페닐고리의 X가 오르소 위치에서 하나의 염소 원자로 치환되고, 한 광학이성체가 약 90%이상 존재함을 특징으로 하는 화합물.