CH630608A5 - Procedes de preparation de derives actifs de l'uree. - Google Patents

Description

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés de l'urée doués d'activités pharmacologiques.

Les composés pharmacologiquement actifs préparés selon l'invention sont représentés par la formule générale:

Ri o

R.

R2-C-NH-C-N

r3

/ \

(I)

R<

25

30

40

T1

r2-c-nh2

(iv)

r,

55

avec la nitro-urée.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'isocyanate de formule II est ajouté à l'amine de formule III dans le solvant.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction entre les composés II et III a lieu à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébulli-tion du solvant.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant de la réaction entre les composés II et III est l'eau, l'éther éthylique, l'heptane, le benzène ou le toluène.

7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'amine de formule IV est ajoutée à l'isocyanate de formule V dans le solvant.

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dans laquelle Rls R2 et R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 et Rs, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Rx, R2 et R3 étant pris de façon que:

a) un seul de ces groupements puisse représenter un radical alkényle ou alkynyle ayant une liaison insaturée en position a,ß par rapport au radical méthylurée; dans ce cas, chacun des deux autres groupements représente un radical alkyle;

b) la somme de leurs atomes de carbone ne soit jamais inférieure à 4. Parmi les composés de formule I, certains d'entre eux possèdent un carbone asymétrique.

L'invention concerne, pour de tels composés, la préparation aussi bien des mélanges racémiques que des isomères optiques correspondants.

Comme on le décrira plus en détail par la suite, on a constaté que les dérivés de l'urée de formule I sont doués de remarquables propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre utiles en médecine humaine et vétérinaire.

En particulier, on a découvert que les composés de l'invention présentent de très intéressantes propriétés psychotropes, notamment des propriétés tranquillisantes englobant des activités anxiolytiques et antiagressives.

L'administration journalière sera de préférence de 400 à 1200 mg de principe actif à un être humain de 60 kg.

Parmi les composés de formule I, certains sont des produits connus, ayant été spécifiquement décrits dans des brevets ou publications antérieurs.

On peut citer, par exemple, la (di-n-butyl-1,1 n-pentyl)-l urée, laquelle a été décrite dans le brevet américain N° 3847981, de même que les (diméthyl-1,1 n-butyl)-l urée, (diméthyl-1,1 n-propyl)-l urée, (méthyl-1 éthyl-1 n-propyl)-l urée, (diméthyl-1,1 n-pentyl)-l urée, (tétraméthyl-1,1,3,3 n-butyl)-l urée, (tétraméthyl-1,1,3,3 n-pentyl)-l urée et (diméthyl-1,1 éthyl)-l urée.

Aucune activité pharmacologique quelle qu'elle soit n'a été mentionnée dans ce brevet concernant les susdits dérivés.

Dans «Chemical Abstracts», 80,74,36814j, on cite quelques dérivés de la (propyn-2 yl)-l urée à savoir la (diméthyl-1,1 propyn-2 yl)-l urée, la (méthyl-1 éthyl-1 propyn-2 yl)-l urée et la (méthyl-1 n-propyl-1 propyn-2 yl)-l urée sans aucune mention de propriétés pharmacologiques les concernant.

De même, le brevet américain N° 3852473 décrit la (diméthyl-1,1 éthyl)-l urée, la (diméthyl-1,1 propyl)-l urée et la (méthyl-1 éthyl-1 propyl)-l urée.

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Ce brevet américain, qui couvre également de façon uniquement générique l'ensemble des autres dérivés de formule I ci-dessus, enseigne que les composés y mentionnés peuvent constituer des agents capables d'induire la polyphagie et d'accélérer la croissance chez des animaux, par exemple chez le bétail.

Ces propriétés n'ayant été vérifiées qu'au niveau des trois dérivés de l'urée mentionnés ci-dessus, rien ne permet d'affirmer que tous les dérivés faisant l'objet de ce brevet américain possèdent bien les propriétés revendiquées.

Par ailleurs, des dérivés de formule I peuvent être considérés comme de nouveaux produits, car ils n'ont été ni cités ni décrits dans l'état de la technique.

En conséquence, l'invention concerne la préparation, en tant que nouveaux produits, des dérivés de l'urée de formule générale I dans laquelle R, et R2, qui sont identiques, représentent chacun éthyle ou n-propyle, R3 représente éthyle, n-propyle, isopropyle, méthyl-2 propyle, allyle, éthynyle, propyn-1 yle ou butyn-1 yle, R4 représente hydrogène, méthyle, allyle ou propargyle, et R5 représente hydrogène ou méthyle.

Les composés de formule I ci-dessus sont préparés en faisant réagir dans un solvant approprié, tel que par exemple l'eau, l'éther, l'heptane, le benzène, le toluène, un isocyanate de formule générale:

T1

r2-c-n=c=o (ii)

I

Ra dans laquelle R1( R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, avec un composé de formule générale:

R4-NH-RS (III)

dans laquelle R+ et R5 ont la même signification que dans la formule I, ce qui fournit le composé désiré de formule I.

Suivant une mise en œuvre préférée des réactifs, on ajoutera l'isocyanate de formule II au composé de formule III en solution dans le solvant choisi.

En ce qui concerne la température de réaction, celle-ci pourra être comprise entre la température ambiante et la température d'ébulli-tion du solvant utilisé.

Dans le cas du composé de formule III, pour laquelle R4 et R5 représentent chacun hydrogène, c'est-à-dire l'ammoniac, ce réactif pourra être utilisé en solution aqueuse ou dans un solvant organique tel que le dioxanne.

D'une autre manière, les composés de formule I, dans laquelle R4 et R5 représentent chacun hydrogène, sont obtenus en faisant réagir un dérivé de méthylamine de formule générale:

T1

R2-C-NH2 (IV)

Rs dans laquelle Rj, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, avec la nitro-urée, ce qui permet d'obtenir le composé désiré.

Avantageusement, la réaction sera effectuée dans l'eau en chauffant les réactifs en présence à une température comprise entre 30 et 70° C, de préférence aux environs de 50° C.

Cette dernière méthode sera utilisée, en particulier, pour la préparation des dérivés d'urée de l'invention comportant une liaison insaturée en position <x,ß par rapport au radical méthylurée tri-substitué.

De même, les composés de formule I dans laquelle R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et Rs représente hydrogène, sont également préparés en faisant réagir, dans un solvant approprié tel que par exemple l'éther, un dérivé de méthylamine de formule IV ci-dessus avec un isocyanate de formule générale:

R4-N=C=0 (V)

dans laquelle R4 a la signification donnée ci-dessus, ce qui permet d'obtenir le composé désiré.

La température de réaction, variable suivant les réactifs en présence, sera, de préférence, comprise entre la température ambiante et 110°C.

Suivant une mise en œuvre préférée des réactifs, on ajoutera l'amine de formule IV à l'isocyanate de formule V en solution dans le solvant choisi.

Parmi les composés de formules II et IV, certains ont été spécifiquement décrits dans le brevet belge N° 815273. Les autres composés de formules II et IV peuvent être préparés par les méthodes décrites dans le brevet belge précité.

On connaît des dérivés de l'urée ayant des propriétés pharmacologiques au niveau du système nerveux central, en particulier des propriétés tranquillisantes, anxiolytiques, relaxantes musculaires, sédatives, hypnotiques ou anticonvulsivantes.

Parmi ces dérivés, certains sont commercialisés, comme la phénylacétylurée, la bromodiéthylacétylurée et l'a-bromo-isovaléryl-urée; d'autres ont été décrits dans des publications ou brevets antérieurs, par exemple dans les brevets américains Nos 2999110 et 3110728, le brevet britannique N° 1056833, le brevet français N° 5341M ainsi que le brevet N° 21573 de l'Allemagne démocratique.

Les dérivés de l'urée mentionnés dans les brevets précédents, pour lesquels une activité tranquillisante ou anxiolytique a été citée, se caractérisent par la présence, au sein de leur molécule, d'hétéro-atomes en plus de ceux composant le radical urée. Comme hétéroatome, on peut citer, par exemple, des atomes d'halogène ou d'oxygène essentiellement sous la forme de radicaux carbonyles ou hydroxyles.

D'autre part, on a décrit, dans «Arch. int. Pharmacodyn.», 219, 103-115 (1976), la tert.-butylurée comme agent anticonvulsivant, hypnotique, sédatif et potentialisateur des effets hypnotiques des barbituriques. De même, on a décrit, dans «Arch. int. Pharmacodyn.», 208,204-212 (1974), la n-butylurée, laquelle présente des propriétés semblables à celles mentionnées ci-dessus pour la tert.-butylurée.

Néanmoins, aucune allusion n'est faite dans ces publications à l'éventualité de propriétés anxiolytiques ou antiagressives au niveau de la n-butyl- et de la tert.-butylurée.

Par ailleurs, on a décrit, dans «Chimie Thérapeutique», N° 4, pp. 412 à 418, cinq dérivés de l'urée dont la (méthyl-1 propyl-2 pentyl)-l cyclohexyl-3 urée. La référence en question mentionne également que divers tests pharmacologiques ont été effectués avec les composés y décrits, donc avec les cinq dérivés de l'urée dont il est question précédemment. Aucune activité tranquillisante de type anxiolytique ou antiagressif n'a été signalée les concernant.

On a maintenant découvert, de façon tout à fait imprévisible, que les dérivés de l'urée de formule I ayant une structure chimique proche de la (méthyl-1 propyl-2 pentyl)-l cyclohexyl-3 urée, de la tert.-butyl-urée et de la n-butylurée, c'est-à-dire se caractérisant par l'absence d'hétéroatomes mais par la présence de radicaux uniquement hydrocarbonés de type aliphatique, présentent de remarquables propriétés anxiolytiques et antiagressives.

Cette constatation est d'autant plus surprenante que des dérivés trisubstitués de méthylurée analogues aux composés de formule I, comportant en position 3 un radical généralement présent dans les dérivés de l'urée actifs comme tranquillisants ou anxiolytiques, ont été trouvés inactifs ou pratiquement dénués d'activité anxiolytique ou antiagressive. Comme exemple de tels composés, on peut citer les (di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l benzoyl-3 ou acétyl-3 urées.

Qui plus est, on a trouvé que les propriétés anxiolytiques présentées par les composés de formule I se manifestent à des doses inférieures aux doses provoquant des effets sur le comportement et la motricité, ce qui n'était absolument pas prévisible d'après l'état de la technique et en particulier d'après le B.S.M. français N° 5341 M. En effet, les dérivés couverts par ce B.S.M. sont présentés comme possédant des propriétés anxiolytiques à des doses sédatives.

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60

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Cette dissociation entre les effets anxiolytique, d'une part, et sédatif, d'autre part, mise en évidence chez les composés de formule I constitue un avantage indéniable par rapport aux composés du B.S.M. en question et à certains produits commercialisés comme le diazépam ou le méprobamate.

On sait en effet que, parmi les inconvénients les plus courants rencontrés avec de tels tranquillisants, une certaine somnolence et une perte de la capacité de concentration ne sont pas les moins fréquents. Pour cette raison, le diazépam ou le méprobamate doivent être maniés avec prudence en cure ambulatoire par des patients exerçant une activité professionnelle exigeant une attention soutenue ou par les conducteurs de véhicules.

Au contraire, les composés de formule I, ne présentant pas d'activité sédative ou hypnotique aux doses utiles sur l'anxiété, représenteront un progrès certain sur la thérapeutique actuelle et permettront donc aux patients, en respectant leur niveau de vigilance, d'échapper à un certain nombre de contre-indications aux traitements actuels par les anxiolytiques.

Une autre caractéristique présentée par les composés décrits ici est leur très faible toxicité. Cet avantage est particulièrement important en psychiatrie où les tendances suicidaires sont particulièrement fréquentes.

Finalement, les composés de formule I, s'étant révélés dépourvus de propriétés anticholinergiques centrales ou périphériques, ne présenteront pas, aux doses tranquillisantes, d'effets secondaires inhérents à ce type d'activité tels que sécheresse de la bouche,

troubles de l'accommodation, sueurs, tachycardie.

Dans cette optique, les composés de formule I constitueront une ajoute précieuse à l'arsenal thérapeutique d'agents dont doit disposer le médecin et, à la rigueur, pourront remplacer utilement l'un ou l'autre agent devenu inefficace pour une raison quelconque, telle que modification de l'état du malade ou accoutumance.

Le composé qui s'est révélé particulièrement utile comme anxiolytique et antiagressif est la (di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l urée ou tri-n-propylméthylurée.

Des tests pharmacologiques complémentaires effectués avec le composé préféré obtenu selon l'invention ont montré qu'une dose non sédative de celui-ci potentialise l'effet hypnotique des barbituriques et l'effet sédatif de tranquillisants tels que le méprobamate et le diazépam. Par contre, le composé préféré ne potentialise que faiblement les effets de l'éthanol.

D'autre part, le composé préféré n'a aucune action cardio-vasculaire ou respiratoire notable. Ainsi, on a pu montrer qu'aux doses de 100 et 200 mg/kg par voie intrapéritonéale, le composé préféré ne modifie pas la pression artérielle systémique, la fréquence cardiaque et la fréquence respiratoire du rat anesthésié.

De même, à la dose de 100 mg/kg par voie intrapéritonéale, le composé préféré est sans influence sur l'hypotension et la bradycar-die provoquées par l'acétylcholine chez le rat. L'injection intrapéritonéale d'une dose double, c'est-à-dire 200 mg/kg, ne modifie ni les effets a-adrénergiques de l'épinéphrine ni ses effets p-adrénergiques.

Le composé préféré, ne présentant pas ces effets secondaires, n'entraînera donc ni troubles cardiaques ni troubles de la tension artérielle.

Des essais pharmacologiques ont été effectués en vue de mettre en évidence la toxicité des composés de formule I ainsi que la présence des différentes propriétés capables de les rendre utiles comme tranquillisants.

A titre d'exemple, on a mentionné, par la suite, les résultats obtenus avec quelques-uns des composés de formule I, à savoir:

(Di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l urée (composé A).

(Di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl)-l urée (composé B).

(Diéthyl-1,1 propyn-2 yl)-l urée (composé C).

(Di-n-propyl-1,1 butyn-2 yl)-l urée (composé D).

(Di-n-propyl-1,1 butén-3 yl)-l urée (composé E).

(Diéthyl-1,1 n-propyl)-l urée (composé F).

(Méthyl-1 éthyl-1 pentyl)-l urée (composé G).

(n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butyl)-l urée (composé H).

(Di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l diméthyl-3) urée (composé I). (Di-n-butyl-1,1 n-pentyl)-1 urée (composé J).

(Di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l méthyl-3 urée (composé K). (Di-n-propyl-1,1 butén-3 yl)-l méthyl-3 urée (composé L). (Di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l (propyn-2 yl)-3 urée (composé M). (Di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l (propên-2yl)-3 urée (composé N). (Di-n-propyl-1,1 méthyl-3 n-butyl)-l urée (composé P).

I. Action sur le comportement Neurotoxicité

Le test employé est celui du rota rod selon Boissier («Thérapie», 1958, XIII, pp. 1074-1118).

Il a pour but d'apprécier l'aptitude de souris à coordonner leurs mouvements en vérifiant leurs possibilités de se maintenir sur une tige tournant à la vitesse de 4 t/min pendant 2 min. Le test est effectué 30 min après l'administration du composé à étudier par voie orale et on note le pourcentage d'échecs au test.

Les résultats obtenus avec des composés de formule I sont énumérés ci-après:

Composé

Dose administrée (mg/kg)

% d'échecs

A

175

0

600

30

C

370

50

D

250

50

J

500

0

K

600

0

M

635

0

N

720

0

P

690

0

L'intérêt que présente ce test est double. En effet, l'échec au test commence à traduire une très fine atteinte des fonctions neuromusculaires indiscernables par un autre moyen. D'autre part, ce test sert de base de comparaison pour établir des index avec les résultats d'autres essais.

Des tests complémentaires de comportement ont été effectués avec le composé A, lequel, par exemple, a montré une diminution non significative de 12% de l'activité motrice spontanée chez la souris durant une période de 60 min après administration d'une dose de 175 mg/kg par voie orale. Ce test est décrit dans le brevet français No 2190445.

Au test de la traction («Psychotropic Drugs», 1957,373-391), lequel apprécie les fonctions d'équilibration ainsi que le tonus et la force musculaires, la DES0 déterminée 60 min après l'administration du composé A, c'est-à-dire la dose qui provoque 50% d'échecs au test, est supérieure à 600 mg/kg par voie orale chez la souris.

Finalement, l'activité hypnotique du composé A a été étudiée au moyen du test du réflexe de posture, l'observation des souris étant faite pendant les 4 h qui suivent l'administration du produit par voie orale.

Dans ces conditions, on n'a enregistré aucune perte du réflexe de posture jusqu'à la dose maximale étudiée, soit 1000 mg/kg.

II. Détermination des propriétés tranquillisantes

A. Action anxiolytique

On a démontré l'activité anxiolytique au moyen du test de la bataille électrique («J. Pharmacol. Exp. Therap.», 1959,125,28) et du test des quatre plaques («European J. Pharmacol.», 1968,4,141-151).

a) Test de la bataille électrique

Une paire de souris réagit dans certaines conditions à une stimulation électrique par une série de combats qui sont le reflet de l'anxiété ressentie par les animaux à la suite de la punition électrique.

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15

20

25

30

35

.40

45

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55

60

65

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Cette anxiété s'exprime par une lutte avec l'autre animal qui est rendu responsable.

Pour cette raison, le test suivant peut être considéré comme un test d'action anxiolytique.

Il consiste à placer dans une enceinte deux souris préalablement soumises à une diète hydrique et à leur envoyer des stimulations électriques variant de 40 à 80 V suivant la sensibilité de l'animal.

L'essai est réalisé avec des animaux témoins, puis avec les mêmes animaux traités, 30 min avant le test, par une dose d'un composé de l'invention.

On note le nombre de combats et on exprime les résultats en pourcentage de diminution du nombre de combats des animaux traités par rapport à celui obtenu avant traitement.

On a obtenu les résultats suivants:

Composé

Dose administrée (mg/kg)

% de diminution

A

58

50

B

56,5

52

C

71

50

D

74

50

E

50

70

F

82

50

G

94

48

H

110

50

I

200

55

J

200

67

K

200

42

L

228

53

M

254

56

N

360

30

P

460

31

Une comparaison effectuée, dans les mêmes conditions expérimentales, avec le diazépam et le méprobamate, a montré qu'aux doses respectives de 0,69 mg/kg et 70 mg/kg, on obtient 50% de protection contre l'anxiété.

Une comparaison supplémentaire effectuée entre le composé A, le diazépam et le méprobamate a montré qu'à la dose respective de chacun de ces produits pour laquelle on obtient 60% de diminution du nombre de combats, aucun échec au test du rota rod n'est enregistré avec le composé A, 12% d'échecs sont enregistrés avec le diazépam et 35% d'échecs avec le méprobamate.

De même, il est possible d'obtenir 80% de diminution du nombre de combats avec le composé A sans enregistrer d'action sur la motricité spontanée, alors qu'avec le diazépam on ne peut pas dépasser 15% de diminution du nombre de combats sans modifier l'activité motrice spontanée. C'est ainsi qu'à la dose de diazépam provoquant 80% de diminution du nombre de combats, on enregistre 40% de diminution de la motricité.

b) Test des quatre plaques

Ce test, spécifique des anxiolytiques, est effectué chez la souris 30 min après l'administration, par voie orale, du composé à étudier.

Il consiste à placer des souris dans une boîte possédant des parois assez élevées et dont le plancher est constitué par quatre plaques carrées de mêmes dimensions séparées par un axe central et électrifiêes alternativement par les pôles positif et négatif du courant électrique. Ces plaques sont séparées par une distance de quelques millimètres. La souris placée dans ce dispositif explore et franchit ainsi successivement les différentes plaques. On note le nombre de franchissements des plaques accomplis pendant 1 min. Lors de l'électrification du dispositif, la souris reçoit une décharge électrique (80 V) chaque fois qu'elle franchit une plaque, ce qui provoque une diminution graduelle de l'exploration avec, finalement, arrêt complet.

Les agents anxiolytiques permettent de rendre les animaux plus ou moins indifférents à la punition électrique et le nombre de plaques franchies par la souris traitée malgré la punition tend alors à se rapprocher du nombre enregistré avec les souris témoins ne recevant pas de punition.

On a calculé le pourcentage de protection contre l'anxiété offert par des composés de l'invention en comparant le nombre de passages punis chez les animaux témoins, d'une part, et les animaux traités, d'autre part. Les résultats suivants ont été enregistrés:

Composé

Dose administrée (mg/kg)

% de protection

A

175

25

C

105

50

E

100

27

F

175

16

G

282

18

H

250

39

I

350

29

K

300

25

A des fins de comparaison, on a pratiqué le test du rota rod et celui de la motricité spontanée avec le diazépam et le méprobamate en utilisant la dose respective de chacun de ces produits qui offre une protection de 25% contre l'anxiété au test des quatre plaques.

Dans cette comparaison, il a été nécessaire d'utiliser la DE25, car il n'est pas possible d'obtenir une DES0 au test des quatre plaques en ce qui concerne le diazépam, les effets sédatifs devenant trop importants au-delà de 2 mg/kg.

Les résultats sont les suivants comparativement à ceux enregistrés pour le composé A :

Composé

Rota rod (% d'échecs)

Motricité spontanée (% de diminution)

A

175 mg/kg

0

12

Diazépam

2 mg/kg

35

57

Méprobamate

79 mg/kg

30

11

D'après ces résultats, le composé A apparaît comme le moins sédatif, en particulier si la comparaison porte sur le pourcentage d'échecs au rota rod.

Ces chiffres montrent qu'il est possible d'obtenir une réponse positive au test des quatre plaques en l'absence de tout effet sédatif avec le composé A, ce qui est impossible avec le méprobamate et le diazépam.

En ce qui concerne le composé K, on a constaté que ce produit est également beaucoup moins sédatif que le diazépam et le méprobamate puisque, à la dose de 300 mg/kg par voie orale chez la souris, laquelle représente la DE2S au test des quatre plaques, le pourcentage d'échecs au test du rota rod est nul.

B. Activité antiagressive

Agressivité de la souris isolée

Si on soumet une souris mâle à un isolement en cage individuelle de trois semaines à un mois, celle-ci attaque spontanément tout autre animal de la même espèce mis en sa présence.

On isole des souris pendant la période nécessaire pour les rendre spontanément agressives. On réunit alors des paires d'animaux constituées d'une souris agressive et d'une souris naïve et on compte le nombre d'attaques de la souris agressive pendant 3 min.

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10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630 608

6

Chaque lot est constitué par cinq couples d'animaux.

On traite alors, par voie orale, les souris agressives de chaque lot à l'aide du composé à étudier que l'on administre pour chaque lot à une dose supérieure à celle reçue par l'animal agressif du lot précédent.

30 min après le traitement, on remet alors les couples en présence pendant 3 min et on enregistre le nombre d'attaques.

On calcule alors la DE50, c'est-à-dire la dose du composé à étudier qui provoque une diminution de 50% du nombre d'attaques des animaux traités par rapport aux animaux avant traitement.

Dans le cas du composé A, la DE50 est égale à 142 mg/kg.

Dans les mêmes conditions expérimentales, on n'a pas obtenu de résultats avec le diazépam jusqu'à la dose de 4 mg/kg. A la dose de 8 mg/kg, qui est fortement sédative, on a obtenu 38% de réduction du nombre d'attaques. En ce qui concerne ie méprobamate, la DE50 est de 170 mg/kg.

L'agressivité consécutive à l'isolement de la souris'est un modèle pharmacologique très sévère.

Dans le test des quatre plaques et celui de la bataille électrique, les comportements d'anxiété et d'agressivité sont des comportements conditionnés, alors que le comportement d'agressivité de la souris isolée est un comportement acquis. Dans les deux premiers cas, on peut supposer que les drogues peuvent agir soit de façon spécifique sur le type de comportement lui-même, soit de façon non spécifique par modification des effets du stimulus conditionnel.

Dans le dernier cas, on peut supposer que les drogues agiront uniquement sur le comportement de façon spécifique ou par l'intermédiaire d'une action sédative.

Dans le test de la souris isolée, le diazépam s'est montré dépourvu d'activité tout au moins dans l'intervalle de doses utilisées pour obtenir un effet positif aux tests des quatre plaques et de la bataille électrique. Dans le cas du méprobamate, il a fallu en administrer 170 mg/kg pour obtenir un effet positif au test de la souris isolée. A une telle dose, les effets sédatifs sont considérables, 75% d'échecs étant enregistrés au test du rota rod.

Par contre, le composé A manifeste une action antiagressive dès la dose de 100 mg/kg par voie orale, dose totalement dénuée d'effets sédatifs.

Le composé A montre donc une activité spécifique sur l'agressivité par action sur le comportement et non par l'intermédiaire d'une action sédative. En cela, le composé A est nettement supérieur aux produits de référence, étant donné qu'il n'induira ni somnolence ni sédation aux doses actives sur l'agressivité.

III. Détermination de l'activité anticonvulsivante

Action sur la crisepentêtrazolique

Ce test est pratiqué sur des souris en vue de rechercher si les produits administrés préventivement, par voie orale, possèdent la propriété, à certaines doses, de protéger une partie des animaux contre la crise convulsive qui serait mortelle à 100% en l'absence du composé pour une dose suffisante et préalablement expérimentée de pentétrazol.

Le composé à étudier est administré 15 min avant l'injection de 125 mg/kg de pentétrazol et on note le nombre de morts durant 3 h après cette injection. On exprime alors les résultats en pourcentage de protection des animaux contre la mort à la dose étudiée. On a enregistré les résultats suivants:

( Tableau en tête de la colonne suivante )

IV. Détermination des propriétés cholinolytiques

Action antitrémorine

Ce test a été préconisé par Everett («Nature», 1956,177,238).

L'injection de trémorine induit chez la souris des phénomènes cholinergiques périphériques (larmoiements, hypersalivation, sédation, diarrhée) et centraux (tremblements, akinésie).

Des lots de 10 souris, en cage individuelle, reçoivent le composé à étudier, par voie orale, 30 min avant l'administration d'une dose de

Composé

Dose administrée (mg/kg)

% de protection

A

320

50

C

70

50

D

80,5

50

E

300

90

F

150

50

G

188

20

K

200

30

N

240

20

Ces résultats montrent que les composés de l'invention possèdent en général une faible activité anticonvulsivante, à l'exception des composés C et D dont l'activité est appréciable.

10 mg/kg de trémorine par voie intrapéritonéale. On note alors dans chaque lot le pourcentage d'animaux présentant les différents symptômes de l'intoxication trémorinique, étant entendu qu'à cette dose de trémorine il est de 100% dans le lot témoin.

Les résultats qui figurent ci-après sont exprimés en pourcentage de souris protégées contre le tremblement en fonction de la dose de composé de l'invention administrée.

Composé

Dose administrée (mg/kg)

% de protection

A

200

0

C

170

0

E

100

0

De plus, aux doses de 100, 300,400 et 500 mg/kg, par voie orale, le composé A ne protège aucun animal contre les manifestations cholinergiques centrales ou périphériques de la trémorine.

Les composés de l'invention sont donc dénués d'activité anticho-Iinergique dans le test précédent.

V. Détermination de la toxicité aiguë

La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris Swiss E.O.P.S. par voie orale en utilisant la méthode de Litchfield et Wilcoxon («J. Pharmacol. Exp. Ther.», 1946, 96,99).

Dans le cas du composé A, la DLS0 est de loin supérieure à 3000 mg/kg chez la souris et le rat. En effet, à la dose de 3000 mg/kg, on n'a observé que 5% de décès chez la souris et 10% chez le rat durant la période d'observation de 8 d.

En ce qui concerne les autres composés de l'invention, la DL0> c'est-à-dire la dose la plus élevée ne provoquant aucune mortalité des animaux durant la période d'observation, est en général supérieure à 600 mg/kg administrés par voie orale chez la souris.

Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne les unités d'administration, celles-ci peuvent prendre la forme, par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule, d'une gélule ou d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale.

L'unité d'administration comprendra dans ce cas, par exemple, de 50 à 500 mg, de préférence de 200 à 250 mg de principe actif.

Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent également être présentées sous la forme d'un suppositoire contenant, par exemple, de 50 à 500 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration rectale, de préférence de 200 à 250 mg de principe actif.

Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association au moins un des composés de l'invention avec un excipient ou un véhicule pharmaceutique approprié, ceux-ci pouvant être constitués,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: eau distillée, talc, stéarate de magnésium, silice colloïdale, lactose, saccharose, carboxyméthylcellulose, amidon de blé ou de maïs, kaolin, lévilite, beurre de cacao.

La préparation des composés de formule I et des compositions thérapeutiques de l'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants:

Exemple 1:

Préparation de la (di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l urée ou tri-n-propyl-

méthyl-urée

Dans un ballon tricol équipé d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un tube plongeant, on soumet 300 ml de dioxanne sec à un courant d'ammoniac gazeux.

A la solution saturée en ammoniac, maintenue à une température de 60" C, on introduit en 90 min 17 g (0,092 mol) de di-n-propyl-1,1 n-butylisocyanate fraîchement redistillé. L'addition terminée, on porte la solution au reflux pendant 1 h, puis on évapore le dioxanne sous pression réduite. On recristallise ensuite les cristaux incolores ainsi obtenus dans 60 ml d'acétonitrile.

De cette manière, on recueille 14 g de (di-n-propyl-1,1 n-butyl)-1 urée sous forme de cristaux incolores.

P.F.: 123°C.

Rendement: 76%.

Suivant une variante du mode opératoire, on emploie de l'ammoniaque concentrée (d=0,92) au lieu d'ammoniac en solution dans le dioxanne.

En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:

Composé

P.F. (°C)

(Diéthyl-1,1 n-propyl)-l urée

157,6

(Rendement: 84%)

(Méthyl-1 éthyl-1 n-pentyl)-l urée

84,5

(Rendement: 60%)

(n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butyl)-1 urée

129,8

(Rendement: 70%)

(Di-n-propyl-1,1 méthyl-3 n-butyl)-1 urée

129,6

(Rendement: 77%)

(Di-n-butyl-1,1 n-pentyl)-l urée

154,4

(Rendement: 65%)

(Di-n-propyl-1,1 butén-3 yl)-l urée

104,2

(Rendement: 68%)

Les composés ci-dessus ont été purifiés par recristallisation dans l'acétonitrile à l'exception de la (diéthyl-1,1 n-propyl)-l urée qui a été recristallisée dans un mélange 80/20 acétonitrile/eau.

Exemple 2:

Préparation de la (diéthyl-1,1 propyn-2yl)-l urée

On chauffe à 50° C, sous agitation pendant 3 h, 11,1 g (0,1 mol) de (diéthyl-1,1 propyn-2 yl)-l amine, 10,5 g de nitro-urée et 40 ml d'eau distillée. On filtre le produit insoluble ainsi obtenu, on le lave à l'eau, puis on le sèche.

De cette manière, on obtient 6,6g de (diéthyl-1,1 propyn-2 yl)-1 urée, sous forme de cristaux incolores, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

P.F.: 108°C.

Rendement: 40%.

En suivant le procédé décrit ci-dessus, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a préparé les composés suivants:

630 608

Composé P-F. (°C)

(Di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl)-1 urée 126

(Di-n-propyl-1,1 butyn-2 yl)-l urée 98,8

Les composés ci-dessus ont été recristallisés dans l'acétate d'éthyle.

Exemple 3:

Préparation de la (di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l (propèn-2 yl)-3 urée A une solution de 3,66 g (0,02 mol) de di-n-propyl-1,1 n-butylisocyanate en solution dans 20 ml d'heptane, on ajoute 1,14 g (0,02 mol) d'allylamine. On agite le mélange et on le chauffe à 60e C pendant 2 h. On évapore ensuite l'heptane sous vide et on recristallise le produit obtenu dans l'acétonitrile contenant 30% d'eau.

De cette manière, on obtient 3,6 g de (di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l (propén-2 yl)-3 urée sous forme de cristaux incolores.

P.F.: 66° C.

Rendement: 75%.

En utilisant le procédé décrit précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:

Composé P-F. (°C)

(Di-n-propyl-1,1 butén-3 yl)-l méthyl-3 urée 111,3

(Rendement: 40%)

(Di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l (propyn-2 yl)-3 urée 82,3 (Rendement: 54%)

Exemple 4:

Préparation de la (di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l méthyl-3 urée

A une solution de 7,9 g (0,05 mol) de di-n-propyl-1,1 n-butyl-amine dans l'éther, on ajoute lentement 3,42 g (0,06 mol) d'iso-cyanate de méthyle en solution dans 15 ml d'éther. On agite le mélange pendant 10 h à température ambiante, puis on concentre à sec.

De cette manière, on obtient 7,1 g de (di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l méthyl-3 urée, sous forme de cristaux incolores, après recristallisation dans l'éther isopropylique.

P.F.: 120° C.

Rendement: 67%.

ExempleS:

Préparation de la (di-n-propyl-1,1 n-butyl)-l diméthyl-3,3 urée A 3,66 g (0,02 mol) de di-n-propyl-1,1 n-butylisocyanate maintenu sous agitation, on ajoute, progressivement 2,5 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40%. Un produit incolore précipite. Lorsque l'addition de l'amine est terminée, on introduit 10 ml d'eau distillée et on poursuit l'agitation du mélange pendant 2 h. On filtre les cristaux obtenus, puis on les recristallise dans de l'heptane contenant 20% de cyclohexane.

De cette manière, on obtient 3,6 g de (di-n-propyl-1,1 n-butyl)-1 diméthyl-3,3 urée sous forme de cristaux incolores.

P.F.: 88° C.

Rendement: 80%.

Exemple 6:

Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants:

Ingrédients mg/gélule

(Di-n-propyl-1,1 n-butyl)-1 urée 200

Amidon de maïs 139

Silice colloïdale 1

340

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims (3)

630 608

1! /

-C-N. (I)

R2

T1

-C-NH-I

RÎ

\

r,

8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction entre les composés IV et V a lieu à une température comprise entre la température ambiante et 110° C.

9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant de la réaction entre les composés IV et V est l'éther éthylique.

10. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans l'eau en chauffant les réactifs à une température comprise entre 30 et 70° C.

dans laquelle:

Ri, R2, R3, identiques ou non, représentent chacun un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, en C! à C5,

R4 et R5, identiques ou non, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi ceux définis pour Rj à R3,

un seul des radicaux Rj à R3 étant alkényle ou alkynyle à insaturation a, ß par rapport au radical méthylurée de formule I, et les deux autres radicaux Rj à R3 sont alors alkyle, et la somme des atomes de carbone des radicaux Rt à R3 étant au moins 4,

caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant, un isocyanate de formule

î1

r2-c-n=c=o I

r3

(ii)

avec une amine de formule

Ri

HN

/ \

(III)

r,

1. Procédé de préparation d'agents anxiolytiques et antiagressifs qui sont des composés répondant à la formule o

2. Procédé de préparation d'un agent de formule I donnée à la revendication 1, dans laquelle Rs est l'hydrogène, les symboles restants ayant la même signification que celle donnée ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir, au sein d'un solvant, un isocyanate de formule r,-n=c=o

(v)

avec une amine de formule

T1

R2-C-NH2 I

R3

(IV)

2

REVENDICATIONS

3. Procédé de préparation d'un agent de formule I donnée à la revendication 1, dans laquelle R4 et Rs sont tous les deux des atomes d'hydrogène, les symboles restants ayant la même signification que celle donnée ci-dessus, caractérisé en ce qu'on chauffe un dérivé de méthylamine de formule