KR20060004957A - 치환된 인돌린 및 인돌 유도체 - Google Patents

치환된 인돌린 및 인돌 유도체 Download PDF

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KR20060004957A
KR20060004957A KR1020057020204A KR20057020204A KR20060004957A KR 20060004957 A KR20060004957 A KR 20060004957A KR 1020057020204 A KR1020057020204 A KR 1020057020204A KR 20057020204 A KR20057020204 A KR 20057020204A KR 20060004957 A KR20060004957 A KR 20060004957A
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니콜라이 칸친
마리오 로틀랜더
윌리엄 패트릭 왓슨
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 아닐린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 인돌린 및 인돌 유도체{SUSTITUTED INDOLINE AND INDOLE DERIVATIVES}
본 발명은 KCNQ 군 칼륨 이온 통로의 개통제(opener)인 신규 치환된 인돌 및 인돌린 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 KCNQ 군 칼륨 이온 통로의 개통제에 반응하는 장애 및 질병 (상기 질환 중 하나는 간질임)의 예방, 치료 및 억제에 유용하다.
이온 통로는 칼륨, 칼슘, 염화물 및 나트륨을 포함하는 이온의 흐름을 세포 내, 외로 조절하는 세포 단백질이다. 상기 통로는 모든 동물 및 인간 세포에서 존재하고, 신경 전달, 근육 수축 및 세포 분비를 포함하는 다양한 과정에 영향을 끼친다.
인간은 칼륨 통로 아형을 코딩하는 70 개 이상의 유전자를 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30), 구조 및 기능 모두에 대해 매우 다양하게 가진다. 뇌에서 발견되는 신경 칼륨 통로는, 주로 활동 전위 후에 막의 재분극 조절 뿐 아니라, 음성 휴지막 전위의 유지를 담당한다.
칼륨 통로 유전자의 한 서브셋(subset)은 KCNQ 군이다. KCNQ 유전자 5 개 중 4 개에서의 변이가 심부정맥, 난청 및 간질을 포함하는 질병에 원인이 됨을 제시한다 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).
KCNQ4 유전자는 달팽이관의 외유모세포 및 전정기관의 유형 I 유모세포에서 발견되는 칼륨 통로에 연관되는 분자를 코딩하는 것으로 여겨지고, 여기서, 변이는 유전성 난청 형태를 야기할 수 있다.
KCNQ1 (KvLQT1)은 심장에서 KCNE1 (최소 K(+)-통로 단백질) 유전자의 산물과 함께 모여, 심장-지연 정류와 같은 K(+) 전류를 형성한다. 상기 통로에서의 변이는 난청 형태와 관계될 뿐 아니라, 유전성 연장 QT 증후군 유형 1 (LQT1)의 한 형태를 야기할 수 있다 (Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19).
유전자 KCNQ2 및 KCNQ3 은 1988년에 발견되었고 양성 가족성 신생아 경련으로 알려진 유전형 간질에서 변이된 것으로 나타난다 (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). KCNQ2 및 KCNQ3 유전자에 의해 코딩된 단백질은, 발작 발생 및 전달과 관련된 뇌 영역인 인간 대뇌 피질 및 해마의 추상 뉴런에 위치한다 (Cooper 등. Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919).
KCNQ2 및 KCNQ3 은 생체외에서 발현되는 경우, "M-전류" 를 형성하는 2 개의 칼륨 통로 서브유닛이다. M-전류는 다수의 뉴런 세포 유형에서 발견되는 비-불활성화 칼륨 전류이다. 각 세포 유형에서, 이것은 활동 전위 개시 영역에서 유일한 지속 전류가 되어 막 흥분성을 지배적으로 조절한다 (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504). M-전류의 조절은, 예를 들어 전류의 활성이 뉴런 흥분성을 감소시키는 뉴런 흥분성에 극적인 영향을 갖는다. 상기 KCNQ 통 로의 개통제, 또는 M-전류의 활성제가 과도한 뉴런 활성을 감소시킬 것이므로, 발작 및 과도한 뉴런 활성에 의해 특징되는 다른 질병 및 장애, 예컨대, 경련 장애, 간질 및 신경병증성 통증을 포함하는 뉴런의 과흥분성의 치료, 예방 또는 억제에 사용할 수 있다.
레티가빈(Retigabine) (D-23129; N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르) 및 그의 유사체는 EP554543 에 기재된다. 레티가빈은 생체외 및 생체내 모두에서 광범위 스펙트럼 및 유효한 항경련성을 가진 항경련 화합물이다. 이것은 하기를 포함하는 범위의 항경련성 시험에서 래트 및 마우스에 경구 및 복강내 투여 후 활성이다: 전기 유도 발작, 펜틸렌테트라졸, 피크로톡신 및 N-메틸 D-아스파테이트 (NMDA) 에 의한 화학적 유도 발작, 및 유전적 동물 모델에서 DBA/2 마우스 (Rostock 등. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). 게다가, 레티가빈은 복합 부분 발작의 편도선 촉발 모델에서 활성이며, 추가로 상기 화합물이 항경련성 치료에 대한 잠재성을 가지고 있음을 나타낸다. 임상 시험에서, 레티가빈은 최근 간질 환자에서 발작의 빈도를 감소시키는데 효과적임을 나타내었다 (Bialer 등. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).
레티가빈은 신경 세포에서 K(+) 전류를 활성화시킨다는 것으로 나타나고, 유도된 전류의 약리학성은 최근 KCNQ2/3 K(+) 통로 헤테로다합체와 서로 관련있는, M-통로의 공개된 약리학성과 일치한다는 것을 보여준다. 이것은 KCNQ2/3 통로의 활성화가 상기 제제의 항경련 활성의 일부를 담당하고 (Wickenden 등. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600), 동일 매커니즘으로 작용하는 다른 제 제가 유사한 용도를 가질 수 있음을 제안한다.
또한 KCNQ 2 및 3 통로는 신경병증성 통증 모델에서 상향조절되는 것으로 보고되었고 (Wickenden 등, Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), 칼륨 통로 조정제는 신경병증성 통증 및 간질 모두에서 활성인 것으로 추측되었다 (Schroder 등, Neuropharmacology 2001, 40, 888-898).
레티가빈은 또한 신경병증성 통증의 동물 모델에서 이점이 있음이 제시되었고 (Blackburn-Munro 및 Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116), 따라서, KCNQ 통로의 개통제는 신경병증성 통증을 포함하는 통증 장애의 치료에 사용될 것이 제안된다.
KCNQ 통로 mRNA 의 위치분포는 통증과 관련된 뇌 및 다른 중추신경계 영역에서 보고된다 (Goldstein 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
신경병증성 통증에서의 역할 뿐 아니라, 삼차 및 후근신경절에서 및 삼차신경핵 꼬리에서 KCNQ 2-5 에 대한 mRNA 발현은, 상기 통로의 개통제가 또한 편두통의 감각 과정에 영향을 미칠 수도 있음을 시사한다 (Goldstein 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
최근 보고서에는 KCNQ2 에 대한 것 뿐 아니라, KCNQ 3 및 5 에 대한 mRNA 가 성상세포 및 신경아교세포에서 발현되는 것이라고 보고된다. 그러므로, KCNQ 2, 3 및 5 통로는 CNS 에서 시냅스 활성을 조정하는 것을 돕고, KCNQ 통로 개통제의 신경보호 효과에 기여할 수 있다 (Noda 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9).
그러므로, 래트에서 레티가빈이 변연계 신경퇴행 및 카인산-유도 간질 중첩증 후 세포자멸사 표지의 발현을 막으면서, 레티가빈 및 다른 KCNQ 조정제는 간질의 신경퇴행성 양상에 대한 방지를 나타낼 수 있다 (Ebert 등, Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95). 이것은 환자에서 간질의 진행을 막는데 적절할 수 있다 (즉, 항간질유발성일 수 있다). 레티가빈은 또한 간질 발달의 추가 모델인, 래트에서의 해마 촉진 과정을 지연시키는 것으로 나타났다 (Tober 등, European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169).
그러므로, 레티가빈 및 다른 KCNQ 조정제의 상기 특성은 과도한 신경 활성화에 의해 유도되는 신경 손상을 방지할 수 있고, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용할 수 있고, 간질 환자에서 질환 완화성 (또는 항간질유발성) 임이 제안된다.
벤조디아제핀 및 클로르메티아졸과 같은 항경련성 화합물은 에탄올 금단 증상의 치료에 임상적으로 이용되고, 예를 들어 가바펜틴(gabapentin)과 같은 다른 항경련성 화합물이 상기 증상의 동물 모델에서 매우 효과적인 점에서 (Watson 등, Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), KCNQ 개통제와 같은 다른 항경련성 화합물이 상기 조건에서 효과적일 것으로 기대된다.
KCNQ 2 및 3 서브유닛에 대한 mRNA 는 양극성 장애와 같은 불안 및 감정적 행위와 관련된 뇌 영역, 예를 들면, 해마 및 편도선에서 발견되고 (Saganich 등, Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624), 레티가빈은 불안형 행위의 일부 동물 모델에서 두드러지게 활성이고 (Hartz 등, Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28, B16), 임상적으로 이용되는 다른 항경련성 화합물이 양극 성 장애의 치료에 이용된다.
WO 200196540 는 KCNQ2 및 KCNQ3 유전자의 발현에 의해 형성되는 M-전류 조정제의 불면증에 대한 용도를 기재하고 있고, 한편, WO 2001092526 은 KCNQ5 조정제가 수면 장애의 치료에 이용될 수 있다고 기재하고 있다.
WO01/022953 은 신경병증성 통증 예컨대, 이질통, 통각과민 통증, 환각 통증, 당뇨병성 신경병증과 관련된 신경병증성 통증 및 편두통과 관련된 신경병증성 통증의 예방 및 치료용으로서의 레티가빈의 용도를 기술하고 있다.
W002/049628 은 불안 장애 예컨대, 불안, 범불안장애, 공황불안, 강박장애, 사회공포증, 수행불안, 심리적 심리적 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응장애, 심기증 장애, 격리불안 장애, 광장공포증 및 특정공포증의 예방, 치료, 억제 및 개선용으로서의 레티가빈의 용도를 기술하고 있다.
WO97/15300 은 퇴행성 신경장애 예컨대, 알츠하이머 질환; 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea); 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 경화증; 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease); 파킨슨 질환(Parkinson's disease); AIDS 또는 루벨라(rubella) 바이러스, 헤르페스(herpes) 바이러스, 보렐리아 (borrelia) 및 미지 병원체에 의한 감염에 의해 유발되는 뇌병증 (encephalopathy); 외상유발 신경퇴행; 약물금단 또는 중독에서와 같은 신경 과다흥분 상태; 및 다발성 신경병증 및 다발성 신경염 (polyneuritides) 과 같은 말초신경계의 퇴행성 신경 질환의 치료용으로서의 레티가빈의 용도를 기술하고 있다.
그러므로, KCNQ 군 칼륨 통로의 유효한 개통제인 신규 화합물에 대한 요구가 크다.
레티가빈과 같은, KCNQ 군 칼륨 통로의 개통제인 공지 화합물에 비해 향상된 성질을 가진 신규 화합물이 또한 요구된다. 하기 척도 중 하나 이상의 향상이 요구된다: 반감기, 명확성, 선택성, 다른 약물과의 상호작용, 생체이용율, 효능, 제형성, 화학적 안정성, 대사 안정성, 막 침투성, 용해성 및 치료 지수. 상기 척도의 향상은 하기와 같은 향상을 유도할 수 있다:
ㆍ 일일 필요 복용 횟수의 감소에 따른 개선된 투여 섭생법,
ㆍ 환자에 대한 복수 약물 투여의 용이성,
ㆍ 부작용 감소,
ㆍ 치료 지수의 증가,
ㆍ 향상된 내성 또는
ㆍ 향상된 순응성.
본 발명의 하나의 목적은 KCNQ 군 칼륨 통로의 유효한 개통제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 의 치환된 인돌린 및 인돌 유도체 또는 그의 염이다:
Figure 112005060219995-PCT00001
[식 중, 점선, q, s, U, Y, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 및 R 3 은 하기에 정의된 바와 같다].
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 치환된 인돌 및 인돌린 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112005060219995-PCT00002
[식 중,
점선은 임의의 결합을 표시하고;
R 1 및 R 1' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R 1 및 R 1' 는 결합하는 탄소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
s 는 0 또는 1 이고;
U 는 O, NR 11 , S, SO2, SO2NR 11 , CO-O 또는 CO-NR 11 (식 중, R 11 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 11 은 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)이고;
R 2 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NO2, NR 10 R 10' -C1-6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10' -C3-8-시클로알크(엔)일 및 NR 10 R 10' -C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 (식 중, R 10 및 R 10' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 10 및 R 10' 는 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, R 2 가 NO2, 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 이고; 단, R 2 가 수소 원자 또는 아실이고, s 가 1 인 경우, U 는 NR 11 , O 또는 S 임);
-(U) s -R 2 기는 인돌 또는 인돌린의 4 또는 6 위치에 연결되고;
q 는 0 또는 1 이고;
Z 는 O 또는 S 이고;
X 는 CO 또는 SO2 이고 (단, X 가 SO2 인 경우, q 는 0 임);
R 3 은 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일 및 -NR 12 R 12' , 임의로 치환된 NR 12 R 12' -C1-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 NR 12 R 12' -C3-8-시클로알크(엔)일, 임의로 치환된 NR 12 R 12' -C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 (식 중, R 12 및 R 12' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 12 및 R 12' 는 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, R 3 가 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임);
Y 는 하기 화학식 II, III, IV, V,, VI, XXX 및 XXXI 의 기를 표시함:
Figure 112005060219995-PCT00003
(식 중,
직선은 탄소 원자에 Y 로 표시된 기를 연결시키는 결합을 표시하고;
W 는 O 또는 S 이고;
T 는 N, NH 또는 O 이고;
L 은 N, C 또는 CH 이고;
a 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
c 는 0 또는 1 이고;
d 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
e 는 0, 1 또는 2 이고;
f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
h 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
j 는 0, 1, 2 또는 3 이고 (단, T 가 질소 원자인 경우, j 는 0, 1, 2 또는 3 이고, T 가 NH 또는 산소 원자인 경우, j 는 0, 1 또는 2 임);
k 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
각 R 5 는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-티오, Ar-옥시, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6' , 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NR 7 R 7' , -S-R 8 및 -SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 인접한 R 5 는 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하고;
R 6 및 R 6' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 7 및 R 7' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 8 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 -NR 9 R 9' (식 중, R 9 및 R 9' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 (단, R 8 은 -NR 9 R 9' 인 경우, R 5 는 -S-R 8 이 아님)].
본 발명의 한 특정 구현예는 하기 화학식 I 의 치환된 인돌 및 인돌린 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112005060219995-PCT00004
[식 중,
점선은 임의의 결합을 표시하고;
R 1 및 R 1' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R 1 및 R 1' 는 1 또는 2개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
s 는 0 또는 1 이고;
U 는 O, NR 11 , S, SO2, SO2NR 11 , CO-O 또는 CO-NR 11 (식 중, R 11 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 11 은 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)이고;
R 2 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NO2, NR 10 R 10' -C1-6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10' -C3-8-시클로알크(엔)일 및 NR 10 R 10' -C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 (식 중, R 10 및 R 10' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 10 및 R 10' 는 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, R 2 가 NO2, 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 이고; 단, R 2 가 수소 원자 또는 아실이고, s 가 1 인 경우, U 는 NR 11 , O 또는 S 임);
-(U) s -R 2 기는 인돌 또는 인돌린의 4 또는 6 위치에 연결되고;
q 는 0 또는 1 이고;
Z 는 O 또는 S 이고;
X 는 CO 또는 SO2 이고 (단, X 가 SO2 인 경우, q 는 0 임);
R 3 은 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일 및 -NR 12 R 12' (식 중, R 12 및 R 12' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 12 및 R 12' 는 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, R 3 가 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임);
Y 는 하기 화학식 II, III, IV, V, 및 VI 의 기를 표시함:
Figure 112005060219995-PCT00005
(식 중,
직선은 탄소 원자에 Y 로 표시된 기를 연결시키는 결합을 표시하고;
W 는 O 또는 S 이고;
a 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
c 는 0 또는 1 이고;
d 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
e 는 0, 1 또는 2 이고;
f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
h 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
각 R 5 는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6' , 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NR 7 R 7' , -S-R 8 및 -SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 인접한 R 5 는 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하고;
R 6 및 R 6' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 7 및 R 7' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 8 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 -NR 9 R 9' (식 중, R 9 및 R 9' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 (단, R 8 은 -NR 9 R 9' 인 경우, R 5 는 -S-R 8 이 아님)].
본 발명의 한 구현예는 점선이 결합을 표시하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 점선이 결합을 표시하지 않는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 한 구현예는 R 1 및 R 1' 가 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 R 1 및 R 1' 가 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 R 1 및 R 1' 가 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 3-8 원 포화 또는 불포화 고리는 포화 카르보시클릭 고리, 전형적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 R 1 및 R 1' 가 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 1 및 R 1' 중 하나 이상이 C1-6-알크(엔/인)일, 전형적으로 C1-3-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 1 또는 R 1' 가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 1 및 R 1' 중 하나 이상이 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 1 및 R 1' 모두가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 s 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이고 U 가 O 인 화학식 I 의 화합물이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이고 U 가 S 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이고 U 가 SO2 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이고 U 가 SO2NR 11 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이고 U 가 CO-O 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이고 U 가 CO-NR 11 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이고 U 가 NR 11 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이고 U 가 SO2NR 11 , CO-NR 11 또는 NR 11 이고, R 11 이 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이고 U 가 NR 11 이고, R 11 이 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예는 R 2 가 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10' -C1-6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10' -C3-8-시클로알크(엔)일 및 NR 10 R 10' -C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, R 2 가 아실이고, s 가 1 인 경우, U 는 NR 11 , O 또는 S 임).
본 발명의 다른 구현예는 R 2 가 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 R 2 가 Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일 및 Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 R 2 가 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, R 2 가 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 임).
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 NO2 또는 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, R 2 가 NO2 인 경우, s 는 0 이고, 단, R 2 가 할로겐 원자이고, s 가 1 인 경우, U 는 NR 11 , O 또는 S 임).
한 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 NO2 또는 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, R 2 가 NO2 또는 할로겐 원자인 경우, s 는 0 이고, 단, R 2 가 할로겐 원자고, s 가 1 인 경우, U 는 NR 11 , O 또는 S 임).
다른 구현예에서, 본 발명은 s 는 0 이고, R 2 가 NO2 또는 할로겐 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 s 는 0 이고, R 2 가 NO2, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 s 는 0 이고, R 2 가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 C1-6-알크(엔/인)일, 전형적으로 C1-3-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 C3-8-시클로알크(엔)일, 전형적으로 C3-6-시클로알크(엔)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 Ar 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 Ar-C1-6-알크(엔/인)일, 전형적으로 Ar-C1-3-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 전형적으로 할로-C1-3-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 s 는 0 이고, R 2 가 할로겐 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 s 는 0 이고, R 2 가 시아노인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 s 는 0 이고, R 2 가 NO2 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, s 가 1 인 경우, U 는 NR 11 , O 또는 S 임).
한 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, s 가 1 인 경우, U 는 NR 11 임).
다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, s 가 1 인 경우, U 는 NR 11 이고, R 11 은 수소 원자임).
한 구현예에서, 본 발명은 -(U) s -R 2 기가 인돌 또는 인돌린의 6 위치에 연결되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 -(U) s -R 2 기가 인돌 또는 인돌린의 4 위치에 연결되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 X 가 SO2 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 q 가 1 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 q 가 1 이고, Z 가 황 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 q 가 1 이고, Z 가 산소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 X 가 S02 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO 이고, q 가 1 이고, Z 가 산소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일 및 아실-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar 및 -NR 12 R 12' 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일 및 -NR 12 R 12' 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일 및 -NR 12 R 12' 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임).
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일 및 -NR 12 R 12' 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임).
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일 및 -NR 12 R 12' 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임).
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, 전형적으로C1-3-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C3-8-시클로알크(엔)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 헤테로시클로알크(엔)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 Ar 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 Ar-C1-6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일-옥시-C1-6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대, 할로-C1-3-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 할로-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 예컨대,할로-C1-3-알크(엔/인)일-Ar인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO, q 가 1, Z 가 산소 원자이고, R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO, q 가 1, Z 가 산소 원자이고, R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일 및 할로-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 하나의 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO, q 가 0 이고, R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일 및 -NR 12 R 12' 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO, q 가 0 이고, R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일 및 -NR 12 R 12' 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 X 가 SO2, q 가 0 이고, R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크 (엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 X 가 SO2, q 가 0 이고, R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일 또는 Ar-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 NR 12 R 12' 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 12 및 R 12' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일 및 Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 NR 12 R 12' 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 12 및 R 12' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 Ar-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 12 및 R 12' 는 결합하는 질소 원자와 함께, 임의로 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함).
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 NR 12 R 12' 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 12 및 R 12' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 Ar-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 NR 12 R 12' 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 12 및 R 12' 는 결합하는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함).
한 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 NR 12 R 12' 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 12 및 R 12' 는 수소 원자임).
다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 NR 12 R 12' 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 12 및 R 12' 중 하나 이상은 C1-6-알크(엔/인)일, 전형적으로 C1-3-알크(엔/인)일임).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 NR 12 R 12' 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 12 및 R 12' 는 Ar 임).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 이 NR 12 R 12' 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 12 및 R 12' 는 Ar-C1-6-알크(엔/인)일, 전형적으로 Ar-C1-3-알크(엔/인)일임).
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 II, III, V, XXX 또는 XXXI 의 것인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 III 또는 IV 의 것인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 II 또는 V 의 것인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 V 또는 XXXI 의 것인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 II 또는 III 의 것이고, W 가 황 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 II 또는 III 의 것이고, W 가 산소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 V 의 것인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 XXX 의 것이고, T 가 NH 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 XXX 의 것이고, T 가 질소 원자 또는 산소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 XXXI 의 것이고, L 이 질소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 XXXI 의 것이고, L 이 C 또는 CH 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 Ar-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, -CO-NR 6 R 6' , 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NR 7 R 7' , -S-R 8 및 -SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 인접 R 5 가 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시, -NR 7 R 7' , -S-R 8 및 -SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 인접 R 5 가 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일 및 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-티오, Ar-옥시, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 인접 R 5 가 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-티오, Ar-옥시, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 인접 R 5 가 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 할로겐 및 할로-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 할로겐 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 전형적으로 할로-C1-6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 C1-6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 Ar 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 Ar-티오인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 Ar-옥시인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 C1-6-알크(엔/인)일옥시인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 -NR 7 R 7' 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 -S-R 8 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 -SO2 R 8 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 두 인접 R 5 가 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 두 인접 R 5 가 함께 -(CH2)n'-CH2-, -CH=CH-(CH2)m'-, -CH2-CH=CH-(CH2)p', -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)n'-O-, -O-(CH2)m'O-, -CH2-O-(CH2)p'-O-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -(CH2)n'-S-, -S-(CH2)m'-S-, -CH2-S-(CH2)p'-S-, -CH2-S-CH2-S-CH2-, -(CH2)n'-NH-, -NH-(CH2)m'NH-, -CH2-NH-(CH2)p'-NH-, -CH=CH-NH-, -O-(CH2)m'-NH-, -CH2-O-(CH2)p'-NH- 또는 -O-(CH2)p'-NH-CH2-, -S-(CH2)m'-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- 또는 -N=CH-S- (식 중, m' 는 1, 2 또는 3 이고, n' 는 2, 3 또는 4 이고, p' 는 1 또는 2 임)를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 두 인접 R 5 가 함께 -CH2-O-CH2- 를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 두 인접 R 5 가 함께 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 두 인접 R 5 가 함께 -O-CH2-O- 를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 두 인접 R 5 가 함께 -O-CH2-O-CH2- 를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 -NR 7 R 7' 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 7 및 R 7' 가 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 -NR 7 R 7' 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 7 및 R 7' 가 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 -NR 7 R 7' 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 7 및 R 7' 모두는 C1-6-알크(엔/인)일, 전형적으로 C1-3-알크(엔/인)일임).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 -S-R 8 또는 -SO2 R 8 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 8 이 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 가 -S-R 8 또는 -SO2 R 8 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (식 중, R 8 이 C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 한 구현예는 s 가 0 이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 R 2 가 수소 원자이고, X 가 CO 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 s 가 0 이고, X 가 CO 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 R 2 가 수소 원자이고, q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 q 가 0 이고, X 가 CO 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예는 치환기 R 2 , R 3 및 R 5 에서의 Ar-기의 총 수가 0, 1, 2, 또는 3, 전형적으로 0 또는 1 과 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 R 2 , R 3 또는 R 5 가 Ar-기를 포함하지 않는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 치환기 R 2 , R 3 및 R 5 에서의 Ar-기의 총 수가 1 과 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 치환기 R 2 , R 3 및 R 5 에서의 Ar-기의 총 수가 2 와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예는 X 가 S02 이고, q 가 0 인 경우, R 3 이 CH3 이 아닌 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 Y 가 화학식 V 의 것인 경우, X-(Z) q -R 3 이 SO2-CH3 이 아닌 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 R 3 이 NR 12 R 12' 이고, R 12 및 R 12' 모두가 Ar 과 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 R 3 이 NR 12 R 12' 이고, R 12 및 R 12' 중 하나가 Ar 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다 (단, Ar 은 퀴놀린 또는 페닐과 상이함).
본 발명의 다른 구현예는 X 가 CO 이고, q 가 0 이고, R 3 이 NR 12 R 12' 이고, R 12 및 R 12' 중 하나가 Ar, 전형적으로 퀴놀린 또는 페닐인 경우, Y 는 화학식 V 의 것이 아닌 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기가 아니다:
N-[1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄술폰아미드;
N-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-5-일]-메탄술폰아미드;
N-[2,3-디히드로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄술폰아미드;
N-[1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]-N'-4-퀴놀리닐-우레아;
N-[1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]-N'-4-퀴놀리닐-우레아; 또는
1-(1-벤질-5-인돌리닐)-3-페닐-우레아.
본 발명의 한 양상은 하기 화학식 VII 의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112005060219995-PCT00006
[식 중, 점선, f, q, s, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 화학식 I 하에서 정의된 바와 같다]. 화학식 I 에 관련된 임의의 구현예는 또한 화학식 VII 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 f 가 0 인 화학식 VII 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 예컨대, 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에서 한 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 VII 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 파라-위치에서 한 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 VII 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 예컨대, 오르토- 및 파라-위치에, 메타- 및 파라-위치에 및 오르토- 및 메타-위치에서 2 개의 독립적으로 선택된 R 5 치환기에 의해 치환되는 화학식 VII 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 3 개의 독립적으로 선택된 R 5 치환기에 의해 치환되는 화학식 VII 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 하기 화학식 VIII 의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112005060219995-PCT00007
[식 중, 점선, g, h, q, s, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 화학식 I 하에서 정의된 바와 같다]. 화학식 I 에 관련된 임의의 구현예는 또한 화학식 VIII 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 나프틸기의 1 위치에 결합하는 화학식 VIII 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 나프틸기의 2 위치에 결합하는 화학식 VIII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 g 가 0, 1, 2 또는 3, 전형적으로 0, 1 또는 2 인 화학식 VIII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 h 가 0, 1 또는 2, 전형적으로 0 또는 1 인 화학식 VIII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 g + h 가 0, 1, 2 또는 3 과 같은 화학식 VIII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 g 및 h 모두가 0 인 화학식 VIII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 한 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 VIII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 2 개의 독립적으로 선택된 R 5 치환기에 의해 치환되는 화학식 VIII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 3 개의 독립적으로 선택된 R 5 치환기에 의해 치환되는 화학식 VIII 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식 IX 의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112005060219995-PCT00008
[식 중, 점선, a, q, s, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 화학식 I 하에서 정의된 바와 같다]. 화학식 I 에 관련된 임의의 구현예는 또한 화학식 IX 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기 2 위치에 결합하는 화학식 IX 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기 3 위치에 결합하는 화학식 IX 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 W 가 산소 원자인 화학식 IX 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 W 가 황 원자인 화학식 IX 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 a 가 0, 1 또는 2 인 화학식 IX 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 a 가 0 인 화학식 IX 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 예컨대, 5 위치에서 한 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 IX 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 독립적으로 선택된 2 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 IX 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 2 위치에 결합하고, 치환기 R 5 가 헤테로방향족기의 5 위치에 결합하는 화학식 IX 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112005060219995-PCT00009
[식 중, 점선, b, c, q, s, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 화학식 I 하에서 정의된 바와 같다]. 화학식 I 에 관련된 임의의 구현예는 또한 화학식 X 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기 2 위치에 결합하는 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기 3 위치에 결합하는 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 W 가 산소 원자인 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 W 가 황 원자인 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 b 가 0, 1, 2 또는 3, 전형적으로 0, 1 또는 2 인 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 c 가 0 또는 1, 전형적으로 0 인 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 b + c 가 0, 1, 2, 3 또는 4 와 같은 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 b 및 c 모두가 0 인 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 b + c 가 1 과 같은 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다. 이의 한 양상에서, b 가 1 이고, c 가 0 이다. 이의 다른 양상에서, b 가 0 이고, c 가 1 이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 한 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 독립적으로 선택된 2 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 독립적으로 선택된 3 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 X 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식 XI 의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112005060219995-PCT00010
[식 중, 점선, d, e, q, s, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 화학식 I 하에서 정의된 바와 같다]. 화학식 I 에 관련된 임의의 구현예는 또한 화학식 XI 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기 4 위치에 결합하는 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기 5 위치에 결합하는 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기 6 위치에 결합하는 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기 7 위치에 결합하는 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 W 가 산소 원자인 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 W 가 황 원자인 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 d 가 0, 1 또는 2, 전형적으로 0 또는 1 인 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 e 가 0, 1 또는 2 인 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 d + e 가 0, 1, 2, 3 또는 4 인 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 d 및 e 모두가 0 인 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 한 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 독립적으로 선택된 2 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 독립적으로 선택된 3 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식 XXXII 의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112005060219995-PCT00011
[식 중, 점선, j, q, s, T, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 화학식 I 하에서 정의된 바와 같다]. 화학식 I 에 관련된 임의의 구현예는 또한 화학식 XXXII 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기의 1 로 표시된 위치에 결합하는 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기의 2 로 표시된 위치에 결합하는 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 메틸렌기를 통해 헤테로방향족기의 3 으로 표시된 위치에 결합하는 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 T 가 산소 원자인 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 T 가 질소 원자인 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 T 가 NH 를 표시하는 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 j 가 0, 1, 2 또는 3 인 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 j 가 0 인 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다. 이의 한 양상에서, 화학식 XXXII 의 화합물은 1 로 표시되는 위치에 치환된다. 이의 다른 양상에서, 화학식 XXXII 의 화합물은 2 로 표시되는 위치에 치환된다. 이의 또 다른 양상에서, 화학식 XXXII 의 화합물은 3 으로 표시되는 위치에 치환된다. 이의 또 다른 양상에서, T 는 화학식 XXXII 의 화합물이 치환되는 질소 원자를 표시한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 독립적으로 선택된 2 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 독립적으로 선택된 2 또는 3 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 독립적으로 선택된 3 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 XXXII 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 양상은, 하기 화학식 XXXIII 의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112005060219995-PCT00012
[식 중, 점선, k, q, s, L, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 화학식 I 하에서 정의된 바와 같다]. 화학식 I 에 관련된 임의의 구현예는 또한 화학식 XXXIII 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 k 가 0 인 화학식 XXXIII 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 예컨대, 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 한 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 XXXIII 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자에 대해 파라 위치에서 한 개의 치환기 R 5 에 의해 치환되는 화학식 XXXIII 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 예컨대, 질소 원자에 대해 오르토 및 파라 위치에, 또는 질소 원자에 대해 메타 및 파라 위치에, 또는 질소 원자에 대해 오르토 및 메타 위치에서 2 개의 독립적으로 선택된 R 5 치환기에 의해 치환되는 화학식 XXXIII 의 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 3 개의 독립적으로 선택된 R 5 치환기에 의해 치환되는 화학식 XXXIII 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예에서, 하기 목록의 화합물 및 그의 염이 바람직하다:
N-[4-클로로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드,
N-[4-클로로-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드,
[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 프로필 에스테르,
N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-C-페닐-메탄술폰아미드,
4-플루오로-N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-벤즈아미드,
N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드,
N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-티오펜-2-일아세트아미드,
N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드,
3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1,1-디이소프로필우레아,
모르폴린-4-카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드,
피롤리딘-1-카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드,
[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 2-벤질옥시에틸 에스테르,
3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸-1-프로필우레아,
[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-C-페닐-메탄술폰아미드,
부탄-1-술폰산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]아미드,
N-[1-(5-클로로티펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드,
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드,
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-페녹시아세트아미드,
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드,
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드,
시클로펜탄카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드,
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-티오펜-2-일아세트아미드,
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-이소니코틴아미드,
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-4-디메틸아미노벤즈아미드,
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드,
N-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-6-트리플루오로메틸니코틴아미드,
1-tert-부틸-3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-우레아,
1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-에틸우레아,
1-벤질-3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-우레아,
1-[1-(5-클로로티펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-페네틸우레아,
1-[1-(5-클로로티펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-티오펜-2-일우레아,
1-[1-(5-클로로티펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-티오펜-3-일우레아,
2,2-디메틸-N-[6-니트로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-프로피온아미드,
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-니트로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드,
N-[6-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드,
N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드,
N-[6-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드,
N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드, 또는
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
본 발명의 다른 구현예에서, 하기 목록의 화합물 및 그의 염이 바람직하다:
N-[4-클로로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[4-클로로-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 프로필 에스테르;
N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-C-페닐-메탄술폰아미드;
4-플루오로-N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-벤즈아미드;
N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-티오펜-2-일아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1,1-디이소프로필우레아;
모르폴린-4-카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드;
피롤리딘-1-카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드;
[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 2-벤질옥시에틸 에스테르;
3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸-1-프로필우레아;
[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 tert- 부틸 에스테르;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-C-페닐-메탄술폰아미드;
부탄-1-술폰산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-페녹시아세트아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
시클로펜탄카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-티오펜-2-일아세트아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-이소니코틴아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-4-디메틸아미노벤즈아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-6-트리플루오로메틸니코틴아미드;
1-tert-부틸-3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-우레아;
1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-에틸우레아;
1-벤질-3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-우레아;
1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-페네틸우레아;
1-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-티오펜-2 일우레아;
1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-티오펜-3-일우레아;
[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 프로필 에스테르;
2,2-디메틸-N-[6-니트로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-프로피온아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2- 디메틸프로피온아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-[6-니트로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[6-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3 디메틸부티르아미드;
N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드;
N-[6-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드;
N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[6-아미노-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[6-아미노-1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[6-브로모-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[6-브로모-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[1-(4-클로로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
3,3-디메틸-N-[1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
N-[1-(4-이소프로필벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[1-(6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
N-{1-[5-(4-클로로페녹시)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H- 인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드;
3,3-디메틸-N-[1-(6-p-톨릴옥시-피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
N-{1-[6-(4-클로로페닐술파닐)-피리딘-3-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드;
N-{1-[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드;
3,3-디메틸-N-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
3,3-디메틸-N-[1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
N-[1-(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
3,3-디메틸-N-[1-(6-페녹시피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
3,3-디메틸-N-[1-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
N-(1-벤조[b]티오펜-2-일메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3,3-디메틸부티르아미드;
N-{1-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드;
3,3-디메틸-N-[1-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
3,3-디메틸-N-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
N-[1-(4-클로로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(4-이소프로필벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
N-[1-(6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
N-[1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
N-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4- 플루오로페닐)-아세트아미드;
N-{1-[5-(4-클로로페녹시)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
N-{1-[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
N-[1-(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(6-페녹시피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
N-(1-벤조[b]티오펜-2-일메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-{1-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드; 및
2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 점선, s, q, U, X, Z, Y, R 1 , R 1' , R 2 및 R 3 은 상기에 정의된 바와 같으므로, 따라서 임의의 점선, a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, s, q, L, T, U, X, Z, Y, W, R 1 , R 1' , R 2 R 3 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 , R 9' , R 10 , R 10' , R 11' , R 12 및 R 12' 는 화학식 I 하에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 약학 조성물은 그러므로 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 예컨대, 하나의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염; 또는 2 개의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염; 또는 3 개의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
본 발명은 그러므로 경구 또는 비경구 투여용 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제와 함께, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 치료적 유효량으로 포함한다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 치료적으로 유효한 화합물 단독으로만 투여할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 복합 치료의 일부로서 투여할 수 있는데, 즉, 본 발명의 화합물은 예를 들면 항경련성을 갖는 다른 치료적으로 유효한 화합물과 배합하여 투여할 수 있다. 상기 항경련성을 갖는 다른 화합물의 효과는 하기에서의 활성을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:
ㆍ 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘 통로와 같은 이온 통로
ㆍ 흥분 아미노산계, 예를 들면, NMDA 수용체의 차단 또는 조절
ㆍ 억제 신경전달계, 예를 들면, GABA 방출의 강화, 또는 GABA-섭취 차단, 또는
ㆍ 막 안정화 효과.
흐름 항경련성 약물은 티아가빈, 카르밤아제핀, 나트륨 발프로에이트, 라모트리긴, 가바펜틴, 프레가발린, 에토숙시미드, 레베티라세탐, 페니토인, 토피라메이트, 조니스아미드 뿐 아니라, 벤조디아제핀 및 바르비투레이트 부류의 성분을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 KCNQ 군, 특히 KCNQ2 서브유닛의 칼륨 통로에 효과가 있음이 발견되었다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료 방법에 있어서의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다. 예방, 치료 또는 억제되는 장애 또는 상태는 칼륨 통로 예컨대, KCNQ 군 칼륨 이온 통로에서의 증가된 이온 흐름에 반응한다. 상기 장애 또는 상태는 바람직하게는 중추 신경계의 장애 또는 상태이다.
본 발명의 화합물은 포유동물 예컨대, 인간에서 전압 의존형 칼륨 통로에서의 이온 흐름 증가에 유용한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 칼륨 통로 예컨대, KCNQ 군 칼륨 이온 통로에서의 증가된 이온 흐름에 반응하는 장애 또는 상태의 예방, 치료 또는 억제에 유용한 것으로 간주된다. 상기 장애 또는 상태는 바람직하게는 중추 신경계의 장애 또는 상태이다.
본 발명의 화합물은 그러므로 장애 또는 질환 예컨대, 발작 장애, 신경병증성 및 편두통 장애, 불안 장애 및 신경퇴행성 장애의 예방, 치료 또는 억제에 유용한 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 장애 또는 상태 예컨대, 경련, 간질, 불안 장애, 신경병증성 통증 및 신경퇴행성 장애의 예방, 치료 또는 억제에 유용한 것으로 간주된다.
한 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 발작 장애 예컨대, 경련, 간질 및 간질 중첩증의 예방, 치료 또는 억제에 유용한 것으로 간주된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경련의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 간질, 간질 증후군 및 간질성 발작의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 또한 불안 장애 예컨대, 불안 및 공황 발작, 광장공포증, 광장공포증을 수반하는 공황 장애, 광장공포증을 수반하지 않는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장공포증, 특이적 공포증, 사회공포증 및 기타 특이적 공포증, 망상적 강박 장애, 심리적 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 약물 조건으로 인한 불안 장애, 물질 유도 불안 장애, 격리 불안 장애, 적응 장애, 수행 불안, 심기증 장애, 일반적인 약물 조건으로 인한 불안 장애 및 물질 유도 불안 장애 및 다르게 특정화되지 않은 불안 장애와 관련된 상태 및 질환의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 불안 장애 예컨대, 불안, 범불안 장애, 공황 장애, 망상적 강박 장애, 사회공포증, 수행 불안, 심리적 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응 장애, 심기증 장애, 격리 불안 장애, 광장공포증, 특이적 공포증, 일반적인 약물 조건으로 인한 불안 장애 및 물질 유도 불안 장애의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 또한 신경병증성 통증 및 편두통 장애 예컨대, 이질통, 통각과민 통증, 환각 통증, 당뇨병 신경병증과 관련된 신경병증성 통증 및 편두통과 관련된 신경병증성 통증의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 장애 예컨대, 알츠하이머 질환; 헌팅턴 무도병; 다발성 경화증; 근육위축성 측삭 경화증; 크로이츠펠트-야콥병; 파킨슨 질환; AIDS 또는 루벨라 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보렐리아 및 미지 병원체에 의한 감염에 의한 뇌병증; 외상유발 신경퇴행; 약물금단 또는 중독에서와 같은 신경 과다흥분 상태; 및 다발성신경병증 및 다발성신경염과 같은 말초신경계의 신경퇴행성 질환의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환 예컨대, 알츠하이머 질환; 헌팅턴 무도병; 다발성 경화증; 근육위축성 측삭 경화증; 크로이츠펠트-야콥병; 파킨슨 질환; AIDS 또는 루벨라 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보렐리아 및 미지 병원체에 의한 감염에 의한 뇌병증; 외상유발 신경퇴행의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 신경 과다흥분 상태 예컨대, 약물금단 또는 중독의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
본 발명은 하나 이상의 하기 시험에서 효과를 나타내는 화합물을 제공한다:
ㆍ "KCNQ2 통로를 통한 상대적 유출량"
(이는 목표 통로에서 화합물의 효능을 측정하는 것임)
ㆍ "최대 전기쇼크"
(이는 비-특이적 CNS 자극으로 유도되는 발작을 전기적 수단으로 측정하는 것임)
ㆍ "필로카르핀 (Pilocarpine) 유도 발작"
(필로카르핀에 의해 유도된 발작은 종종 다수의 기존 항발작 약물로 치료하기 어려워 "약물 저항성 발작" 의 모델을 반영함)
ㆍ "전기적 발작-역치 시험" 및 "화학적 발작-역치 시험"
(상기 모델은 발작이 개시되는 역치를 측정하여, 화합물이 발작 개시를 지연시킬 수 있는지 여부를 탐지하는 모델임).
ㆍ "편도선 흥분"
(상기 모델에서의 발작은 정상 동물에서 동물이 추가의 자극을 받음에 따라 더 심해지기 때문에, 이는 질환 경과를 측정하는데 이용됨).
본 발명의 한 특정 양상에 따르면, 상기 화합물은 하기에 기재된 시험 "KCNQ2 통로를 통한 상대적 유출량" 에 의해 측정된 바와 같이, EC50 이 15000 nM 미만 예컨대, 10000 nM 미만으로 KCNQ2 활성이다. 본 발명의 다른 특정 양상에 따르면, 상기 화합물은 하기에 기재된 시험 "KCNQ2 통로를 통한 상대적 유출량" 에 의해 측정된 바와 같이, EC50 이 2000 nM 미만 예컨대, 1500 nM 미만으로 KCNQ2 활성이다.
본 발명의 또 다른 특정 양상에 따르면, 상기 화합물은 하기에 기재된 시험 "KCNQ2 통로를 통한 상대 흐름" 에 의해 측정된 바와 같이, EC50 이 200 nM 미만 예컨대, 150 nM 미만으로 KCNQ2 활성이다.
본 발명의 한 특정 양상에 따르면, 상기 화합물은 하기에 기재된 시험 "최대 전기쇼크" 에서 15 mg/kg 미만의 ED50 을 갖는다. 본 발명의 또 다른 특정 양상에 따르면, 상기 화합물은 하기에 기재된 시험 "최대 전기쇼크" 에서 5 mg/kg 미만의 ED50 을 갖는다.
본 발명의 한 특정 양상에 따르면, 상기 화합물은 하기에 기재된 "전기적 발작-역치 시험" 및 "화학적 발작-역치 시험" 에서 5 mg/kg 미만의 ED50 을 갖는다.
일부 화합물은 부작용이 거의 없거나 임상적으로 미미하다. 따라서, 일부 화합물은 화합물의 불필요한 진정, 저체온 및 운동 실조 작용 모델에서 시험된다.
일부 화합물은 회전봉 상에서의 실행하여 측정된 바와 같이, 항경련 효능과 부작용 예컨대, 자발 운동량 (locomotor activity) 저하 또는 운동 실조 효과사이에서 큰 치료 지수를 갖는다. 이는 상기 화합물이 높은 복용량이 사용되는 환자에게서 부작용이 발견되기 전에 양호하게 내성이 될 것이 기대됨을 의미한다. 그로 인해, 치료와 순응이 양호하게 조화될 것으로 기대되고, 치료를 더욱 효과적으로 하기 위해 다른 방식으로는 타약물에 부작용을 일으키는 환자에게 높은 복용량을 투여하는 것이 가능할 수 있다.
정의
용어 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 원자를 말한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
표현 C1-6-알크(엔/인)일 및 C1-6-알크(안/엔/인)일은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 기를 의미한다. 용어 C1-6-알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 말한다. 유사하게, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐은 각각, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하나 이에 제한되지 않고, 각각 1 개의 이중 결합 및 1 개의 삼중 결합을 포함하고, 탄소수 2 내지 6 의 기를 나타낸다.
표현 C1-3-알크(엔/인)일은 C1-3-알킬, C2-3-알케닐 또는 C2-3-알키닐 기를 의미한다. 용어 C1-3-알킬은, 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소수 1 내지 3 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미한다. 유사하게, C2-3-알케닐 및 C2-3-알키닐은 각각, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 3-프로페닐, 에티닐, 1-프로피닐 및 3-프로피닐을 포함하나 이에 제한되지 않고, 각각 1 개의 이중 결합 및 1 개의 삼중 결합을 포함하고, 탄소수 2 내지 3 인 기를 나타낸다.
표현 C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(안/엔)일은 C3-8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐 기를 의미한다. 용어 C3-8-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소수 3 내지 8 의 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소고리를 나타낸다.
표현 C3-6-시클로알크(엔)일 및 C3-6-시클로알크(안/엔)일은 C3-6-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다. 용어 C3-6-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소수 3 내지 6 의 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소고리를 나타낸다.
용어 헤테로시클로알크(엔)일은 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 고리는 2-7 탄소 원자 및 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자부터 선택되는 4 내지 8 개의 원자로 형성된다.
2 개의 치환기가 결합하는 탄소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 경우, 모노시클릭 고리계가 1-8 탄소원자 및 N, S, 또는 O 에서 선택되는 0-2 헤테로원자로부터 선택되는 3 내지 8 개의 원자에 의해 형성된다. 상기 고리계의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
용어 할로-C1-6-알크(엔/인)일은 트리플루오로메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-6-알크(엔/인)일을 나타낸다. 유사하게, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C3-8-시클로알크(엔)일을 나타내고, 할로-헤테로시클로알크(엔)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 헤테로시클로알크(엔)일을 나타낸다.
용어 NR 12 R 12' -C1-6-알크(엔/인)일은 NR 12 R 12' 로 치환된 C1-6-알크(엔/인)일을 나타낸다. 용어 NR 12 R 12' -C3-8-시클로알크(엔)일은 NR 12 R 12' 로 치환된 C3-8-시클로알크(엔)일을 나타낸다. 용어 NR 12 R 12' -C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일은 NR 12 R 12' 로 치환된 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일을 나타낸다. 임의의 NR 12 R 12' -C1-6-알크(엔/인)일이 임의로 치환되는 경우, 임의의 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일은 독립적으로 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 또는 Ar 인 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 아실은 포르밀, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-카르보닐기를 말하고, 여기서 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 Ar 은 상기 정의된 바와 같다.
2 개의 치환기가 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 경우, 모노시클릭 고리계는 질소 원자, 1-7 탄소원자 및 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 0-3 개 이상의 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 8 개의 원자로 형성된다. 상기 고리계의 예로는 아제티딘, β-락탐, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 아제티딘, β-락탐, 테트라졸 및 피라졸이 있다.
두 인접 치환기가 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하는 경우, 고리계는 3-8 개의 탄소 원자 및 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 0-2 헤테로원자로부터 선택되는 4-8 원자로 형성된다. 상기 두 인접 치환기는 하기를 형성할 수 있다:
-(CH2)n"-CH2-, -CH=CH-(CH2)m"-, -CH2-CH=CH-(CH2)p", -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)n"-O-, -O-(CH2)m"-O-, -CH2-O-(CH2)p"-O-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -(CH2)n"-S-, -S-(CH2)m"-S-, -CH2-S-(CH2)p"-S-, -CH2-S-CH2-S-CH2-, -(CH2)n"-NH-, -NH-(CH2)m"-NH-, -CH2-NH-(CH2)p"-NH-, -CH=CH-NH-, -O-(CH2)m"-NH-, -CH2-O-(CH2)p''-NH- 또는 -O-(CH2)p"-NH-CH2-, -S-(CH2)m"-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- 또는 -N=CH-S- (식 중, m" 는 1, 2 또는 3, n" 는 2, 3 또는 4 이고, p" 는 1 또는 2 이다).
용어 Ar 은 5-10 탄소 원자의 임의 치환된 방향족계를 말하고, 여기서 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있다. Ar 기의 예로는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 피롤, 임의 치환된 피리미딘, 임의 치환된 퀴놀린, 임의 치환된 인돌, 임의 치환된 티오펜, 임의 치환된 푸란, 임의 치환된 티아졸 및 임의 치환된 옥사졸이다. 상기 Ar 은 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-알크(엔/인)일옥시, 아실, 니트로 또는 시아노, -CO-NH-C1-6-알크(엔/인)일, -CO-N(C1-6-알크(엔/인)일)2, -NH2, -NH-C1-6-알크(엔/인)일, -N(C1-6-알크(엔/인)일)2, -S-C1-6-알크(엔/인)일, -SO2N(C1-6-알크(엔/인)일)2 및 -SO2NH-C1-6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 두 인접 치환기가 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 포화 또는 불포화일 수 있는, 4-8 원 고리를 형성할 수 있다.
용어 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C2-6-알케닐옥시, C2-6-알키닐옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-알크(엔/인)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, -CO-C1-6-알크(엔/인)일, -S-C1-6-알크(엔/인)일, -SO2-C1-6-알크(엔/인)일 및 -SO2O-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 아실-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-헤테로시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일 등은 C1-6-알크(엔/인)일, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, Ar, 시아노, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일 및 아실이 상기 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
본 발명의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 염은 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염, 약학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 산 첨가 염이다. 본 발명의 산 첨가 염은 바람직하게는 비독성 산으로 형성된 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 산 첨가 염에는 무기산 뿐 아니라 유기산을 포함된다. 적합한 무기산의 대표적 예에는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 등이 포함된다. 적합한 유기산의 대표적 예에는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 이타콘산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산 뿐 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들면 8-브로모테오필린 등이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 첨가 염의 추가예에는, 본원에 참고로 인용되는 [J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2] 에 나열된 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등을 포함한다.
암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다.
또한 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염으로서, 본 화합물로 형성 가능한 수화물이 의도된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 분리된 것으로서의 임의의 광학 이성질체, 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체 또는 그의 라세믹 혼합체는 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
더욱이, 이중 결합 또는, 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리계가 분자 내에 존재하는 경우, 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 분리된 것으로서의 임의의 기하 이성질체, 순수한 또는 부분적으로 정제된 기하 이성질체 또는 그의 혼합물은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 의도된다. 이와 유사하게, 회전이 제한된 결합을 갖는 분자는 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 상기는 또한 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
더욱이, 본 발명의 일부 화합물은 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있고, 화합물이 형성할 수 있는 임의의 토토머 형태는 본 발명의 범주에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적에 관해서는, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다. 라세믹 형태는 공지된 방법, 예를 들면, 광학적 활성 산으로 그의 부분입체 이성체 염을 분리하고, 염기로 처리하여 광학적 활성 아민 화합물을 유리시키는 방법으로 광학적 거울상 이성질체(antipode)로 분해시킬 수 있다. 라세미체를 광학적 거울상 이성질체로 분해하는 다른 방법은 광학적 활성 매트릭스 상에서의 크로마토그래피에 기반한다. 또한, 본 발명의 라세믹 화합물은 예를 들면 d- 또는 l- (타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르술포네이트) 염의 분별 결정에 의해 그의 광학적 거울상 이성체로 분해될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체 이성질체 유도체를 형성시켜 분해시킬 수 있다.
당업자에게 공지된, 광학적 이성질체의 분해를 위한 추가 방법이 사용될 수 있다. 상기 방법에는 ["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 및 Sons, New York (1981)]에서 J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen 의해 논의된 방법이 포함된다.
광학적 활성 화합물은 또한 광학적 활성 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
본 발명은 본 화합물의 프로드러그를 또한 포함하는데, 이는 투여시 약리학적으로 활성 물질이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적으로 전환된다. 일반적으로, 상기 프로드러그는 화학식 I, VII, VIII, IX, X, XI, XXXII 또는 XXXIII 의 화합물의 작용성 유도체일 것이고, 이는 생체 내에서 화학식 I, VII, VIII, IX, X, XI, XXXII 또는 XXXIII 의 목적 화합물로 용이하게 전환 가능하다. 적합한 프로드러그 유도체의 선별 및 제조를 위한 통상적인 방법이, 예를 들면, 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985] 에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사물을 포함한다.
화학식 I, VII, VIII, IX, X, XI, XXXII 또는 XXXIII 의 화합물과 관련되어 언급될 때마다, 용어 간질 및 간질들은 [국제 간질 퇴치 연맹 (International League Against Epilepsy): 간질 발작의 수정된 임상 및 뇌파 분류에 대한 제안 (Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures). 국제 간질 퇴치 연맹의 분류 및 용어에 대한 위원회. Epilepsia 1981 22: 489-501] 및 [국제 간질 퇴치 연맹: 간질들 및 간질 증후군의 수정된 분류 제안. 국제 간질 퇴치 연맹의 분류 및 용어에 대한 위원회. Epilepsia 1989 30(4): 389-399] 에서 언급된 임의의 간질, 간질 증후군 및 간질 발작을 포함한다.
화학식 I, VII, VIII, IX, X, XI, XXXII 또는 XXXIII 의 화합물과 관련되어 언급될 때마다, 용어 불안 장애는, [American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 제 4 판 1994: 110-113, 393-444 및 623-627]에서 정의된 바와 같이, 공황 발작, 광장공포증, 광장공포증을 수반하는 공황 장애, 광장공포증을 수반하지 않는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장공포증, 특이적 공포증, 사회공포증, 망상적 강박 장애, 심리적 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 약물 조건으로 인한 불안 장애, 물질 유도 불안 장애, 격리 불안 장애, 적응 장애 및 다른 식으로 특정되지 않은 불안 장애와 관련된 상태 및 질환을 포함한다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 일반적으로 자유 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서 사용된다. 대표적인 예는 상기에 언급되었다.
필요한 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 전술한 바와 같은 추가의 약동학적 활성 성분과 배합된 화학식 I 의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 배합되어 단일 또는 복수 복용으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 뿐 아니라, [Remington: Science and Practice of Pharmacy, 제 19 판, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]에 기재된 바와 같은 통상의 기술에 따른 임의의 다른 공지 보조제 및 부형제를 사용하여 제형될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구, 직장, 코, 폐, 국소 (볼 및 혀밑을 포함하여), 경피, 수조내, 복강내, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 피부내를 포함하여) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로의 투여를 위해 특이적으로 제형될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료 대상의 일반적 상태 및 연령, 치료되는 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 따를 것이다.
경구 투여용 약학 조성물에는 캡슐, 정제, 당의정, 환제, 마름모꼴 정제, 파우더 및 과립과 같은 고체 제형이 포함된다. 적절한 경우, 상기는 장용성 코팅과 같은 코팅으로 제조될 수 있어 활성 성분의 방출을 당업계에 주지된 방법에 따라 서방출 또는 지속형 방출과 같이 제형될 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 제형에는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다.
비경구 투여용 약학적 조성물에는 무균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐 아니라, 사용 전에 무균 주사 용액 또는 분산액 내에 재구성되는 무균 파우더가 포함된다. 저장형 주사 제형물은 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 이해된다.
기타 적합한 투여 형태로는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 이식 등이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명에 따라 제조되는 약학 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들면, 정제, 캡슐, 파우더, 시럽 등의 형태로 경구, 또는 주사용 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 상기 조성물을 제조하기 위해 당업계에 주지된 방법을 사용할 수 있고, 당업계에 통상적으로 사용되는 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 기타 첨가제를 사용할 수 있다.
1 내지 3 회의 복용과 같이 1 회 이상의 복용으로 투여되는 통상적인 경구 복용량은 1 일 약 0.001 내지 약 100 ㎎/체중 kg, 바람직하게는 1 일 약 0.01 내지 약 50 mg/체중 kg, 더욱 바람직하게는 1 일 약 0.05 내지 약 10 mg/체중 kg 범위이다. 정확한 복용량은 투여 빈도 및 방식, 치료 대상의 성, 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료 상태의 성질 및 심각성, 치료되는 임의의 부수 질환 및 당업자에게 자명한 기타 요인들에 따라 다르다.
상기 제제는 당업자에게 공지된 방법으로 단위 제형 내에 통상적으로 존재할 수 있다. 1 일 1 내지 3 회와 같이 1 일 1 회 이상의 경구 투여를 위한 통상적인 단위 복용량은 0.05 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 ㎎ 을 함유할 수 있다.
정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 대한 통상적인 복용량은 경구 투여용으로 사용되는 복용량의 약 절반이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리(free) 물질로서 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 사용된다. 한 예는 유리산으로서의 이용성이 있는 화합물의 염기 첨가 염이다. 본 발명의 화합물이 유리산을 함유하는 경우, 본 발명 화합물의 유리산의 용액 또는 현탁액을 화학적 당량의 약학적으로 허용가능한 염기로 처리하여 통상적인 방법으로 상기 염을 제조할 수 있다. 대표적인 예는 상기 언급되어 있다.
비경구 투여용으로, 무균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 깨 또는 땅콩 오일 중 본 발명의 신규 화합물 용액을 사용할 수 있다. 상기 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장화시켜야 한다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여용으로 특히 적합하다. 사용되는 무균 수성 매체는 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용가능하다.
주사 용액은 주사용 용매 일부분, 바람직하게는 무균수에 활성 성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고, 용액을 목적 부피로 조절하고, 용액을 살균하고, 적합한 앰플 또는 바이알에 넣어 제조할 수 있다. 삼투압 조절제, 방부제, 항산화제 등, 당업계에 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 첨가제를 첨가할 수 있다.
적합한 약학적 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 무균 수용액 및 각종 유기 용매가 포함된다.
고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 탈크, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 및 셀룰로스 옥수수 전분의 저급 알킬 에테르, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검 등이다.
상기 목적을 위해 통상적으로 사용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제 예컨대, 착색제, 향신료, 방부제 등을 사용할 수 있으나, 단, 이는 활성 성분과 상용성이어야 한다.
액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게, 담체 또는 희석제에는 단독 또는 왁스와 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 임의의 지속 방출형 물질이 포함될 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체가 배합되어 형성된 약학 조성물은 기재된 투여 경로에 적합한 각종 제형으로 용이하게 투여된다. 통상적으로, 제형물은 약학 업계에서 공지된 방법에 의하여 단위 제형에 존재할 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은, 각각이 소정의 활성 성분을 함유하는 개별 단위체 예컨대, 캡슐 또는 정제로서 존재할 수 있고, 이는 하나 이상의 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 더욱이, 경구적으로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 용액 또는 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼 형태일 수 있다.
고체 담체가 경구 투여용으로 사용되는 경우, 제제는 경질 젤라틴 캡슐 중에 파우더 또는 펠렛 형태로 위치한 정제일 수 있고, 트로키(troche) 또는 마름모꼴 정제일 수 있다.
고체 담체의 함량은 매우 가변적이지만 통상적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다.
액체 담체가 사용되는 경우에, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 무균 주사액 형태일 수 있다.
필요한 경우, 본 발명의 약학 조성물은 전술한 바와 같은 추가의 약동학적 활성 물질과 배합된 화학식 I, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 제형물을 위한 대표적 처방예는 하기와 같다:
1) 자유 염기로서 계산된 본 발명의 화합물 5.0 mg 을 함유하는 정제:
화학식 I, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 화합물 5.0 mg
락토스 60 mg
마이즈(Maize) 전분 30 mg
히드록시프로필셀룰로스 2.4 mg
미세결정질 셀룰로스 19.2 mg
크로스카멜로스 나트륨 A 형 2.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.84 mg
2) 자유 염기로서 계산된 본 발명의 화합물 0.5 mg 을 함유하는 정제:
화학식 I, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 화합물 0.5 mg
락토스 46.9 mg
마이즈 전분 23.5 mg
포비돈 1.8 mg
미세결정질 셀룰로스 14.4 mg
크로스카멜로스 나트륨 A 형 1.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.63 mg
3) 밀리리터 당 함유하는 시럽:
화학식 I, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 화합물 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로스 15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤 1 mg
프로필-파라벤 0.1 mg
에탄올 0.005 mL
향 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 ad 1 mL
4) 밀리리터 당 함유하는 주사 용액:
화학식 I, VII, VIII, IX, X 또는 XI 의 화합물 0.5 mg
소르비톨 5.1 mg
아세트산 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물
본 발명의 화합물의 제조
Figure 112005060219995-PCT00013
본 발명의 화학식 I 의 화합물 (식 중, 점선, q, s, U, Y, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 및 R 3 은 상기에 정의된 바와 같고, 따라서 임의의 점선, a, b, c, d, e, f, g, h, s, q, U, X, Z, Y, W, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 , R 9' , R 10 , R 10' , R 11 , R 12 및 R 12' 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같음)은 하기 기재된 방법 및 도식 1 및 2 에 표시된 방법으로 제조할 수 있다.
위치 4 또는 6 에서 R 2 -(U) s - 로 치환된 화학식 XII 또는 XIII 의 인돌 및 인돌린은 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다 [R. J. Sundberg "Pyrroles and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications" in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky, C. W. Rees (Editors), vol. IV, 313-376 페이지, Pergamon Press, 1984]. 화학식 XII 의 인돌은 당업자에 공지된 방법 예컨대, 아세트산과 같은 적절한 용매 중에서 NaBH3CN 에 의한 촉매 수소화 반응 또는 환원에 의해 화학식 XII 의 인돌린으로 전환될 수 있다 [S. M. Bromidge, S. Dabbs, D. T. Davies, D. M. Duckworth, I. T. Forbes 등. J. Med. Chem. 41, 1998, 1598-1612]. s 가 0 이고, R 2 는 상기 정의된 바와 같이 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴에 특별히 제한되지 않는 화학식 XII 또는 XIII 의 화합물은, R 2 가 I 또는 Br 인 대응 화합물로부터, 당업자에게 공지된 C-C 커플링 반응 예컨대, 스즈끼(Suzuki) 커플링, 스틸레(Stille) 커플링, 또는 다른 전이 금속 촉매 상호-커플링 반응에 의해 제조할 수 있다 [D. W. Knight "Coupling Reactions Between sp2 Carbon Centers" in Comprehensive Organic Synthesis, v. 3, 481-520 페이지, Pergamon Press 1991].
화학식 XIV 의 화합물을 예컨대, 적절한 온도에서 1,2-디클로로에탄과 같은 적합한 용매중에서 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 보호기를 형성하는 시약과의 반응에 의해, 적절한 보호기 (PG1) [Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley Interscience 1999], 예컨대, TFA 기로서 당업계에 공지된 트리플루오로아세틸기로 화학식 XIII 의 화합물의 인돌린 질소 보호함으로써 제조한다.
수득된 화학식 XIV 의 화합물을, 적절한 온도에서, 아세트 무수물, 아세트산, 농축된 황산 또는 그의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서, 농축된 질산과의 반응과 같은 당업계에 공지된 방법 [R. Behnisch "Aromatische Nitro-Verbindungen" in Methoden der Organische Chemie/(Houben-Weyl) 255 페이지, v. E16d, Thieme: 1992] 에 의해서, 인돌린 부분의 위치 5 에서 위치선택성 질화에 의해 화학식 XV 의 화합물로 전환시킨다. R 2 가 할로겐, 특히 불소이고, s 가 0 인 화학식 XV 의 니트로 화합물은, 예컨대, 티오페놀, 알킬술피드, 알코올, 페놀, 아민, 및 아닐린을 그들의 중성 또는 탈양성자화 형태로 하는, 당업계에 공지된 친핵성 방향족 치환 반응 예컨대, -(U) s -R 2 기를 형성하는 적절한 친핵체와의 반응에 의해서 U 가 O, NR 11 또는 S 이고, R 2 가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XV 의 화합물로 전환될 수 있다. U 가 SO2 인 화학식 XV 의 화합물은, 당업자에 공지된 방법에 따른 산화, 예를 들어 촉매로서 RuCl3 의 존재에서 NaIO4 로 또는 3-클로로페옥시벤조산으로 산화에 의해서 U 가 S 인 화학식 XV 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 XV 의 화합물 중의 니트로기는, 적합한 온도에서 또는 초음파 조사하에서 아세트산 또는 수성 염산, 또는 수소 가스 또는 암모늄 포르미에이트와 같은 산의 존재하에서, 메탄올, 에탄올, 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 활성탄 상의 팔란듐과 같은 적합한 수소화 촉매의 존재하에, 적절한 환원제 예컨대, 아연 또는 철 파우더로 환원시켜 화학식 XVI 의 아닐린을 수득한다. 대안적으로는, 당업계에 공지된 조건하에서 주석 (II) 클로라이드 또는 나트륨 디티오니트를 환원제로 사용할 수 있다.
화학식 XVII 의 화합물은, R 3 -(Z) q -X 기를 형성하는 적합한 친전자성 시약, 예컨대, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 클로로포르미에이트 또는 카르바밀 클로라이드, 산 염화물, 산 브롬화물, 산 요오드화물, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 카본산 무수물, 당업자에 공지된 카르보디이미드 등과 같은 활성제로 활성된 카본산을 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에탄, 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매중에서, 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 산화마그네슘, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 히드리드, 트리알킬아민, 나트륨- 또는 칼륨 알코올레이트 또는 피리딘과 같은 염기의 첨가 또는 첨가 없이 반응에 의해 화학식 XVI 의 화합물로부터 제조하고, 상기 반응은 당업자에게 주지된 것이다. 그 후에, 보호기 PG1 를 당업계에 공지된 방법에 따라서 제거하고, [Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley Interscience 1999], 화학식 XVIII 의 화합물을 제공한다. 예를 들어, PG1 이 TFA 인 경우, 적합한 온도에서 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 수성 칼륨 카르보네이트로 가수분해하여 제거할 수 있다.
마지막으로, 수득된 화학식 XVIII 의 아닐린을, 화학식 YCHO (식 중, Y 는 상기 정의된 바와 같음) 의 알데히드와, NaBH3CN 과 같은 적합한 환원제의 존재하에서, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매 중의, 아세트산과 같은 촉매량의 산의 첨가 또는 첨가없이, 화학식 I 의 본 발명의 화합물 (식 중, R 1 및 R 1' 는 수소임) 을 형성하는 적합한 온도에서, 당업계에 공지된 환원성 알킬화 반응을 수행한다. 대안적으로는, (Y)(R 1 )(R 1' )C- 기는, 당업자에 공지된 조건하에서 화학식 (Y)(R 1 )(R 1' )C-LG (식 중, LG 는 적합한 이탈기 예컨대, 요오드, 브로미드, 또는 술포네이트임) 의 적합한 친전자체와 친핵성 치환 반응에 의해, 화학식 I 의 본 발명의 화합물을 산출한다.
대안적으로는, 화학식 XIX 의 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나 또는 상기 언급한 바와 같이 탈보호로써 화학식 XV 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 그 다음 이들을 화학식 YCHO 의 알데히드로 환원성 알킬화 또는 상기 기재한 바와 같이 화학식 (Y)(R 1 )(R 1' )C-LG 의 친전자체로 친핵성 치환 반응을 수행하여, 화학식 XX 의 화합물을 산출한다. 그 후에 니트로기는 상기 기재된 바와 같이 환원되어, 화학식 XXI 의 화합물을 형성한다. 마지막으로, 인돌린 부분을 갖는 화학식 I 의 본 발명의 화합물은, 화학식 XVI 의 화합물을 화학식 XVII 의 화합물로 전환하는 상기 기재된 방법에 의해서 수득한다.
임의로, 인돌 부분을 갖는 화학식 I 의 본 발명의 화합물은, 적절한 온도에서, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 적절한 용매중에서, 당업계에 공지된 탈수소화 예컨대, 2,3,5,6-테트라클로로-[1,4]벤조퀴논, MnO2 와 같은 적절한 시약으로 산화, 또는 숯 또는 RuCl2(PPh3)3 상에 Pd 와 같은 촉매의 존재하에 촉매 탈수소화에 의해서 화학식 I 의 인돌린으로부터 수득할 수 있다.
대안적으로는, 화학식 I 의 화합물 (식 중, -(U) s -R 2 가 인돌린 부분의 6 위치에 결합됨) 은, 하기와 같이 도식 2 에서 제시된 경로에 따라 제조할 수 있다:
5-니트로인돌린을 화학식 XIV 의 화합물에 대해 상기 기재한 바와 같이, 적절한 보호기, 예컨대, TFA 기로 보호하여, 화학식 XXII 의 화합물을 산출했다. 그 다음 니트로기를 화학식 XVI 의 화합물의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같이 환원시켜, 화학식 XXIII 의 화합물을 산출한다. 이들은 화학식 XVII 의 화합물에 대해 상기 기재한 바와 같이 R 3 -(Z) q -X 를 형성하는 적절한 친전자체와 함께 화학식 XXIV 의 화합물로 전환된다. 화학식 XXV 의 화합물 (식 중, s 가 0 이고, R 2 가 NO2 또는 할로겐 예컨대, Cl, Br 또는 I 임) 은, 아세트산과 같은 적절한 용매중에서 적절한 친전자체 예컨대, N-클로로숙신이미드, 브롬, 요오드, 요오드클로라이드와 함께, 당업계에 잘 공지된 위치선택성 친전자성 방향족 치환에 의해 또는 화학식 XV 의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 조건하에서 질화에 의해 수득된다.
화학식 XXV 의 화합물 (식 중, 상기 정의된 바와 같이 s 가 0 이고, R 2 가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 은 상기 기재된 바와 같은 당업자에 공지된 C-C 커플링 반응에 의해서 동일한 화학식 (식 중, R 2 가 I 또는 Br 임) 의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 그 다음, 상기 기재된 바와 같이 보호기를 제거하고, 화학식 XXVI 의 화합물을 산출한다.
마지막으로, 인돌린 부분을 갖는 화학식 I 의 본 발명의 화합물을, 상기 기재한 바와 같이 환원성 알킬화 또는 친핵성 치환 반응에 의해서, 화학식 XXVI 의 화합물로부터 제조한다. 또한, 인돌 부분을 갖는 화학식 I 의 본 발명의 화합물은, 상기 기재한 바와 같이 탈수소화에 의해서 화학식 I 의 인돌린으로부터 수득할 수 있다.
APPI (대기압 광이온화) 이온 공급원 및 Shimadzu LC-8A/SLC-1OA LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 장비 상에서 분석적 LC-MS 데이타를 측정하였다. 컬럼: 3.5 ㎛ 입자 크기를 갖는 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼; 용매계: A = 물/트리플루오로아세트산 (100: 0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5: 95: 0.03); 방법: 4 분 내 90% A 내지 100% B 이고 2 mL/분의 유속을 갖는 선형 구배 용리. 순도는 UV (254 nm) 적분 및 ELSD 트레이스로 측정하였다. 체류 시간 (RT)은 분으로 표시하였다.
분취용 LC-MS-정제를 동일한 장치 상에서 수행하였다. 컬럼: 5 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 50 X 20 mm YMC ODS-A; 방법: 7 분 내 80% A 내지 100% B 이고, 유속이 22.7 mL/분인 선형 구배 용리. 분휙 수합은 분할-흐름 MS 검출기로 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX500 장치 상에서, 500.13 MHz 에서 기록되었다. 중수소화 클로로포름 (99.8%D) 또는 디메틸 술폭시드 (99.8%D) 를 용매로서 사용하였다. TMS 를 내부 준거 표준으로서 사용하였다. 화학적 이동값을 ppm-값으로 표시하였다. 하기 약칭을 NMR 신호의 다중도에 대하여 사용하였다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qui = 오중선, h = 육중선, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, dq = 이중 사중선, tt = 삼중 삼중선, m = 다중선 및 br.s = 넓은 단일선, br.d = 넓은 이중선, br.t = 넓은 삼중선.
중간체의 제조
화학식 XXII 및 XIV 의 중간체의 제조
1-트리플루오로아세틸-5-니트로인돌린.
1,2-디클로로에탄 (15 ml) 중의 5-니트로인돌린 (5.51 g, 33.56 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트 무수물 (20 ml) 을 첨가하였다. 60 분 후, 수득된 용액을 헵탄 (200 ml) 으로 급냉시키고, 표제 화합물을 여과로써 2 개 수득물에서 분리하였다. 수율 7.12 g, 81.5%. 1H NMR (DMSO-d6): 3.34 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 8.19 (m, 3H).
1-트리플루오로아세틸-4-클로로인돌린 을 4-클로로인돌린으로부터 유사하게 제조하였다 [S. M. Bromidge, S. Dabbs, D. T. Davies, D. M. Duckworth, I. T. Forbes 등. J. Med. Chem. 41, 1998, 1598-1612]. 1H NMR (DMSO-d6): 3.26 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.01 (d, 1H).
화학식 XV 의 중간체의 제조
1-트리플루오로아세틸-4-클로로-5-니트로인돌린.
아세트 무수물 (3 ml) 및 아세트산 (0.3 ml) 중의 1-트리플루오로아세틸-4-클로로인돌린 (197 mg, 0.838 mmol)의 용액에, 발연성 HN03 (0.4 ml) 의 용액을 5 시간 동안 소량으로 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 얼음에 따르고, 포화 수성 NaHC03 으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 Si02 (10g) 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 증발시키고, Si02 상에서, 헵탄 - 1:4 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 갖는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 70 mg 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, 수율 31%. 1H NMR (DMSO-d6): 3.33 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 8.10 (s, 2H).
화학식 XX 의 중간체의 제조
1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-5-니트로인돌린.
메탄올 (45 ml) 및 아세트산 (8 ml) 중의 5-니트로인돌린 (3.23 g, 19.67 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-카복스알데히드 (4.2 g, 28.6 mmol) 의 용액에 메탄올(8 ml) 중의 NaBH3CN (0.9 g) 의 용액을 10 분 동안 적하하였다. 수득된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 분리하고, 메탄올 및 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 4.6 g 의 적색 결정고체를 산출하였다. 수율 79.3%. LC/MS (m/z) 293.9 ([M]+) ; RT = 3.59, (UV, ELSD) 98%, 99.8%. 1H NMR (DMSO-d6): 3.04 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6. 98 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.85 (미정 m, 1H), 8.00 (dd, 1H).
하기 화합물을 적절한 알데히드를 사용해서 유사하게 제조하였다:
1-(4-플루오로벤질)-5-니트로인돌린.
황색 침상형, 수율 3.66 g, 72.2%. LC/MS (m/z) 272.0 ([M]+); RT = 3.35,(UV, ELSD) 99%, 100%. 1H NMR (DMSO-d6): 3.06 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.83 (미정 m, 1H), 7.97 (dd, 1H).
화학식 XXI, XXII, 및 XVI 의 중간체의 제조
1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-5-아미노인돌린.
THF (100 ml) 및 아세트산 (15 ml) 중의 강하게 교반한 1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-5-니트로인돌린 (4.013 g, 13.62 mmol) 의 저온의 (얼음/물 배쓰) 용액에, 아연 파우더 (25 g) 를 온도 40℃ 미만으로 유지하면서 소량씩 첨가하였다. 빙냉 수조를 제거하고, 반응 종결시까지 (1 시간) 실온에서 교반을 계속하였다. 수득된 현탁액을 용리액으로 에틸 아세테이트를 갖는 Si02 (25 g) 의 플러그를 통해 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔기를 포화 수성 NaHC03 을 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 진공상에서 증발시켜 표제 화합물을 암록색 오일로 수득하였다. 수율 3.30 g, 91.5%. LC/MS (m/z) 265.9 ([M+1]+); RT = 1.85, (UV, ELSD) 93%, 100%. 1H NMR (DMSO-d6): 2.73 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.40 (br. s, 2H, NH2), 6.30 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.43 (미정 m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (d, 1H).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
1-(4-플루오로벤질)-5-아미노인돌린.
Si02 를 통해 여과한 후 수득된 미정제 생성물을 소량의 메탄올 중에 용해시 키고, 포화 수성 NaHC03 으로 급냉시키고, 표제 화합물을 여과로써 분리하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하였다. 수율 2.40 g, 93.2%, 암보라색 고체. LC/MS (m/z) 265.9 ([M+1]+); RT = 1.74, (UV, ELSD) 87%, 98%. 1H NMR (DMSO-d6): 2.72 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.36 (br. s, 2H, NH2), 6.28 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.38 (t, 2H).
1-트리플루오로아세틸-S-아미노인돌린.
표제 화합물을 1-트리플루오로아세틸-5-니트로인돌린 (6.67 g, 25.65 mmol) 로부터 제조하였다. Si02 를 통해 여과한 후, 수득된 미정제 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율 6.11 g, 100%. LC/MS (m/z) 230.1 ([M]+); RT = 1.29, (UV, ELSD) 97%, 98%. 1H NMR (DMSO-d6): 3.10 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 5.18 (br. s, 2H, NH2), 6.43 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.75 (d, 1H).
1-트리플루오로아세틸-4-클로로-5-아미노인돌린.
1H NMR (CDCl3): 3.23 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
화학식 XXIV 및 XVII 의 중간체의 제조
3,3-디메틸-N-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드.
CH2Cl2 중의 저온의 (얼음/물 배쓰) 1-트리플루오로아세틸-5-아미노인돌린 (2.69 g, 11.7 mmol) 용액에, tert-부틸아세틸 클로라이드 (1.88 g, 14 mmol) 를 첨가한 후, Et3N (4 ml) 을 첨가하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03 으로 급냉시키고, 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 용리액으로 에틸 아세테이트를 갖는 Si02 (25 g) 의 플러그를 통해 여과하고, 적은 부피까지 증발시켰다. 이것을 헵탄으로 급냉시키고, 표제 화합물을 여과로써 분리하였다. 수율 3.10g, 81%, 백색 고체. LC/MS (m/z) 329.2 ([M+1]+); RT = 3.04, (UV, ELSD) 97%, 100%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.02 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.86 (s, 1H, NHCO).
하기 화합물을 1-트리플루오로아세틸-5-아미노인돌린 및 적절한 산 클로라이드 또는 클로로포르미에이트로부터 유사하게 제조하였다:
N-[4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3디메틸부티르아미드를 1-트리플루오로아세틸-4-클로로-5-아미노인돌린으로부터 제조하였다.
반응 혼합물을 증발시켜, 특징부여 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2,2-디메틸-N-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-프로피온아미드.
1H NMR (DMSO-d6): 1.22 (s, 9H), 3.23 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.26 (s, 1H, NHCO).
2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]아세트아미드.
LC/MS (m/z) 367.0 ([M+1]+); RT = 3.00, (UV, ELSD) 92%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 3.22 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.36 (dd, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 10.24 (s, 1H, NHCO).
[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르.
표제 화합물을 1,2-디클로로에탄을 용매로서, 피리딘을 염기로서 사용하여 제조하였다. LC/MS (m/z) 302.1 ([M]+); RT = 2.85 (UV, ELSD) 79%, 100%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.24 (t, 3H), 3.22 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.31 (br. d (미정 dd), 1H), 7.49 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 9.70 (s, 1H, NHCO).
[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 프로필 에스테르.
표제 화합물을 1,2-디클로로에탄을 용매로서, 피리딘을 염기로서 사용하여 제조하였다. LC/MS (m/z) 315.9 ([M]+); RT = 3.11 (UV, ELSD) 89%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 0.93 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.32 (br. d (미정 dd), 1H), 7.50 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 9.71 (s, 1H, NHCO).
화학식 XXV 및 XXVI 의 중간체의 제조
3,3-디메틸-N-(6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티르아미드.
아세트 무수물 (30 ml) 및 아세트산 (5 ml) 중의 3,3-디메틸-N-[1-(2,2,2트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드 (1.96 g, 5.98 mmol) 의 저온의 (얼음/물 배쓰) 교반 용액에, 아세트산 (5 ml) 중의 발연성 HN03 (650 mg, 10.3 mmol) 의 용액을 5 분 동안 적하하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 얼음에 따르고, 소량씩 교반하면서 첨가된 고체 NaHC03 으로, 가스 형성이 중단될 때까지 중화시켰다. 황색 고체의 3,3-디메틸-N-[6-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. LC/MS (m/z) 374.0 ([M+1]+); RT = 3.45 (UV, ELSD) 94%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.23 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 10.17 (s, 1H, NHCO).
고체를 메탄올 (30 ml) 중에 용해시킨 후, 물 (7 ml) 중의 K2CO3 (2.0 g) 을 첨가하였다. 색이 일시적으로 황색에서 암적색으로 변하였다. 15 분 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 얼음/물에 따르고, 표제 화합물을 여과로써 단리하여, 1.52 g 의 보라색 고체를 산출하였다, 수율 91.8%.
LC/MS (m/z) 277.0 ([M]+); RT = 2.30 (UV, ELSD) 91%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.10 (s, 9H), 2.29 (s, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.80 (very br. s, NH), 7.30 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.14 (s, 1H, NHCO).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
2,2-디메틸-N-(6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-프로피온아미드.
LC/MS (m/z) 264.1 ([M+1]+); RT = 2.19 (UV, ELSD) 96%, 95%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.19 (s, 9H), 3.00 (t, 2H), 3.51 (dt, 2H), 5.98 (br. s, NH), 6.97 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 9.57 (s, 1H, NHCO).
2-(4-플루오로페닐)-N(6-니트로-2, 3-디히드로-1H-인돌-5-일)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 315.0 ([M]+); RT = 2.33 (UV, ELSD) 87%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 2.99 (t, 2H), 3.49 (dt, 2H), 3.62 (s, 2H), 6.00 (br. s, NH), 6.91 (s, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (dd, 2H), 9.95 (s, 1H, NHCO).
[6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르.
LC/MS (m/z) 250.9 ([M]+); RT = 1.92 (UV, ELSD) 93%, 98%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.19 (t, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.50 (dt, 2H), 4.06 (q, 2H), 5.96 (br. s, NH), 6.92 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 9.22 (s, 1H, NHCO).
[6-니트로-2, 3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산프로필 에스테르.
LC/MS (m/z) 264.9 ([M]+); RT = 2.36 (UV, ELSD) 93%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 0.89 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 5.96 (br. s, NH), 6.92 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 9.22 (s, 1H, NHCO).
3,3-디메틸-N-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티르아미드.
아세트산 (20 ml) 중의 3,3-디메틸-N-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드 (0.624 g, 1.90 mmol) 의 교반 용액에 브롬 (0.195 ml, 1 eq.) 을 첨가하였다. 45 분 후, 브롬 (0.195 ml) 을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml) 중의 Na2SO3 (5 g) 의 용액에 부었다. 생성물 N-[6-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드를 여과에 의해 분리하고, 포화 수성 NaHC03 및 물로 세척하여, 0.555 g 의 무색 고체를 산출하였다. 수율 71%. LC/MS (m/z) 409.0 ([M+1]+); RT = 3.38 (UV, ELSD) 97.5%, 85.5%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.05 (s, 9H), 2.25 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.37 (s, 1H, NHCO).
고체 (100 mg) 를 메탄올 (10 ml) 중에 재용해시킨 후, 물 (5 ml) 중의 K2CO3 (0.52 g) 을 첨가하였다. 50℃ 에서 5 분간 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 /물 혼합물에 붓고, 표제 화합물을 여과에 의해 단리하여, 0.057 g 의 무색 고체를 산출하였다. 수율 75%. LC/MS (m/z) 313.0 ([M+1]+); RT = 1.71, (UV, ELSD) 97.5%, 98.9%.
화학식 XVIII 의 중간체의 제조
N-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3,3-디메틸부티르아미드.
MeOH (10 ml) 중의 미정제 N-[4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드 (ca. 100 mg) 의 용액에, 물 (2 ml) 중의 K2C03 (0.5 g) 의 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃ 에서 5 분간 가열하고, 에틸 아세테이트 및 물로 식혔다. 유기 용액을 Si02 (5 g) 를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켜, 20 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. 미정제 산출물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (m/z) 267.1 ([M+1]+); RT = 1.61 (UV, ELSD) 45%, 78%.
N-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드.
메탄올 (50 ml) 중의 2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드 (1.3 g, 3.55 mmol) 의 용액에, 물 (20 ml) 중의 K2CO3 (7.6 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 5 분간 유지하고, 물에 붓고, 표제 화합물을 여과에 의해 분리하였다. 수율 0.742 g, 77.4%. LC/MS (m/z) 271.0 ([M+1]+); RT = 1.42, (UV, ELSD) 94.5%, 98.7%. 1H NMR (DMSO-d6): 2.85 (t,2H), 3.36 (t, 2H), 3.55 (s, 2H); 5.28 (br, 1H, NH); 6.41 (d, 1H); 7.06 (dd, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.35 (dd, 2H); 9.75 (s, 1H, NHCO).
하기 화합물을 3,3-디메틸-N-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드로부터 유사하게 제조하였다:
N-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3,3-디메틸-부티르아미드.
LC/MS (m/z) 232.9 ([M+1]+); RT = 1.43, (UV, ELSD) 94.4%, 88.1%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.00 (s, 9H); 2.09 (s, 2H); 2.84 (t, 2H); 3.37 (t, 2H); 5.25 (br, 1H, NH); 6.41 (d, 1H); 7.02 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 9.34 (s, 1H, NHCO).
본 발명의 화합물
실시예 1
1a N-[4-클로로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
메탄올 (0.3 ml) 중의 N-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3,3-디메틸부티르아미드 (10 mg), 4-트리플루오메틸벤즈알데히드 (0.06 ml) 및 아세트산 (0.03 ml) 의 용액에, NaBH3CN (100 mg) 을 첨가하였다. 60 분 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03 용액 사이로 분할하였다. 유기 층을 Si02 (2 g) 의 플러그를 통해 여과하고, 증발시키고, 분취용 LC/MS 에 의해 정제하 여, 11 mg 의 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. LC/MS (m/z) 425.2 ([M+1]+); RT = 4.01, (UV, ELSD) 95%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.16 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 9.12 (s, 1H, NHCO).
하기 화합물을 5-클로로-2-티오펜카르복스알데히드를 사용하여 유사하게 제조하였다:
1b N-[4-클로로-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 397.0 ([M+1]+); RT = 3.91, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 9.12 (s, 1H, NHCO).
실시예 2
2a [1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 프로필 에스테르.
아세토니트릴 (0.2 M, 0.15 ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-5-아미노인돌린의 저온 (얼음/물 배쓰) 용액에, 프로필클로로포르미에이트 (0.02 ml 또는 ca. 20 mg) 를 첨가한 후, 피리딘 (0.03 ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 방치하고, 진공에서 증발시켰다. 표제 화합물을 분취용 LC/MS 로 분리시켰다, 수율 5.8 mg, 59%. LC/MS (m/z) 329.1 ([M+1]+); RT = 2.68, (UV, ELSD) 94%, 99%.
하기 화합물을, 상응하는 5-아미노인돌린 및 하기 표 1 에 나열되는, 시판되는 적절한 클로로포르미에이트, 카르바밀 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 산 클로라이드, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O) 또는 이소시아네이트로부터 유사하게 수득하였다. 클로로포르미에이트, 카르바밀 클로라이드, 및 술포닐 클로라이드의 경우, 피리딘을 염기로서 사용하였다. 클로라이드의 경우, 트리에틸아민을 염기로서 사용하였다. 이소시아네이트 및 Boc20 의 경우, 염기를 사용하지 않았다:
2b N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-C-페닐-메탄술폰아미드.
LC/MS (m/z) 395.3 ([M-1]+); RT = 3.17, (UV, ELSD) 80%, 100%.
2c 4-플루오로-N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H 인돌-5-일]-벤즈아미드.
LC/MS (m/z) 365.4 ([M+1]+); RT = 2.90, (UV, ELSD) 96%, 100%.
2d N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 341.1 ([M+1]+); RT = 2.79, (UV, ELSD) 94%, 100%.
2e N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-티오펜-2-일아세트아미드.
LC/MS (m/z) 367.1 ([M+1]+); RT = 2.72, (UV, ELSD) 93%, 100%.
2f N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 379.3 ([M+1]+); RT = 2.82, (UV, ELSD) 95%, 100%.
2g 3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1,1-디이소프로필우레아.
LC/MS (m/z) 392.3 ([M+1]+); RT = 3.14, (UV, ELSD) 75%, 89%.
2h 모르폴린-4-카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드.
LC/MS (m/z) 378.2 ([M+1]+); RT = 2.33, (UV, ELSD) 97%, 100%.
2i 피롤리딘-1-카르복실산[1-(S-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드.
LC/MS (m/z) 362.0 ([M+1]+); RT = 2.48, (UV, ELSD) 83%, 99%.
2j [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 2-벤질옥시에틸 에스테르.
LC/MS (m/z) 442.1 ([M]+); RT = 3.52, (UV, ELSD) 62%, 86%.
2k 2-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸-1-프로필우레아.
LC/MS (m/z) 364.3 ([M+1]+); RT = 2.73, (UV, ELSD) 94%, 100%.
2l [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
LC/MS (m/z) 364.3 ([M]+); RT = 3.50, (UV, ELSD) 97%, 100%.
2m N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-C-페닐- 메탄술폰아미드.
LC/MS (m/z) 418.2 ([M]+); RT = 3.44, (UV, ELSD) 98%, 100%.
2n 부탄-1-술폰산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드.
LC/MS (m/z) 384.1 ([M]+); RT = 3.43, (UV, ELSD) 98%, 100%.
2o N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드.
LC/MS (m/z) 386.0 ([M]+); RT = 3.35, (UV, ELSD) 91%, 100%.
2p N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드.
LC/MS (m/z) 349.0 ([M+1]+); RT = 3.21, (UV, ELSD) 94%, 100%.
2q N-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-페녹시아세트아미드.
LC/MS (m/z) 398.0 ([M]+); RT = 3.46, (UV, ELSD) 80%, 100%.
2r N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 362.1 ([M]+); RT = 3.34, (UV, ELSD) 84%, 99%.
2s N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드.
LC/MS (m/z) 335.0 ([M+1]+); RT = 2.95, (UV, ELSD) 78%, 99%.
2t 시클로펜탄카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드.
LC/MS (m/z) 361.1 ([M+1]+); RT = 3.22, (UV, ELSD) 84%, 99%.
2u N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-티오펜-2-일아세트아미드.
LC/MS (m/z) 388.1 ([M]+); RT = 3.22, (UV, ELSD) 76%, 98%.
2v N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-이소니코틴아미드.
LC/MS (m/z) 370.0 ([M+1]+); RT = 2.22, (UV, ELSD) 96%, 100%.
2w N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-4-디메틸아미노벤즈아미드.
LC/MS (m/z) 412.0 ([M+1]+); RT = 3.09, (UV, ELSD) 87%, 100%.
2x N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 401.0 ([M+1]+); RT = 3.31, (UV, ELSD) 84%, 100%.
2y N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-6-트리플루오로메틸니코틴아미드.
LC/MS (m/z) 437.1 ([M]+); RT = 3.46, (UV, ELSD) 90%, 99%.
2z 1-tert-부틸-3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-우레아.
LC/MS (m/z) 364.3 ([M+1]+); RT = 2.80, (UV, ELSD) 97%, 100%.
2aa 1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-에틸 우레아.
LC/MS (m/z) 335.1 ([M]+); RT = 2.34, (UV, ELSD) 96%, 100%.
2ab 1-벤질-3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-우레아.
LC/MS (m/z) 398.2 ([M+1]+); RT = 2.85, (UV, ELSD) 84%, 100%.
2ac 1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-페네틸우레아.
LC/MS (m/z) 411.9 ([M+1]+); RT = 3.00, (UV, ELSD) 87%, 97%.
2ad 1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-티오펜-2-일우레아.
LC/MS (m/z) 390.0 ([M+1]+); RT = 3.01, (UV, ELSD) 94%, 92%.
2ae 1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-티오펜-3-일우레아.
LC/MS (m/z) 390.2 ([M+1]+); RT = 2.98, (UV, ELSD) 96%, 100%.
2af [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 프로필 에스테르.
LC/MS (m/z) 351.2 ([M]+); RT = 3.48, (UV, ELSD) 94.0%, 98.0%. 1H NMR (DMSO-d6): 0.92 (t, 3H); 1.62 (sextet, 2H); 2.84 (t, 2H); 3.22 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.59 (d, 1H) ; 6.92 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.07 (br. d (dd), 1H); 7.18 (br. s, 1H) ; 9.20 (br s, 1H, NH).
Figure 112005060219995-PCT00014
실시예 3
3a 2,2-디메틸-N-[6-니트로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-프로피온아미드.
메탄올 (25 ml) 중의 2,2-디메틸-N-(6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-프로피온아미드 (0.379 g, 1.44 mmol) 의 교반 용액에, 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (0.8 ml), 아세트산 (0.8 ml) 및 메탄올 (10 ml) 중의 NaBH3CN (0.8 g) 의 용액을 4 분할로 3 시간 동안 반응 완료시까지 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 진공에서 적은 부피까지 농축하고, 포화 수성 NaHC03 용액으로 급냉시키고, 수분간 포음파 분해하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 분리하여, 0.574 g 의 적색 고체를, 수율 95% 로 산출하였다. LC/MS (m/z) 422.1 ([M+1]+); RT = 4.11, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.20 (s, 9H), 3.04 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 9.62 (s, 1H, NHCO).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
3b N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드.
LC/MS (m/z) 394.0 ([M+1]+); RT = 4.07, (UV, ELSD) 97%, 98%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.20 (s, 9H), 3.00 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 9.62 (s, 1H, NHCO).
3c 2-(4-플루오로페닐)-N-[6-니트로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 474.2 ([M+1]+); RT = 3.89, (UV, ELSD) 80%, 97%.
3d N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 445.1 ([M]+); RT = 3.88, (UV, ELSD) 79.8%, 98.9%. 1H NMR (DMSO-d6): 2.98 (t, 2H); 3.41 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.96 (d, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.16 (t, 2H); 7.17 (s, 1H) ; 7.31 (s, 1H); 7.34 (dd, 2H); 10.03 (s, 1H, NH).
3e N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 407.1 ([M]+); RT = 4.07, (UV, ELSD) 72.4%, 98.7%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.01 (s, 9H); 2.16 (s, 2H); 2.99 (t, 2H); 3.41 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.98 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.23 (s, 1H); 9.76 (s, 1H, NH).
실시예 4
4a N-[6-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
메탄올 (5 ml) 중의 3,3-디메틸-N-(6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티르아미드 (15 mg), 5-클로로-2-티오펜카르복스알데히드 (50 mg), 및 아세트산(0.1 ml) 의 용액에, NaBH3CN (200 mg) 을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 진공에서 적은 부피까지 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할하였다. 유기 용액을 수성 HCl (1 M) 및 포화 수성 NaHC03 으로 세척하고, 진공에서 증발시켰다.
수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 아세트산 (2 ml) 중에 용해시킨 후, Zn 파우더 (1 g) 를 첨가하였다. 수득된 현탁액을 5 분 동안 초음파 분쇄하고, Zn 파우더 (0.5 g) 를 더 첨가하고, 초음파 분쇄를 2 분간 계속하였다. 수득된 현탁액을 Si02 (2 g) 의 플러그를 통해 여과하고, 증발시키고, 표제 화합물을 예비 LC/MS 에 의해 분리하여 6.5 mg 의 무색 고체를 로 산출하였다, 수율 32%. LC/MS (m/z) 378.0 ([M+1]+); RT = 2.36, (UV, ELSD) 93%, 98%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.17 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.55 (very br. s, NH2 및 H20), 4.38 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 9.27 (br. s, 1H, NHCO).
4b N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드.
1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-5-아미노인돌린 (화학식 XXI 의 중간체의 제조 참조) 에 대해 상기 기재한 바와 같은 Zn 파우더에 의한 환원에 의해서, 상기 2,2-디메틸-N-[6-니트로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-프로피온아미드 (실시예 3 참조) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. Si02 를 통한 여과 후에, 미정제 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 처리하고, 표제 화합물을 여과에 의해 분리하였다. 수율 0.375 g, 71%, 무색 고체. LC/MS (m/z) 392.3 ([M+1]+); RT = 2.38, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.20 (s, 9H), 2.77 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.34 (s, 2H, NH2), 5.96 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.47 (s, 1H, NHCO).
하기 화합물을 화학식 XXV 의 상응하는 6-니트로인돌린으로부터, 실시예 3 에서 기재된 바와 같이 적절한 알데히드에 의한 환원성 알킬화 반응 후, 상기 기재된 바와 같은 Zn 파우더에 의한 환원을 통한, 2 단계로 제조하였다.
4c N-[6-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드.
LC/MS (m/z) 364.2 ([M+1]+); RT = 2.19, (UV, ELSD) 98%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.20 (s, 9H), 2.72 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.39 (br. s, 2H, NH2), 6.07 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 8. 48 (s, 1H, NHCO).
4d N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 444.0 ([M+1]+); RT = 2.65, (UV, ELSD) 95%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 2.76 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.51 (br. s, 2H, NH2), 5.92 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.36 (dd, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.71 (dd, 2H), 9.08 (s, 1H, NHCO).
4e N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 406.0 ([M+1]+); RT = 2.58, (UV, ELSD) 97.4%, 99.0%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.02 (s, 9H); 2.12 (s, 2H); 2.78 (t, 2H); 3.24 (t, 2H); 4.28 (s, 2H), 4.48 (s, 2H, NH2); 5.93 (s, 1H); 6.74 (s, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 8. 81 (s, 1H, NH).
4f N-[6-아미노-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 356.0 ([M+1]+); RT = 2.26, (UV, ELSD) 96.7%, 98.9%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.02 (s, 9H); 2.13 (s, 2H); 2.73 (t, 2H); 3. 18 (t, 2H); 4.16 (s, 2H), 4.48 (s, 2H, NH2); 5.98 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.36 (dd, 2H); 8.80 (s, 1H, NH).
4g N-[6-아미노-1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 424.0 ([M+1]+); RT = 2.58, (UV, ELSD) 92.0%, 98.8%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.01 (s, 9H); 2.12 (s, 2H); 2.79 (t, 2H); 3.28 (t, 2H); 4.27 (s, 2H), 4.48 (s, 2H, NH2); 5.90 (s, 1H); 6.75 (s, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.78 (t, 1H); 8.80 (s, 1H, NH).
실시예 5
5a N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
디메틸술폭시드-d6 (0.6 ml) 중의 N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드 (20 mg) 의 용액에, 2,3,5,6-테트라클로로-[1,4]벤조퀴논 (65 mg) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 70℃ 에서 5 분간 가열하고, 식도록 놔두고, 수성 NaHS03 용액 (5 ml 중의 1 g) 에 부은 후, 25% 수성 NH3 (5 ml) 및 10% 수성 NaOH (5 ml) 를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 ml) 으로 추출하고, 합쳐진 유기 용액을 물 및 1M HCl 로 세척하고, Si02 (10 g) 의 플러그로 여과하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) 으로 용리하였다. 증발 후에, 미정제 생성물을 분취용 LC/MS 에 의해 정제하여, 5 mg 의 표제 화합물을 무색 고체로 산출하였다. LC/MS(m/z) 361.1 ([M+1]+); RT = 3.43, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1H NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.16 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 9.60 (s, 1H, NHCO).
실시예 6
6a N-[6-브로모-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
실시예 1 에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 3,3-디메틸-N-(6-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-부티르아미드 (25 mg) 및 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (64 mg) 로부터 제조하였다. 수율 16.7 mg. LC/MS (m/z) 469.1 ([M+1]+); RT = 3.99, (UV, ELSD) 97.4%, 95.1%.
하기 화합물을 적절한 알데히드를 사용하여 유사하게 제조하였다:
6b N-[6-브로모-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
수율 16.8 mg. LC/MS (m/z) 443.1 ([M+1]+); RT = 3.92, (UV, ELSD) 96.3%, 94.9%.
실시예 7
일반적 방법: 메탄올 (0.5 ml) 중의 알데히드 (25 mg 또는 0.025 ml) 및 적절한 인돌린 (7 mg) 의 혼합물에 메탄올 (0.2 ml) 중의 NaBH3CN (20 mg) 을 첨가한 후, 아세트산 (0.05 ml) 을 첨가하였다. 수득된 용액 또는 현탁액을 5 분간 초음파 분쇄하고, 그 다음 50℃ 에서 60 분간 유지한 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔기를 DMSO (2.5 ml) 및 물 (100 ml) 중에 용해시켰다. 생성물을 분취용 LC/MS 에 의해 단리하였다.
하기 화합물을 N-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3,3-디메틸-부티르아미드 (화합물 7a-7z) 또는 N-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드 (화합물 7aa-7aw) 및 적절한 알데히드 (하기 표 2 참조) 로부터 제조하였다:
7a N-[1-(4-클로로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 357.2 ([M+1]+); RT = 3.17, (UV, ELSD) 77.1%, 97.2%.
7b 3,3-디메틸-N-[1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드.
LC/MS (m/z) 391.4 ([M+1]+); RT = 3.44, (UV, ELSD) 91.8%, 99.6%.
7c N-[1-(4-이소프로필벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 365.4 ([M+1]+); RT = 3.13, (UV, ELSD) 89.4%, 99.2%.
7d N-[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 409.2 ([M+1]+); RT = 3.60, (UV, ELSD) 69.6%, 98.2%.
7e N-[1-(6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 401.0 ([M+1]+); RT = 3.22, (UV, ELSD) 94.6%, 99.5%.
7f N-[1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 417.2 ([M+1]+); RT = 2.23, (UV, ELSD) 93.3%, 98.9%.
7g N-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 425.2 ([M+1]+); RT = 3.79, (UV, ELSD) 75.4%, 98.4%.
7h N-{1-[5-(4-클로로페녹시)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 467.3 ([M+1]+); RT = 2.71, (UV, ELSD) 95.2%, 99.8%.
7j 3,3-디메틸-N-[1-(6-p-톨릴옥시-피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드.
LC/MS (m/z) 430.2 ([M+1]+); RT = 3.15, (UV, ELSD) 76.6%, 97.9%.
7k N-{1-[6-(4-클로로페닐술파닐)-피리딘-3-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 466.0 ([M+1]+); RT = 3.45, (UV, ELSD) 69.3%, 97.1%.
7l N-{1-[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 441.4 ([M+1]+); RT = 2.98, (UV, ELSD) 79.8%, 98.9%.
7m 3,3-디메틸-N-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드.
LC/MS (m/z) 392.4 ([M+1]+); RT = 3.10, (UV, ELSD) 82.5%, 99.5%.
7p 3,3-디메틸-N-[1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드.
LC/MS (m/z) 393.3 ([M+1]+); RT = 3.56, (UV, ELSD) 72.8%, 97.9%.
7q N-[1-(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 399.2 ([M+1]+); RT = 2.75, (UV, ELSD) 84.9%, 99.3%.
7s 3,3-디메틸-N-[1-(6-페녹시피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드.
LC/MS (m/z) 416.2 ([M+1]+); RT = 2.98, (UV, ELSD) 67.5%, 96.5%.
7u 3,3-디메틸-N-[1-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드.
LC/MS (m/z) 404.4 ([M+1]+); RT = 3.24, (UV, ELSD) 97.6%, 99.9%.
7v N-(1-벤조[b]티오펜-2-일메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 379.3 ([M+1]+); RT = 3.44, (UV, ELSD) 71.8%, 97.6%.
7w N-{1-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드.
LC/MS (m/z) 421.4 ([M+1]+); RT = 2.24, (UV, ELSD) 79.5%, 98.9%.
7y 3,3-디메틸-N-[1-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드.
LC/MS (m/z) 343.1 ([M+1]+); RT = 2.84, (UV, ELSD) 59.9%, 89.1%.
7z 3,3-디메틸-N-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드.
LC/MS (m/z) 388.3 ([M+1]+); RT = 3.03, (UV, ELSD) 81.1%, 99.5%.
7aa N-[1-(4-클로로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 395.1 ([M+1]+); RT = 2.99, (UV, ELSD) 93.4%, 93.1%.
7ab 2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 429.1 ([M+1]+); RT = 3.24, (UV, ELSD) 76.6%, 87.4%.
7ac 2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(4-이소프로필벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 403.1 ([M+1]+); RT = 2.96, (UV, ELSD) 91.5%, 83.7%.
7ad 2-(4-플루오로페닐)-N-1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 447.2 ([M+1]+); RT = 3.36, (UV, ELSD) 79.3%, 90.4%.
7ae N-[1-(6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 439.0 ([M+1]+); RT = 3.02, (UV, ELSD) 94.0%, 92.2%.
7af N-[1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 455.0 ([M+1]+); RT = 2.14, (UV, ELSD) 97.1%, 91.4%.
7ag N-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 463.1 ([M+1]+); RT = 3.53, (UV, ELSD) 98.3%, 95.3%.
7ah N-{1-[5-(4-클로로페녹시)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 503.3 ([M-1]+); RT = 2.55, (UV, ELSD) 92.3%, 90.5%.
7ai N-{1-[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 479.1 ([M+1]+); RT = 2.81, (UV, ELSD) 84.1%, 87.1%.
7al 2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 431.2 ([M+1]+); RT = 3.34, (UV, ELSD) 60.2%, 88.8%.
7am N-[1-(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 437.0 ([M+1]+); RT = 2.62, (UV, ELSD) 79.7%, 83.6%.
7ao 2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(6-페녹시피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 454.3 ([M+1]+); RT = 2.81, (UV, ELSD) 77.9%, 83.1%.
7ar N-(1-벤조[b]티오펜-2-일메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 417.2 ([M+1]+); RT = 3.22, (UV, LSD) 80.2%, 89.4%.
7as 2-(4-플루오로페닐)-N-{1-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 459.3 ([M+1]+); RT = 2.15, (UV, ELSD) 91.5%, 88.7%.
7au 2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 381.1 ([M+1]+); RT = 2.71, (UV, ELSD) 76.6%, 82.9%.
7av 2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드.
LC/MS (m/z) 426.1 ([M+1]+); RT = 2.87, (UV, ELSD) 92.2%, 88.2%.
Figure 112005060219995-PCT00015
Figure 112005060219995-PCT00016
생체외 및 생체내 시험
본 발명의 화합물을 하기 모델 중 하나 이상에 시험하여 효과가 있음을 나타내었다:
KCNQ2 통로를 통한 상대적 유출량.
이는 본 발명 화합물을 측정하기 위한 KCNQ2 스크리닝 프로토콜을 예시한다. 상기 분석은 KCNQ2 통로를 통한 상대적 유출량을 측정하고, 하기 변형을 갖는 hERG 칼륨 통로에 대해 Tang 등이 기술한 방법 (Tang, W. 등, J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331)에 따라 수행하였다.
실험일에, 전압-게이트되는 KCNQ2 통로를 안정적으로 발현하는 적정수의 CHO 세포를 단일 포화층을 제공하기에 충분한 밀도에서 플레이트시켰다. 실험일 전일에 세포를 시딩(seeding)하고, 1 μCi/ml [86Rb] 로 밤새 로딩(loading)하였다. 실험일에, 세포를 HBSS-함유 완충액으로 세척하였다. 세포를 약물로 30 분간 예비 인큐베이션하고, 추가 30 분 간 약물의 지속적 존재 하에 15 mM 의 KCl 아최대(submaximal) 농도로 86Rb+ 유출을 자극시켰다. 적합한 인큐베이션 기간 후에, 상청액을 제거하고, 액체 섬광 계수기 (Tricarb) 에서 계산하였다. 세포를 2 mM NaOH 로 용리시키고, 86Rb+ 의 양을 계산하였다. 상대적 유출량을 계산하였다 ((CPM상청액/(CPM상청액+ CPM세포))화합물/ (CPM상청액/(CPM상청액+ CPM세포))15mM KCl)*100-100.
본 발명의 화합물은 EC50 이 20000 nM 미만, 대부분의 경우 2000 nM 미만이고, 많은 경우 200 nM 미만이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 KCNQ 군 칼륨 통로과 연관된 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
전기생리학적 막전압 고정법 (patch-clamp recording).
전압-활성 KCNQ2 전류를 전체세포 막전압 고정 배열 중 통상적인 막전압 고정 기록 기술을 사용하여 표유류 CHO 세포로부터 기록하였다 (Hamill OP 등, Pflugers Arch 1981; 391: 85-100). 전압-활성 KCNQ2 통로의 안정적 발현을 갖는 CHO 세포를 CO2 인큐베이터 내에서 통상의 세포 배양 조건 하에서 성장시키고, 플레이트 후, 1 내지 7 일에 전기생리학적 기록을 위해 사용하였다. - 100 mV 내지 - 40 mV 사이의 막 고정 전위로부터 5-20 mV 의 증가량으로 + 80 mV 까지의 전압 계단에 의해 (또는 경사(ramp) 프로토콜을 사용하여) KCNQ2 칼륨 통로를 활성화시켰다 (Tatulian L 등, J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545). 화합물에 의해 유도된 전기생리학적 효과는 전압-활성 KCNQ2 전류의 각종 변수에 의해 측정되었다. 특히, 전류 및 최대 유도 전류에 대한 활성 역치에 대한 효과가 연구되었다.
본 발명의 화합물 중 일부를 상기 시험에서 시험하였다. 활성 역치의 좌측 이동 또는 최대 유도 칼륨 전류의 증가는 신경계에서 활성을 감소시킬 것으로 기대되고, 따라서, 본 발명의 화합물은 간질과 같은 증가된 신경 활성을 갖는 질환에 유용하다.
최대 전기쇼크
본 시험은 수컷 마우스 군에 각막 전극을 사용하고, 0.4 초 동안 26 mA 의 구형파 전류를 가하여 강직성 뒷다리 신장도를 특징으로 하는 경련을 유도하였다 (Wlaz 등, Epilepsy Research 1998, 30, 219-229).
필로카르핀 유도 발작
필로카르핀 유도 발작은 수컷 마우스 군에 필로카르핀 250 mg/kg 을 복강내 주사하고, 30 분의 기간 내 자세 상실을 야기하는 발작 활성을 관찰함으로써 수행하였다 (Starr 등, Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325).
전기 발작-역치 시험
상하법(up-and-down method)의 변형 (Kimball 등, Radiation Research 1957, 1-12)을 사용하여, 수컷 마우스 군에서 각막 전기쇼크에 반응하는 강직성 뒷다리 신전을 유도하는 중간 역치를 측정하였다. 각 군의 제 1 마우스는 14 mA (0.4 s, 50 Hz) 의 전기 쇼크를 받았고, 발작 활성이 관찰되었다. 발작이 관찰되는 경우, 다음 마우스에 대해서는 전류를 1 mA 씩 감소시켰으나, 발작이 관찰되지 않은 경우, 전류를 1 mA 씩 증가시켰다. 상기 과정을 처리 군의 15 마리 마우스 전부에 대해 반복하였다.
화학 발작-역치 시험
간대성 경련을 유도하기 위해 필요한 펜틸렌테트라졸 역치 복용량을 수컷 마우스 군의 외측 꼬리 정맥 내로 펜틸렌테트라졸을 시간별로 주사 (0.5 ml/분에서 5mg/ml)하여 측정하였다 (Nutt 등, J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698).
편도선 흥분
래트에 등쪽외측 편도성으로의 삼극성 전극 이식 수술을 하였다. 수술 후에 상기 동물을 회복시킨 후, 복용량을 달리하면서 시험 화합물 또는 약물 부형제를 래트 군에 가하였다. 상기 동물을 3-5 주 동안 매일 그들의 초기 후방전(after discharge) 역치인 + 25 μA 로 자극하고, 각각의 경우에 발작의 심각성, 발작 기간 및 전기적 후방전 지속 기간을 기록하였다 (Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294).
부작용
중추신경계 부작용은 마우스가 로타로드(rotarod) 장치 상에 잔류하는 시간을 측정하거나 (Capacio 등, Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201); 또는 시험 우리 내에 가로질러 있는 적외선 빔의 수를 세어 그들의 자발 운동량을 측정함으로써 ((Watson 등, Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375) 측정하였다. 화합물의 동물 체온에 대한 저체온 작용을 직장 프로브 또는 온도 측정이 가능한 이식된 무선 원격측정 송신기로 측정하였다 (Keeney 등, Physiology and Behaviour 2001, 74, 177-184).
약동학
화합물의 약동학적 성질은 Spraque Dawley 래트에 i.v. 및 p.o. 복용시킨 후, 20 시간에 걸쳐 혈액 샘플을 추출함으로써 측정하였다. 혈장 농도는 LC/MS/MS 로 측정하였다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I 의 치환된 인돌린 또는 인돌 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112005060219995-PCT00017
    [식 중,
    점선은 임의의 결합을 표시하고;
    R 1 및 R 1' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R 1 및 R 1' 는 결합하는 탄소 원자와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    s 는 0 또는 1 이고;
    U 는 O, NR 11 , S, SO2, SO2NR 11 , CO-O 또는 CO-NR 11 (식 중, R 11 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 11 은 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)이고;
    R 2 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NO2, NR 10 R 10' -C1-6-알크 (엔/인)일, NR 10 R 10' -C3-8-시클로알크(엔)일 및 NR 10 R 10' -C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 (식 중, R 10 및 R 10' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 10 및 R 10' 는 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, R 2 가 NO2, 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 이고; 단, R 2 가 수소 원자 또는 아실이고, s 가 1 인 경우, U 는 NR 11 , O 또는 S 임);
    -(U) s -R 2 기는 인돌 또는 인돌린의 4 또는 6 위치에 연결되고;
    q 는 0 또는 1 이고;
    Z 는 O 또는 S 이고;
    X 는 CO 또는 SO2 이고 (단, X 가 SO2 인 경우, q 는 0 임);
    R 3 은 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로- C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일 및 -NR 12 R 12' , 임의로 치환된 NR 12 R 12' -C1-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 NR 12 R 12' -C3-8-시클로알크(엔)일, 임의로 치환된 NR 12 R 12' -C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 (식 중, R 12 및 R 12' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로 알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 12 및 R 12' 는 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임);
    Y 는 하기 화학식 II, III, IV, V, VI, XXX 및 XXXI 의 기를 표시함:
    Figure 112005060219995-PCT00018
    (식 중,
    직선은 탄소 원자에 Y 로 표시된 기를 연결시키는 결합을 표시하고;
    W 는 O 또는 S 이고;
    T 는 N, NH 또는 O 이고;
    L 은 N, C 또는 CH 이고;
    a 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    c 는 0 또는 1 이고;
    d 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    e 는 0, 1 또는 2 이고;
    f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    h 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    j 는 0, 1, 2 또는 3 이고 (단, T 가 질소 원자인 경우, j 는 0, 1, 2 또는 3 이고, T 가 NH 또는 산소 원자인 경우, j 는 0, 1 또는 2 임);
    k 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    각 R 5 는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-티오, Ar-옥시, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6' , 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NR 7 R 7' , -S-R 8 및 -SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 인접한 R 5 는 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하고;
    R 6 및 R 6' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 7 및 R 7' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 8 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 -NR 9 R 9' (식 중, R 9 및 R 9' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 (단, R 8 이 -NR 9 R 9' 인 경우, R 5 는 -S-R 8 이 아님)];
    단, 화학식 I 의 화합물은 하기가 아님:
    N-[1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄술폰아미드;
    N-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-5-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,3-디히드로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄술폰아미드;
    N-[1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]-N'-4-퀴놀리닐-우레아;
    N-[1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]-N'-4-퀴놀리닐-우레아; 또는
    1-(1-벤질-5-인돌리닐)-3-페닐-우레아.
  2. 제 1 항에 있어서, R 1 또는 R 1' 중 하나 이상이 수소 원자인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R 1 및 R 1' 모두가 수소 원자인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, s 가 0 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, s 가 1 인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 수소 원자인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 N02 또는 할로겐 원자인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, U 가 NR 11 인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R 11 이 수소 원자인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 CO 인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 SO2 인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, q 가 0 인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, q 가 1 인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, Z 가 산소 원자인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일 및 -NR 12 R 12' (단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 가 0 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R 3 이 NR 12 R 12' 이고, q 가 0 이고, R 12 및 R 12' 가 수소, C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 Ar-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 12 및 R 12' 가 결합하는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 II, III, V, XXX, 또는 XXXI 의 것인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 II 또는 III 의 것이고, W 가 황 원자인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 XXX 의 것이고, T 가 질소 원자 또는 산소 원자인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 XXXI 의 것이고, L 이 C 또는 CH 인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R 5 가 C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-티오, Ar-옥시, 할로겐 및 할로-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 인접 R 5 가 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-[4-클로로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[4-클로로-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    [1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 프로필 에스테르;
    N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-C-페닐-메탄술폰아미드;
    4-플루오로-N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-벤즈아미드;
    N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-티오펜-2-일아세트아미드;
    N-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1,1-디이소프로필우레아;
    모르폴린-4-카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드;
    피롤리딘-1-카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드;
    [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 2-벤질옥시에틸 에스테르;
    3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸-1-프로필우레아;
    [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 tert- 부틸 에스테르;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-C-페닐-메탄술폰아미드;
    부탄-1-술폰산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-4-플루오로벤즈아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-페녹시아세트아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
    시클로펜탄카르복실산 [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-티오펜-2-일아세트아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-이소니코틴아 미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-4-디메틸아미노벤즈아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-6-트리플루오로메틸니코틴아미드;
    1-tert-부틸-3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-우레아;
    1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-에틸우레아;
    1-벤질-3-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-우레아;
    1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-페네틸우레아;
    1-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-티오펜-2-일우레아;
    1-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3-티오펜-3-일우레아;
    [1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-카르밤산 프로필 에스테르;
    2,2-디메틸-N-[6-니트로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-프로피온아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2- 디메틸프로피온아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-[6-니트로-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-6-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[6-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3 디메틸부티르아미드;
    N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드;
    N-[6-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디메틸프로피온아미드;
    N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    N-[6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[6-아미노-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[6-아미노-1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[6-브로모-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-6-브로모-1-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[1-(4-클로로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    3,3-디메틸-N-[1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
    N-[1-(4-이소프로필벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[1-(6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-{1-[5-(4-클로로페녹시)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드;
    3,3-디메틸-N-[1-(6-p-톨릴옥시-피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
    N-{1-[6-(4-클로로페닐술파닐)-피리딘-3-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-{1-[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드;
    3,3-디메틸-N-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
    3,3-디메틸-N-[1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
    N-[1-(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-3,3-디메틸부티르아미드;
    3,3-디메틸-N-[1-(6-페녹시피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
    3,3-디메틸-N-[1-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
    N-(1-벤조[b]티오펜-2-일메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3,3-디메틸부티르아미드;
    N-{1-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-3,3-디메틸부티르아미드;
    3,3-디메틸-N-[1-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
    3,3-디메틸-N-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-부티르아미드;
    N-[1-(4-클로로벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(4-이소프로필벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
    N-[1-(6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    N-[1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4- 플루오로페닐)-아세트아미드;
    N-{1-[5-(4-클로로페녹시)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    N-{1-[6-(4-시아노페녹시)-피리딘-3-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
    N-[1-(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(6-페녹시피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;
    N-(1-벤조[b]티오펜-2-일메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-(4-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-{1-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드; 및
    2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(4-피롤-1-일-벤질)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드.
  23. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  24. 인간과 같은 포유동물의 칼륨 통로에서 이온 흐름을 증가시키기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물의 용도:
    Figure 112005060219995-PCT00019
    [식 중,
    점선은 임의의 결합을 표시하고;
    R 1 및 R 1' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/ 인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R 1 및 R 1' 는 결합하는 탄소 원자와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    s 는 0 또는 1 이고;
    U 는 O, NR 11 , S, SO2, SO2NR 11 , CO-O 또는 CO-NR 11 (식 중, R 11 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 11 은 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)이고;
    R 2 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크( 엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NO2, NR 10 R 10' -C1-6-알크(엔/인)일, NR 10 R 10' -C3-8-시클로알크(엔)일 및 NR 10 R 10' -C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 (식 중, R 10 및 R 10' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 10 및 R 10' 는 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, R 2 가 NO2, 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 이고; 단, R 2 가 수소 원자 또는 아실이고, s 가 1 인 경우, U 는 NR 11 , O 또는 S 임);
    -(U) s -R 2 기는 인돌 또는 인돌린의 4 또는 6 위치에 연결되고;
    q 는 0 또는 1 이고;
    Z 는 O 또는 S 이고;
    X 는 CO 또는 SO2 이고 (단, X 가 SO2 인 경우, q 는 0 임);
    R 3 은 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, 헤테로시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-C3-8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-헤테로시클로알크(엔)일, Ar-옥시-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일옥시-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시-카르보닐-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-헤테로시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8- 시클로알크(엔)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-Ar, 할로-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일-Ar, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-헤테로시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-헤테로시클로알크(엔)일, 아실-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실-C1-6-알크(엔/인)일-헤테로시클로알크(엔)일 및 -NR 12 R 12' , 임의로 치환된 NR 12 R 12' -C1-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 NR 12 R 12' -C3-8-시클로알크(엔)일, 임의로 치환된 NR 12 R 12' -C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 (식 중, R 12 및 R 12' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크( 엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일 및 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R 12 및 R 12' 는 결합하는 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 포화 또는 불포화 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, R 3 이 NR 12 R 12' 인 경우, q 는 0 임);
    Y 는 하기 화학식 II, III, IV, V, VI, XXX 및 XXXI 의 기를 표시함:
    Figure 112005060219995-PCT00020
    (식 중,
    직선은 탄소 원자에 Y 로 표시된 기를 연결시키는 결합을 표시하고;
    W 는 O 또는 S 이고;
    T 는 N, NH 또는 O 이고;
    L 은 N, C 또는 CH 이고;
    a 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    c 는 0 또는 1 이고;
    d 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    e 는 0, 1 또는 2 이고;
    f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    h 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    j 는 0, 1, 2 또는 3 이고 (단, T 가 질소 원자인 경우, j 는 0, 1, 2 또는 3 이고, T 가 NH 또는 산소 원자인 경우, j 는 0, 1 또는 2 임);
    k 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    각 R 5 는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-티오, Ar-옥시, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6' , 시아노, 시아노-C1-6-알크(엔/인)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일, 시아노-C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, -NR 7 R 7' , -S-R 8 및 -SO2 R 8 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 인접한 R 5 는 결합하는 방향족 기와 함께, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-8 원 고리를 형성하고;
    R 6 및 R 6' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 7 및 R 7' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 8 은 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 -NR 9 R 9' (식 중, R 9 및 R 9' 는 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 (단, R 8 이 -NR 9 R 9' 인 경우, R 5 는 -S-R 8 이 아님)].
  25. 제 24 항에 있어서, 칼륨 통로에서의 증가된 이온 흐름에 반응하는 장애 또는 상태의 예방, 치료 또는 억제를 위한 것으로, 상기 장애 또는 상태가 바람직하게는 중추신경계의 장애 또는 상태인 용도.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 장애 또는 질병이 경련, 간질 및 간질 중첩증과 같은 발작 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 장애 또는 상태가 이질통, 통각과민 통증, 환각 통증, 당뇨병 신경병증과 관련된 신경병증성 통증 및 편두통과 관련된 신경병증성 통증과 같은 신경병증성 통증 및 편두통 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  28. 제 25 항에 있어서, 상기 장애 또는 상태가 불안, 범불안 장애, 공황 불안, 망상적 강박 장애, 사회공포증, 수행 불안, 심리적 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응 장애, 심기증 장애, 격리 불안 장애, 광장공포증, 특이적 공포증, 일반적인 약물 조건으로 인한 불안 장애 및 물질 유도 불안 장애와 같은 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  29. 제 25 항에 있어서, 상기 장애 또는 상태가 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, AIDS-유발 뇌병증 및 루벨라(rubella) 바이러스, 헤르페스(herpes) 바이러스, 보렐리아(borrelia) 및 미지 병원체에 의한 다른 감염에 의해 야기되는 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 외상유발 신경퇴행과 같은 신경퇴행성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  30. 제 25 항에 있어서, 상기 장애 또는 상태가 약물금단 또는 중독에 의한 신경 과다흥분 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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