JP5831835B2 - 2―フェニル―1,2―エタンジオールのハロゲンで置換されたカルバメート化合物 - Google Patents
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Description
前段落で記載されたカルバメート化合物の幾つかは、現在中枢神経系疾患治療剤として使用されている。様々な中枢神経系疾患治療で使用するのにより有用な新規のカルバメート化合物を特定するための調査や研究が進められている。
本発明の化合物がキラル中心を持つことは当業者に明らかである。式1及び2の化合物は、ベンジル位置にフェニル環に近接した脂肪族炭素である非対称炭素原子を包含している。この化合物の治療的特性は、程度の差はあるが、特定の化合物の立体化学に依存している。本発明は、純粋な鏡像異性体、又は、構造式1及び2で表示される一つの鏡像異性体化合物が優位に存在する鏡像異性体混合物を包含する。好ましくは、一つの鏡像異性体は90%以上優位に存在し、より好ましくは98%以上優位に存在する。
構造式1で表示されるカルバメート化合物は、以下に具体的に示される反応式1に表される合成方法により調製することができる。
構造式2で表示されるカルバメート化合物は、詳細な説明が以下に続く反応式2、反応式3又は反応式4に記載された合成方法により調製することができる。
R3、R4、R5及びR6が水素である場合、望むジカルバメート化合物は反応式2に記載された合成方法により調製することができる。
構造式2で表示されるジカルバメートのカルバメート単位が同一である場合、つまりR3=R5及びR4=R6である場合、望む化合物は反応式3に記載の合成方法により調製することができる。
フェニル環にハロゲン置換基を持つ2−フェニル−1,2−エタンジオールをジクロロメタンに溶解し、2当量のカルボニルジイミダゾールで処理する。得られた混合物を出発物質が薄膜クロマトグラフィー分析により検出できなくなるまで攪拌し、過量のアミン(R3R4NH)で本混合物を処理する。典型的な場合、反応が終了するまで24時間以上かかる。一連の水洗いをした後、そのままの反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、望む生成物を得る。
構造式2で表示されるジカルバメートのカルバメート単位が相違する場合には、望む化合物は、反応式1に記載された合成方法により調製された構造式1で表示されるモノカルバメートから反応式4に記載された合成方法を用いて調製される。
カルバメート化合物の合成に使用されたジオールは、対応する当該スチレン系化合物から二重水酸化反応(dihydroxylation)により調製された。光学活性があるジオールの場合には、シャープレス(Sharpless)の非対称二重水酸化反応触媒を使用した。
(DL)−(2−(2−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
置換されていないジカルバメート化合物調製の一般的な手順
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールをテトラヒドロフラン(115mL)に溶解させた後、シアン酸ナトリウム(9.0g)及びメタンスルホン酸(9.5mL)を氷浴下で加えた。得られた反応混合物を18時間攪拌し、テトラヒドロフラン−ジクロロメタン混合物で抽出し、5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュコラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。エタノール−エテル混合物で再結晶した後、分析的に純粋な(DL)−(2−(2−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(融点:190℃)が得られた。
(R)−(2−(2−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(R)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例1と同様の合成方法で(R)−(2−(2−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(2.1g、収率46%、融点172〜174℃、[α]D=84.9(c=2.70、DMF))を調製した。
(S)−(2−(2−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(S)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例1と同様の合成方法で(S)−(2−(2−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.6g、収率35%、融点167〜169℃、[α]D=−84.1(c=2.77、DMF))を調製した。
(DL)−(2−(3−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(DL)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例1と同様の合成方法で(DL)−(2−(3−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(2.41g、収率80%、融点188〜190℃)を調製した。
(DL)−(2−(4−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(DL)−1−p−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例1と同様の合成方法で(DL)−(2−(4−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.97g、収率38%、融点146〜148)を調製した。
(R)−(2−(4−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(R)−1−p−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例1と同様の合成方法で(R)−(2−(4−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(2.53g、収率84%、融点178〜180℃、[α]D=−24.38(c=2.60、メタノール))を調製した。
(S)−(2−(4−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(S)−1−p−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例1と同様の合成方法で(S)−(2−(4−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(2.04g、収率68%、融点177〜179℃、[α]D=25.56(c=2.75、メタノール))を調製した。
(DL)−(2−(2,6−ジクロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(DL)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例1と同様の合成方法で(DL)−(2−(2,6−ジクロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.71g、収率40%、融点160〜162℃)を調製した。
(R)−(2−(2,6−ジクロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(R)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例1と同様の合成方法で(R)−(2−(2,6−ジクロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(7.40g、収率52%、[α]D=36.01(c=2.58、メタノール))を調製した。
(R)−(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−メチルカルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
N−モノ置換ジカルバメート化合物を調製するための一般的な手段
(R)−(2−(2−クロロフェニル−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.2g、5.56mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.0g、6.12mmol)を5℃で加えた。反応混合物の反応温度を室温まで上昇させた後、45分間攪拌した。メチルアミン(2M THF溶液5.6mL)を5℃で加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、硝酸エチルで抽出した後、0.5N塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩水溶液で順次洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体(1.4g)収率93%、融点128〜130℃、[α]D=0.937(c=2.49、メタノール))を得た。
(R)−(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−イソプロピルカルバモイルオキシエチル)−オキソカルボキサマイド
メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したことを除き、実施例10と同様の合成方法で(R)−(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−イソプロピルカルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.0g、収率62%、融点163〜165℃、[α]D=3.99(c=2.10、メタノール))を調製した。
(R)−(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−シクロプロピルカルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド
メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用したことを除き、実施例10と同様の合成方法で(R)−(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−シクロプロピルカルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.60g、収率96%、融点111〜113℃、[α]D=2.39(c=2.25、メタノール))を調製した。
(R)−N−メチル(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−メチルカルバモイルオキシエチル)−オキソカルボキサマイド
N,N’−二重置換されたジカルバメート化合物の一般的な調製方法 1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.13g、25.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に(R)−2−クロロフェニル−1,2−エタンジオール(2.0g,11.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液を5℃で約20分間徐々に滴下した。室温で1時間攪拌した後、5℃でメチルアミン(23.2mL、2M THF溶液、46.4mmol)を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を真空状態で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体(2.03g、収率61%、融点152〜154℃)を得た。
(R)−N−イソプロピル(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−イソプロピルカルバモイルオキシエチル)−オキソカルボキサマイド
メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したことを除き、実施例13と同様の合成方法で(R)−N−イソプロピル(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−イソプロピルカルバモイルオキシエチル)−オキソカルボキサマイド(3.50g、収率88%、融点151〜153℃、[α]D=1.33(c=2.63、メタノール))を調製した。
(R)−N−フェニル(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−フェニルカルバモイルオキシエチル)−オキソカルボキサマイド
メチルアミンの代わりにアニリンを使用したことを除き、実施例13と同様の合成方法で(R)−N−フェニル(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−フェニルカルバモイルオキシエチル)−オキソカルボキサマイド(2.74g、収率57%、融点46〜48℃)を調製した。
(R)−N−ベンジル(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−ベンジルカルバモイルオキシエチル)−オキソカルボキサマイド
メチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用したことを除き、実施例13と同様の合成方法で(R)−N−ベンジル(2−(2−クロロフェニル)−2−(N−ベンジルカルバモイルオキシエチル)−オキソカルボキサマイド(2.88g、収率76%、融点80〜82℃)を調製した。
(DL)−(2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド
モノカルバメート化合物の一般的な調製方法
真空蒸留装置が付いた50mLの丸底フラスコに(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオール(10、98g)、ジエチルカルボネート(10.25mL)及びメトキシナトリウム(305mg)を入れ、この混合物を磁気攪拌装置で攪拌しつつ油浴で135℃に加熱した。副生成物であるエチルアルコールをレシーバフラスコに集めた。エタノールを約10mL程度集めた後、反応混合物に残っている残留エチルアルコールを真空蒸留により除去した。反応混合物を室温で冷却させ、ジクロロメタン(40mL)に溶解させた後、飽和塩水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過させた後、真空状態で濃縮して(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールカルボネート(12.58g、収率100%)を調製した。
磁気攪拌装置が付いた200mLの丸底フラスコに液体アンモニア約12mLを−78℃で圧縮させた後、(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールカルボネート(6.0g)のメタノール(200mL)溶液を徐々に加えた。反応混合物を徐々に室温まで温め、室温で1時間攪拌した後、真空状態で濃縮させた。クロマトグラフィーで精製した後、(DL)−(2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.97g、収率30%、融点100℃)を得た。
(R)−(2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(R)−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例17と同様の合成方法で(R)−(2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド(3.35g、収率45%、融点133℃、[α]D=−63.9(c=2.22、メタノール))を調製した。
(S)−(2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(S)−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例17と同様の合成方法で(S)−(2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド(3.89g、収率52%、融点133℃、[α]D=64.9(c=2.69、メタノール))を調製した。
(DL)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−o−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(DL)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例17と同様の合成方法で定量的収率で(DL)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールカルボネートを調製した。
磁気攪拌装置が付いた250mLの丸底フラスコで、(DL)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールカルボネート(10.95g)をメタノール(60mL)に溶解させた後、混合物を氷浴で冷却させた。この混合物に水酸化アンモニウム(30mL、28〜30%)を加え、この反応物を1時間又は薄膜クロマトグラフィーで反応終了の確認まで攪拌した。過量の水酸化アンモニウム及びメタノールを真空状態で除去することにより白色固体を得た。(DL)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.25g、収率10%、融点90℃)をフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製した。
(R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(R)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例20と同様の合成方法で(R)−(3−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.77g、収率45%、融点114〜116℃)を調製した。
(S)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(S)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例20と同様の合成方法で(S)−(3−クロロフェニル)−2−カルバモイルオキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.36g、収率25%、融点117〜119℃、[α]D=12.88(c=2.30、メタノール))を調製した。
(R)−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(R)−1−p−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例20と同様の合成方法で(R)−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.15g、収率31%、融点110〜112℃)を調製した。
(S)−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(S)−1−p−クロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例20と同様の合成方法で(S)−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.14g、収率30%、融点110〜112℃、[α]D=18.62(c=2.40、メタノール))を調製した。
(DL)−(2−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド
(DL)−1−m−クロロフェニル−1,2−エタンジオールの代わりに(DL)−2,6−ジクロロフェニル−1,2−エタンジオールを使用したことを除き、実施例20と同様の合成方法で(DL)−(2−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)オキソカルボキサマイド(1.05g、収率43%、融点120〜122℃)を調製した。
Claims (5)
- 下記構造式で表示される2−フェニル−1,2−エタンジオールカルバメート化合物の一の純粋鏡像異性体又は前記化合物の一の鏡像異性体が優位に存在する混合物たる鏡像異性体である化合物。
- 一つの鏡像異性体が90%以上存在する請求項1に記載の化合物。
- 一つの鏡像異性体が98%以上存在する請求項1に記載の化合物。
- 活性成分として有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物及び薬剤学的に収容可能な担体を含む、抗痙攣剤、抗癲癇剤、神経保護剤又は筋肉弛緩剤。
- 活性成分として有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物及び薬剤学的に収容可能な担体を含む、抗癲癇剤。
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