KR20050089862A - 중추신경계 장애의 치료에 유용한 1,2,4-트리아미노벤젠유도체 - Google Patents

중추신경계 장애의 치료에 유용한 1,2,4-트리아미노벤젠유도체 Download PDF

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니콜라이 칸친
토르뇌 크리스티안 벤셀
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ 의 1,2,4-트리아미노벤젠 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

중추신경계 장애의 치료에 유용한 1,2,4-트리아미노벤젠 유도체 {1,2,4-TRIAMINOBENZENE DERIVATIVES USEFUL FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM}
본 발명은 KCNQ 패밀리 포타슘 채널의 개시제인, 신규의 1,2,4-트리아미노벤젠 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 중추신경계 장애의 예방, 치료 및/또는 억제에 유용하다.
이온 채널은 포타슘, 칼슘, 염소 및 소듐을 포함한 이온의 세포 내외로의 흐름을 조절하는 세포성 단백질이다. 상기 채널은 모든 동물 및 인간 세포에 존재하고, 신경 전달, 근육 수축 및 세포성 분비를 포함한 다양한 방법에 영향을 미친다.
인간은 구조 및 기능 둘다와 관련해서 큰 다양성을 가진 70 개 초과의 포타슘 채널 아단위 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) 를 가지고 있다. 뇌에서 발견되는 신경 포타슘 채널은 일차적으로 수동적인 안정막전위를 유지하는 역할을 하며, 뿐만 아니라 활동전위를 후속하는 막 재분극을 조절한 역할도 한다.
포타슘 채널 전자의 한 서브세트 (subset) 는 KCNQ 패밀리이다. 5 개의 KCNQ 유전자 중 4 개에서 돌연변이가 일어나면, 심장 부정맥 (cardiac arrhythmias), 난청 (deafness) 및 간질 (간질) (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) 을 포함한 질환의 기초가 되는 것으로 보인다.
KCNQ4 유전자는 와우 (cochlea) 의 외부 모세포 및 전정기관의 Type I 모세포에서 발견되는 포타슘 채널의 분자적 상관 (molecular correlate) 을 인코딩하는 것으로 생각되며, 거기에서의 돌연변이는 유전적 난청의 형태를 유발하는 것으로 생각된다.
KCNQ1 (KvLQTl) 은 심장에서 KCNE1 (최소의 K(+)-채널 단백질) 유전자의 생성물과 공조립되어, 심장-지연 정류기-형 K(+) 흐름 (cardiac-delayed rectifier-like K(+) current) 을 형성한다. 상기 채널에서의 돌연변이는 유전적 QT 연장 증후군 타입 1 (long QT syndrome type 1, (LQT1)) 의 한 형태를 야기할 수 있을 뿐만 아니라, 난청의 형태와 관련될 수도 있다 (Robbing Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19) .
유전자 KCNQ2 및 KCNQ3 는 1988 년에 발견되었고, 양성 신생아 가족성 경련으로서 알려진 유전적 형태의 경련에서 돌연변이되어 있는 것으로 보인다 (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). KCNQ2 및 KCNQ3 유전자에 의해 인코딩되는 단백질은 인간의 피질 및 해마의 피라미드 신경세포, 발작 발생 및 전달과 관련된 뇌의 지역 (Cooper 등, Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919) 에 위치해 있다.
KCNQ2 및 KCNQ3 는 시험관 내에서 발현될 때 "M-흐름" 을 형성하는 2 개의 포타슘 채널 아단위이다. M-흐름은 많은 신경 세포 유형에서 발견되는 비-비활성화시키는 포타슘 흐름이다. 각 세포 유형에서, 상기는 활동전위 개시 (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504) 영역에서 유일하게 유지되는 흐름이 됨으로써, 막 흥분성을 조절하는데 지배적이다. M-흐름의 조정은 예를 들어 흐름의 활성화가 신경 흥분성을 감소시키는 것과 같은 신경 흥분성에 있어서 커다란 효과를 가지고 있다. 따라서, 상기 KCNQ 채널의 개시제는 발작과 같은 환경 및 경련 및 신경병증성 통증과 같은 과도한 신경 활성을 특징으로 하는 질환에서 과도한 신경 활성을 감소시킬 것이다.
레티가빈 (retigabine) (D-23129; N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르) 및 그의 유사체가 EP554543 에 개시되어 있다. 레티가빈은 시험관내 및 생체내에서, 광범위한 스펙트럼 및 잠재의 항경련성 성질을 가지고 있는 항 경련성 화합물이다. 상기는 하기를 포함한 범위의 항경련성 테스트에서 래트 및 마우스에 경구 및 복강내 투여한 후 활성적이다 : 전기 유도 발작, 펜틸렌테트라졸, 픽토톡신 및 N-메틸 D-아스파테이트 (NMDA) 에 의해 화학적으로 유도된 발작, 및 유전적 동물 모델에서 DBA/2 마우스 (Rostock 등, 간질 Research 1996, 23, 211-223). 또한, 레티가빈은 복잡한 부분 발작의 편도선 흥분 모델에서 활성이며, 추가로 상기 화합물이 항-경련성 치료법을 위한 전위를 가지고 있음을 지시한다. 임상 시험에서, 레티가빈은 최근 간질 환자에서 발작의 빈도를 감소시키는 효능을 나타내었다 (Bialer 등, 간질 Research 2002, 51, 31-71).
레티가빈은 신경 세포에서 K(+) 흐름을 활성화시키는 것으로 나타났으며, 상기 유도된 흐름의 약학은, 최근 KCNQ2/3 K(+) 채널 이형다량체 (heteromultimer) 와 관련있는 M-채널의 출판된 약학에 일치하는 것을 보여준다. 이는 KCNQ2/3 채널의 활성화가 상기 제제의 일부 항경련성 활성에 작용할 수 있고 (Wickenden 등, Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600) - 동일한 기작에 의해 작용하는 다른 제제가 유사한 용도를 가질 수 있음을 제안한다.
KCNQ 2 및 3 채널은 신경병증성 통증 모델에서 상승조절된 것으로 보고되었고 (Wickenden 등, Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), 포타슘 채널 조정제는 신경병증성 통증 및 간질 둘 다에서 활성인 것으로 가정되었다 (Schroder 등, Neuropharmacology 2001, 40, 888 898 ; Blackburn-Munro 및 Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116). 더욱이, KCNQ 채널 mRNA 의 위치화는 뇌 및 통증과 관련된 다른 중추신경계 영역에서 보고된다 (Goldstein 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
신경병증성 통증에서의 역할뿐만 아니라, 삼차 및 배근신경절 및 삼차신경핵 꼬리에 있는 KCNQ 2-5 에 대한 mRNA 발현은, 상기 채널의 개시제 또한 편두통의 감각 전달에 영향을 미칠 수도 있음을 함축한다 (Goldstein 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
최근 보고서는 KCNQ2 에 대한 것뿐만 아니라, KCNQ 3 및 5 에 대한 mRNA 가 성상세포 및 신경교세포에서 발현된다고 한다. 따라서, KCNQ 2, 3 및 5 채널은 CNS 에서의 시냅스 활성을 조정하는 것을 돕고, KCNQ 채널 개시제의 신경보호 효과에 기여할 수 있다 (Node 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9). 레티가빈이 당 기술 분야에서 카인산-유도 상태 간질에 후속하는 세포사멸의 마커 (marker) 의 발현을 예방하는 것으로 보여지기 때문에, 레티가빈 및 다른 KCNQ 조정제는 따라서 간질의 퇴행성 신경적 측면에 대항해 보호한다 (Ebert 등, Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95). 이는 환자에서 간질의 진전을 예방, 즉 항간질적이 되게 하는 관련성을 가질 수 있다. 레티가빈은 또한 간질 발달의 추가 모델 래트에서의 해마의 흥분의 진전을 지연시키는 것으로 나타나기도 하였다 (Tober 등, Europeart Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169).
벤조디아제핀 및 클로로메티아졸과 같은 항경련성 화합물은 에탄올 금단 증상의 치료에 임상적으로 이용되고, 예를 들어 가바펜틴 (gabapentin) 과 같은 다른 항경련성 화합물이 상기 증상의 동물 모델에서 매우 효과적인 점에서 (Watson 등, Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), 우리는 KCNQ 개시제와 같은 다른 항경련성 화합물 또한 상기 조건에서 효과적일 것이라고 기대한다.
KCNQ 2 및 3 아단위에 대한 mRNA 는 해마 및 편도선과 같은, 양극성 장애와 같은 불안 및 감정적 행위와 관련된 뇌 영역에서 발견되고 (Saganich 등, Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624), 레티가빈은 불안형 행위의 일부 동물 모델에서 두드러지게 활성이고 (Hartz 등, Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28,B16), 다른 임상적으로 이용되는 항경련성 화합물이 양극성 장애의 치료에 이용된다.
WO 200196540 는 불면증에 대한 KCNQ2 및 KCNQ3 유전자의 발현으로써 형성되는 M-흐름의 조정제의 용도를 개시한 반면, WO 2001092526 는 KCNQ5 의 조정제가 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다고 개시한다.
WO01/022953 는 이질통 (allodynia), 과알레르기성 통증 (hyperalgesic pain), 환지통 (phantom pain) 과 같은 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증 (diabetic neuropathy) 과 관련된 및 신경병증성 통증 및 편두통과 관련된 신경병증성 통증의 예방 및 치료를 위한 레티가빈의 용도를 기술하고 있다.
W002/049628 은 불안, 범불안장애 (generalized anxiety disorder), 공황불안 (panic anxiety), 강박장애 (obsessive compulsive disorder), 사회공포증 (social phobia), 수행불안 (performance anxiety), 충격후 스트레스 장애 (post-traumatic stress disorder), 급성 스트레스 반응 (acute stress 반응), 적응장애, 심기증 장애 (hypochondriacal disorder), 격리불안 장애 (separation anxiety disorder), 광장공포증 (agoraphobia) 및 특정공포증 (specific phobias) 과 같은 불안 장애의 예방, 치료, 억제 및 개선을 위한 레티가빈의 용도를 기술하고 있다.
WO97/15300 은 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), AIDS-유도 뇌병증 (encephalopathy) 및 루벨라 바이러스 (rubella virus), 헵스 바이러스 (herpes virus), 보렐리아 (borrelia) 및 알려지지 않은 병원균에 의해 야기되는 다른 감염 관련 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeld-Jakob disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 외상 유도성 퇴행성 신경장애, 및 약물 금단 또는 중독에서와 같은 신경 과다흥분상태 (neuronal hyperexcitation state), 다발성 신경병증 (polyneuropathies) 및 (polyneuritides) 과 같은 말초신경계의 퇴행성 신경장애와 같은 퇴행성 신경장애의 치료를 위한 레티가빈의 용도를 기술하고 있다. .
따라서, KCNQ 패밀리 포타슘 채널의 잠재적인 개시제인 신규 화합물에 대한 필요가 크다.
레티가빈과 같은 KCNQ 패밀리 포타슘 채널의 개시제인, 공지된 화합물과 비교해 향상된 성질을 가진 신규 화합물이 또한 요구된다. 하나 이상의 하기 척도의 향상이 요구된다 : 반감기, 투명도 (clearance), 선택성 (selectivity), 다른 약물과의 상호작용, 생체이용율 (bioavailability), 잠재성 (potency), 제형성 (formulability), 화학적 안정성, 대사 안정성, 막 침투성, 용해성 및 치료적 지수. 상기 척도의 향상은 하기와 같은 향상을 이끌 수 있다 :
· 일일 필요한 투여량의 구성원을 감소시킴으로써 향상된 투여 섭생법
· 복수의 약물로 환자에 투여의 용이
· 감소된 부작용
· 증가된 치료적 지수
· 향상된 내성 및/또는
· 향상된 적합성 (compliance).
본 발명의 요약
따라서, 본 발명의 한 목적은 KCNQ 패밀리 포타슘 채널의 잠재적인 개시제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 의 1,2,4-트리아미노벤젠 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다 :
(여기서, R1, R2, R2', R3, X, Z, Y 및 q 는 하기 정의와 같음).
본 발명은 추가로 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I 의 신규 1,2,4-트리아미노벤젠 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :
[화학식 I]
(여기서,
R 1 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
R 2 및 R 2 ' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
R 3 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C3-8-시클로알크(엔)일, NR10R10'-C1-6-알크(엔/인)일, NR10R10'-C3-8-시클로알크(엔)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되는데 ; 여기서,
R 10 및 R 10' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R 10 및 R 10' 는 상기가 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 1, 2, 또는 3 의 추가의 헤테로원자를 함유한 4-8 원 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하고 ;
X 는 CO 또는 SO2 이고 ;
Z 은 O 또는 NR4 인데, 여기서 R4 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나 ; 또는
R 3 및 R 4 는 상기가 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 1, 2, 또는 3 의 추가의 헤테로원자를 함유한 4-8 원 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하는데, R 3 및 R 4 그리고 질소 원자에 의해 형성되는 고리는 C1-6-알크(엔/인)일, 아릴 및 아릴-C1-6-알크(엔/인)일로 부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고 ;
q 는 O 또는 1 이고 ;
Y 는 하기 화학식 II 또는 III 의 헤테로아릴을 의미하고 ;
여기서,
W 는 O 또는 S 이고 ;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고 ;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고 ;
p 는 O 또는 1 이고 ;
각각의 R 5 는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, -CO-NR6R6', 시아노, 니트로, -NR7R7', -S-R8, -SO2R8 및 SO2OR8 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데 ;
여기서,
R 6 및 R 6' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
R 7 및 R 7' 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
R 8 은 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴 및 -NR9R9' 로 이루어진 군으로부터 선택되는데 ; 여기서,
R 9 및 R 9' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
q 가 O 일 때, R 3 는 X 에 부착되고, 반면 q 가 1 일 때, R 3 은 X 에 부착된 Z 에 부착된다. 따라서, X-(Z) q -R 3 가 X-R 3 , X-O-R 3 또는 X-NR 3 R 4 를 나타낼 수 있다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산첨가염에 관한 것으로, 여기서
R 1 , R 2 , R 2' , X, 및 q 는 상기에 정의된 바와 같고 ;
R 3 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
Z 은 R 4 가 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택된다는 점에서, 상기에 정의된 바와 같고 ;
Y 는 각각의 R 5 가 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, -CO-NR6R6, 시아노, 니트로, -NR7R7, -S-R3, -SO2R8 및 SO2OR8 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다는 점에서, 상기에 정의된 바와 같다.
한 구현예에서, R 1 은 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소 원자이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 C1-6-알크(엔/인)일이다.
한 구현예에서, R 2 및 R 2' 의 하나 이상은 아릴, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, R 2 및 R 2' 의 하나 이상은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 2 및 R 2' 의 치환기의 하나 이상은 수소 원자이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 2 및 R 2' 둘다 수소 원자이다.
한 구현예에서, R 3 는 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C3-8-시클로알크(엔)일, NR10R10'-C1-6-알크(엔/인)일, NR10R10'-C3-8-시클로알크(엔)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되는데 ; 여기서,
R10 및 R10' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 ; 또는 R10 및 R10' 는 둘다 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 임의로 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4-8 원 포화된 또는 불포화된 고리를 형성한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 q 는 1 이고, Z 는 NR4 이고, R3 는 수소 원자이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R3 는 수소 원자와 상이하다.
또다른 구현예에서, R3 는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 아릴 C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R3 는 C1-6-알크(엔/인)일 및 아릴-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R3 는 C1-6-알크(엔/인)일이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R3 는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R3 는 아릴-C1-6-알크(엔/인)일이다.
한 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 X 는 SO2 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 X 는 CO 이다.
한 구현예에서, q 는 0 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 X 는 CO 이고, q 는 0 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 X 는 CO 이고, q 는 0 이며, R3 는 아릴과 상이하다.
또다른 구현예에서, q 는 1 이다.
한 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 q 는 1 이고, Z 은 NR4 이다.
한 구현예에서, q 는 1 이고, Z 은 NR4 이고, R3 및 R4 는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 임의로 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4-8 원 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하고, R3 및 R4 에 의해 형성된 고리 및 질소 원자는 C1-6-알크(엔/인)일, 아릴 및 아릴-C1-6-알크(엔/인)일로부터 독립적으로 선택되는 임의로 하나 이상의 치환기로 치환된다.
또다른 구현예에서, q 는 1 이고, Z 은 NR4 이고, R4 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, q 는 1 이고, Z 은 NR4 이고, R4 는 수소 원자이다.
한 구현예에서, q 는 1 이고, Z 은 NR4 이고, R3 및 R4 의 하나 이상은 수소 원자와 상이하다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 q 는 1 이고, Z 은 산소 원자이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 X 는 CO 이고, q 는 1 이고 Z 은 산소 원자이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R2 및 R2' 는 수소 원자이고, X 는 CO 이고, q 는 1 이고 Z 은 산소 원자이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 W 는 산소 원자이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 W 는 황 원자이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 W 는 황 원자이고, X 는 CO 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 W 는 황 원자이고, q 는 0 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 W 는 황 원자이고, X 는 CO 이고 q 는 0 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 W 는 황 원자이고, q 는 1 이고 Z 는 산소 원자이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 W 는 황 원자이고, X 는 CO 이고, q 는 1 이고 Z 는 산소 원자이다.
또다른 구현예에서, m 은 0 이다.
또다른 구현예에서, m 은 1 이다.
또다른 구현예에서, m 은 2 이다.
또다른 구현예에서, m 은 3 이다.
또다른 구현예에서, n 은 0 이다.
또다른 구현예에서, n 은 1 이다.
또다른 구현예에서, n 은 2, 3 또는 4 이다 ;
한 구현예에서, p 는 0 이다.
또다른 구현예에서, p 는 1 이다.
한 구현예에서, R5 의 하나 이상은 아실, -CO-NR6R6', 니트로, -S-R8 및 SO2OR8 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 각각의 R5 는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, 시아노 및 -NR7R7' 및 -SO2R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구현예에서, 각각의 R5 는 C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일옥시, -NR7R7' 및 -SO2R8 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 각각의 R5 는 C1-6-알크(엔/인)일, 할로겐 및 -SO2R8 (여기서, R8 은 아릴임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 C1-6-알크(엔/인)일이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 아릴이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 C1-6-알크(엔/인)일옥시이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 -SO2R8 이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 할로겐 원자이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 할로겐 원자이고, 이는 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 플루오로이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 클로로이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 브로모이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 -NR7R7' 이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 -NR7R7' 이고 ; 하나 이상의 R7 및 R7' 는 아릴 또는 아실이다.
한 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 -NR7R7' 이고 ; 하나 이상의 R7 및 R7' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 -NR7R7' 이고 ; 하나 이상의 R7 및 R7' 는 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 -NR7R7' 이고 ; 하나 이상의 R7 및 R7' 는 C1-6-알크(엔/인)일이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 -NR7R7' 이고 ; R7 및 R7' 는 둘다 C1-6-알크(엔/인)일이다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 -SO2R8 이고 ; R8 은 -NR9R9' 이고 ; 여기서 R9 및 R9' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군로부터 독립적으로 선택된다.
한 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 -SO2R8 이고 ; R8 은 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기 R5 는 -SO2R8 이고 ; R8 은 아릴이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 II 의 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 III 의 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 하기 화학식 IIb 또는 IIIb 의 것으로,
여기서, W, m, n, p 및 R5 는 상기에 정의된 바와 같다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIb 의 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 m 은 0 이고, Y 는 화학식 IIb 의 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIb 의 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 n 은 O 이고, Y 는 화학식 IIIb 의 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 p 는 O 이고, Y 는 화학식 IIIb 의 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 n 은 0 이고, p 는 O 이고 Y 는 화학식 IIIb 의 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIb 의 것이고, n + p 는 1 이고, 그의 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 0 이며, 그의 또다른 특별한 측면에서 n 은 O 이고 p 는 1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIb 의 것이고, n + p 는 2 이고, 그의 특별한 측면에서 n 은 2 이고 p 는 0 이며, 그의 또다른 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 하기 화학식 IIb1, IIb2, IIb3, IIIb1, IIIb2, IIIb3 또는 IIIb4 의 것으로 :
여기서, W 는 상기에 정의된 바와 같으며 ;
r 은 O, 1 또는 2 이며 ;
s 는 O, 1, 2 또는 3 이고 ;
R5' 및 R5" 는 R5 와 정의된 바이고, 각각의 R5 는 상기에 정의된 바와 같이 독립적으로 선택된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 :
m 은 O 이고 Y 는 화학식 IIb 의 것이거나 ; 또는
n 은 O 이고 Y 는 화학식 IIIb 의 것이거나 ; 또는
p 는 O 이고 Y 는 화학식 IIIb 의 것이거나 ; 또는
n 은 O, p 는 O 이고 Y 는 화학식 IIIb 의 것이거나 ; 또는
Y 는 화학식 IIIb 이고, n + p 는 1 이며, 그의 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 O 이며, 또다른 그의 특별한 측면에서 n 은 0 이고 p 는 1 이거나 ; 또는
Y 는 화학식 IIIb 이고, n + p 는 2 이며, 그의 특별한 측면에서 n 은 2 이고 p 는 0 이며, 또다른 그의 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 1 이거나 ; 또는
Y 는 화학식 IIb1 이거나 ; 또는 IIb2 ; 또는 IIb3 ; 또는 IIIb1 ; 또는 IIIb2 ; 또는 IIIb3 ; 또는 IIIb4 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIb1 ; 또는 IIb2 ; 또는 IIb3 이거나 ; 또는 여기서 m 은 0 이고 Y 는 화학식 IIb 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIb1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIb2 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIb3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서
Y 는 화학식 IIIb1 ; 또는 IIIb2 ; 또는 IIIb3 ; 또는 IIIb4 이거나 ; 또는
n 은 0 이고 Y 는 화학식 IIIb 이거나 ; 또는
p 는 O 이고 Y 는 화학식 IIIb 이거나 ; 또는
n 은 0, p 는 0 이고 Y 는 화학식 IIIb 이거나 ; 또는
Y 는 화학식 IIIb 이고 n + p 는 1 이며, 그의 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 O 이며, 그의 또다른 특별한 측면에서 n 은 0 이고 p 는 1 이거나 ; 또는
Y 는 화학식 IIIb 이고 n + p 는 2 이며, 그의 특별한 측면에서 n 은 2 이고 p 는 O 이며, 그의 또다른 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIb1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIb2 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIb3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIb4 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 하기 화학식 IIc 또는 IIIc 으로,
여기서, W, m, n, p 및 R5 는 상기에 정의된 바와 같다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIc 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 m 은 O 이고, Y 는 화학식 IIc 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIc 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, n 은 O 이고, Y 는 화학식 IIIc 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, p 는 O 이고, Y 는 화학식 IIIc 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, p 는 O, p 는 0 이고, Y 는 화학식 IIIc 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIc 이고, n + p 는 1 이고, 그의 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 O 이며, 그의 또다른 특별한 측면에서 n 은 O 이고 p 는 1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIc 이고, n + p 는 2 이고, 그의 특별한 측면에서 n 은 2 이고 p 는 O 이며, 그의 또다른 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 하기 화학식 IIc1, IIc2, IIc3, IIIc1, IIIc2, IIIc3 또는 IIIc4 인데 :
여기서,
W 는 상기에 정의된 바와 같고 ;
r 은 0, 1 또는 2 이고 ;
s 는 O, 1, 2 또는 3 이고 ;
R5' 및 R5'' 는 독립적으로 R5 가 정의된 바와 같으며, 각각의 R5 는 독립적으로 상기에 정의된 바와 같다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 :
m 은 O 이고 Y 는 화학식 IIc 이거나 ; 또는
n 은 O 이고 Y 는 화학식 IIIc 이거나 ; 또는
p 는 O 이고 Y 는 화학식 IIIc 이거나 ; 또는
n 은 0, p 는 0 이고 Y 는 화학식 IIc 이거나 ; 또는
Y 는 화학식 IIIc 이고 n + p 는 1 이며, 그의 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 O 이며, 그의 또다른 특별한 측면에서 n 은 0 이고 p 는 1 이거나 ; 또는
Y 는 화학식 IIIc 이고 n + p 는 2 이며, 그의 특별한 측면에서 n 은 2 이고 p 는 O 이며, 그의 또다른 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 1 이거나 ; 또는
Y 는 화학식 IIc1 ; 또는 IIc2 ; 또는 IIc3 ; 또는 IIIc1 ; 또는 IIIc2 ; 또는 IIIc3 ; 또는 IIIc4 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIc1 ; 또는 IIc2 ; 또는 IIc3 이거나 ; 또는 m 은 0 이고 Y 는 화학식 IIc 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIc1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIc2 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIc3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIc1 ; 또는 IIIc2 ; 또는 IIIc3 ; 또는 IIIc4 이거나 ; 또는
n 은 O 이고 Y 는 화학식 IIIc 이거나 ; 또는
p 는 O 이고 Y 는 화학식 IIIc 이거나 ; 또는
n 은 0, p 는 0 이고 Y 는 화학식 IIIc 이거나 ; 또는
Y 는 화학식 IIIc 이고 n + p 는 1 이며, 그의 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 O 이며, 그의 또다른 특별한 측면에서 n 은 0 이고 p 는 1 이거나 ; 또는
Y 는 화학식 IIIc 이고 n + p 는 2 이며, 그의 특별한 측면에서 n 은 2 이고 p 는 O 이며, 그의 또다른 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIc1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIc2 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIc3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y 는 화학식 IIIc4 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 r 은 0 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 r 은 1 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 r 은 2 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 s 는 O 이고, 또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 s 는 1, 2 또는 3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 II 의 Y 는 하기를 나타낸다 :
IIb1 ; 또는 IIb2 ; 또는 IIb3 ; 또는 IIc1 ; 또는 IIc2 ; 또는 IIc3 ; 또는
m 이 0 인 화학식 IIb 의 군 ; 또는
m 이 0 인 화학식 IIc 의 군.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 II 의 Y 는 하기를 나타낸다 :
IIb1 ; 또는 IIb2 ; 또는 IIb3 ; 또는
m 이 0 인 화학식 IIb 의 군 ; 또는
m 이 0 인 화학식 IIc 의 군.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 III 의 Y 는 하기를 나타낸다 :
IIIb1 ; 또는 IIIb2 ; 또는 IIIb3 ; 또는 IIIb4 ; 또는 IIIc1 ; 또는 IIIc2 ; 또는 IIIc3 ; 또는 IIIc4 ; 또는
n 이 0 인 화학식 IIIb 의 군 ; 또는
p 가 0 인 화학식 IIIb 의 군 ; 또는
n 은 0 이고 p 는 0 인 화학식 IIIb 의 군 ; 또는
n + p 는 1 이고, 그의 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 O 이며, 또다른 특별한 측면에서 n 은 0 이고 p 는 1 인 화학식 IIIb 의 군 ; 또는
n + p 는 2 이고, 그의 특별한 측면에서 n 은 2 이고 p 는 O 이며, 또다른 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 1 인 화학식 IIIb 의 군 ; 또는
n 이 O 인 화학식 IIIc 의 군 ; 또는
p 가 O 인 화학식 IIIc 의 군 ; 또는
n 은 0 이고 p 는 0 인 화학식 IIIc 의 군 ; 또는
n + p 는 1 이고, 그의 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 O 이며, 또다른 특별한 측면에서 n 은 0 이고 p 는 1 인 화학식 IIIc 의 군 ; 또는
n + p 는 2 이고, 그의 특별한 측면에서 n 은 2 이고 p 는 O 이며, 또다른 특별한 측면에서 n 은 1 이고 p 는 1 인 화학식 IIIc 의 군.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 III 의 Y 는 하기를 나타낸다 :
IIIb2 ; 또는 IIIc2 ; 또는
n 은 0 이고 p 는 0 인 화학식 IIIb 의 군 ; 또는
n 은 0 이고 p 는 0 인 화학식 IIIc 의 군.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 m 은 O 이고 Y 는 화학식 II 의 것이며, 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb 또는 IIc 이다.
또다른 구현예에서, m 은 1 이고 Y 는 화학식 II 의 것이며, 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb 의 것이고, 그의 더욱 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb1, IIb2 또는 IIb3 이다.
또다른 구현예에서, m 은 1 이고, R5 은 C1-6-알크(엔/인)일 및 할로겐이고, Y 는 화학식 II 의 것이며, 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb 의 것이고, 그의 더욱 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb1, IIb2 또는 IIb3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 m 은 1, R5 은 C1-6-알크(엔/인)일이고, Y 는 화학식 II 의 것이고, 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb 의 것이고, 그의 더욱 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb1 또는 IIb3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 m 은 1, R5 는 브로모 또는 클로로 또는 플루오로와 같은 할로겐 원자이고, Y 는 화학식 II 의 것이고, 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb 의 것이고, 그의 더욱 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb1, IIb2 또는 IIb3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 m 은 1, R5 는 브로모 또는 클로로이고, Y 는 화학식 II 의 것이고, 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb 의 것이고, 그의 더욱 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb1, IIb2 또는 IIb3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 m 은 1, R3 는 C1-6-알크(엔/인)일이고, Y 는 화학식 IIb 의 것이고, 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb1, IIb2 또는 IIb3 의 것이고, 그의 가장 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 R1 은 C1-6-알크(엔/인)일, m 은 1, R5 는 C1-6-알크(엔/인)일 또는 할로겐이고 Y 는 화학식 II 의 것이며, 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb 의 것이고, 그의 더욱 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIb3 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 n 은 0 이고, p 는 O 이고 Y 는 화학식 III 의 것이고 ; 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIIb 또는 IIIc 의 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 n 은 1 이고, Y 는 화학식 III 의 것이고, 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIIb 또는 IIIc 의 것이며, 그의 더욱 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIIb2, IIIb3 또는 IIIc2 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 n + p 는 1 이고 Y 는 화학식 III 의 것이며 ; 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIIc 의 것이며, 그의 더욱 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIIc2 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물에 관한 것으로, 여기서 n + p 는 1 이고 Y 는 화학식 III 의 것이며 ; 그의 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIIb 의 것이며, 그의 더욱 특별한 측면에서 Y 는 화학식 IIIb2 또는 IIIb3 이다.
또다른 구현예에서, Y 는 W 가 산소 원자일 때, 화학식 II 의 것이 아니다.
또다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 여기에 정의된 바와 같은 3 개 이하의 아릴기를 함유한다.
하기 리스트의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다 :
{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-메틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-메틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐} 카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(3-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
(2-아미노-4-{[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일메틸]-아미노} 페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-플루오로-벤조푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-에틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-에틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-디메틸-아미노-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-디메틸-아미노-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노] 페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-플루오로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르 ;
N-{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-2-(4-플루오로- 페닐) 아세트아미드 ; 및
N-{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-3,3-디메틸-부티르아미드.
특별한 측면에서, 하기 리스트의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산첨가염이 바람직하다 :
{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-메틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-메틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노l-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(3-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
(2-아미노-4-{[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일메틸]-아미노}-페닐)- 카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-플루오로-벤조푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(5-에틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 ;
{2-아미노-4-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르, 및
{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-에틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료적 유효량의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 특별한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료적 유효량의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산첨가염을 제공한다.
본 발명은 경구 또는 비경구 투여용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 또는 그의 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료적 유효량을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 오로지 치료적으로 효과적인 화합물로서 투여될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 병용 치료법의 일부로서 투여될 수 있다, 즉, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 항-경련성 성질을 가진 다른 치료적으로 효과적인 화합물과 병용하여 투여될 수 있다. 항경련성 성질을 가진 상기 다른 화합물의 효과는 하기에서의 활성을 포함하나, 이에 제한되지 않는다 :
·소듐, 포타슘 또는 칼슘 채널과 같은 이온 채널
·예를 들어, NMDA 수용체의 차단 또는 조정과 같은 흥분성 아미노산 시스템
·예를 들어, GABA 방출의 증가 또는 차단 GABA-취득과 같은 억제성 신경 전달 시스템 및/또는
·막 안정화 효과.
현재의 항-경련성 약물은 벤조디아제핀 (benzodiazepine) 및 바르비투레이트 (barbiturate) 분류의 구성원뿐만 아니라, 티아가빈 (tiagabine), 타르바마제핀 (carbamazepine), 소듐 발프로에이트 (sodium valproate), 라모트리긴 (lamotrigine), 가바펜틴 (gabapentin), 프레가발린 (pregabalin), 에토숙시미드 (ethosuximide), 레베티라세탐 (levetiracetam), 페니토인 (phenytoin), 토피라메이트 (topiramate), 조니스아미드 (zonisamide) 를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 전압-의존성 포타슘 채널 내에서 이온의 흐름을 증가시키는 데 유용한 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 KCNQ 패밀리 포타슘 이온 채널과 같은 포타슘 채널 내에서 증가된 이온 흐름에 반응성있는 장애 또는 조건을 예방, 치료 및/또는 억제하는데 유용한 것으로 생각된다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 KCNQ 패밀리, 특히 KCNQ2 아단위에 있는 포타슘 채널에 영향을 미친다.
한 측면에 따라서, 본 발명의 화합물은 경련, 간질 및 간질 중첩증 (status 간질) 와 같은 발작 장애 ; 불안, 범불안장애, 공황불안, 강박장애, 사회공포증, 충격후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응장애, 심기증 장애, 격리불안장애, 광장공포증 및 특정공포증과 같은 불안장애와 같은 중추신경계의 다양한 장애를 예방, 치료 및/또는 억제하는대 유용하다고 생각된다.
따라서, 본 발명의 상기 화합물은 하기와 같은 중추신경계의 다양한 장애를 예방, 치료 및/또는 억제하는데 유용하다고 생각된다 :
·발작 장애 예를 들어, 경련, 간질 및 간질 중첩증 ;
·신경병증성 통증 예를 들어, 이질통, 과다알레르기성 통증 (hyperalgesic pain), 환지통, 당뇨병성 신경병증과 관련된 신경병증성 통증 및 편두통과 관련된 신경병증성 통증 ;
·불안장애 예를 들어, 불안, 범불안장애, 공황불안, 강박장애, 사회공포증, 수행불안, 충격후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응장애, 심기증 장애, 격리불안장애, 광장공포증 및 특정공포증 ;
·퇴행성신경장애 예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, AIDS-유도 뇌병증 및 루벨라 바이러스, 헵스 바이러스, 보렐리아 및 알려지지 않은 병원균에 의해 야기되는 다른 감염 관련 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 파킨슨병, 외상 유도성 퇴행성 신경장애, 및
·신경 과다흥분상태 예를 들어, 약물 금단 또는 중독에서와 같은 신경 과다흥분상태 (neuronal hyperexcitation state), 다발성 신경병증 (polyneuropathies) 및 (polyneuritides) 과 같은 말초신경계의 퇴행성 신경장애.
따라서, 본 발명의 화합물은 발작 장애, 신경병증 및 편두통 장애, 불안장애 및 퇴행성 신경장애와 같은 장애 또는 조건의 예방, 치료 및/또는 억제에 유용한 것으로 생각된다.
한 특별한 측면에 따라서, 본 발명의 화합물은 발작, 간질 및 간질 중첩증과 같은 발작 장애의 예방, 치료 및/또는 억제에 유용한 것으로 생각된다.
또다른 특별한 측면에 따라서, 본 발명의 화합물은 이질통, 과다알레르기성 통증, 환지통, 당뇨병성 신경병증과 관련된 신경병증성 통증 및 편두통과 관련된 신경병증성 통증과 같은 신경병증 및 편두통 장애의 예방, 치료 및/또는 억제에 유용한 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 추가로 불안, 범불안장애, 공황불안, 강박장애, 사회공포증, 수행불안, 충격후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응장애, 심기증 장애, 격리불안장애, 광장공포증 및 일반적인 약물 조건으로 인한 불안장애 및 물질-유도 불안장애 및 특정공포증의 예방, 치료 및/또는 억제에 유용한 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 추가로 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, AIDS-유도 뇌병증 및 루벨라 바이러스, 헵스 바이러스, 보렐리아 및 알려지지 않은 병원균에 의해 야기되는 다른 감염 관련 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 파킨슨병, 외상 유도성 퇴행성 신경장애 및 약물 금단 또는 중독에서와 같은 신경 과다흥분상태의 예방, 치료 및/또는 억제에 유용한 것으로 생각된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 테스트의 하나 이상에서 효과를 나타내는 화합물을 제공한다 :
·"KCNQ2 채널을 통한 상대적 흐름"
표적 채널에서 화합물의 효능을 측정함
·"최대 전기쇼크"
전기적 수단에 의해 비-특이적 CNS 자극으로 유도되는 발작을 측정함
·"필로카프린 유도 발작 (Pilocarpine induced 발작s)" 필로카프린에 의해 유도된 발작은 종종 많은 기존의 항발작 약물로 치료하기 어렵고, 따라서 "약물 저항성 발작" 의 모델을 반영함
·"전기적 발작-역치 테스트" 및 "화학적 발작-역치 테스트"
상기 모델은 발작이 개시되는 역치를 측정하여, 화합물이 발작 개시를 지연할 수 있는지 아닌지 탐지하는 모델이 됨
·"편도선 흥분"
정상 동물에서와 같이 상기 모델에서 발작은 동물이 추가의 자극을 받음에 따라 더 고통을 받게 되기 때문에, 질환 경과를 측정하는데 이용됨.
본 발명의 한 특별한 측면에 따라서, 상기 화합물은 하기에 기술된 테스트 "KCNQ2 채널을 통한 상대 흐름" 에 의해 측정된 바와 같이 15000nM 미만의 EC50 을 가진 KCNQ2 활성이다.
본 발명의 한 특별한 측면에 따라서, 상기 화합물은 하기에 기술된 테스트 "KCNQ2 채널을 통한 상대 흐름" 에 의해 측정된 바와 같이 1500nM 미만의 EC50 을 가진 KCNQ2 활성이다.
본 발명의 한 특별한 측면에 따라서, 상기 화합물은 하기에 기술된 테스트 "KCNQ2 채널을 통한 상대 흐름" 에 의해 측정된 바와 같이 150nM 미만의 EC50 을 가진 KCNQ2 활성이다.
본 발명의 한 특별한 측면에 따라서, 상기 화합물은 하기에 기술된 테스트 "최대 전기쇼크" 에서 15 mg/kg 미만의 ED50 을 가진다.
본 발명의 한 특별한 측면에 따라서, 상기 화합물은 하기에 기술된 테스트 "최대 전기쇼크" 에서 5 mg/kg 미만의 ED50 을 가진다.
본 발명의 한 특별한 측면에 따라서, 상기 화합물은 하기에 기술된 "전기적 발작-역치 테스트" 및/또는 "화학적 발작-역치 테스트" 에서 5 mg/kg 미만의 ED50 을 가진다.
일부 화합물은 임상적으로 불분명한 부작용을 가거나 거의 가지지 않는다. 따라서, 일부 화합물은 화합물의 원치않는 진정 (sedative), 냉각 (hypothermic) 및 실조 작용의 모델에서 테스트된다.
일부 화합물은 종종 예를 들어, 일일 1 회 또는 2 회로, 환자만이 그 정제를 취해야 하는 것을 의미하는 적절한 반감기 및 적절한 투명도를 가지고 있다. 이는 환자가 기억하기 쉽도록 하여, 약물 치료법에 따르도록 돕는다.
일부 화합물은 항경련성 효과 및 예를 들어, 회전 막대기 상에서 수행함으로써 측정되는 자발운동작용 또는 실조 효과의 장해와 같은 부작용 사이에 큰 치료적 지수를 가지고 있다. 이는 화합물이 예상대로 부작용이 나타나기 전에 높은 투여량을 허용하는 환자에 있어서 내성이 있을 것을 의미한다. 그로 인해, 치료법에 따르는 것은 예상대로 우수할 것이고, 높은 투여량의 투여는 다른 약물에의 부작용을 가진 환자에 더 효과적인 치료를 허용할 수 있다.
정의
용어 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 원자이다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
표현 C1-6-알크(엔/인)일은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐기를 의미한다.
용어 C1-6-알킬은 탄소수 1 내지 6 을 포함하여 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 말하며, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-2-디메틸-1-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
유사하게도, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐은 각각 탄소수 2 내지 6 의 상기 기를 말하며, 하나의 이중결합 및 하나의 삼중결합을 각각 포함하고,에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
표현 C3-8-시클로알크(엔)일은 C3-8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
용어 C3-8-시클로알킬은 탄소수 3 내지 8 의 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보사이클을 말하며, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 C3-8-시클로알케닐은 하나의 이중 결합을 포함하는 탄소수 3 내지 8 의 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보사이클을 말한다.
부착되는 질소 원자와 함께 2 개의 치환기가 임의로 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4-8 원 포화된 또는 불포화된 고리를 형성할 때, 모노시클릭 고리계는 질소 원자, 1-7 개의 탄소 원자 및 N, S 또는 O 로부터 선택되는 0-3 개의 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 8 개 원자로 형성된다. 상기 고리계의 예는 아제티딘, 베타-락탐, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 테트라졸 및 피라졸이다.
용어 아릴은 피리딘, 티아졸, 옥사졸, 페닐, 나프틸, 티오펜 및 푸란과 같은방향족계를 말하는데, 이는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-알크(엔/인)일, C1-6-알콕시, C3-8-알콕시, 아실, 니트로 또는 시아노, -CO-NH-C1-6-알크(엔/인)일, -CO-N(C1-6-알크(엔/인)일)2, -NH-C1-6-알크(엔/인)일, -N(C1-6-알크(엔/인)일)2, -S-C1-6-알크(엔/인)일, -SO2-C1-6-알크(엔/인)일, -SO2O-C1-6-알크(엔/인)일, -NH2, -SO2N(C1-6-알크(엔/인)일)2 또는 SO2NH-C1-6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환기와 임의로 치환되거나 ; 또는 2 개의 인접 치환기가 부착되는 방향족기와 함께 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성할 수 있다.
2 개의 인접한 치환기가 부착되는 방향족기와 함께 4-8 원 고리를 형성할 때, 이는 임의로 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 고리계는 3-8 개의 탄소 원자 및 0-2 개의 헤테로원자로부터 선택되는 4-8 개의 원자로 형성된다. 상기 2 개의 인접한 치환기는 함께 하기를 형성할 수 있다 :
-(CH2)n"-CH2-, CH=CH(CH2)m", -CH2-CH=CH-(CH2)p", -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)n''-0, -O-(CH2)m"-0, -CH2-O-(CH2)p"-O-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -(CH2)n"-S-, -S(CH2)m"-S-, -CH2-S-(CH2)p"-S-, -CH2-S-CH2-S-CH2-, -(CH2)n"-NH-, -NH(CH2)m"-NH-, -CH2-NH-(CH2)p"-NH-, -CH=CH-NH-, -O-(CH2)m"-NH-, -CH2-O-(CH2)p"-NH- 또는 -O-(CH2)p"-NH-CH2-, -S-(CH2)m" -NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- 또는 -N=CH-S- (여기서, m" 는 1, 2 또는 3, n" 은 2, 3 또는 4 이고 p" 는 1 또는 2 임).
여기에 이용되는 바와 같이, 용어 아실은 포르밀, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-카르보닐기를 말하며, 여기서 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 아릴은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 할로-C1-6-알크(엔/인)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6-알크(엔/인)일을 말하며, 트리플루오로메틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유사하게도, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3-8-시클로알크(엔)일을 말하고, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일을 말한다.
용어 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C1-6-알크(엔/인)일은 상기에 정의된 바와 같다.
더욱이, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아릴-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, NR10R10'-C1-6-알크(엔/인)일 및 NR10R10'-C3-8-시클로알크(엔)일 등과 같은 용어는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 아릴이 상기에 정의된 바와 같은 기를 말한다.
본 발명의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 염은 약학적으로 허용가능한 산첨가염, 약학적으로 허용가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄염을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 산첨가염이다.
산첨가염은 유기산뿐만 아니라 무기산 염을 포함한다.
본 발명의 산첨가염은 바람직하게는 비-독성 산으로 형성된 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 유기산염의 예는 말레익, 푸마릭, 벤조익, 아스코르빅, 숙시닉, 옥살릭, 비스-메틸렌살리시클릭, 메탄술포닉, 에탄술포닉, 아세틱, 프로피오닉, 타르타릭, 살리시클릭, 시트릭, 글루코닉, 락틱, 말릭, 만델릭, 신나믹, 시트라코닉, 아스파르틱, 스테아릭, 팔미틱, 이타코닉, 글리콜릭, p-아미노벤조익, 글루타믹, 벤젠술포믹 및 테오필린 아세트산, 예를 들어 S-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린도 함께이다.
상기 무기염의 예는 히드로클로릭, 히드로브로믹, 술푸릭, 술파믹, 포스포릭 및 니트르산과 함께이다. 상기 산첨가염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 형성될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산첨가염의 추가의 예는 참조로써 여기에 삽입된 [J; Pharm. Sci. 1977, 66, 2] 에 리스트된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산첨가염으로서 의도되기도 하는 것은 수화물로, 본 화합물이 형성할 수 있는 것이다.
더욱이, 이중 결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리 시스템이 분자 내에 존재할 때, 기하 이성질체 (geometric isomer) 가 형성될 수 있다. 임의의 기하 이성질체, 분리되어서, 순수하게 또는 부분적으로 정제된 기하 이성질체 또는 그의 혼합물을 본 발명의 영역 내에 포함하고자 한다. 마찬가지로, 제한된 회전과 함께 결합을 가진 분자는 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 또한 본 발명의 영역내에 포함되려는 것이다.
더욱이, 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체형 내에 존재할 수 있고, 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이성질체형은 본 발명의 영역 내에 포함시키고자 한다.
추가로, 상기 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태 내에서뿐만 아니라 불용매화된 형태 내에서도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 상기 발명의 목적을 위한 불용매화된 형태와 동등하다고 여겨진다.
본 발명의 일부 화합물은 키랄 중심을 함유하고, 상기 화합물은 이성질체 (즉, 거울상 이성질체) 의 형태로 존재한다. 본 발명은 라세믹 혼합물을 포함하여 상기 이성질체 및 그의 임의의 혼합물을 모두 포함한다.
라세미형은 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성산으로 그의 부분입체이성질체염의 분리에 의해 광학 대칭성 내로 용해될 수 있고, 염기로 처리하여 광학 활성 아민 화합물을 자유롭게 할 수 있다. 라세미체를 광학 대칭성 내로 용해하는 또다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상에서의 크로마토그래피를 기재로 한다. 본 발명의 라세믹 화합물은 예를 들어, d- 또는 l-타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포술포네이트염의 분획 결정화에 의해 광학 대칭성 내로 용해될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해서도 용해될 수 있다.
당업자에 공지된 광학 이성질체의 용해를 위한 추가의 방법이 이용될 수 있다. 상기 방법은 [J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)] 에서 토의된 방법을 포함한다.
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 개시 물질로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 본 화합물의 전구약물 (prodrug) 을 포함할 수 있는데, 이는 투여시, 약동학적으로 활성 물질이 되기 전에 대사 방법에 의해 화학적 전환을 수행한다. 일반적으로, 상기 전구약물은 화학식 I 의 화합물의 기능적 유도체일 것이고, 쉽게 화학식 I 의 목적 화합물로 생체 내에서 전환가능하다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래의 과정은 예를 들어, ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985] 에 기술되어 있다. .
본 발명은 또한 본 화합물의 할성 대사물을 포함한다.
화학식 I 의 화합물과 관련되어 언급될 때마다, 용어 간질 및 간질들은 [국제 간질 퇴치 연맹 (International League Against Epilepsy) : 간질 발작의 수정된 임상 및 뇌파 분류에 대한 제안 (Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures). 국제 간질 퇴치 연맹의 분류 및 용어에 대한 위원회. Epilepsia 1981 22: 489-501 및 국제 간질 퇴치 연맹 : 간질들 및 간질 증후군의 수정된 분류 제안. 국제 간질 퇴치 연맹의 분류 및 용어에 대한 위원회. Epilepsia 1989 30(4): 389-399] 에서 참조된 임의의 참조된 간질들, 간질 증후군 및 간질 발작을 포함한다.
약학적 조성물
상기 발명의 화합물은 일반적으로 자유 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서 유용하다. 대표적인 예는 상기에 언급된다.
필요하다면, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 의 화합물을 전술한 것과 같은 추가의 약동학적으로 활성인 성분과 조합하여 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 경구, 직장, 코, 폐, 국소 (볼쪽 및 설하를 포함하여), 경피, 저장기 (intracisternal), 복강내, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 관부내 (intrathecal), 정맥내 및 피부내를 포함하여) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여되기 위해 구체적으로 제형될 수 있으며, 경구 경로가 적합하다. 바람직한 경로는 치료되는 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료되는 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 의존할 것이다.
상기 발명에 따라 제조되는 상기 발명의 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정제 (tablet), 캡슐, 파우더, 과립, 펠렛, 구내정 당의정, 환약 또는 정제 (lozenge), 수성 또는 비-수성 액체 내에 있는 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 엘릭시르 (elixir), 시럽 등의 형태로 경구 또는 주사액의 형태인 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여용 다른 약학적 조성물은 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라 사용하기 전의 멸균 주사용액 또는 분산액 내에 구성되는 멸균 파우더를 포함한다. 데폿 (depot) 주사 제형물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 것으로 여겨진다. 다른 적합한 투여형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 이식 등을 포함한다. 상기 조성물을 제조하기 위해서는, 당기술분야에 잘 공지된 방법이 이용될 수 있고, 당기술분야에서 정상적으로 이용되는 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 이용될 수 있다.
통상, 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 약 0.01 내지 100 ㎎ 의 양으로 함유하는 단위 투여량 형태로 투여된다. 총 일일 투여량은 보통 본 발명의 활성 화합물의 약 0.05 - 500 ㎎ 또는 0.05 - 1500 ㎎ 또는 0.05 - 3000 ㎎ 이며, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50 ㎎ 이다. 정맥내, 관부내 (intrathecal), 근육내 및 유사한 투여, 전형적으로는 투여량은 경구 투여에 적용되는 투여량의 약 절반으로 있다.
본 발명의 화합물은 한번 또는 여러번의 투여량으로, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 [Remington: The Science end practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 바와 같은 종래 기술에 다라서 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 제형될 수 있다. 상기 제형물은 약학분야에 공지된 방법으로 단위 투여량 형태로 편리하게 존재할 수 있다.
착색, 방향, 보존 등과 같은 상기 목적을 위해 통상 이용되는 임의의 다른 보조제 또는 첨가제는 활성 성분과 융화되도록 제공되어 이용될 수 있다.
본 발명의 약학적 제형물은 당기술분야에서의 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 정제는 예를 들어, 활성 성분을 기존의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서 종래 정제 기계 내에서 상기 혼합물을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 하기를 포함한다 : 옥수수 전분, 감자 전분, 탤컴 (talcum), 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검 등. 보통 착색, 방향, 보존 등과 같은 상기 목적을 위해 이용되는 임의의 다른 보조제 또는 첨가제는 활성 성분과 융화되도록 제공되어 이용될 수 있다.
적절한 경우, 고체 투여 형태는 상기는 당기술분야에서 공지된 방법에 따라서 장용 코팅과 같은 코팅으로 제조될 수 있거나, 유지 또는 지속되는 방출과 같은 활성 성분의 조절된 방출을 제공하도록 제형될 수 있다.
액체 담체가 이용된다면, 상기 제조물은 시럽, 에멀젼, 연성 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사액의 형태로 있을 수 있다.
비경구 투여용으로, 멸균 수성 용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참기름 또는 두유 내에서 본 발명의 신규 화합물의 용액이 적용될 수 있다. 주사용액은 주사용 용매의 일부, 바람직하게는 멸균수에 활성 성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고 상기 용액을 목적하는 부피로 맞추고, 상기 용액을 멸균시키고, 적합한 앰플 또는 바이알 내에 채움으로써 제조될 수 있다. 장성제, 방부제, 항산화제 등과 같은 당 기술분야에서 통상 이용되는 임의의 적합한 첨가제가 첨가될 수 있다. 따라서, 상기 수성 용액은 필요하다면 적합하게 완충되고, 액체 희석제가 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성이 되게 해야 한다. 상기 수성 용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 적용되는 멸균 수성 매질은 모두 당 기술분야에서 공지된 표준 기술로써 이용가능하다.
적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 필러, 멸균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 기름, 올리브유, 포스포 리피드, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게는 담체 또는 희석제는 그리세릴 모노스테아레이트 또는 그리세릴 디스테아레이트와 같은 당 기술분야에서 공지된 임의의 유지된 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함한다.
본 발명의 제형물을 위한 레시피의 기존의 예는 하기와 같다 :
1) 자유 염기로서 계산된 본 발명의 화합물의 5.0 mg 을 함유하는 정제 :
화학식 I 의 화합물 5.0 mg
락토스 60 mg
마이즈 전분 (Maize starch) 30 mg
히드록시프로필셀룰로스 2.4 mg
미세결정질 셀룰로스 19.2 mg
크로스카멜로스 소듐 A 형 2.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.84 mg
2) 자유 염기로서 계산된 본 발명의 화합물의 0.5 mg 을 함유하는 정제 :
화학식 I 의 화합물 0.5 mg
락토스 46.9 mg
마이즈 전분 23.5 mg
포비돈 1.8 mg
미세결정질 셀룰로스 14.4 mg
크로스카멜로스 소듐 A 형 1.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.63 mg
3) 밀리리터 당 함유하는 시럽 :
화학식 I 의 화합물 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로스 15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤 1 mg
프로필-파라벤 0.1 mg
에탄올 0.005 mL
향 0.05 mg
사카린 소듐 0.5 mg
물 ad 1 mL
4) 밀리리터 당 함유하는 주사 용액 :
화학식 I 의 화합물 0.5 mg
소르비톨 5.1 mg
아세트산 0.05 mg
사카린 소듐 0.5 mg
물 ad 1 mL
본 발명의 화합물의 제조
화학식 I 의 발명의 화합물은,
여기서 상기에 정의된 바와 같은 R1, R2, R2', R3, X, Y, Z 및 q 는 도식에서 나타낸 바 및 하기에 기술된 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다 :
하기에서, 임의의 R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R8, R9, R9', R10, R10', X, Y, Z, W, m, n, p 및 q 는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 VII 의 화합물은 당업자에 공지된 방법 (v.Bebenburg 등, Chemiker Zeitung 1979, Sonderdruck 103, 3-15) 에 따라서 제조되고, 하기에 나타낸다 :
화학식 Ⅳ 의 화합물은, 4-니트로아닐린을 염기의 첨가가 있거나 또는 없으면서, 산 클로라이드, 산 브로미드, 산 요오다이드, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 카르본산 무수물, 활성화된 에스테르, 및 알킬 할로-포르미에이트와 같은, 적합한 용매 내에서, 트리알킬 아민, 포타슘 카르보네이트, 또는 리튬-, 소듐-, 또는 포타슘 알콜레이트와 같은, 적합한 온도에서, 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 적합한 친전자성 시약과 반응시키고, 실온 또는 환류온도에서와 같이, 종래의 가열 또는 전자파 조사하에서 달성되고, 이어서 적합한 온도에서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 내에서 활성화된 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 수소화 촉매의 존재하에 수성 히드로클로르산 또는 수소 기체 내에 있는 소듐 디티오니트, 철 또는 아연 파우더와 같은 적합한 환원제로 니트로기를 환원시킴으로써 제조된다.
화학식 V 의 화합물은 화학식 IV 의 화합물을 적합한 온도에서, 글라샬 아세트산과 같은 적합한 용매 내에서, 예를 들어 프탈릭 무수물과 같은 아닐린기 상에서 보호기를 형성하는 시약과 반응시킴으로써 제조된다.
화학식 VI 의 화합물은 적합한 온도에서, 글라샬 아세트산과 같은 적합한 용매 내에서, 푸밍 니트르산과 반응하는 것과 같은 당업자에게 공지된 니트르화 반응에 의해 화학식 V 의 화합물로부터 제조된다.
화학식 VII 의 화합물은 적합한 온도에서, 1,2-디옥산과 같은 적합한 용매 내에서, 히드라진 수화물과 아닐린 관능의 탈보호로써 화학식 VI 의 화합물로부터 제조된다.
대안적으로, 화학식 VII 의 화합물은 도식 및 하기에 기술된 바와 같은 3 단계에서 2-니트로-1,4-디아미노벤젠으로부터 제조될 수 있다. 첫 단계에서, 덜 방해받고 더 반응성있는 아닐린 질소는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에서, 화학식 XI 의 화합물을 공급하는 적절한 온도에서, 디-tert-부틸 비카르보네이트와 같은 보호기를 형성하는 적절한 시약과 반응시킴으로써, tert-부틸옥시카르보닐기 (Boc 기) 와 같은 적절한 보호기인 PG [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley Interscience 1999] 로 보호된다.
화학식 XII 의 화합물은, 화학식 IV 의 화합물에 대해 상기에 기술된 탄화수소나트륨과 같은 염기의 첨가가 있거나 또는 없이, 종래의 가열 또는 전자파 조사하에 달성된 환류 또는 실온과 같은 적합한 온도에서, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 내에서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 클로로포르미에이트 또는 카르바모일 클로라이드, 산 클로라이드, 산 브로미드, 산 요오다이드, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 카르본산 무수물, 활성화된 카르본산과 같은 R3-(Z)q-X 기를 형성하는 적합한 친전자성 시약과 당업자에게 공지된 카르보디이미드 등과 같은 활성화 시약을 함께 반응시킴으로써, 화학식 XI 의 화합물로부터 수득된다.
보호기는 당업자에게 공지된 방법으로 제거된다. 특히, Boc 기는, 화학식 VII 의 화합물을 처리하는 적절한 온도에서 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔과 같은 용매의 부재 또는 존재하에, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 절단될 수 있다.
화학식 VIII 의 화합물의 제조 :
화학식 VIII 의 화합물은 적합한 온도에서, 아세트산과 같은 산의 촉매량을 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 디옥산 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매 내에서, 소듐 보로히드리드 또는 소듐 시아노 보로히드리드와 같은 환원제를 이용하여, 화학식 IIa 또는 IIIa (여기서, R5, W, m, n 및 p 는 상기에 정의된 바와 같음) 의 알데히드와 함께 당업자에게 공지된 환원적 알킬화 반응을 받아서, 화학식 (여기서, R1 은 수소임) 의 화합물을 형성한다.
대안적으로, 구조 VII 의 화합물은 적합한 온도에서, 아세트산 또는 산성 이온 교환 수지와 같은 산의 촉매량의 첨가가 있거나 없으면서, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 크실렌, 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매 내에서, 구조 IIa 또는 IIIa 의 알데히드와 반응하여, 용매의 결정화 또는 증발로써 단리될 수 있는 이민을 형성할 수 있다.
임의로, R 1 의 다양화를 위해, 화학식 VIII 의 수득된 화합물은 상기에 기술된 바와 같은 적합한 온도에서, 아세트산과 같은 산의 촉매량의 첨가가 있거나 또는 없이, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 디옥산 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매 내에서, 소듐 보로히드리드 또는 소듐 시아노보로히드리드와 같은 적합한 알데히드 및 환원제를 이용한 추가의 환원 알킬화 과정을 받을 수 있다. 상기 과정은 또한 구조 IIa 또는 IIIa 의 알데히드로 in-situ 일차 환원 알킬화를 한 후에 수행될 수 있다.
대안적으로, R 1 의 다양화를 위해, 화학식 VIII 의 수득된 화합물은 상기에 기술된 바와 같이, 적합한 온도에서, 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 내에서, 트리알킬 아민, 포타슘 카르보네이트, 또는 리튬-, 소듐-, 또는 포타슘 알콜레이트와 같은 염기의 첨가와 함께, 산 클로라이드, 산 브로미드, 산 요오다이드, 술포닐 클로라이드, 및 알킬 할로- 포르미에이트와 같은 적합한 친전자성 시약을 이용한 아실화 반응을 받을 수 있다.
화학식 IX 의 화합물은, 적합한 온도에서, 테트라히드로푸란 또는 에탄올과 같은 유기 용매의 부재 또는 존재하에 수성 히드로클로르산 또는 아세트산 내에 있는 소듐 디티오니트, 철 또는 아연 파우더, 또는 메탄올 또는 에탄올 또는 물/테트라히드로푸란 혼합물과 같은 적합한 용매 내에서 활성화된 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 수소화 촉매의 존재하에서의 수소 기체와 같은 적합한 환원제로 화학식 VIII 의 화합물의 환원에 의해 형성된다. 생성 화합물은 화학식 I 의 발명의 화합물과 동일하며, 여기서, R2 및 R2' 는 수소이고, 여기서 R1, R3, X, Y, Z, 및 q 는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 I 의 화합물 (여기서, R1 은 수소가 아니고, R2 및 임의로 R2' 는 수소가 아님) 은 하기 방법을 이용하여 화학식 IX 의 화합물의 반응으로 수득된다 (여기서, R1 은 수소가 아님) :
상기에 정의된 바와 같이, 적합한 온도에서, 아세트산과 같은 산의 촉매량의 첨가가 있으면서 또는 없이, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 디옥산 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매 내에서, 소듐 보로히드리드 또는 소듐 시아노보로히드리드과 같은 적합한 알데히드 및 환원제를 이용한 환원 알킬화 과정에 의해 R2 를 도입.
상기에 정의된 바와 같이, 적합한 온도에서, 아세트산과 같은 산의 촉매량의 첨가가 있으면서 또는 없이, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 디옥산 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매 내에서, 소듐 보로히드리드 또는 소듐 시아노보로히드리드과 같은 적합한 알데히드 및 환원제를 이용한 추가의 환원 알킬화 과정에 의해 임의로 R2' 를 도입.
대안적으로, R2 및 R2' 는 상기에 정의된 바와 같이, 적합한 온도에서, 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 내에서, 트리알킬 아민, 포타슘 카르보네이트, 또는 리튬-, 소듐-, 또는 포타슘 알콜레이트와 같은 염기의 첨가와 함께, 산 클로라이드, 산 브로미드, 산 요오다이드, 술포닐 클로라이드, 및 알킬 할로-포르미에이트와 같은 적합한 친전자성 시약을 이용한 아실화 반응에 의해 도입된다.
화학식 I 의 화합물을 수득하기 위해 (여기서, R1 은 수소이고, R2 및 임의로 R2' 는 수소가 아님), tert-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기가 당업자에게 공지된 방법으로, 니트로기의 환원 전에 R1 으로서 도입된다. 상기 보호기는 공지된 방법으로 R2 및 임의로 R2' 를 도입한 후에 잘린다.
화학식의 화합물 IIa 및 IIIa 의 화합물은 하기와 같이 당업자에게 공지된 표준 방법으로 제조된다 :
디이소부틸 알루미늄 히드리드와 같은 적절한 환원제로 카르복실산 에스테르를 환원시키고, 테트라프로필암모늄 페루테네이트/N- 메틸모르폴린-N-옥시드, 피리디늄 클로로크로메이트, 디메틸술폭시드/옥살릴염소와 같은 적합한 산화제로 생성 벤질 알콜을 산화시킴. 대안적으로, 화학식의 IIa 및 IIIa 의 화합물은 디클로로메틸 메틸 에테르 및 티타늄 테트라염소 (Gross 등, Org. Synth. Colt, 1973 Vol V, 365; Fanghacnel 등, J. Prakt. Chem. 1997, 339, 277) 으로 제형 반응에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식의 II 및 IIIa 의 화합물은 알킬리튬과 같은 강염기로 헤테로방향족 화합물을 탈양자화, 이어서 N,N-디메틸포름아미드로 연속 반응시키는 것과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식의 IIa 및 IIIa 의 화합물은 알킬리튬 또는 알킬마그네슘 할리드 또는 디알킬마그네슘과 같은 금속화 시약으로 반응시킴으로써, 브로미드 또는 요오다이드와 같은 할로겐 치환된 헤테로방향족 화합물의 할로겐 금속 교환 반응과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식의 IIa 및 IIIa 의 화합물은 N-메틸-N-페닐 포름아미드 (King 등, J; Org Chem. 1949, 14, 638) 또는 N,N-디메틸포름아미드 (Vilsmeier formylation, Raimundo 등, J; Org. Chem. 2002, 67, 205) 의 존재하에, 티오펜 및 벤조티오펜을 포스포릴 염소와 반응시키는 것과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
분석 LC-MS 데이타는 IonSpray source 및 Shimadzu LC-8A/SLC-1OA LC 시스템을 갖춘 PE Sciex API 150EX 장비상에서 수득되었다. 칼럼 : 3.5 ㎛ 입자 크기를 가진 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 칼럼 ; 용매시스템 : A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03) ; 방법 : 4 분 내 90% A 내지 100% B 및 2 mL/분의 유속을 가진 선형 농도구배 에멀젼. 순도는 UV (254 nm) 및 ELSD 트레이스 (trace) 의 적분에 의해 결정되었다. 유지 시간 (RT 또는 tR) 은 분으로 표현하였다.
분취의 LC-MS-정제는 동일한 장비상에서 수행되었다. 칼럼 : 5 ㎛ 입자 크기를 가진 50 mm YMC ODS-A ; 방법 : 7 분 내 80% A 내지 100% B 및 22.7 mL/분의 유속을 가진 선형 농도구배 에멀젼. 분획 수합은 스플릿-플로우 MS 검출기에 의해 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX500 장비 상에서 500.13 MHz 또는 Bruker AC 250 장비 상에서 250.13 MHz 에서 기록되었다. 제 2 의 (Deuterated) 클로로포름 (99.8%D) 또는 디메틸 술폭시드 (99.8%D) 가 용매로서 이용되었다. TMS 가 내부 참조 표준 (internal reference standard) 으로 이용되었다. 화학적 시프트 값 (Chemical shift value) 은 ppm-값으로 표현되었다. 하기 약어는 다수의 NMR 신호에 이용된다 : s = 단일체, d = 이중체, t = 삼중체, q = 사분체, qui = 오중체, h = 육중체, dd = 이중 이중체 (double doublet), ddd = 이중 이중 이중체 (double double doublet), dt = 이중 삼중체 (double triplet), dq = 이중 사분체 (double quartet), tt = 삼중 삼중체 (triplet of triplets), m = 다중체 (multiplet) 및 b = 넓은 단일체 (broad singlet0. 일부 경우에, 커플링 상수 (coupling constant), J 가 주어진다. 용융점 (M.p.) 은 Buchi B-540 장치에서 기록되었고, 부정확하다.
중간체의 제조
(4-아미노-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르.
4-니트로-아닐린 (100 g, 0.72 몰) 을 에틸 아세테이트 (800 mL) 에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (89.6 mL, 0.936 몰) 을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 내에 용해된 에틸 클로로포르미에이트 (252 mL, 1.45 몰) 을 첨가하고, 상기 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2M HCl (300 mL) 및 염수 (300 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 원래 부피의 반으로 진공내에서 농축시켰다. 생성 용액에 활성화된 탄소상 팔라듐을 첨가하고 (10 g, 5% Pd. 50% H2O), 상기 혼합물을 주위온도에서 12 시간 동안 Parr 기계 (pH2 = 3 바) 상에서 수소화시켰다. 상기 혼합물을 Celite 를 통해 여과시키고, 상기 용매를 진공 내에서 증발시켜, 결정질 생성물로서 표제 화합물의 118 g (90%) 을 수득하였다. LC/MS (m/z) 180.9 (MH+); tR = 0.60 분. lH NMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H); 3.42 (b,, 2H, NH2); 4.19 (q, 2H); 6.52 (b, 1H NH); 6.64 (m, 2H); 7. 14 (m, 2H).
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 :
(4-아미노-페닐)-카르밤산 프로필 에스테르.
수율 : 98%. 1H NMR (CDCl3): 0.96 (t, 3H); 1.68 (m, 2H); 3.51 (b, 2H) ; 4.09 (t, 2H); 6.46 (b, 1H); 6.63 (d, 2H); 7.14 (m, 2H).
(4-프탈이미도-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르.
(4-아미노-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (118 g, 0.65 몰) 를 질소 하에서 결정된 아세트산 (2.0 L) 내에서 용해시키고, 상기 혼합물을 90℃ 로 가열하였다. 프탈릭 무수물 (102.0 g, 0.69 몰) 을 30 분 초과로 포션와이즈 (portionwise) 첨가하고, 상기 반응은 2 시간 동안 90℃ 에서 유지되었다. 상기 혼합물을 주위 온도로까지 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 제거하였다. 상기 고체를 물 (2 L) 및 이어서 디에틸에테르 (3 L) 로 필터 상에서 세척하고, 진공 내에서 건조시켰다. 수율 127 g (62%) 백색 결정질 화합물로서 표제 화합물. LC/MS (m/z) 311.3 (MH+); tR = 2.57 분. 1H NMR (DMSO-d6): 1.26 (t, 3H); 4.15 (q, 2H); 7.34 (dd, 2H); 7.58 (dd, 2H); 7.90 (ddd, 2H); 7.95 (ddd, 2H); 9.80 (s, 1H, NH).
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 :
(4-프탈이미도-페닐)-카르밤산 프로필 에스테르.
수율 : 81%.
(2-니트로-4-프탈이미도-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르.
(4-프탈이미도-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (99.0 g, 0.32 몰) 을 결정된 아세트산 (1.5 L) 내에서 현탁시키고, 90℃ 로 가열하였다. 발연 니트르산 (17.2 mL, 0.41 몰) 을 90 - 95℃ 에서 30 분 동안 적가하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃ 에서 교반하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 결정질 고체를 여과제거하고, 결정된 아세트산 (500 mL), 물 (1 L) 및 디에틸에테르 (1 L) 로 필터상에서 세척하고, 이어서 진공 내에서 증발시켜 101 g (90%) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z) 355.0 (MH+); tR= 3.34 분. lH NMR (DMSO-d6): 1.25 (t, 3H); 4.16 (q, 2H); 7.81 (m, 2H); 7.93 (ddd, 2H); 7.99 (ddd, 2H); 6.15 (dd, 1H); 9.99 (s, 1H, NH).
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 :
(2-니트로-4-프탈이미도-페닐)-카르밤산 프로필 에스테르.
수율 : 70%.
(4-아미노-2-니트로-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르.
1,2-디메톡시에탄 (1.0 L) 을 (2-니트로-4-프탈이미도-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (101 g, 0.28 몰) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 히드라진 모노히드레이트 (19.6 g, 0.39 몰) 을 10 분 동안 적가하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각하면서, 상기 혼합물을 여과하고, 고체를 디메톡시에탄 (250 mL) 으로 필터상에서 세척하였다. 상기 여과물을 증발로써 농축시키고, 붉은 결정질 생성물을 톨루엔 (350 mL) 으로 재결정화시키고, 침전된 생성물을 여과 제거하고, 진공 내에서 건조시켰다. 모액 (mother liquor) 을 원래 부피의 반으로 농축시키고, 16 시간 동안 방치하였다. 침전된 물질을 여과 제거하고, 전처럼 재결정화시켰다. 재결정화된 고체를 조합하여, 총 57.6 g (90%) 의 짙은 붉은 색 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (m/z) 225.1 (MH+); tR= 2.08 분. 1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 3.77 (s, 2H, NH2); 4.23 (q, 2H); 6.98 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 9.39 (s, 1H, NH).
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 :
(4-아미노-2-니트로-페닐)-카르밤산 프로필 에스테르.
수율 : 91%. 1H NMR (CDCl3): 0.98 (t, 3H); 1.71 (m, 2H); 3.78 (b, 2H); 4.13 (t, 2H); 6.98 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); 9.39 (s, 1H).
(4-아미노-3-니트로-페닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
테트라히드로푸란 (100 mL) 내의 2-니트로-1,4-디아미노벤젠 (10.135 g, 66.18 mmol) 의 환류 용액에 Boc2O (디-tert-부틸 디카르보네이트, 32.6 g, 149 mmol) 을 2 시간 동안 부분으로 첨가하였다. 수득된 용액을 헵탄 (2 L) 내로 붓고, 15 분 동안 초음파 분해하고, 여과하고, 진공 내에서 건조시켜, 13.40 g 의 표제 화합물을 붉은 색 고체로서 수득하였다. 수율 80%. LC/MS (m/z) 295.4 ([M+H+MeCN]+); tR = 2.54 (W. ELSD) 96%, 100%. lH NMR (DMSO-d6): 1.47 (s, 9H); 6.96 (d, 1H); 7.24 (s, 2H, NH2), 7.41 (dd, 1H); 8.20 (s, 1H); 9.28 (s, 1H, NH).
[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일]-메탄올.
건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 건조 CH2Cl2 (10 mL) 내의 4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (992 ㎎, 3.00 mmol) 를 N2 하에서 0℃ 로 냉각시키고, DIBAL-H (9.0 mL, 9.0 mmol, 톨루엔 내 1 M 용액) 을 첨가하였다. 3 시간 후, DIBAL-H (4.5 mL, 4.5 mmol) 의 또다른 부분을 첨가하고, 교반을 또다른 2 시간 동안 지속하였다. 상기 반응을 포화된 Rochelle 염 용액 (30 mL) 의 첨가로써 끄고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 상을 분리하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하고, 풀된 (pooled) 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 내에서 증발시켰다. 생성물을 용출제 헵탄/에틸 아세테이트 (1:0 내지 6:4 선형 농도구배 에멀젼) 를 이용한 FlashMaster 시스템 상의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 풀하고, 진공 내에서 증발시켜, 목적 화합물 (788 mg, 87%) 을 수득하였다. LC-MS: (m/z) = 285.2 (M-H2O+H+), calcd for C12H10ClO2S2 : 284.9805, tR = 2.45 분. 1H NMR (CDCl3): 1.84 (t, J= 5.7 Hz, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 4.73 (d, J.= 5.7 Hz, 2 H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz,2H), 7.84 (d,J=8.5Hz,2H), 8.18 (s, 1 H).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다 :
(3-클로로-티오펜-2-일)-메탄올.
수율 : 73%. 1H NMR (CDCl3): 1.92 (b, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 6.91 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J= 5.2 Hz, 1 H).
(S-디메틸아미노-벤조[b]티오펜-3-일)-메탄올.
수율 : 63%. 1H NMR (CDCl3): 1.62 (b, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 4.89 (s, 2 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.68, (d, J= 9.0 Hz, 1 H).
(S-디메틸아미노-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-메탄올.
수율 : 56%. 1H NMR (CDCl3): 1.69 (t, J= 5.9 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 3.00 (s, 6 H), 4.88 (d, 2 H), 6.90 (d, 1 H),6.93 (dd, 1 H), 7.63, (d, 1 H).
(4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일)-메탄올.
아세톤 (10 mL) 내의 4-브로모-3-히드록시-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (948 mg, 4.00 mmol), 디메틸 술페이트 (0.57 mL, 6.0 mmol), 및 K2CO3 (1.11 g, 8.0 mmol) 의 현탁액을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (25 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (2 x 25mL) 로 추출하고, 상기 추출물을 풀하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공 내에서 증발시켰다. 잔류물을 건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 내에 용해시키고, 상기 용액을 N2 하에 0℃ 로 냉각시키고, DIBAL-H (12 mL, 12 mmol, 톨루엔 내 1 M 용액) 을 첨가하였다. 2 시간 후, DIBAL-H (6 mL, 6 mmol) 의 또다른 부분을 첨가하고, 교반을 또다른 2 시간 동안 지속하였다. 상기 반응을 포화된 Rochelle 염 용액 (30 mL) 의 첨가로 중지시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하고, 풀된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 내에서 증발시켰다. 상기 생성물을 용출액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 (1:0 내지 2:1 선형 농도구배 에멀젼) 을 이용해 FlashMaster 시스템 상 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로써 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 풀하고, 진공 내에서 증발시켜, 목적 화합물 (482 mg, 54%) 을 수율하였다. 1H NMR (CDCl3): 1.86 (b, 1 H), 3.90 (s, 3H), 4.77(s,2H), 7.15 (s, 1 H).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다 : (6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-메탄올.
수율 : 75%. 1H NMR (CDCl3): 1.92 (t, J= 5.9 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.90 (d, J= 5.7 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J= 1.9, 8.5 Hz, 1 H), 7. 64 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J= 1.9 Hz, 1 H).
화학식 IIa 및 IIIa 의 헤테로아릴 알데히드의 제조
4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-카르발데히드.
CH2Cl2 (7 mL) 내의 [4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일]-메탄올 (786 mg, 2.60 mmol), 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.46 g, 3.9 mmol), 및 파우더된 4 Å 분자 시브 (molecular sieve) (1.3 g, 진공 내에서 간단한 가열로써 활성화된 것) 에 테트라프로필암모늄 페루테네이트 (46 mg, 0.13 mmol) 가 첨가되었다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 상기가 실리카 (ca. 25 g) 의 플러그를 통해 여과된 후에 EtOAc 로 용출하였다. 용출물을 진공 내에서 증발시키고, 생성물을 용출액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 (1:0 내지 1:1 선형 농도구배 에멀젼) 을 이용해 FlashMaster 시스템 상 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로써 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 풀하고, 진공 내에서 증발시켜, 목적 화합물 (644 mg, 82%) 을 수율하였다. 1H NMR (CDCl3): 2.60 (s, 3 H), 7.53 (d, J= 9.0 Hz, 2 H), 7.87 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다 :
3-클로로-티오펜-2-카르발데히드.
수율 : 94%. 1H NMR (CDCl3): 7.07 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 0.5, 4. 7 Hz, 1 H), 10.07 (d, J= 0.9 Hz, 1 H).
4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-카르발데히드.
수율 : 45%. 1H NMR (CDCl3): 4.18 (s, 3 H), 7.60 (d, J= 1.4 Hz, 1 H) , 10.08 (d, J= 1.4 Hz, 1 H).
6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르발데히드.
수율 : 86%. 1H NMR (CDCl3): 4.34 (s, 3 H), 7.36 (dd, J= 1.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J= 1.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
5-디메틸아미노-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드.
수율 : 72%. 1H NMR (CDCl3): 3.05 (s, 6 H), 7.00 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H).
5-디메틸아미노-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르발데히드.
수율 : 73%. 1H NMR (CDCl3): 2.74 (s, 3 H), 3.03 (s, 6 H), 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 10.30 (s, 1 H).
5-플루오로-벤조푸란-3-카르발데히드.
60℃ 의 일정 온도에서, 디클로로메탄 (10 mL) 내의 디메틸술폭시드 (3.27 g, 41.8 mmol) 를 디클로로메탄 (30 mL) 내의 옥살릴클로라이드 (2.65 g, 20.9 mmol) 에 첨가하고, 상기 용액을 15 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (60 mL) 내에 용해된 1-(5-플루오로벤조푸란-3-일)메탄올 (3.16 g, 19.0 mmol) 을 -60℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 (9.61 g, 0.095 mmol) 을 첨가 K였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로까지 가열하고, 20 분 동안 추가로 교반하였다. 유기 분획을 물, 1N 수성 HCl, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 및 브린의 50 mL 부분으로 연속하여 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4) 진공 내에서 농축시켜, 베이지색 결정질 고체로서 정량적 수율로, 조 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): 7.13 (dt, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.86 (dd, 1H); 8.30 (s, 1H); 10.15 (s, 1H).
5-플루오로-티오펜-2-카르발데히드.
0℃ 에서 Et2O (200 mL) 내 티오펜 (4.8 mL, 60 mmol) 용액에, n-BuLi (70 mL, 66 mmol, 헥산 내 0.95 M) 를 적가하고, 상기 용액을 -5 내지 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 온도를 -70℃ 로 조정하고, 건조 테트라히드로푸란 (200 mL) 내에 (PhSO2)2NF (28.4 g, 90 mmol) 의 용액을 첨가하고, 온도는 -50℃ 로 유지하였다. 생성 혼합물을 하룻밤 동안 천천히 실온으로 데우고, 2 N NaOH (300 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하고, 유기층을 2 N NaOH (2 x 300 mL) 및 NH4Cl (300 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 40 cm Vigreux 칼럼을 이용한 증류가 대부분의 Et2O 를 제거하였고, 헵탄 (50 mL) 으로의 최종 공증류가 테트라히드로푸란 및 헵탄 (bp. 60 - 100℃) 의 ca. 100 mL 내에서 20.7 mmol 2-플루오로티오펜 및 4.6 mmol 티오펜 (내부 표준으로서 200 ㎕ 의 DME 을 이용한 1H NMR) 의 용액을 수득하였다. 상기 용액을 0℃ 로 냉각시키고, n-BuLi (44 mL, 41 mmol, 헥산 내 0.95 M) 을 적가하였다. 1 시간 후, Et2O (15 mL) 내 DMF (4.8 mL, 62 mmol) 의 용액을 적가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 동안 또다른 교반을 하였다. 상기 반응을 포화된 NH4Cl (200 mL) 로 중지시키고, Et2O (2 x 200 mL) 로 추출하고, 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 대부분의 용매를 대기압에서 증류로써 제거하고 (40 cm Vigreux 칼럼), 어두운 잔류물을 진공 증류하여 금색 오일 (1.32 g, 44%) 로서 5-플루오로-티오펜-2 카르발데히드 및 티오펜-2-카르발데히드 (bp. 78-79℃, 25 mmHg) 의 용액의 ca. 10:1 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 추가의 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (CDCl3): 6.65 (d, J= 4.2, 1 H), 7.50 (d, J= 3. 8 Hz, 1 H), 9.76 (d, J= 4.2 Hz, 1 H).
화학식 VII 의 중간체의 제조
화학식 VII 의 중간체를 {4-[(5-플루오로-벤조푸란-3-일메틸)-아미노]-2-니트로-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르의 제조를 위한 하기에 기술된 일반적인 방법으로 제조하거나, 또는 N-(4-아미노-2-니트로페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드의 제조를 위한 하기에 기술된 일반적인 방법으로 제조하였다.
{4-[(5-플루오로-벤조푸란-3-일메틸)-아미노]-2-니트로-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
Dean-Stark 장치로 맞춰진 3-넥 (neck) 둥근 바닥 플라스크에, 5-플루오로 벤조푸란-3-카르발데히드 (3.59 g, 21.9 mmol) 및 (4-아미노-2-니트로-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르 (4.48 g, 19.9 mmol) 을 o-크실렌 (80 mL) 내에서 혼합하고, 산성 이온 교환 수지 (Amberlite IRC-84, 100 ma) 의 촉매량을 첨가하였다.
상기 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하고, 데운 상태로 여과하고, 진공 내에서 농축하였다. 상기 조 생성물을 디옥산:메탄올 (4 : 1) 혼합물 (90 mL) 내에 용해시키고, 소듐보로히드리드 (1.50 g, 39. 8 mmol) 을 30 분의 시간에 걸쳐 부분으로 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서 물 (200 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 실리카 겔 (용출액: 에틸 아세테이트:헵탄 1:2) 상에서 크로마토그래피로 정제되는 조 고체를 수득하였다. 상기는 붉은 색 결정질 물질로서 4.50 g (61%) 의 조 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 4.07 (I, 1H); 4.23 (q, 2H); 4.42 (d, 2H); 6.99 (dd, 1H); 7.05 (dt, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.42 (t, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 8. 31 (d, 1H); 9.39 (s, 1H).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다 :
{4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-니트로-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르
수율 : 73%. LC/MS (fn/z) 336 (MH+); tR= 3.41 분.
{4-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노1-2-니트로-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르
수율 : 89%. LC/MS (m/z)
{4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-2-니트로-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르
수율 : 71%. LC/MS (m/z) 321 (MH+) ; tR= 3.24 분.
{4-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-2-니트로-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르
수율 : 69%. LC/MS (m/z) 320 (MH+); tR= 3.08 분.
{4-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-2-니트로-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르
수율 : 87%. M. p. 151-152 ℃. LC-MS (m/z) 371.0 (MH+), tR= 3.59 분.
N-(4-아미노-2-니트로페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드.
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 내의 {4-[2-(4-플루오로페닐)-아세틸아미노]-3-니트로-페닐} 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.40 g, 6.16 mmol) 의 교반된 현탁액에 트리플루오로아세트산 (5 mL) 을 첨가하였다. 15 분 후, 메틸렌 클로라이드를 증류 제거하고, 초음파 분해로 잔류 용액을 포화된 수성 NaHCO3 용액 (200 mL) 으로 옮겼다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공 내에서 건조시켜 1.70 g 의 표제 화합물을 붉은 색-갈색 고체로서 수득하였다. 수율 96.3%. LC/MS; tR = 2.25 (UV, ELSD) 89%, 100%. 1H NMR (DMSO-d6): 3.59 (s, 2H); 5.65 (b, 2H, NH2); 6.83 (dd, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.15 (I, 2H), 7.21 (d, 1H); 7.32 (dd, 2H); 9.91 (s, 1H, NH).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다 : N-(4-아미노-2-니트로페닐)-3,3-디메틸부티르아미드.
수율 680 mg, 93%. LC/MS (m/z) 293.43 ([M+H+MeCN]+); tR = 2.29 (UV, ELSD) 99.5%, 99.1%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.00 (s, 9H); 2.12 (s, 2H); 3.45 (b, H2O+ NH2); 6.84 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 9.64 (s, 1H, NH).
화학식 VIII 의 중간체의 제조
N-{4-[(5-클로로티오펜-2-일메틸)아미노]-2-니트로페닐}-2-(4-플루오로페닐) 아세트아미드.
무수 에탄올 (40 mL) 내 N-(4-아미노-2-니트로페닐)-2-(4-플루오로페닐) 아세트아미드 (306 mg, 1.06 mmol) 및 5-클로로-2-티오펜카르복스알데히드 (186 mg, 1.2 eq.) 의 용액을 70 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 수득된 용액을 소부피 (ca. 3 mL) 로 농축시키고, 헵탄 (15 mL) 으로 반응을 중지시켰다. 갈색 결정질 생성물을 여과로써 분리하여, 350 mg 의 중간체 이민 N-{4-[(5-클로로티오펜-2-일메틸렌)아미노]-2-니트로페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 수득하였다. 수율 79.2%. 1H NMR (DMSO-d6): 3.71 (s, 2H); 7.17 (t, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.36 (dd, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.71 (d, 1H); 8.83 (s, 1H); 10.44 (s, 1H). 상기 고체를 메탄올 (5 mL) 내에 현탁시키고, NaBH3CN (200 ma) 을 첨가하고 이어서 아세트산 (2 mL) 을 첨가하였다. 수득된 용액을 현탁액으로 변하게 하였다. 15 분 후에, 물 (50 mL) 로 처리하고, 생성물을 여과로써 분리하여, 진공 내에서 건조시킨 후 330 mg 의 붉은색 고체를 수득하였다. 수율 93.8%. LC/MS (771/Z) 420 ([M+ H]+); tR = 3.34:, ELSD) 97%, 100%. 1H NMR (DMSO-d6) : 3.60 (s, 2H); 4.45 (d, 2H); 6.87 (I, 1H, NH); 6.93 (dd, 1H); 6.94 (d, 1H), 6.97 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.14 (I, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.32 (dd, 2H) ; 9.98 (s, 1H).
하기 화합물을 상응하는 아닐린으로부터 유사하게 제조하였다 : N-4-[(S-클로로티오펜-2-일메틸)아미노]-2-니트로페닐}-3,3-디메틸부티르아미드.
조 중간체 이민을 증발로써 분리하고, 상기에 기술된 바와 같이 환원시켰다. 다음, 반응 혼합물을 소부피로 증발시키고, 포화된 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트를 처리하고, 유기층을 증발시켰다. 잔류물을 뜨거운 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 헵탄으로 침전시키고, 여과하였다. 수율 880 mg, 87.6%. LC/MS (m/z) 382.48 ([M+H]+); tR= 3.46 (UV, ELSD) 88%, 91%. 1H NMR (DMSO-d6) : 0.99 (s, 9H); 2.12 (s, 2H) ; 4.45 (d, 2H); 6.84 (t, 1H, NH); 6.92 (dd, 1H); 6.94 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 9.69 (s, 1H).
화학식 XII 의 중간체의 제조
{4-[2-(4-플루오로페닐)아세틸아미노]-3-니트로페닐카르밤산 tert-부틸 에스테르.
아세트니트릴 (20 mL) 내의 (4-아미노-3-니트로페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.992 g, 7.87 mmol) 및 NaHCO3 (5.4 g) 의 현탁액에 (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드를 첨가하였다 (1.8 mL, 1.3 eq.). 수득된 현탁액을 5 분 동안 초음파 분해하고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기를 물 (200 mL) 에 붓고, 5 분 동안 초음파 분해하고, 여과하고, 물 및 헵탄으로 세척하였다. 수득된 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트 (30 mL) 내에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3 를 첨가하고 (50 mL) 수득된 혼합물을 헵탄 (200 mL) 으로 중지시켰다. 수득된 현탁액을 5 분 동안 초음파 분해하고 여과하였다. 잔류물을 물 및 헵탄으로 세척하고, 진공 내에서 건조시켜, 2.48 g 의 갈색-황색 고체를 수득하였다. 수율 80.9%. LC/MS (m/z) 412.54 ([M+Na]+), 453.58 ([M+MeCN+Na]+); tR = 3.33 (UV, ELSD) 97%, 100%. 1H NMR (DMSO-d6) : 1.48 (s, 9H); 3.66 (s, 2H); 7.16 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.64 (dd, 1H); 8.16 (d, 1H); 9.79 (s, 1H, NH), 10.29 (s, 1H, NH).
하기 화합물을 상응하는 산 클로라이드를 이용하여 유사하게 제조하였다 :
[4-(3,3-디메틸부티릴아미노)-3-니트로페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르.
반응 혼합물을 45 ℃ 에서 30 분 동안 tert-부틸 아세틸 클로라이드 (3 eq.) 로 교반하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트-포화된 수성 NaHCO3 워크-업 한 후 분리하고, 용출액으로서 10-15% 에틸 아세테이트-헵탄으로 SiO2 (50 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 2.20 g (78.6%), 황색 고체. LC/MS (m/z) 415.58 ([M+ MeCN+Na]+); tR= 3.31 (W. ELSD) 99.5%, 99.9%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.01 (s, 9H); 1.49 (s, 9H); 2.17 (s, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.63 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 9.77 (s, 1H, NH); 10.01 (s, 1H, NH).
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물의 산첨가염은 당업자에게 공지된 방법으로 용이하게 형성될 수 있다.
실시예 1
1a {2-아미노-4-[(5-플루오로-벤조푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
{4-[(5-플루오로-벤조푸란-3-일메틸)-아미노]-2-니트로-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (4.50 g, 12.1 mmol) 를 앱솔루트 에탄올 (140 mL) 에 용해시키고, 거기에 6N 수성 HC1 (38 mL) 및 철 파우더 (5.70 g, 0.10 mol) 를 첨가하였다. 붉은 색 혼합물을 60 ℃ 에서 진한 색이 사라질 때까지 가열하였다 (20 분). 고체를 여과제거하고, 에탄올을 진공 내에서 증발로써 여과물로부터 제거하였다. 수성 암모니아 (포화된 것) 를 잔류 자기에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 브린으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸 아세테이트:헵탄 1: 1) 2.70 g (66%) 의 백색 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. M.p. 150-151 ℃. C18H18FN303 에 대한 계산치 : C 62.96; H 5.28; N 12.24. 측정치 : C 63.00; H 5.38; N 12.13. LC/MS (m/z) 344 (MH+); tR = 2.00 분. 1H NMR (DMSO-d6): 1.19 (t, 3H); 4.03 (q, 2H); 4.26 (d, 2H); 4.55 (s, 2H, NH2); 5.79 (t, 1H); 5.91 (dd, 1H); 6.02 (d, 1H, NH); 6.72 (d, 1H); 7.13 (dt, 1H); 7.56 (m, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.16 (b, 1H, NH).
하기 화합물을 유사하게 제조하고, 그의 히드로클로르 산첨가염으로서 단리하였다 :
1b {2-아미노-4-[(S-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 디히드로클로라이드.
에테레알 히드로클로르산의 첨가로써 에틸 아세테이트로부터 조 생성물을 침전하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.p. 190 ℃ (dec.). C15H19N3O2S,2HCl 에 대한 계산치 : C 47.00; H 5. 67; N 10.97.
측정치 : C 46.84; H 5.86; N 11.10. LC/MS (m/z) 306 (MH+); tR = 1.77 분. 1H NMR (DMSO-d6): 1.22 (t, 3H); 2.37 (s, 3H); 4.08 (q, 2H); 4.37 (s, 2H); 6.64 (m, 1H); 6.67 (dd, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 8. 93 (b, 1H, NH).
1c {2-아미노-4-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 디히드로클로라이드.
에테레알 히드로클로르산의 첨가로써 에틸 아세테이트로부터 조 생성물을 침전하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (m/z) 306 (MH+); tR = 1.68 분. lH NMR (CDCl3) (자유 염기): 1.25 (t, 3H); 2.23 (s, 3H); 3.78 (b, 3H); 4.13 (q, 2H); 4.32 (s, 2H); 6.05-6.10 (m, 2H NH); 6.82 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.11 (d, 1H).
1d {2-아미노-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 디히드로클로라이드.
에테레알 히드로클로르산의 첨가로써 에탄올로부터 조 생성물을 침전하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.p. 195 ℃. C14H17N3O2S,2HCl 에 대한 계산치 : C 46.16; H 5.26; N 11.54. 측정치 : C 46.34; H 5.43; N 11.28. LC/MS (m/z) 292 (MH+); tR = 1.58 분. 1H NMR (DMSO-d6) : 1 22 (t, 3H); 4.08 (q, 2H); 4.48 (s, 2H); 6.71 (dd, 1H) ; 6. 79 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 8.97 (b, 1H, NH).
1e {2-아미노-4-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 디히드로클로라이드.
에테레알 히드로클로르산의 첨가로써 에틸 아세테이트로부터 조 생성물을 침전하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.p. 196-197 ℃. C14H17N3O2S,2HC1 에 대한 계산치 : C 46.16; H 5.26; N 11.54.
측정치 : C 46.23; H 5.47; N 11.30. LC/MS (m/z) 292 (MH+); tR = 1.54 분. 1H NMR (DMSO-d6) : 1.21 (t, 3H); 4.08 (q, 2H); 4.29 (s, 2H); 6.66 (dd, 1H); 6. 73 (d, 1H); 7.14 (dd, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 8. 86 (b, 1H, NH).
1f {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노7-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 디히드로클로라이드
에테레알 히드로클로르산의 첨가로써 에틸 아세테이트로부터 조 생성물을 침전하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.p. 213-214 ℃. C18H21N3C12O2S 에 대한 계산치 : C 51.68; H 4.95; N 10.05. 측정치 : C 51.88; H 5.35; N 9.95. LC/MS (m/z) 342.2 (M+H+); tR = 2. 08 분. 1H NMR (DMSO-d6) : 1.22 (t, 3H); 4.08 (q, 2H); 4.53 (s, 2H); 6.81 (dd, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.98 (m, 2H); 8.97 (b, 1H, NH).
실시예 2
2a (2-아미노-4-[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일메틸]-아미노}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르.
앱솔루트 에탄올 (10 mL) 내의 4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-카르발데히드 (301 mg, 1.00 mmol) 및 (4-아미노-2-니트로-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (293 mg, 1.30 mmol) 의 현탁액을 N2 하에 환류하에 20 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 오렌지 색에서 붉은 색의 형성된 고체 이민을 여과로써 수합하고, 진공 건조시켜 조 생성물 (312 mg, 61 %) 을 수득하였는데, 이는 메탄올:아세트산 10:1 (10 mL) 내에 현탁되어 있었다. NaBH3CN (0.19 g, 3.0 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음, NaBH3CN (0.19 g, 3.0 mmol) 의 또다른 부분을 첨가하고, 추가의 1 시간 후에, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 (20 mL) 를 첨가하였다. 형성된 붉은 색 고체 아민을 여과로써 수합하고, 진공 건조시켜 조 생성물 (293 mg, 94%) 을 수득하였는데, 이는 앱솔루트 에탄올 (10 mL) 내에 현탁되어 있었다. 상기에 6 N HC1 (1.1 mL, 6.6 mmol) 및 철 파우더 (193 mg, 3.46 mmol) 를 첨가하고, 붉은 색 혼합물을 붉은 색이 황색으로 변할 때까지 ca. 10-20 분 동안 60 ℃ 에서 가열하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 에 붓고, 생성 혼합물을 여과하고, 상을 분리시키고, 수상을 추가로 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공 내에서 증발시켰다. 생성물을 용출액 헵탄/에틸 아세테이트 (선형 농도구배 에멀젼, 전형적으로 8:2 내지 1:1) 을 이용한 FlashMaster 시스템 상 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀하고, 진공 내에서 증발시켜, 페일한 황색 고체로서 표제 화합물 (213 mg, 78%) 을 수득하였다. LC-MS: (m/z) = 480.1 (M+H+), C21H23ClN3O4S2 에 대한 계산치 : 480.0813, tR = 2.35 분. UV 순도 = 72.4%, ELS 순도 = 86.5%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.19 (b, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 4.02 (q, J= 6.9 Hz, 2 H), 4.23 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.81 (dd, J= 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 5.91-5.95 (m, 2 H), 6.72 (broad d, J= 6.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.90 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 8.15 (b, 1H), 8.31 (s, 1 H).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다 :
2b {2-아미노-4-[(3-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르
수율: 76%. LC-MS: (m/z) = 326.0 (M+H+), C14H17ClN302S 에 대한 계산치: 326.0725, tR = 1.95 분. UV 순도 = 85.8%, ELS 순도 = 98.1%. 1H NMR (DMSO-d6): 1. 19 (b, 3 H), 4.03 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 4.30 (d, J= 6.1 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.83 (dd, J= 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 5.93-5.97 (m, 2 H), 6.73 (broad d, J= 7.1 Hz, 1 H), 6.99 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 8.16 (b, 1 H).
2c {2-아미노-4-[(4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
수율 : 66%. LC-MS: (m/z) = 402.0 (M+H+), C15H19BrN303S 에 대한 계산치: 400.0325 (100%), 402.0310 (97.3%), tR = 1.97 분. UV 순도 = 87.9%, ELS 순도 = 98.2%.
1H NMR (DMSO-d6): 1.20 (b, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.03 (q, J= 6.9 Hz, 2 H), 4.32 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 5.84-5.89 (m, 2 H), 5.97 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (b, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 8.17 (b, 1.H).
2d {2-아미노-4-[(6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐} 카르밤산 에틸 에스테르.
수율: 60%. LC-MS: (m/z) = 405.3 (M+H+), C19H21ClN3O3S 에 대한 계산치 : 406.0987, tR = 2.39 분. UV 순도 = 95.0%, ELS 순도 = 99.6%. 1H NMR (DMSO-d6): 1. 19 (b, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.02 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 4.43 (d, J= 6.1 Hz, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 5.90 (dd, J= 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 5.96 (t, J= 5.9 Hz, 1 H), 6.00 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 6.73 (broad d, J= 6.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J= 1.9, 8.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 8.15 (b, 1 H).
2e {2-아미노-4-[(5-디메틸-아미노-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐} 카르밤산 에틸 에스테르.
수율: 13%. LC-MS: (m/z) = 385.0 (M+H+), C20H25N4O2S 에 대한 계산치 : 385.1693, tR= 1.29 분. UV 순도 = 87.8%, ELS 순도 = 93.5%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.19 (b, 3 H), 2.94 (s, 6 H), 4.02 (q, J= 6.9 Hz, 2 H), 4.34 (d, J= 5.7 Hz, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 5.81 (t, J= 5.9 Hz, 1 H), 5.93 (dd, J= 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 6.03 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.72 (b, 1 H), 6.95 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.71 (d,J=8. 5Hz,lH), 8.15(b, 1H).
2f {2-아미노-4-[(5-디메틸-아미노-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노] 페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
수율: 36%. LC-MS: (m/z) = 399.2 (M+H+), C21H27N4O2S 에 대한 계산치: 399.1849, tR = 1.31 분. UV 순도 = 98.4%, ELS 순도 = 99.4%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.19 (b, 3 H), 2.33(s,3H), 2.93(s,6H), 4.02(q, J=6.9Hz,2H), 4.37(d, J=5.7Hz,2H), 4.54 (s, 2 H), .86 (dd, J= 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 5.89 (t, J= 6.6 Hz, 1 H), 5.96 (d, J= 2.4 Hz, lH), 6.71 (b, lH), 6.84-6.89(m,2H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, lH), 8.16 (b, 1H).
실시예 3
3a {2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-(메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
o-크실렌 (4 mL) 내의 5-메틸-2-티오펜카르복스알데히드 (108 ㎕, 1.00 mmol), (4-아미노-2-니트로-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (225 mg, 1.00 mmol) 및 Amberlite IRC-84 (10 mg) 의 혼합물을 Ar 하에 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 내에서 증발로써 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 내에서 용해시켰다. 생성 용액에 NaBH3CN (0.25 g, 4.0 mmol) 를 첨가하고, 이어서 HOAc (5 방울) 를 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 용액은 짙은 붉은 색으로 되었다. 포름알데히드 (물 내 37% 용액, 0.89 mL, 12 mmol) 를 첨가하고, 경우에 따라 HOAc 를 첨가하면서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 시켜 진공 내에서 건조시키고, 잔류물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분획하였다. 수상을 EtOAc (50 mL) 로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 상기 용매를 진공 내에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (10 mL) 내에 용해시켰다. 6 N 수성 HC1 (2.0 mL, 12 mmol) 및 철 파우더 (0.34 g, 6.0 mmol) 를 첨가하고, 상기 붉은 색 혼합물을 붉은 색이 황색으로 변할 때까지, ca. 15 동안 60 ℃ 에서 가열하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 에 붓고, 생성 혼합물을 여과하고, 상을 분리시키고, 수상을 추가로 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공 내에서 증발시켰다. 생성물을 용출액 헵탄/에틸 아세테이트 (선형 농도구배 에멀젼, 전형적으로 8:2 내지 1:1) 를 이용하여 FlashMaster 시스템 상 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀하고, 진공 내에서 증발시켜, 창백한 황색 고체로서 표제 화합물을 수율하였다 (145 mg, 45% 전체). LC-MS: (m/z) = 319.9 (M+H+), C16H22N3O2S 에 대한 계산치: 320.1427, tR = 1.80 분. UV 순도 = 98.4%, ELS 순도 = 97.2%. 1H NMR (CDCl3): 1.29 (t, J= 7.1, 3 H), 2.41 (s,3H), 2.91 (s,3H), 3.76(b,2H), 4.19(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.52(s,2H), 6.02 (b, 1 H), 6.17 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J= 2.8, 8. 5 Hz, 1 H), 6.53-6.58 (m, 1 H), 6.66 (d, J= 3.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J= 8. 5 Hz, 1 H).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다 :
3b {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
수율: 34%. LC-MS: (m/z) = 340.0 (M+H+), C15H19ClN3O2S 에 대한 계산치: 340.0881, tR = 2.14 분. UV 순도 = 82.3%, ELS 순도 = 90.2%. 1H NMR (CDCl3): 1.29 (t, J= 6.8, 3H), 2.91 (s,3H), 3.78(b,2H), 4.20(q,J=7.2Hz,2H), 4.49 (s, 2H), 6.05 (b, 1 H), 6.16 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J= 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 6.73 (d, J= 3.8 Hz, 1 H), 6.99(d, J=8.5 Hz, 1 H).
하기 화합물을 포름알데히드가 아세트알데히드로 대신되는 것을 제외하고, 유사하게 제조하였다 :
3c {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-(에틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
수율: 12%. LC-MS: (m/zJ = 353.9 (M+H+), C16H2lClN3O2S 에 대한 계산치: 354.1038, tR= 2.02 분. UV 순도 = 97.5%, ELS 순도 = 99.0%. 1H NMR (CDCl3): 1.16 (t, J= 7.1, 3H), 1.29(t, J=6.8, 3H), 3.36(q, J=7.1Hz, 2H), 3.76(b, 2H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, H), 4.47(s, 2H), 6.05 (b, 1H), 6.13 (d,J = 2.4Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.73 (d, J= 3.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1 H).
하기 화합물을 포름알데히드 첨가가 생략되는 것을 제외하고, 유사하게 제조하였다 :
3d {2-아미노-4-[(5-플루오로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르
수율: 65% (생성물에 의해 비-플루오로화된 것을 제거하기 위한 prep. LC-MS 정제 후 25%). LC-MS: (m/z) = 310.2 (M+H+), C14H17FN302S 에 대한 계산치 : 310.1020, tR = 1.76 분. UV 순도 - 96.6%, ELS 순도 = 83.4%. 1H NMR (CDCl3): 1.29 (b, 3 H), 3.82 (b, 2H), 4.19 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.31 (d, J = 2.0Hz, 2H), 6.05 (b, 1H), 6.09 (d, J = 8.0Hz, 1H) ,6.29 (dd, J = 1.5, 3.8 Hz, 1H), 6.58(t, J= 3.5Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1 H).
실시예 4
4a {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
5-클로로티오펜-2-카르발데히드 (1,2-디클로로에탄 내 463 mM, 240 ㎕, 111 μmol) 을 4-아미노-2-니트로페닐카르밤산 에틸 에스테르 (240 ㎕, 111 μmol, 1,2-디클로로에탄 내 463 mM) 에 첨가하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (118 mg, 555 μmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 40 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (100 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 실리카 겔 (500 mg) 을 통해 여과하고, 칼럼을 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 으로 세척하였다. 조합된 유기상을 증발시켜 진공 내에서 건조시켰다. 생성 고체를 에탄올 (3 mL) 에 용해하였다. 철 (19 mg) 생성 용액 (1 mL) 의 3 분의 1 에 첨가하고, 이어서 히드로클로르산 (96 ㎕, 6M) 의 수성 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 초음파 세척기에 10 분 동안 놓아 두었다. 다음, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 mL) 로 추출하였다. 유기상을 물 (3 mL) 및 브린 (3 mL) 으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 진공 내에서 건조시켰다. 생성물을 190 ㎕ 디메틸술폭시드에 용해시키고, 제조의 LC-MS 정제하였다. 생성 용액을 증발시켜 진공 내에서 건조시켰다. 수율 (6.8 mg, 56%). LC-MS (m/z) (M+H) + 326.1 RT=l.90 (UV, ELSD) 92%, 99%.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 :
4b {2-아미노-4-[(S-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
LC-MS (m/z) (M+H)+371.9 RT=1.94 (UV, ELSD) 89%, 98%.
4c {2-아미노-4-[(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
LC-MS (m/z) (M+H)+372.0 RT=1.96 (W. ELSD) 76%, 100%.
4d {2-아미노-4-[(5-에틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
LC-MS (m/z) (M+H)+ 320.1 RT=l.90 (TV, ELSD) 72%, 96%.
4e {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
LC-MS (m/z) (M+H)+342.1 RT=2.06 (UV, ELSD) 75%, 100%.
4f {2-아미노-4-[(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
LC-MS (m/z) (M+H)+ 368.2 RT=2.21 (UV, ELSD) 90%, 99%.
실시예 5
5a {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산프로필 에스테르
벤조[b]티오펜-2-카르발데히드 (1.36 g, 8.38 mmol) 을 아세토니트릴 (10 mL) 내 (4-아미노-2-니트로-페닐)-카르밤산 프로필 에스테르 (2.00 g, 8.36 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 mL 밀봉된 전자파 프로세스 바이알 내에서 160 ℃ 로 2 분 동안 가열하였다. 냉각시에 NaBH3CN (1.06 g, 16.7 mmol) 및 AcOH (48 ㎕, 0.84 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 물/브린 (1:1, 100 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x 100 mL) 로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 농축시켰다. 조 중간체를 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트:헵탄 1:9) 로 정제하고, 증발시켜 건조시켰다. 중간체를 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 물 (50 mL) 에 용해된 Na2S2O4 (3.67 g, 21 mmol) 를 첨가하였다. 생성 혼합물을 아르곤 하에 40℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x 100 mL) 로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 (용출액: 에틸 아세테이트:헵탄 1: 1) 는 고체로서 0.3 g (10%) 의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (m/z) 356 ([M+H]+); RT = 2.45 분. 1H NMR (CDCl3): 0.95 (t, 3H); 1.67 (m, 2H); 4.08 (t, 2H); 4.55 (s, 2H); 6.08 (d, 1H); 6.13 (dd, 1H); 6.93 (d, 1H) ; 7.20 (s, 1H); 7.27 (dt, 1H); 7.32 (dt, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.77 (d, 1H).
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다 :
5b {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산프로필 에스테르.
수율: 16%. LC/MS (m/z) 356 ([M+H]+); RT = 2.24 분. 1H NMR (CDCl3): 0.96 (t, 3H); 1.68 (m, 2H); 4.10 (t, 2H); 4.51 (s, 2H); 6.12 (d, 1H); 6.14 (dd, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.39 (dt, 1H); 7.40 (dt, 1H); 7.79 (dd, 1H); 7.87 (dd, 1H).
실시예 6
6a N-{2-아미노-4-[(5-클로로티오펜-2-일메틸)아미노]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
테트라히드로푸란 (25 ml) 내의 N-{4-[(5-클로로티오펜-2-일메틸)아미노]-2-니트로페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (320 mg, 0.762 mmol) 에 아세트산 (8 mL) 아연 파우더 (입자 크기 < 10 마이크론, 10 g) 를 정기적으로 30 분 동안 부분적으로 첨가하였다. 상기 용액은 5 분 후에 무색으로 변하였다. 수득된 무색의 현탁액을 용출액으로서 에틸 아세테이트와 함께 SiO2 (10 g) 의 플러그를 통해 여과하고, 수득된 용액을 진공 내에서 증발시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/아세톤/트리플루오로아세틱 (3 mL/3 mL/0.2 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 헵탄 (30 mL) 으로 처리하고, 생성물을 여과로써 분리하여, 280 mg 의 창백한 회색 고체를 수득하였다. 수율 94.2%. LC/MS (m/z) 390.4 ([M+H]+); RT = 2.26 (W. ELSD) 99%, 100%. 1H NMR (DMSO-d6): 3.56 (s, 2H); 4.28 (d, 2H); 4.57 (s, 2H, NH2); 5.87 (dd, 1H); 5.98 (m, 2H, NH 및 arom. H); 6.74 (d, 1H); 6.86 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.35 (dd, 2H); 9.10 (s, 1H).
하기 화합물을 상응하는 니트로 화합물로부터 유사하게 제조하였다 :
6b N-2-아미노-4-[(5-클로로티오펜-2-일메틸)아미노]페닐}-3,3-디메틸부티르아미드.
SiO2 를 통한 여과 및 증발 후에, 생성물을 헵탄 (50 mL) 과 함께 에틸 아세테이트 - 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL/20 mL) 내의 이상성 용액으로부터 침전되었다. 수율 580 mg, 71.5%. LC/MS (m/z) 352.48 ([M+H]+); RT = 2.16 (W.ELSD) 96%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.01 (s, 9H), 2.11 (s, 2H); 4.29 (d, 2H); 4.54 (s, 2H, NH2); 5.88 (dd, 1H); 5.97 (t, 1H, NH); 5.99 (d, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 8.82 (s, 1H).
시험관 내 및 생체 내 테스트
본 발명의 화합물은 하나 이상의 하기 모델에서 테스트되고 효과를 나타내었다 :
KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출
전압-게이트된 KCNQ2 채널을 안정적으로 나타내는 세포를 실험 전날에 분주하고, [86Rb] 로 로딩하였다. 실험 당일, 세포를 HBSS-함유 완충 용액으로 세척하였다. 세포를 약물로 미리배양하고, [86Rb+] 를 약물의 지속적인 존재하에 15 mM KC1 의 최대하 농도로 자극하였다. 적합한 배양 기간 후, 상등액을 제거하고, 액체 섬광 계수기 (Tricarb) 로 측정하였다. 세포를 2 mM NaOH 로 파쇄하고, 86Rb+ 의 양을 측정하였다. 상대적 유출은 ((CPMsuoer/CPMsuper+ CPMcell)Cmpd/ (CPMsuoer/CPMsuper+ CPMcell)15mMKCl)*100-100 으로 계산되었다.
본 발명의 화합물은 20000nM 미만, 대부분의 경우, 2000nM 미만, 많은 경우 200nM 미만의 EC50 을 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 KCNQ 패밀리 포타슘 채널 관련 질환의 치료에 유용할 것으로 생각된다.
최대 전기쇼크
테스트는 강제 뒷 대퇴부 신장 (tonic hind limb extension) 으로써 특징되는 경련을 유도하기 위해, 각막 전극을 이용하고, 0.4 초 동안 26 mA 의 구형파 전류 (square wave current) 를 마우스의 군에 투여함으로써 수행되었다 (Wlaz 등, 간질 Research 1998, 30, 219-229).
필로카프린 유도 발작 (Pilocarpine induced 발작)
필로카프린 유도 발작은 수컷 마우스 군에 250 mg/kg 의 필로카프린을 복강내 주사하고, 30 분의 기간 내에 자세잡음의 상실을 야기하는 발작 활성을 관찰함으로써 유도된다 (Starr 등, Pharmacology Biochenistry and Behavior 1993, 45, 321-325)
전기 발작-역치 테스트
업-앤드-다운 방법의 변형 (Kimball 등, Radiation Research 1957, 1-12) 을 이용하여, 수컷 마우스의 군에서 각막 전기쇼크에 반응하는 강제 뒷 대퇴부 신장을 유도하기 위해 중간 역치를 결정하였다. 각 군의 제일 처음의 마우스는 14 mA, (0.4 s, 50 Hz) 에서 전기쇼크를 받았고, 발작 활성을 나타내었다. 발작이 관찰된다면, 전류 (current) 를 다음 마우스에 대해서는 1 mA 씩 감소시키고, 그러나 만약 발작이 관찰되지 않는다면, 전류를 1 mA 씩 증가시켰다. 상기 과정은 처리군에서 15 마리 모두에서 반복되었다.
화학 발작-역치 테스트
간대성 경련을 유도하기 위해 필요한 펜틸렌테트라졸의 역치 투여량을 수컷 마우스 군의 바깥쪽 꼬리 정맥 내로 펜틸렌테트라졸 (0.5 mL/분에서 5mg/mL) 의 시간별 주입하여 측정하였다 (Nuts 등, J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697- 698).
편도선 흥분
래트는 배외측 편도선 내로 삼극성 전극의 이식 수술을 받았다. 래트군이 테스트 화합물 또는 약물의 비히클의 투여량을 달리하면서 받기 전에, 수술 후에, 동물을 회복하도록 놔두었다. 동물은 방전 후에 처음으로 3-5 주 동안 매일 역치 + 25 HA 로 자극을 받았고, 각 경우 발작 심각성, 발작 기간, 및 방전 후 전기적 기간을 기록하였다 (Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294).
부작용
중추신경계 부작용은 로타라드 장치 (rotarod apparatus) 상에서 마우스가 남는 시간을 측정함으로써 (Capacio 등, Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201) ; 또는 테스트 우리 내에 가로질러 있는 적외선 빔의 수를 측정함으로써 그들의 자발운동작용을 측정함으로써 측정되었다 ((Watson 등, Neuropharmacology 1997, 36, 1369 1375). 화합물의 동물 코어 바디 온도에서의 저체온 활동은 온도를 측정할 수 있는 이식된 직장 프로브 또는 무선원격측정 트랜스미터에 의해 측정되었다 (Keeney 등, Physiology and Behaviour 2001, 74, 177- 184).
약동학
화합물의 약동학 성질은 Spraque Dawley 래트에 i.v. 및 p.o. 투여하고, 그 후에 20 시간에 걸쳐 혈액 샘플을 추출함으로써 결정되었다. 혈장 농도는 LC/MS/MS 로 결정되었다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 의 1,2,4-트리아미노벤젠 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
    [화학식 Ⅰ]
    (여기서,
    R 1 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
    R 2 및 R 2 ' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
    R 3 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C3-8-시클로알크(엔)일, NR10R10'-C1-6-알크(엔/인)일, NR10R10'-C3-8-시클로알크(엔)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되는데 ; 여기서,
    R 10 및 R 10' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R 10 및 R 10' 는 상기가 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 1, 2, 또는 3 의 추가의 헤테로원자를 함유한 4-8 원 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하고 ;
    X 는 CO 또는 SO2 이고 ;
    Z 은 O 또는 NR4 인데, 여기서 R4 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나 ; 또는
    R 3 및 R 4 는 상기가 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 1, 2, 또는 3 의 추가의 헤테로원자를 함유한 4-8 원 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하는데, R 3 및 R 4 에 그리고 질소 원자에 의해 형성되는 고리는 C1-6-알크(엔/인)일, 아릴 및 아릴-C1-6-알크(엔/인)일로 부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고 ;
    q 는 O 또는 1 이고 ;
    Y 는 하기 화학식 II 또는 III 의 헤테로아릴을 의미하고 ;
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    여기서,
    W 는 O 또는 S 이고 ;
    m 은 0, 1, 2 또는 3 이고 ;
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고 ;
    p 는 O 또는 1 이고 ;
    각각의 R 5 는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 아릴, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, -CO-NR6R6', 시아노, 니트로, -NR7R7', -S-R8, -SO2R8 및 SO2OR8 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데 ;
    여기서,
    R 6 및 R 6' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
    R 7 및 R 7' 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;
    R 8 은 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴 및 -NR9R9' 로 이루어진 군으로부터 선택되는데 ; 여기서,
    R 9 및 R 9' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제 1 항에 있어서, R 1 이 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치환기 R 2 및 R 2' 의 하나 이상은 수소 원자인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 및 R 2' 둘 다가 수소 원자인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 CO 인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, q 가 0 인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, q 가 1 이고, Z 가 산소 원자인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 가 C1-6-알크(엔/인)일 및 아릴-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R 3 가 C1-6-알크(엔/인)일인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R 3 가 아릴-C1-6-알크(엔/인)일인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 산소 원자인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 황 원자인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 II 인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 III 인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 하기 화학식 IIb 또는 IIIb 인 화합물 :
    [화학식 IIb]
    [화학식 IIIb]
    (여기서, W, m, n, p 및 R 5 는 상기에 정의된 바와 같음).
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 하기 화학식 IIc 또는 IIIc 인 화합물 :
    [화학식 IIc]
    [화학식 IIIc]
    (여기서, W, m, n, p 및 R 5 는 상기에 정의된 바와 같음).
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R 5 는 C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일옥시, -NR7R7', -SO2R8 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
    {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-메틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-메틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-브로모-3-메톡시-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐} 카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    (2-아미노-4-{[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-메틸-티오펜-2-일메틸]아미노}- 페닐)-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-플루오로-벤조푸란-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-에틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-에틸-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-디메틸-아미노-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-디메틸-아미노-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(5-플루오로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    {2-아미노-4-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-페닐}-카르밤산 프로필 에스테르;
    N-{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]페닐}-2-(4-플루오로 페닐)-아세트아미드; 및
    N-{2-아미노-4-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]페닐}-3,3-디메틸 부티르아미드.
  19. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료적 유효량으로, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  20. 중추신경계의 장애의 예방, 치료 및/또는 억제용 약학적 제조물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서, 중추신경계의 장애가 경련, 간질 및 경련 중적상태와 같은 발작 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 21 항에 있어서, 중추신경계의 장애가 이질통 (allodynia), 과다알레르기성 통증 (hyperalgesic pain), 환지통 (phantom pain), 당뇨병성 신경병증과 관련된 신경병증성 통증 및 편두통과 관련된 신경병증성 통증과 같은 신경병증성 및 편두통성 통증 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 21 항에 있어서, 중추신경계의 장애가 불안 (anxiety), 범불안장애 (generalized anxiety disorder), 공황불안 (panic anxiety), 강박장애 (obsessive compulsive disorder), 사회 공포증 (social phobia), 수행 불안 (performance anxiety), 충격후 스트레스 장애 (post-traumatic stress disorder), 적응장애 (adjustment disorder), 심기증 장애 (hypochondriacal disorder), 격리불안장애 (separation anxiety disorder), 광장공포증 (agoraphobia), 특정공포증 (specific phobias), 일반적 의학 조건으로 인한 불안장애 및 물질-유도 불안장애와 같은 불안장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 21 항에 있어서, 중추신경계의 장애가 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), AIDS-유도 뇌병증 (AIDS-induced encephalopathy) 및 루벨라 바이러스 (rubella virus), 헵스 바이러스 (herpes virus), 보렐리아 (borrelia) 및 알려지지 않은 병원균에 의해 야기되는 다른 감염 관련 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeld-Jakob disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 충격-유도 퇴행성신경질환 (trauma-induced neurodegenerations) 과 같은 퇴행성신경질환 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 제 21 항에 있어서, 중추신경계의 장애가 약물 금단 또는 중독과 같은 신경과다흥분상태 (neuronal hyperexcitation state) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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