UA79666C2 - 1,2,4-triaminobenzene derivatives suitable for the treatment of the central nervous system disorders - Google Patents

1,2,4-triaminobenzene derivatives suitable for the treatment of the central nervous system disorders Download PDF

Info

Publication number
UA79666C2
UA79666C2 UAA200507206A UA2005007206A UA79666C2 UA 79666 C2 UA79666 C2 UA 79666C2 UA A200507206 A UAA200507206 A UA A200507206A UA 2005007206 A UA2005007206 A UA 2005007206A UA 79666 C2 UA79666 C2 UA 79666C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
alk
ylmethyl
phenyl
carbamic acid
Prior art date
Application number
UAA200507206A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Rottlonder
Andreas Ritzen
Noergaard Morten Bang
Nikolay Khanzhin
Tornoee Christian Wenzel
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35295526&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA79666(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Priority claimed from PCT/DK2003/000906 external-priority patent/WO2004058739A1/en
Publication of UA79666C2 publication Critical patent/UA79666C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нових похідних 1,2,4-триамінобензолу, які відкривають калієві канали сімейства 2 кКсМО. Сполуки придатні для профілактики, лікування і/або пригнічення розладів центральної нервової системи.
Іонні канали є клітинними білками, які регулюють потік іонів, включаючи потік іонів калію, кальцію, хлору і натрію, в і з клітин. Такі канали є у всіх клітинах тварин і людини, та вони впливають на різні процеси, включаючи нейрональну передачу, скорочення м'язів і клітинну секрецію.
У людей є більше 70 субодиниць калієвих каналів Шепізсй Майте Кеміемув Мепйгозсіепсе 2000, 1, 21-30) з 70 великою різноманітністю відносно структури і функції. Калієві канали нейронів, які виявляють в мозку, в основному відповідні за підтримку негативного потенціалу спокою мембран, а також регуляцію реполяризації мембран після потенціалу дії.
Однією підгрупою генів калієвих каналів є сімейство КСМО. Було показано, що мутації в чотирьох з п'яти генів КСМО) приводять до розвитку захворювань, включаючи серцеві аритмії, глухоту і епілепсію Шепізсп Майте
Веміеємв Мешгозсієпсе 2000, 1, 21-30).
Вважають, що ген КСМО4 кодує молекулярний корелят калієвих каналів, виявлених в зовнішніх волосних клітинах равлика і у волосних клітинах типу | вестибулярного апарату, мутації в якому приводять до спадкової глухоти.
КСМО1 (КМ'ОТ1) організовується з продуктом гена КСМЕ1 (мінімальний К(к)-білок каналу) у серці з утворенням подібного до випрямляча К(х) струму, що уповільнює роботу серця. Мутації в даному каналі можуть призвести до розвитку спадкового синдрому довгого зубця ОТ типу 1 (ГОТ1), а також вони пов'язані з формою глухоти (КобБріпз Ріагтасої. Тег. 2001, 90,1-19).
Гени КСМО2 і КСМОЗ були відкриті в 1988р., і виявилось, що вони є мутантами при спадковій формі епілепсії, відомої як доброякісні сімейні судоми новонароджених |Кодамжмзкі Тгепаз іп Мейгозсіепсез 2000, 23, с 393-398). Білкию, що кодуються генами КСМО2 і КСМОЗ, розташовуються в пірамідальних нейронах кори Го) головного мозку і гіпокампа людини, ділянках мозку, пов'язаних з виникненням і розвитком судомних нападів
ІСоорег еї а). Ргосеедіпдз Майопаї! Асадепту ої Зсіепсе ОА 2000, 97, 4914-4919).
КСМО2 і КСМОЗ є двома субодиницями калієвих каналів, які утворюють "М-струми" при експресії іп міїго.
М-струм є не-інактивуючим калієвим струмом, виявленим в багатьох типах нейронів. У кожному типі клітин він є ее, домінантним в регуляції збудливості мембран, будучи єдиним постійним струмом при ініціації потенціалу дії Ге)
ІМагтіоп Аппиа! Кеміем РПузіооду 1997, 59, 483-504). Модуляція М-струму значно впливає на збудливість нейронів, наприклад, активація струму буде призводити до зниження збудливості нейронів. Таким чином, о речовини, що відкривають дані канали КСМО), знижуватимуть надмірну активність нейронів при таких станах як д судомні напади і захворювання, що характеризуються надмірною активністю нейронів, наприклад, при епілепсії
Зо та невропатичному болю. -
Ретигабін (0-23129, етиловий естер М-(2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)феніл)-карбамінової кислоти) та його аналоги розкриті |в патенті ЕР 554543). Ретигабін є антиконвульсивною сполукою широкого спектра дії та з сильними антиконвульсивними властивостями як в умовах іп мійго, так і іп мімо. Він є активним при « пероральному і внутрішньочеревинному введенні щурам і мишам у ряді антиконвульсивних тестів, включаючи: З індуковані електрикою судомні напади, судомні напади, що індукуються хімічною дією пентилентетразолу, с пікротоксину і М-метил-О-аспартату (ММОА), і тест на генетичній тваринній моделі - мишах ОВА/2 ІКовіоск еї
Із» аі. Ерйерзу Кезеагсп 1996, 23, 211-223). Крім того, ретигабін є активним на моделі складних парціальних нападів, викликаних стимуляцією мигдалика, що додатково вказує на те, що дані сполуки мають потенційну можливість для застосування в антиконвульсивній терапії. У нещодавно проведених клінічних випробуваннях було показано, що ретигабін виявляє ефективність в зниженні частоти судомних нападів у пацієнтів з епілепсією і ІВіаіег еї аі. ЕрПерзу Кезеагсп 2002, 51, 31-71). (се) Було показано, що ретигабін активує К(ї)-струм в нейронах, і фармакологія даного індукованого струму узгоджується з опублікованими даними по фармакології М-каналу, що свідчать про кореляцію з б гетеромультимером КСМО2/3 К(т) каналу. На підставі цього можна припустити, що активація каналів КСМО2/З3
Ге»! 20 може бути частково відповідальна за антиконвульсивну активність даного засобу |МУіскепдеп еї аїЇ. МоіІесшаг
РПаптасоїоду 2000, 58, 591-600) і що інші засоби, які діють за таким ж механізмом, можуть мати аналогічні с застосування.
Повідомлялося, що канали КСМО2 і З стимулювалися на моделях невропатичного болю |М/іскепаеп еї а).
Зосіеїу ог Мецгозсіпсе Абзігасів 2002, 454, 7), і була висловлена гіпотеза про те, що модулятори калієвих 22 каналів є активними при невропатичному болю і епілепсії (Зспгодег еї аІ. Меигорпагтасоїоду 2001, 40, 888-898;
ГФ) Віаскригпи-Мипго апа депзеп Еигореап дошгпа! ої Рпагтасоїоду 2003, 460, 109-116). Крім того, повідомлялося, що присутність МРНК каналів КСМО в мозку та інших частинах центральної нервової системи пов'язана з болем о ІСоїазівїп еї аї. Зосіеїу тог Меигозсіепсе Арвігасів 2003, 53, 81.
У доповнення до ролі при невропатичному болю, експресія МРНК КСМО 2-5 в ганглії тригемінального і 60 дорсального кореня і в тригемінальному хвостатому ядрі свідчить про те, що речовини, які відкривають дані канали, можуть також впливати на сенсорний процесинг мігрені |Соїавівїп еї аї. Зосієїу Тог Меигозсіепсе
Арзігасів 2003, 53, 8).
У недавно опублікованих повідомленнях було показано, що мРНК КСМО З і 5, в доповнення до КСМО2, експресується в астроцитах і гліальних клітинах. Таким чином, канали КСМО2, З і 5 можуть модулювати бо синаптичну активність в ЦНС і вносити свій внесок в нейропротекторну дію речовин, які відкривають канали
КСМО Мода еї аї., босіеїу Тог Мецйгозсіепсе Абзігасіз 2003, 53, 9). Так, ретигабін і інші модулятори КСМО можуть виявляти захисну дію відносно нейродегенеративних аспектів епілепсії, оскільки було показано, що ретигабін запобігає нейродегенерації лімба і експресії маркерів апоптозу після індукованого каїновою кислотою епілептичного статусу у щурів (Ебегі еї а. ЕріПерзіа 2002, 43 Биррі. 5, 86-95). Це може мати відношення до попередження прогресування епілепсії у пацієнтів, тобто виражається в антиепілептогенній дії. Також було показано, що ретигабін уповільнює прогресування збудження гіпокампа у щурів, який є додатковою моделлю розвитку епілепсії | обег еї аІ. Епгореап доигпаї! ої Рпагтасоіоду 1996, 303, 163-169).
З урахуванням того, що антиконвульсивні сполуки, такі як бензодіазепіни і хлорметіазол, клінічно /о застосовуються для лікування синдрому відміни вживання етанолу, і що інші антиконвульсивні препарати, наприклад, габапентин, є дуже ефективними на тваринних моделях даного синдрому (|МУаївоп еї аї.
Меигорпагтасоіоду 1997, 36, 1369-1375), заявники припустили, що інші антиконвульсивні сполуки, такі як речовини, що відкривають КСМО), будуть також ефективними при даному стані.
МРНК субодиниць КСМОЗ і З виявлені в ділянках мозку, пов'язаних з тривогою і емоційною поведінкою, такою у75. ЯК біполярний розлад, наприклад, в гіпокампі і мигдалику ІЗадапіснп еї аїЇ. доигпа! ої Меигозспіепсе 2001, 21, 4609-46241, і повідомлялося, що ретигабін є активним на деяких тваринних моделях станів, подібних тривозі
ІНагів еї аї. доигпа! ої Реуспорпагптасоіоду 2003, 17 виррі. З А28, В16), і інші клінічно використовувані антиконвульсивні сполуки застосовуються для лікування біполярного розладу.
У Ізаявці МО 200196540) розкривається застосування модуляторів М-струму, утвореного експресією генів КСМО2 ї КСМОЗ, для лікування безсоння, тоді як в (заявці МЛО 20010925261| розкривається, що модулятори
КСМО»5 можна використовувати для лікування порушень сну.
У Ізаявці МУО01/022953) розкривається застосування ретигабіну для профілактики і лікування невропатичного болю, такого як алодинія, гіпералгічний біль, фантомний біль, невропатичний біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, і невропатичний біль, пов'язаний з мігренню. сч
У Ізаявці УМО 02/049628) розкривається застосування ретигабіну для профілактики, лікування, пригнічення і ослаблення тривожних розладів, таких як страх, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, і) обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад, гостра стресова реакція, розлад пристосовування, іпохондричні розлади, страх розлуки, агорафобія та специфічні фобії. «о зо У Ізаявці УМО 97/15300| розкривається застосування ретигабіну для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, розсіяний склероз, аміотрофічний бічний ісе) склероз, індукована СНІДом енцефалопатія та інші пов'язані з інфекціями енцефалопатії, викликані вірусами Ге коревої краснухи |(гибейа вірусами), герпесвірусами, спірохетами і невідомими патогенами, хвороба
Крейтцфельда-Якоба, хвороба Паркінсона, викликані травмою нейродегенерації і станів гіперзбудження ме) нейронів, таких як ті, що виникають при відміні препаратів, або таких, що викликані інтоксикацією, ї- нейродегенеративних захворювань периферичної нервової системи, таких як поліневропатії і поліневрити.
Отже, є велика потреба в нових сполуках, які відкривають калієві канали сімейства КСМО).
Також бажаними є нові сполуки з поліпшеними в порівнянні з відомими сполуками властивостями, які відкривають калієві канали сімейства КСМО, такі як ретигабін. Бажано поліпшення одного або більше з « наступних параметрів: періоду напіввиведення, кліренсу, вибірковості, взаємодії з іншими лікарськими з с препаратами, біодоступності, ефективності, здатності змішуватися, хімічної стабільності, метаболічної стабільності, проникності через мембрани, розчинності та терапевтичного індексу. Поліпшення даних параметрів ;» може призвести до таких поліпшень, як: - поліпшена схема введення при зменшенні кількості необхідних доз на день; - простота введення пацієнтам при багатократному застосуванні; -І - знижені побічні ефекти; - підвищений терапевтичний індекс; ік - підвищена переносність і/або б - поліпшене сприйняття.
Отже, метою винаходу є забезпечення новими сполуками, які ефективно відкривають калієві канали
Ме. сімейства КСМО.
Ф Сполуки за винаходом є похідними 1,2,4-триамінобензолу загальної формули | або їх фармацевтично прийнятними солями
В УК о ДУ т» іме)
Ж
60
В ФО де:
В", 2, В2, ВУ, Х, 7, У і д є такими, як визначено нижче. 65 Винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули |, Її до її застосування. Детальний опис винаходу Цей винахід відноситься до нових похідних 1,2,4-триамінобензолу формули 2 2"
Е М / і
М (2 ув -ч х р ль ві : в ю 3); де:
В' вибраний з групи, що складається з атома водню, С /в-алк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалю(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідрокси-С; в-алію(ен/ін)ілу і гідрокси-Сз вя-циклоалю(ен)ілу;
В? і 82 незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С. 6-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, 19 арилу, Сзв-циклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу, арил-С.і в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідрокси-С. в-алк(ен/ін)ілу. і гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу;
ВЗ вибраний з групи, що складається з атома водню, С /.в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, арилу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, арил-С. в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, арил-Сзв-циклоалк(ен)ілу, МАВ .-с. в-алк(ен/ін)ілу, МА'9В19-с в-циклоалк(ен)ілу і гідрокси-С. д-циклоалюк(ен)ілу; де
ВО її 79 незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С4.в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, с галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алю(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і о ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або
ВО Її В разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми;
Х являє собою СО або 505, (Се) 7 являє собою О або МЕ, де «со
В" вибраний з групи, що складається з атома водню, С 4в-алк(ен/н)ілу, Сз в-циклоалю(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С .в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С..в-алю(ен/ін)ілу і гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу; або о
ВЗ ї В? разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, (о) зв яке необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, кільце, утворене К З Її В ї атомом азоту, ї- необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С 4.в6-алк(ен/ін)ілу, арилу і арил-С. в-алк(ен/ін)ілу; а дорівнює 0 або 1; і «
У являє собою гетероарил формули І! або ЇЇ з с (5), г» перу т
У ч в ху -і її ш і, де: б М/ являє собою О або 5; т дорівнює 0, 1, 2 або 3; ме) п дорівнює 0,1,2, З або 4;
Ф р дорівнює 0 або 1; і кожний КЕ? незалежно вибраний з групи, що складається з С 41.6-алк(ен/іл)ілу, Ся в-циклоалюк(ен)ілу, арилу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, арил-С. в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, атома галогену, галоген-С. в-алюк(ен/ін)ілу, Сі.в-алк(ен/ін)ілокси, -СО-МЕЗУВ, ціано, нітро, -МЕ "В 7, -5-88, -50585 і 80208;
Ф) пе 25 ї Вб незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 4.в-алюк(ен/ін)ілу, де С. в-циклоалк(ен)ілу, Сз-в-циклоалю(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу і арилу; во В" ії в" незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С /4.6-алк(ен/ін)ілу,
С. д-циклоалк(ен)ілу, Сз-в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, арилу і ацилу; і
Гео вибраний з групи, що складається з Сбо4в-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С. /-алю(ен/ін)ілу, арилу і -МЕУВУ; де 65 ВЗ ії КУ незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 4.6-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу і Сз я-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу;
або їх фармацевтично прийнятних солей.
Коли 4 дорівнює 0, тоді 3 сполучений з Х, коли 4 дорівнює 1, тоді Ге сполучений з 7, який сполучений з Х.
Таким чином, Х-(2)4-2? може бути Х-КЗ, Х-О-8З або Хх-МАВ.
У конкретному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполук формули де:
В", В, 2, Х і д є такими, як визначено вище; і
ВЗ вибраний з групи, що складається з атома водню, С /.в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, арилу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, арил-С. в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу і гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу; і 7 є таким, як визначено вище, за умови, що К 7 вибраний з групи, що складається з атома водню,
С. в-алю(ен/ін)лу, Сз-в-циклоалк(ен)ілу, / Сз-в-циклоалк(ен)іл-С1-в-алю(ен/ін)ілу, гідрокси-С.і в-алк(еен/ін)ілу і гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу; і
М є таким, як визначено вище, за умови, що кожний БК? незалежно вибраний з групи, що складається з
С. д-алю(ен/н)лу, Сз-в-циклоалю(ен)ілу, арилу, Сз-в-циклоалю(ен)іл-С і в-алю(ен/н)ілу, арил-С.- в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, атома галогену, галоген-С. в-алю(ен/ін)ілу, -СОМЕ СВ, ціано, нітро, -МЕ В 7, -5-К8, -50288 і 5020; або їх фармацевтично прийнятних солей.
У одному варіанті здійснення Б вибраний з групи, що складається з ацилу, гідрокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу і тідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, де в' вибраний з групи, що складається з атома водню, С. вб-алк(ен/ін)ілу, Сз вя-циклоалк(ен)ілу і Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 б-алк(ен/ін)ілу.
У одному переважному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, де Б! вибраний з групи, що складається з атома водню і С. в-алк(ен/ін)ілу. с 29 У конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, де В являє собою атом водню. Ге)
У іншому конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, де К 1 являє собою
С. в-алю(ен/ін)іл.
У одному варіанті здійснення принаймні один з Б 2 і Б? вибраний з групи, що складається з арилу, (Те) зо арил-С, /-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідрокси-С. в-алк(ен/ін)ілу і гідрокси-Сз в-циклоалюк(ен)ілу. со
У іншому варіанті здійснення принаймні один з К2 і КБ? вибраний з групи, що складається з атома водню,
С. д-алк(ен/ін)ілу, Сз-вя-циклоалюк(ен)ілу і Сз в-циклоалюк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу. (Се)
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, де принаймні один із замісників вів? Ге»! являє собою атом водню.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, де обидва К 2і 8? являють собою - атоми водню.
У одному варіанті здійснення К З вибраний з групи, що складається з гідрокси-С 4в-алк(ен/ін)ілу, арил-С. в-циклоалк(ен)ілу, МАВ .-с. в-алк(ен/ін)ілу, МА'9В19-с в-циклоалк(ен)ілу і « гідрокси-С. д-циклоалюк(ен)ілу; де - с ВО їв незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С.4.6-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, "» Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, " гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С..в-алк(ен/ін)ілу; або ш- ВО В разом в атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце,
Ге) яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, де 4 дорівнює 1, 7 являє собою МК 4.
Ф а КЗ являє собою атом водню.
Ге) 50 У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, де К є іншим атомом, ніж атом водню.
Ф У ще одному варіанті здійснення К З вибраний з групи, що складається з С 4в-алк(ен/ін)ілу,
С. в-циклоалк(ен)ілу, арилу, Сз в-циклоалюк(ен)іл-С в-алік(ен/ін)ілу і арил-С. в-алік(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких Б З вибраний з групи, що складається з С. в-алк(ен/ін)ілу і арил-С. в-алк(ен/ін)ілу. о У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких КЗ являє собою С. в-алюк(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення КЗ являє собою Сз в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алю(ен/ін)іл. о У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких К З являє собою арил-С, 5-алюк(ен/ін)іл. бо У одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких Х являє собою ЗО».
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких Х являє собою СО.
У одному варіанті здійснення 4 дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких Х являє собою СО, а 4 дорівнює 0. бо У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких Х являє собою СО, а 4 дорівнює 0, і ВЗ є іншим, ніж арил.
У іншому варіанті здійснення 4 дорівнює 1.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких 4 дорівнює 1, а 7 являє собою МА.
У одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, 7 являє собою Ме7,авзів разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми, кільце, утворене ВЗ і В" і атомом азоту, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С. в-алк(ен/ін)ілу, арилу і арил-С. в-алк(ен/ін)ілу.
У іншому варіанті здійснення 4 дорівнює 1, 7 являє собою МЕ 7, а КЕ" вибраний з групи, що складається з атома водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу і гідрокси-Сз д-циклоалкК(ен)ілу.
У ще одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, 7 являє собою МА, а 27 являє собою атом водню.
У одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, 7 являє собою Мел, а принаймні один з ВЗ їв являє собою атом, інший ніж атом водню.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких 4 дорівнює 1, а 7 являє собою атом водню.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких Х являє собою СО, 4 дорівнює 1, а 7 являє собою атом водню.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких К 2 | В являють собою атоми водню, Х являє собою СО, 4 дорівнює 1, а 7 являє собою атом кисню.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких МУ являє собою атом кисню.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких М/ являє собою атом сірки.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких МУ являє собою атом сірки, а Х сч ов Являє собою СО.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких МУ являє собою атом сірки, а 4 (8) дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких МУ являє собою атом сірки, Х являє собою СО, а 4 дорівнює 0. Ге зо У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких МУ являє собою атом сірки, 4 дорівнює 1, а 7 являє собою атом кисню. со
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких МУ являє собою атом сірки, Х Ге являє собою СО, 4 дорівнює 1, а 7 являє собою атом кисню.
У ще одному варіанті здійснення т дорівнює 0. ме)
У ще одному варіанті здійснення т дорівнює 1. ї-
У ще одному варіанті здійснення т дорівнює 2.
У ще одному варіанті здійснення т дорівнює 3.
У ще одному варіанті здійснення п дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення п дорівнює 1. «
У одному варіанті здійснення п дорівнює 2, З або 4. з с У одному варіанті здійснення р дорівнює 0. . У іншому варіанті здійснення р дорівнює 1. "» У одному варіанті здійснення принаймні один В? вибраний з групи, що складається з ацилу, -СО-МЕ 985, нітро, -5-К8 ії 50508.
У іншому варіанті здійснення кожний К? незалежно вибраний з групи, що складається з С 4 в-алю(ен/ін)ілу, - С. в-циклоалюк(ен)ілу, арилу, Сзв-циклоалю(ен)іл-С.- в-алю(ен/ін)ілу, арил-С.- в-алюк(ен/ін)лу, атома галогену, (Се) галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)ілокси, ціано, -МА"В/ і -50288. б У ще одному варіанті здійснення кожний БК ? незалежно вибраний з групи, що складається з
Сі у-алк(ен/Ін)ілу, арилу, атома галогену, Сі в-алк(ен/ін)зілокси, -МА"В 7 і 80288,
Фо У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких кожний 29 незалежно вибраний 4) з групи, що складається з С. в-алк(ен/ін)ілу, атома галогену і -50228, де КЗ являє собою арил.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник КЕ? являє собою С. в-алюк(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник КЕ? являє собою арил.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник КЕ? являє собою С. в-алк(ен/ін)ілокси.
ГФ) У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник Е? являє собою -50285.
ГІ У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник ЕК? являє собою атом галогену.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник КЕ? являє собою атом галогену, який вибраний з бор Групи, що складається з атомів хлору, брому і йоду.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник ЕР являє собою атом фтору.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник Е? являє собою атом хлору.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник Е? являє собою атом брому.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник В? являє собою -МВ В. бо У одному варіанті здійснення принаймні один замісник ВЗ являє собою -МВ "В; і принаймні один з в'ївВ являє собою арил або ацил.
У одному варіанті здійснення принаймні один замісник ВЗ являє собою -МВ "В; і принаймні один з в'ївВ вибраний з групи, що складається з атома водню, Со 486-алю(ен/ін)ілу, Сзв-циклоалюк(ен)ілу (« Сзв-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу.
У іншому варіанті здійснення принаймні один замісник В? являє собою -МВ тв"; і принаймні один з вів вибраний з групи, що складається з атома водню і С. 6-алк(ен/ін)ілу.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник 25 являє собою -МВ "В; і принаймні один з В'ївТ являє собою С. в-алк(ен/ін)іл.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник 25 являє собою -МАЕ "В 7; і обидва Б/В являють собою С..в6-алкК(ен/ін)іл.
У одному варіанті здійснення принаймні один замісник ВЕ? являє собою -50288; і З являє собою -Мв в, де КУ ії КУ незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 4.в-алк(ен/ін)ілу, Сз д-циклоалк(ен)ілу /5 і Сз я-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу.
У одному варіанті здійснення принаймні один замісник КЕ? являє собою -5028; ії КЗ вибраний з групи, що складається з С. в-алкК(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалк(ен)ілу, Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу і арилу.
У ще одному варіанті здійснення принаймні один замісник КЕ? являє собою -5022585; і ВЗ являє собою арил.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ІІ.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ПІ.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ІБ або ПІБ. це п-У узи ся 5 ж в м о)
ПЬ що дему, т, п, рі ВЗ є такими, як визначено вище.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ПІБ. і-й
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких т дорівнює 0, а М має формулу «О
Пе.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ПІБ. о
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких п дорівнює 0, а Х має формулу Ге»!
І.
Зо У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких р дорівнює 0, а Х має формулу -
І.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких п дорівнює 0, Р дорівнює 0, а
У має формулу ППБ. «
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких М має формулу ППБ, а пр - 70 дорівнює 1, та в його конкретному аспекті п дорівнює 1, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті с п дорівнює 0, а р дорівнює 1. "» У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких М має формулу ППБ, а п-Р п - . . . - . . дорівнює 2, та в його конкретному аспекті п дорівнює 2, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 1, і р дорівнює 1. - 75 У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формули Ір 1, пЬ2, Пе,
Ше, ШЬ2, ШЬЗ або ІШЬ", що представлені нижче се) (о)
Фо 4) іме) 60 б5
-Шг рий Ь Шьх не ЧИЯ ую НВ я. и не с з це (Б), їй ; леву. їй а,
В в Щ нс
Ж
«в,
КУ.
І Ж с ш-ко щі о) св сі
Ж Те; де: «со
МУ є таким, як визначено вище; г дорівнює 0,1 або 2; ре) з дорівнює 0, 1, 2 або З; і б
ВЗ її 8 незалежно мають значення, як Б, і кожний В? незалежно є таким, як визначено вище.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, де: - - т дорівнює 0, а ХУ має формулу Ір; або - п дорівнює 0, а Х має формулу ІБ; або - р дорівнює 0, а Х має формулу ІБ; або « - п дорівнює 0, р дорівнює 0, а Х має формулу ШЬ; або 70 - М має формулу ШБ, а пер дорівнює 1, та в його конкретному аспекті п дорівнює 1, а р дорівнює 0, та в 8 с його іншому конкретному аспекті п дорівнює 0, а р дорівнює 1; або з» - М має формулу ШБ, а пер дорівнює 2, та в його конкретному аспекті п дорівнює 2, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 1, і р дорівнює 1; або - М має формулу ІБ", або ІІ62, або ІІБУ, або ІБ", або Ь?, ІШЬЗ, або ШЬ", - що У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких М має формулу Ір 1, або 162, або ІІЬЗ, або в яких т дорівнює 0, а У має формулу ІБ. іш У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ІБ". (о) У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ІБ. б 20 У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу БУ.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких: 0 - М має формулу ІШЬ", або Б, або ІШЬУ, або ПШЬ"; або - п дорівнює 0, а Х має формулу ІБ; або - р дорівнює 0, а Х має формулу ІБ; або 59 - п дорівнює 0, р дорівнює 0, а Х має формулу ШЬ; або
ГФ) - М має формулу ШБ, а пер дорівнює 1, та в його конкретному аспекті п дорівнює 1, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 0, а р дорівнює 1; або де - М має формулу ШБ, а пер дорівнює 2, та в його конкретному аспекті п дорівнює 2, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 1, і р дорівнює 1. 60 У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ПІБ.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу 1ІІЬ2.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ІБ.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ІБ". 65 У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу Іс або Пс.
е-Еї А
М ія ХУ тех, це Ше дему, т, п, рі ВЗ є такими, як визначено вище.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу Іс.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких т дорівнює 0, а Х має формулу 70 Пе.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу Іс.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких п дорівнює 0, а Х має формулу
Ше.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких р дорівнює 0, а Х має формулу 75 Ше.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких п дорівнює 0, р дорівнює 0, а
У має формулу Іс.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких М має формулу Шс, а пер дорівнює 1, та в його конкретному аспекті п дорівнює 1, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 0, а р дорівнює 1.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких М має формулу Шс, а пер дорівнює 2, та в його конкретному аспекті п дорівнює 2, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 1, і р дорівнює 1.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ІЇс 1, Пс2, су, сч в Мет, Шс?, Пс? або Іс", які представлені нижче:
Іа о . ще со зо ех Е.М (Се) (Се) деко д- ше Ж ву й ! в " и Що о и щу, чу вх « з, я в 2 и І І - З й.
Ж
Те пд по т а щі як зу в: де:
МУ є таким, як визначено вище; іФ) г дорівнює 0, 1 або 2;
Іо) з дорівнює 0, 1, 2 або З; і
ВЗ її 7 незалежно мають значення як Р», а кожний В? незалежно є таким, як визначено вище. 60 У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких: - т дорівнює 0, а Х має формулу Іс; або - п дорівнює 0, а Х має формулу Іс; або - р дорівнює 0, а Х має формулу Іс; або - п дорівнює 0, р дорівнює 0, а ХМ має формулу Шс; або 65 - М має формулу Іс, а пр дорівнює 1, та в його конкретному аспекті п дорівнює 1, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 0, а р дорівнює 1; або
- М має формулу Іс, а пр дорівнює 2, та в його конкретному аспекті п дорівнює 2, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 1, і р дорівнює 1; або - М має формулу Іс", або ІІс-, або ІПсЗ, або Пс", Шс?, або Пе, або Пс".
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу ІЇс 1, або Ме?, або ІІс3, або т дорівнює 0, а У має формулу Іс.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу Іс".
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу Іс.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу Іс. то У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких: - М має формулу Іс", або сг, або ІШс", або Шс"; або - п дорівнює 0, а Х має формулу Іс; або - р дорівнює 0, а Х має формулу Іс; або - п дорівнює 0, р дорівнює 0, а ХМ має формулу Шс; або - М має формулу Іс, а пр дорівнює 1, та в його конкретному аспекті п дорівнює 1, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 0, а р дорівнює 1; або - М має формулу Іс, а пр дорівнює 2, та в його конкретному аспекті п дорівнює 2, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 1, і р дорівнює 1.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу Пс.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу Пс.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу Пс,
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У має формулу Пс".
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких г дорівнює 0. с
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких г дорівнює 1. о
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких г дорівнює 2.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких з дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких з дорівнює 1, 2 або 3.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У формули ІЇ являє собою: |се) - ІБ, або ІІ6-, або Ів", або Іс", або ІІс-, або Іс; або «со - групу формули ІБ, де т дорівнює 0; або - групу формули Іс, де т дорівнює 0. ісе)
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У формули ІЇ являє собою: Ге! - ІБ", або ІІ", або БУ; або
Зо - групу формули ІБ, де т дорівнює 0; або - - групу формули Іс, де т дорівнює 0.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У формули ІІЇ являє собою: - ІШЬ", або ІПЬ?, або ПЬУ, або ІПЬ", або Іс", або Пс, або Пс, або Пс"; або « дю - групу формули ІІ, де п дорівнює 0; або з - групу формули ІІ, де р дорівнює 0; або с - групу формули ІІ, де п дорівнює 0, і р дорівнює 0; або :з» - групу формули ІІ, де пер дорівнює 1, та в його конкретному аспекті п дорівнює 1, а р дорівнює 0, та в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 0, а р дорівнює 1; або - М має формулу ШБ, а пер дорівнює 2, та в його конкретному аспекті п дорівнює 2, а р дорівнює 0, та в - 15 його іншому конкретному аспекті п дорівнює 1, і р дорівнює 1; - групу формули Іс, де п дорівнює 0; або (Се) - групу формули Пс, де р дорівнює 0; або б - групу формули Іс, де п дорівнює 0, і р дорівнює 0; або - групу формули Іс, де пер дорівнює 1, та в його конкретному аспекті п дорівнює 1, а р дорівнює 0, та в (о) 50 його іншому конкретному аспекті п дорівнює 0, а р дорівнює 1; або
Ф - М має формулу Шс, а пкр дорівнює 2, та в його конкретному аспекті п дорівнює 2, а р дорівнює 0, та і в його іншому конкретному аспекті п дорівнює 1, і р дорівнює 1.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких У формули ІІЇ являє собою: - ІПЬ? або Ніс; або - групу формули ІП, де п дорівнює 0, і р дорівнює 0; або (Ф) - групу формули Іс, де п дорівнює 0, і р дорівнює 0.
ГІ У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких т дорівнює 0, а Х має формулу
ІЇ, та в його конкретних аспектах У має формулу ІІб або Іс. во У ще одному варіанті здійснення т дорівнює 1, а У має формулу ІІ, та в його конкретному аспекті М має формулу ІБ, та в його конкретніших аспектах У має формулу ІБ", Ір? або ПУ.
У ще одному варіанті здійснення т дорівнює 1, і КЕ? вибраний з групи, що складається з С ..в-алюк(ен/ін)ілу і атома галогену, і М має формулу ІІ, та в його конкретному аспекті М має формулу ІБ, та в його конкретніших аспектах У має формулу ІБ", ІЬ2 або ПУ, 65 У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких т дорівнює 1, і К 5 являє собою
Сі. в-алю(ен/ін)іл, і М має формулу ІЇ, та в його конкретному аспекті М має формулу ІБ, і в його конкретніших аспектах У має формулу ІБ" або ІІБУ.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких т дорівнює 1, і К 5 являє собою атом галогену, такий як атом брому, або хлору, або фтору, і М має формулу ЇЇ, та в його конкретному аспекті У має формулу ІБ, та в його конкретніших аспектах У має формулу ІБ", ІБ? або ІБ.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких т дорівнює 1, і К з являє собою атом брому або хлору, і М має формулу ІЇ та в його конкретному аспекті М має формулу ІБ, і в його конкретніших аспектах У має формулу ІБ", ІБ? або 163.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких т дорівнює 1, і К З являє собою то Сі. в-алю(ен/ін)іл, і М має формулу ІЇ, та в його конкретному аспекті М має формулу ІБ, і в його конкретніших аспектах У має формулу ІБ", Ір? або БУ, і в його найбільш конкретному аспекті У має формулу ІІБУ.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких К 1 являє собою
С. д-алю(ен/ін)іл, т дорівнює 1, В? являє собою С 4в-алк(ен/ін)іл або атом галогену, і У має формулу ІІ, та в 75 його конкретному аспекті У має формулу ІБ, і в його конкретнішому аспекті У має формулу ІБ.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких п дорівнює 0, р дорівнює 0, і
У має формулу Ії, та в його конкретних аспектах У має формулу ІЬ або Іс.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких п дорівнює 1, і М має формулу
ІЙ, та в його конкретних аспектах У має формулу ІІ або Пс, і в його конкретніших аспектах У має формулу ІІБ2,
ЦЬЗ або ПІс?,
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких пер дорівнює 1, і М має формулу І, та в його конкретному аспекті У має формулу Іс, і в його конкретнішому аспекті У має формулу Іс".
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до таких сполук, в яких пер дорівнює 2, і М має формулу І, та в його конкретному аспекті У має формулу ІБ, і в його конкретніших аспектах У має формулу ШЬ? см або 1ЇБ3. о)
У ще одному варіанті здійснення У не має формулу ІЇ, коли МУ являє собою атом кисню.
У ще одному варіанті здійснення сполука формули | містить не більше, ніж З арильні групи, як визначено тут.
Сполуки з наступного переліку та їх фармацевтично прийнятні солі є кращими: «со
Етиловий естер 42-аміно-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)метиламіно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер 42-аміно-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; |се)
Етиловий естер /2-аміно-4-((5-метилтіофен-2-ілметил)метиламіно|феніл)-карбамінової кислоти; «со
Етиловий естер /2-аміно-4-((5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-((б-хлор-3-метоксибензо|Ігіофен-2-ілметил)аміно) феніл)-карбамінової кислоти; (о)
Етиловий естер /2-аміно-4-((бензо|(б)гіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; їч-
Етиловий естер /2-аміно-4-((5-метилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-(4-бром-3-метокситіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-((5-фенілтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер 42-аміно-4-(З-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; « 20 Етиловий естер (2-аміно-4-14-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметилІаміно)феніл)-карбамінової ш-в кислоти; с Етиловий естер /2-аміно-4-((З-метилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; :з» Етиловий естер 42-аміно-4-(5-фторбензофуран-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-(тіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-((4-бромтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; - Етиловий естер /2-аміно-4-((5-етилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-(тіофен-3З-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; іс) Етиловий естер 42-аміно-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)етиламіно|феніл)-карбамінової кислоти; б Етиловий естер /2-аміно-4-((бензо|(б)гіофен-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер 42-аміно-4-(5-диметиламінобензо|р|гіофен-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; б» Етиловий естер 12-аміно-4-(5-диметиламіно-3-метилбензо|бІгіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової
Ф кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-((5-фтортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Пропіловий естер 42-аміно-4-((бензо|б|гтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Пропіловий естер 42-аміно-4-((бензо|б|тіофен-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
М-(2-Аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід і (Ф) М-(2-Аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-3,3-диметилбутирамід.
ГІ У конкретному аспекті сполуки з наступного переліку і їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі є кращими: во Етиловий естер 42-аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)метиламіно|феніл)-карбамінової кислоти
Етиловий естер 42-аміно-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-((5-метилтіофен-2-ілметил)метиламіно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-((5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер 42-аміно-4-((б-хлор-3-метоксибензо|Ігіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; 65 Етиловий естер /2-аміно-4-І((бензо)(б|тіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-((5-метилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-(4-бром-3-метокситіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-((5-фенілтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер 42-аміно-4-(З-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер (2-аміно-4-14-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметилІаміно)феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-((З-метилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер 42-аміно-4-(5-фторбензофуран-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер (2-аміно-4-(тіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; 70 Етиловий естер /2-аміно-4-(4-бромтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
Етиловий естер /2-аміно-4-((5-етилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
Етиловий естер /2-аміно-4-Ктіофен-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти і
Етиловий естер 42-аміно-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)етиламіно|феніл)-карбамінової кислоти.
У одному аспекті винаходом пропонується фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку 7/5 формули І, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятну сіль в терапевтично ефективній кількості разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
У одному конкретному аспекті винаходом пропонується фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку формули І, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль в терапевтично ефективній кількості разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
Винаходом пропонується фармацевтична композиція для перорального або парентерального введення, де вказана фармацевтична композиція містить принаймні одну сполуку формули | або її сіль в терапевтично ефективній кількості разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
У одному варіанті здійснення сполуку за винаходом можна вводити як тільки одну терапевтично ефективну с ов сполуку.
У іншому варіанті здійснення сполуку за винаходом можна вводити як частину комбінованої терапії, тобто і) сполуку за винаходом можна вводити в комбінації з іншими терапевтично ефективними сполуками, що мають, наприклад, антиконвульсивні властивості. Ефекти таких інших сполук, що мають антиконвульсивні властивості, можуть включати, але не обмежуватися тільки ними, активність у відношенні: «о зо - іонних каналів, таких як натрієвий, калієвий або кальцієвий канали; - збудливих амінокислотних систем, наприклад, блокадою або модуляцією ММОА-рецепторів; со - інгібіторних систем нейромедіаторів, наприклад, при посиленні вивільнення ГАМК або блокаді поглинання Ге
ГАМК і/або - ефектів стабілізації мембрани. ме)
Антиконвульсивні препарати, що є в даний час, включають, але не обмежуються тільки ними, тіагабін, ча карбамазепін, вальпроат натрію, ламотригін, габапентин, прегабалін, етосуксимід, леветирацетам, фенітоїн, топірамат, зонісамід, а також члени групи бензодіазепіну і барбітуратів.
Сполуки за винаходом розглядаються як придатні для збільшення іонного потоку у потенціалозалежному калієвому каналі. «
Сполуки за винаходом розглядаються як придатні для профілактики, лікування і/або пригнічення розладу або -птв) с стану, реактивного на підвищений іонний потік в калієвому каналі, такому як калієві іонні канали сімейства КСМО).
У одному аспекті було встановлено, що сполуки за винаходом впливають на калієві канали сімейства КСМО, ;» зокрема, на субодиницю КСМО2.
Згідно з одним аспектом, сполуки за винаходом розглядаються як придатні для профілактики, лікування і/або пригнічення різних розладів центральної нервової системи, таких як судомні напади, такі як конвульсії, -І епілепсія та епілептичний статус; тривожні розлади, такі як страх, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий і, розлад, гостра стресова реакція, розлад пристосовування, іпохондричні розлади, страх розлуки, агорафобія та б специфічні фобії.
Отже, сполуки за винаходом розглядаються як придатні для профілактики, лікування і/або пригнічення різних
Ме, розладів центральної нервової системи, таких як:
Ф - судомні напади, такі як конвульсії, епілепсія та епілептичний статус; - невропатичний біль, такий як алодинія, гіпералгічний біль, фантомний біль, невропатичний біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, і невропатичний біль, пов'язаний з мігренню; 5Б - тривожні розлади, такі як страх, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад,
Ф) гостра стресова реакція, розлад пристосовування, іпохондричні розлади, страх розлуки, агорафобія, специфічні ка фобії; - нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, розсіяний склероз, во аміотрофічний бічний склероз, індукована СНІДом енцефалопатія та інші пов'язані з інфекціями енцефалопатії, викликані вірусами коревої краснухи (гибреїІіа вірусами), герпесвірусами, спірохетами і невідомими патогенами, хвороба Крейтцфельда-Якоба, хвороба Паркінсона, викликані травмою нейродегенерації; - стани гіперзбудження нейронів, такі як ті, що виникають при відміні препаратів, або такі, що викликані інтоксикацією, нейродегенеративні захворювання периферичної нервової системи, такі як поліневропатії і 65 поліневрити.
Отже, сполуки за винаходом розглядаються як придатні для профілактики, лікування і/або пригнічення розладів або станів, таких як судомні напади, невропатичні болі і мігрень, тривожні розлади і нейродегенеративні захворювання.
Згідно з одним конкретним аспектом, сполуки за винаходом розглядаються як придатні для профілактики, лікування і/або пригнічення судомних нападів, таких як конвульсії, епілепсія та епілептичний статус.
Згідно з іншим конкретним аспектом, сполуки за винаходом розглядаються як придатні для профілактики, лікування і/або пригнічення невропатичних болів і мігрені, таких як алодинія, гіпералгічний біль, фантомний біль, невропатичний біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, і невропатичний біль, пов'язаний з мігренню.
Додатково сполуки за винаходом розглядаються як придатні для профілактики, лікування і/або пригнічення 7/0 тривожних розладів, таких як страх, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад, гостра стресова реакція, розлад пристосовування, іпохондричні розлади, страх розлуки, агорафобія, тривожний розлад як наслідок загального хворобливого стану або тривожний розлад, викликаний хімічними речовинами та специфічні фобії.
Додатково сполуки за винаходом розглядаються як придатні для профілактики, лікування і/або пригнічення нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, розсіяний склероз, аміотрофічний бічний склероз, індукована СНІДом енцефалопатія та інші пов'язані з інфекціями енцефалопатії, викликані вірусами коревої краснухи, герпесвірусами, спірохетами і невідомими патогенами, хвороба
Крейтцфельда-Якоба, хвороба Паркінсона, викликана травмою нейродегенерація і стани гіперзбудження нейронів, такі як ті, що виникають при відміні препаратів, або такі, що викликані інтоксикацією.
У іншому аспекті винаходом пропонуються сполуки, що демонструють ефект в одному або більше з наступних тестів: - "відносний потік через канал КСМО2", який є показником активності сполуки відносно каналу-мішені; сч - "максимальний електрошок", який є показником судомних нападів, індукованих неспецифічною стимуляцією ЦНС електрикою; і) - "індуковані пілокарпіном судомні напади", індуковані пілокарпіном судомні напади часто важко лікувати багатьма наявними протисудомними препаратами і, таким чином, вони є моделлю "стійких до препаратів судомних нападів"; Ге зо - "електричні тести по встановленню судомного порогу" і "хімічні тести по встановленню судомного порогу".
На даних моделях визначають поріг, при якому виникають судомні напади, таким чином, на даних моделях ікс, визначають, наскільки сполуки можуть уповільнювати розвиток судом; «о - "стимуляція мигдалика", який використовується як показник прогресування захворювання, оскільки у здорових тварин судоми на даній Ме моделі стають більш суворими при додатковій стимуляції тварин. ї-
Згідно з одним конкретним аспектом винаходу, сполуки є активними у відношенні КСМО2 із значенням Ес во менше 15000НМ за даними тесту "відносний потік через канал КСМО2", який описаний нижче.
Згідно з одним конкретним аспектом винаходу, сполуки є активними у відношенні КСМО2 із значенням Ес во менше 1500НМ за даними тесту "відносний потік через канал КСМО2", який описаний нижче. «
Згідно з іншим конкретним аспектом винаходу, сполуки є активними у відношенні КСМО2 із значенням ЕС о з с менше 150ОнНМ заданими тесту "відносний потік через канал КСМО2", який описаний нижче.
Згідно з іншим конкретним аспектом винаходу, сполуки мають значення ЕО бо менше 15мг/кг за тестом з "максимальний електрошок", який описаний нижче.
Згідно з ще іншим конкретним аспектом винаходу, сполуки мають значення ЕЮО 5о менше 5мг/кг за тестом "максимальний електрошок", який описаний нижче. -І Згідно з одним конкретним аспектом винаходу, сполуки мають значення ЕО5о менше 5мг/кг за "електричним тестом по встановленню судомного порогу" і/або за "хімічним тестом по встановленню судомного порогу", які ік описані нижче.
Ге» Деякі сполуки мають незначні або клінічно малозначимі побічні ефекти. Таким чином, деякі сполуки протестовані на моделях стосовно небажаної седативної, гіпотермічної і атаксичної дії цих сполук. ме) Деякі сполуки мають таке значення відповідного періоду напіввиведення або відповідного кліренсу, що
Ф пацієнтам потрібно приймати пігулки, наприклад, один або двічі на день. Пацієнти легко запам'ятовують це, і, таким чином, це сприяє кращому сприйняттю лікування препаратом.
Деякі сполуки мають високий терапевтичний індекс між протисудомною дією і побічними ефектами, такими як ов Порушення рухової активності або атаксичні ефекти, що визначають постановкою "тесту на стрижні, що обертається". Це означає, що сполуки, як і слід було чекати, добре будуть переноситися пацієнтами, що (Ф, дозволить використовувати високі дози до прояву побічних ефектів. При цьому сприйняття лікування буде ка гарним, і введення високих доз дозволить зробити лікування ефективнішим у пацієнтів з побічними ефектами від інших препаратів. во Визначення
Термін "гетероатом" відноситься до атомів азоту, кисню або сірки.
Атом галогену означає атоми фтору, хлору, брому або йоду.
Вираз "С. в-алк(ен/ін)іл" означає С..в-алкіл, Со в-алкеніл або Со в-алкініл.
Термін "С..д-алкіл" відноситься до розгалуженого або нерозгалуженого алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю б5 Включно, включаючи але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-пропіл і 2-метил-1-пропіл.
Аналогічно "С. в-алкеніл" і "С. вд-алкініл" відповідно означають такі групи, які містять 2-6 атомів вуглецю, що включають один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, відповідно, включаючи але не обмежуючись тільки ними, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, попініл і бутиніл.
Вираз "Сз 8-циклоалк(ен)іл" означає Сз в-циклоалкіл- або циклоалкеніл.
Термін "Сз д-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить 3-8 С-атомів, включаючи але не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо.
Термін "Сз д-циклоалкеніл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить 3-8 С-атомів і включає один подвійний зв'язок. 70 Коли два замісники разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми, тоді моноциклічна кільцева система утворена 4-8 атомами, вибраними з атома азоту, 1-7 атомів вуглецю і 0-3 гетероатомів, вибраних з М, 5 або О. Прикладами таких кільцевих систем є азетидин, бета-лактам, піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, пірол, оксазолідин, тіазолідин, імідазолідин, тетразол і піразол.
Термін "арил" відноситься до ароматичних систем, таких як піридин, тіазол, оксазол, феніл, нафтил, тіофен і фуран, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, що незалежно являють собою гідрокси, атом галогену, С. в-алк(ен/ін)іл, Сзв-циклоалк(ен)іл, Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)іл, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл,
С.ів-алкокси, Сзв-алкокси, оацил, нітро або ціано, -СО-МН-С. в-алк(ен/ін)іл, -СО-М(С.. в-алк(ен/ін)іл)», -МН-С.4 в-алюк(ен/ін)ілу, -М(С.4.в-алк(ен/ін)іл)», -5-С.4 в-алюК(ен/ін)іл,. -505-С4 в-алк(ен/ін)іл,,. -5050-С. в-алк(ен/ін)іл, 20." МН», -З05Н(С.4.-в-алю(ен/ін)іл)» або -502МН-С4.в-алк(ен/ін)іл; або два суміжні замісники разом з ароматичною групою, з якою вони зв'язані, можуть утворювати 4-8--ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми.
Коли два суміжні замісники разом з ароматичною групою, з якою вони зв'язані, утворюють 4-8--ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми, тоді кільцева система утворена 4-8-атомами, вибраними з с ов 3-8 атомів вуглецю і 0-2 гетероатомів, вибраних з М, 5 або О. Такі два суміжні замісники можуть разом утворити: ««СНао)в-СНо-, -«СНАСНАСНао)п, «СНо-СНАСНАСНо)р-, -«СНАСН-СНАСН-, «СНо)в-О-, -О4СНа)т-О-, і) -СнНо-0-СНо)р-О-, -СНо-О-СНо-О-СНо, ЯСНо)в-5-, -5-(СНо)т-З-, «СНо-З-(СНо)р-5-, /«СНо-5-СНо-5-СНо-, -«(СнНо)в-МН-, -МНАЯ(СНо)т-МН-, -СНо-МНАСН»)р-МН-, -СНАСН-МН-, -О-(СНао)д-МН-, -СНо-О-(СНо)»-МН або -04СНа)р-МН-СН»-, -8-(СНао)т-МН-, -«МАСН-МН-, -МАСН-О- або -МАСН-5-, де т" дорівнює 1, 2 або 3, п" дорівнює Ге зо 2, З або 4, та р" дорівнює 1 або 2.
У тому сенсі, як використано тут, термін "ацил" відноситься до формілу, С 4.в-алк(ен/ін)ілкарбонілу, ісе)
Сз.в-циклоалюк(ен)ілкарбонілу, арилкарбонілу, арил-Сі-6-алк(ен/ін)ілкарбонілу або «0
Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С 4. 6-алк(ен/ін)ілкарбонілу, де С..в-алю(ен/ін)іл, Сзв-циклоалю(ен)іл і арил є такими, як визначено вище. Ме
Термін "галоген-С. 6в-алк(ен/ін)іл" означає С..в-алк(ен/ін)іл, заміщений одним або більше атомами галогену, ї- включаючи, але не обмежуючись тільки ним, трифторметил. Аналогічно "галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл" означає Сз вд-циклоалк(ен)іл, заміщений одним або більше атомами галогену, і галоген-Сз.8-циклоалк(ен)іл-С 4. 6-алк(ен/ін)іл означає Сз.8-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)іл, заміщений одним або більше атомами галогену. «
У терміні "Сз д-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алю(ен/ін)іл", Сзв-циклоалк(ен)іл і С. в-алк(ен/ін)іл є такими, як з с визначено вище. . Крім того, терміни, такі як "гідрокси-С 4. в-алк(ен/ін)іл", "гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)іл", "арил-С. в-алк(ен/ін)іл", и?» "Сі-в-алюк(ен/ін)ілокси", "Сз я-циклоалк(ен)ілокси", "С. в-алк(ен/ін)ілкарбоніл", "Сз я-циклоалк(ен)ілкарбоніл", "арилкарбоніл", "арил-С. в-алк(ен/Іл)ілкарбоніл", "Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілкарбоніл", "арил-Сз-в-циклоалк(ен)іл", "гідрокси-Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С 1 в-алюк(ен/ін)іл", -І "гідрокси-С 4. в-алк(ен/іл)іл-Сз д-циклоалк(ен) іл", "ціано-С. в-алк(ен/ін)іл", ціано-Сз д-циклоалюк(ен)іл", со "вдано-Сзв-циклоалк(ен)іл-С 1-в-алю(ені/іл) іл", "МАТВ"-с. в-алі(енінуіл" і "МА'9В0-сС3 в-циклоалюк(ен)іл" тощо означають групи, в яких С. в-алюК(ен/ін)іл, Сз яд-циклоалк(ен)іл і арил є такими, як визначено вище.
Ге») Солі за винаходом переважно є фармацевтично прийнятними солями. Такі солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, фармацевтично прийнятні солі металів, солі амонію і алкілованого амонію. б Фармацевтично прийнятні солі за винаходом переважно є кислотно-адитивними солями. 4»! Кислотно-адитивні солі включають солі неорганічних кислот, а також органічних кислот.
Кислотно-адитивні солі за винаходом переважно є фармацевтично прийнятними солями сполук за винаходом, утвореними нетоксичними кислотами.
Прикладами таких солей органічних кислот є солі, одержані з малеїновою, фумаровою, бензойною, аскорбіновою, бурштиновою, щавлевою, біс-метиленсаліциловою, метансульфоновою, етандисульфоновою, о оцтовою, пропіоновою, винною, саліциловою, лимонною, глюконовою, молочною, яблучною, мигдалевою, ко коричною, цитраконовою, аспарагіновою, стеариновою, пальмітиновою, ітаконовою, гліколевою, п-амінобензойною, глутаміновою, бензолсульфоновою і теофіліноцтовою кислотами, а також з бо 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромтеофіліном.
Прикладами таких солей неорганічних кислот є солі, одержані з соляною, бромистоводневою, сірчаною, сульфаміновою, фосфорними і азотними кислотами. Такі кислотно-адитивні солі можна одержати за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей неорганічної або органічної кислоти включають фармацевтично прийнятні солі, перелічені в 3. Рпагт. Зсі. 1977, 66, 2, який 65 Включено сюди шляхом посилання.
Також призначеними як фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі є гідрати, які здатні утворити ці сполуки.
Крім того, якщо в молекулі є подвійний зв'язок або повністю або частково насичена кільцева система, то можуть бути одержані геометричні ізомери. Мається на увазі, що будь-які геометричні ізомери, виділені, чисті або частково очищені геометричні ізомери або їх суміші включені в обсяг цього винаходу. Аналогічно молекули, що мають зв'язок з обмеженим обертанням, можуть утворювати геометричні ізомери. Вони також призначені до включення в обсяг цього винаходу.
Крім того, деякі сполуки за цим винаходом можуть знаходитися в різних таутомерних формах, і мається на увазі, що будь-які таутомерні форми, які здатні утворити сполуки, включені в обсяг цього винаходу. 70 Крім того, сполуки за даним винаходом можуть знаходитися в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне. Як правило, сольватовані форми розглядаються як рівноцінні з несольватованими формами для цілей винаходу.
Деякі зі сполук за цим винаходом містять хіральні центри, і такі сполуки знаходяться у формі ізомерів (тобто енантіомерів). Винахід включає всі такі ізомери та їх будь-які суміші, включаючи рацемічні суміші.
Рацемічні форми можна розділити на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, розділенням їх діастереоїзомерних солей за допомогою оптично активної кислоти і виділенням оптично активного аміну обробкою основою. Інший метод розділення рацематів на оптичні антиподи заснований на хроматографії на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки за цим винаходом можна також розділити на їх оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією а- або 1-тартратів, манделатів або камфорсульфонатів. Сполуки за цим 2о винаходом можна також розділити отриманням діастереоізомерних похідних.
Можна використовувати додаткові способи розділення оптичних ізомерів, відомі фахівцям в даній галузі.
Такі способи включають ті, |що описані у У. дадоез, А. СоПес апа 5. ММПеп в "Епапіотегв, Касетаїйев, апа
Кезоїішіопвг", дуопп УМіеу апа Бопвз, Мем Хогк (1981).
Оптично активні сполуки можна також одержати з оптично активних початкових речовин. с
Винахід також включає проліки цих сполук, які при введенні зазнають хімічне перетворення в результаті метаболічних процесів перед тим, як вони перетворюються на фармакологічно активні сполуки. В основному і) такими проліками будуть функціональні похідні сполук загальної формули І, які легко перетворюються іп мімо в необхідні сполуки формули І. Описані загальноприйняті методи відбору і одержання відповідних проліків,
Інаприклад, в "Оевідп ої Ргодгоидв", ей. Н.Випадаага, ЕІземіег, 19851). Ге зо Винахід також включає активні метаболити цих сполук.
При їх використанні по відношенню до сполук формули | терміни "епілепсія" і "епілепсії" включають ісе) будь-які епілепсії, епілептичні синдроми і епілептичні напади, наявні в (Іпіегпайопа! Іеадце Аддаїпві Ге
Еріерзу: Ргороза! їог гемізей сіїпісаї апа еїіІесігосерпаІодгарніс сіазвзіїйсайоп ої еріїерііїс зеїігигев.
Соттіввіоп оп Сіазвзіїйсайоп, і в Тегптіпоіїоду ої (Пе Іпіегпайопа! Іеадце Адаїпві Еріїерзу. Ерііїерзіа 1981, ме) 22: 489-501, і в Іпіегпайопа! Іеадце Адаїпві Ерііїерзу: РгорозаІ! їТог гемізей сіаззійсайоп ої ерііерзіев апа ї- еріеріїс звзупдготев. Сотютіввіоп оп Сіазвійсайоп апа Тептіпоїрду ої (Ше Іпіегпайопаі! іеадце Аддаїпві
Еріїерзу. Еріерзіа 1989, ЗО0(4): 389-399).
Фармацевтичні композиції
Сполуки за цим винаходом в основному застосовуються у вигляді вільної основи або у вигляді її « фармацевтично прийнятної солі. Типові приклади згадані вище. з с Якщо бажано, то фармацевтична композиція за винаходом може містити сполуку формули І! в комбінації з додатковими фармакологічно активними сполуками, такими як описані нижче. з Фармацевтичні композиції можуть бути спеціально складені для введення будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, інтраназальний, інгаляційний, місцевий (включаючи букальний і сублінгвальний), трансдермальний, інтрацистернальний, внутрішньочеревинний, інтравагінальний ( -І парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрішньовенний |і внутрішньошкірний) шляхи, переважним є пероральний шлях введення. Фахівцям зрозуміло, що переважний се) шлях залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, який піддається лікуванню, природи стану, який
Ге» лікується, і вибраного активного інгредієнта.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом або такі, які одержують згідно з цим винаходом, можна вводити
Ме, будь-яким відповідним шляхом, наприклад, перорально у формі пігулок, капсул, порошків, гранул, пілюльок,
Ф драже, пілюль або коржиків, розчинів або суспензій у водних або неводних рідинах або рідких емульсіях олія-в-воді або вода-в-олії, еліксирів, сиропів тощо, або парентерально у формі розчинів для ін'єкцій. Інші фармацевтичні композиції для парентерального введення включають дисперсії, суспензії або емульсії, а також в стерильні порошки для відновлення в стерильних ін'єкційних розчинах або дисперсіях перед застосуванням.
Також в обсяг цього винаходу включаються ін'єкційні композиції-депо. Інші відповідні форми для введення (Ф) включають супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, аерозолі, дермальні пластири, імплантати тощо. ка Для отримання таких композицій можна використовувати методи, добре відомі в даній галузі, і можна використовувати будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі або інші добавки, звичайно бо Використовувані в даній галузі.
Звичайно сполуки за винаходом вводять в стандартній лікарській формі, що містить вказані сполуки в кількості приблизно 0,01-100мг. Як правило, загальна добова доза знаходиться в межах приблизно 0,05-500мгГг, або навіть 0,05-1500мг, або 0,05-300Омг, а найбільш переважно біля 0,1-5О0мг активної сполуки за винаходом.
Звичайно для парентеральних шляхів введення, таких як внутрішньовенний, інтратекальний, 65 внутрішньом'язовий, і для аналогічного введення дози знаходяться на рівні приблизно половини від дози, використовуваної для перорального введення.
Сполуки за винаходом можна вводити самостійно або в комбінації з рбармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами в одній або множинних дозах. Фармацевтичні композиції за винаходом можна складати з використанням фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів, а також будь-яких інших відомих ад'ювантів і ексципієнтів згідно зі звичайними методами, (наприклад, розкритими в Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої
РПпапгтасу, 19 Едійоп, Сеппаго, Ед., Маск Рибіїзпіпд Со., Еазіоп, РА, 1995). Композиції звичайно можуть бути представлені в стандартній дозованій формі з використанням методів, відомих у галузі фармації.
Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, звичайно вживані для даних цілей, такі як фарбники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. 70 Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна одержати з використанням загальноприйнятих в даній галузі методів. Наприклад, таблетки можна одержати змішуванням активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами і/або розріджувачами і потім пресуванням суміші у звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь тощо. Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, які звичайно /5 Використовують для даних цілей, такі як фарбники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.
У тих випадках, коли це є відповідним, то можна приготувати тверду лікарську форму з покриттям, таким як ентеросолюбільне покриття, або їх можна скласти для забезпечення контрольованого вивільнення активного інгредієнта, наприклад, безперервного або тривалого вивільнення, згідно з методами, добре відомими в даній 2о галузі.
Якщо використовується рідкий носій, то препарат може знаходитися у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильного ін'єкційного розчину, такого як суспензія або розчин у водній або неводній рідині.
Для парентерального введення можна використовувати розчини нових сполук за цим винаходом в сч ов стерильному водному розчині, водному розчині пропіленгліколю, водному розчині вітаміну Е або кунжутній або арахісовій олії. Розчини для ін'єкцій можна приготувати розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок і) в частині розчинника для ін'єкцій, переважно в стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і наповненням ним відповідних ампул або флаконів. Можна внести будь-яку відповідну добавку, звичайно використовувану в даній галузі, таку як агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти Ге зо тощо. Отже, такі водні розчини повинні бути відповідним чином забуферені, якщо це необхідно, і на початку рідкий розріджувач роблять ізотонічним за допомогою достатньої кількості сольового розчину та глюкози. Водні ісе) розчини є особливо придатними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного | Ге внутрішньочеревинного введення. Використовувані стерильні водні середовища легко одержати з використанням звичайних методів, відомих фахівцям в даній галузі. (22) 35 Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний ї- розчин і різні органічні розчинники. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Аналогічно, носій або розріджувач може включати будь-яку речовину для безперервного вивільнення, відому в даній галузі, таку як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, одну або в суміші з воском. « 40 Типовими прикладами рецептури композицій за винаходом є наступні: з с 1) таблетка, що містить 5,О0мг сполуки за цим винаходом в розрахунку на вільну основу: :з» сполука формули І 5,0мг лактоза бомг 45 кукурудзяний крохмаль ЗОмг -І гідроксипропілделюлоза 2,АМг мікрокристалічна целюлоза 19,2мг ре) натрієва сіль кроскармелози типу А 2,4мг
Ге») стеарат магнію О,в4мМг (22) 50 2) таблетка, що містить 0,5мг сполуки за цим винаходом в розрахунку на вільну основу: щи сполука формули | О,5Мг лактоза 4б, УМГ кукурудзяний крохмаль 23,5Мг повідон 1,вмг
ГФ) мікрокристалічна целюлоза 14 4мМг ко натрієва сіль кроскармелози типу А 1,8мг стеарат магнію О,6бЗмг 60 З) сироп, що містить на мілілітр: сполука формули | 25Мг сорбіт 5ООмг гідроксипропілцелюлоза 1Бмг бо гліцерин Бомг метилпарабен 1мг пропілпарабен б мг етанол О,бо5мл ароматизатор О,Оо5мг натрієва сіль сахарину О,5Мг вода до мл 4) розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр: сполука формули | О,5Мг сорбіт Б.1мг оцтова кислота О,ОБмг натрієва сіль сахарину О,5мМг вода до мл
Одержання сполук за винаходом
Сполуки за винаходом загальної формули І де В", В, 2, ВУ, Х, У, 7 і д є такими, як визначено вище одержують за способами, представленими на схемі та описаними нижче: сслв Її пато одна К з Рсвотн У я ве зі й в ке й сн же че я "Я Ше ай 7 | о ой М й Яка я й щи з сив мене й й як збе. ач Ес ше, зу Ж а це щі 7 Що ШЕ а ше й ше и ши. 7 шани "Їх ді в; і « 70 я- що - а твоя, ї у Б'Яй Ж. я и » ; Її я БоОттеййннх б, й я Он вх їй в й - нед» ті Я тя денній Ти В ей во; р а. 75 ж Б - ; о | тий;
Ф по, Й
Ф «КЕ в ет й 55 шгвре верх (кн щи ее но НЕ бо Ш о М б5 ве Ж Каснннся тя 2 Же і ж
С
Шен 70 зай
І В що, тане і я ж ий
У подальшому будь-який з В", 2, 2, 3, 7, 5, 5 в, вв", в8, в вв вх, У, 7, М, т, п, рі а є таким, як визначено вище.
Сполуки загальної формули МІЇ одержують за способами, відомими хімікам в даній галузі (м. Вереприго еї аі. СпетіКег 2ейшпд 1979, 5опаегагиск 103, 3-15) і схематично описаними нижче.
Сполуки загальної формули ІМ одержують взаємодією 4-нітроаніліну з відповідними електрофільними реагентами, такими як, але не обмежуючись тільки ними, хлорангідриди кислот, бромангідриди кислот, с йодангідриди кислот, сульфонілхлориди, ізоціанати, ангідриди карбонових кислот, активовані естери і о алкілгалогенформіати з або без додавання основ, таких як триалкіламіни, карбонат калію або алкоголяти літію, натрію або калію, у відповідному розчиннику, такому як етилацетат, діоксан, тетрагідрофуран, ацетонітрил або діетиловий етер, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура або температура кипіння, що досягається звичайним нагріванням або мікрохвильовим опромінюванням, з подальшим відновленням іс), нітрогрупи з використанням відповідного відновника, такого як дитіоніт натрію, порошкоподібне залізо або цинк «со у водному розчині соляної кислоти або газоподібний водень у присутності відповідного каталізатора для гідрування, такого як паладій на активованому вуглецю, у відповідних розчинниках, таких як метанол або (Се) етанол, при відповідній температурі. Фо
Сполуки загальної формули М одержують взаємодією сполук загальної формули ІМ з реагентом, утворюючим захисну групу по аніліновій групі, наприклад, з ангідридом фталевої кислоти, у відповідному розчиннику, Її такому як льодяна оцтова кислота, при відповідній температурі.
Сполуки загальної формули МІ одержують із сполук загальної формули М реакціями нітрування, відомими фахівцям в даній галузі, такими як реакція з димною азотною кислотою, у відповідному розчиннику, такому як « льодяна оцтова кислота, при відповідній температурі.
Сполуки загальної формули МІЇ одержують із сполук загальної формули ІМ зняттям захисту з анілінової т с функціональної групи гідратом гідразину у відповідному розчиннику, такому як 1,2-діоксан, при відповідній ч температурі. » Альтернативно сполуки загальної формули МІЇ можна одержати з 2-нітро-1,4-діамінобензолу в З стадії, як представлено на схемі та описано нижче. На першій стадії менш утруднений в рухливості та більш реакційноздатний азот аніліну захищають відповідною захисною групою Роз (|Ргоіесіме Сгоцрз іп Огдапіс - Зупіпевзіз, За Еайоп Т.МУ.Сгеепе, Р.С.М.МУців, МУПеу Іпіегесіепсе, 1999), такою як трет-бутилоксикарбоніл о (Вос-група), взаємодією з відповідним реагентом, утворюючим захисну групу, наприклад ди-трет-бутилдикарбонатом, у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил, при відповідній температурі, з б» одержанням сполук загальної формули ХІ. б 20 Сполуки загальної формули Хі одержують із сполук загальної формули ХІ взаємодією з відповідними електрофільними реагентами, утворюючими тЗ(2)4-Х-групу, таку як алкіл-, арил- або гетероарилхлорформіати 0 або карбамоїлхлориди, хлорангідриди кислот, бромангідриди кислот, йодангідриди кислот, сульфонілхлориди, ізоціанати, ангідриди карбонових кислот, активовані карбонові кислоти, з активуючими реагентами, такими як карбодіїміди або інші, відомі хімікам в даній галузі, у відповідних розчинниках, таких як ацетонітрил, 22 тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан або метиленхлорид, при відповідній температурі, такій як кімнатна
Ф! температура або температура кипіння, що досягається звичайним нагріванням або мікрохвильовим опромінюванням, з або без додавання основи, такої як оксид магнію, карбонат калію, триалкіламіни, піридин або де бікарбонат натрію, як описано вище для сполук загальної формули ІМ.
Захисну групу видаляють за способами, відомими хімікам в даній галузі. Зокрема, Вос-групу можна відщепити 60 обробкою відповідною кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою, у відсутності або у присутності розчинника, такого як метиленхлорид або толуол, при відповідній температурі, з одержанням сполук загальної формули МІ.
Одержання сполук загальної формули МІЇЇ
Сполуки загальної формули МІ! піддають реакціям відновного алкілування, відомим хімікам в даній галузі, з бо альдегідом загальної формули Па або Ша, де 25, М, т, пі р є такими, як визначено вище, з використанням відновників, таких як борогідрид натрію або ціаноборогідрид натрію, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, вода, діоксан або їх суміші, з або без додавання каталітичних кількостей кислоти, такої як оцтова кислота, при відповідній температурі, з одержанням сполук загальної формули МІ,
Де! є атомом водню.
Альтернативно сполуки загальної формули МІ! можна піддати взаємодії з альдегідом загальної формули Іа або Ша у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, діоксан, ксилол або їх суміші, з або без додавання каталітичних кількостей кислоти, такої як оцтова кислота, або кислої іонообмінної смоли, при відповідній температурі, з утворенням імінів, які можна виділити кристалізацією або випаровуванням 70 розчинника. Потім іміни можна відновити з використанням відновників, таких як борогідрид натрію або ціаноборогідрид натрію, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, вода, діоксан або їх суміші, з отриманням сполук загальної формули МІЇЇ, де В" є атомом водню.
Необов'язково для модифікації КЕ " одержані сполуки загальної формули МІЇЇ можна піддати додатковому відновному алкілуванню з використанням відповідних альдегідів і відновників, таких як борогідрид натрію або ціаноборогідрид натрію, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, вода, діоксан або їх суміші, з або без додавання каталітичних кількостей кислоти, такої як оцтова кислота, при відповідній температурі, як описано вище. Дану реакцію також можна проводити іп зйи після першого відновного алкілування альдегідом загальної формули Іа або Іа.
Альтернативно для модифікації Б" одержані сполуки загальної формули МІЇЇ можна піддати ацилюванню з використанням відповідних електрофільних реагентів, таких як хлорангідриди кислот, бромангідриди кислот, йодангідриди кислоти, сульфонілхлориди і алкілгалогенформіати, з додаванням основ, таких як триалкіламіни, карбонат калію або алкоголяти літію, натрію або калію, у відповідному розчиннику, такому як етилацетат, діоксан, тетрагідрофуран або діетиловий етер, при відповідній температурі, як описано вище.
Сполуки загальної формули ЇХ одержують відновленням сполук загальної формули МІ з використанням с відповідного відновника, такого як дитіоніт натрію, порошкоподібне залізо або цинк, у водному розчині соляної ге) кислоти або оцтової кислоти, у відсутності або присутності органічних розчинників, таких як тетрагідрофуран або етанол, або газоподібного водню у присутності відповідного каталізатора для гідрування, такого як паладій на активованому вуглецю, у відповідних розчинниках, таких як метанол або етанол або суміш вода/гетрагідрофуран, при відповідній температурі. Одержані сполуки ідентичні сполукам за винаходом ке, загальної формули І, де 22 і 22 являють собою атоми водню, і де В", ЕХ, М, 7 і д є такими, як визначено вище. (Се)
Сполуки загальної формули І, де КЕ" не є атомом водню і де К2 і необов'язково Б? не є атомом водню, со одержують взаємодією сполук загальної формули ІХ, де ЕК" не є атомом водню, з використанням наступних способів: (2) введенням В 2 відновним алкілуванням з використанням відповідних альдегідів і відновників, таких як че борогідрид натрію або ціаноборогідрид натрію, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, вода, діоксан або їх суміші, з або без додавання каталітичних кількостей кислоти, такої як оцтова кислота, при відповідній температурі, як описано вище; необов'язковим введенням 7 додатковим відновним алкілуванням з використанням відповідних альдегідів і « 470 відновників, таких як борогідрид натрію або ціаноборогідрид натрію, у відповідному розчиннику, такому як - с метанол, етанол, тетрагідрофуран, вода, діоксан або їх суміші, з або без додавання каталітичних кількостей ц кислоти, такої як оцтова кислота, при відповідній температурі, як описано вище. є» Альтернативно КБ? або В? вводять ацилюванням з використанням відповідних електрофільних реагентів, таких як хлорангідриди кислот, бромангідриди кислот, Ййодангідриди кислот, сульфонілхлориди і алкілгалогенформіати, з додаванням основ, таких як триалкіламіни, карбонат калію або алкоголяти літію, натрію -і або калію, у відповідному розчиннику, такому як етилацетат, діоксан, тетрагідрофуран або діетиловий етер, при с відповідній температурі, як описано вище.
Для отримання сполук загальної формули І, де В " є атомом водню і де Б? і необов'язково Б? не є атомом
Фо водню, вводять захисну групу - таку як трет-бутилоксикарбоніл - як КЕ! до відновлення нітрогрупи, за способами, (Ге) 50 відомими хімікам в даній галузі. Дану захисну групу відщеплюють після введення Б 2 і необов'язково Б? за відомими способами. с Сполуки загальних формул Іа і Ша одержують за звичайними способами, відомими хімікам в даній галузі та схематично представленими нижче: відновленням естеру карбонової кислоти відповідним відновником, таким як гідрид діїзобутилалюмінію з 59 подальшим окисненням одержаного бензилового спирту відповідним окисником, таким як суміш перутенат
ГФ) тетрапропіламонію/М-метилморфолін-М-оксид, хлорхромат піридинію, суміш диметилсульфоксид/оксалілхлорид.
Альтернативно сполуки загальних формул МПа і Ша можна одержати формілуванням з використанням іме) . дихлорметилметилового етеру і тетрахлориду титану |Оговз5 еї аіЇ., Огд. Зупій. СоїЇ, 1973, Мої. М, 365;
ЕРапднаепеї еї аї., 9. Ргакї Спет. 1997, 339, 277). Альтернативно сполуки загальних формул ІІ і Ша можна 60 одержати за способами, відомими хімікам в даній галузі, такими як депротонування гетероароматичної сполуки сильною основою, такою як алкіллітій, і подальшою взаємодією з М,М-диметилформамідом. Альтернативно сполуки загальних формул Па і Ша можна одержати за способами, відомими хімікам в даній галузі, такими як обмінна реакція галоген-метал галогензаміщених гетероароматичних сполук, таких як броміди або йодиди, взаємодією з металувальним агентом, таким як галід алкіллітію або алкілмагнію або діалкілмагній. бо Альтернативно сполуки загальних формул Па і Ша можна одержати за способами, відомими хімікам в даній галузі наприклад, взаємодією отіофенів і бензотіофенів з фосфорилхлоридом у присутності
М-метил-М-фентформаміду (Кіпд ей аІ. 9. Огд. Спет. 1949, 14, 638)| або М,М-диметилформаміду (|Мііїзтеїег
Тогтуїайоп, Каїітітао еї а). У. Огуд. Спет. 2002, 67, 2051.
Приклади
Дані аналітичної РХ/МС одержували на устаткованні РЕ Зсіех АРІ 150ЕХ, забезпеченому джерелом іонного потоку Іопоргау і РХ-системою ЗПпітаай2и І С-ВА/5І С-10А. Колонка: ЗОх4,бмм Ууа(егз Зуттейгу С18 з розміром частинок З,5мкм; система розчинників: А - суміш вода/трифтороцтова кислота (100:0,055 і В - суміш вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,03); метод: елюювання в лінійному градієнті від 9095 А до 10090 70 В протягом 4 хвилин і з витратою 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією УФ - (254нм) і ЕГО сліду. Час утримування (КТ або (р) виражали в хвилинах.
Препаративне очищення РХ/МС проводили на тому ж устаткованні. Колонка: 50 х2домм ММС 005-А з розміром частинок 5мкм; метод: елюювання в лінійному градієнті від 8095 А до 10095 В протягом 7 хвилин і з витратою 22,7мл/хв. Збір фракцій проводили при МС-детектуванні з розгалуженим потоком.
ТН ЯМР-спектри записували при 500,13МГц на устаткованні Вгикег Амапсе ОБЕХ5О0 або при 250,13МГц на устаткованні ВгиКег АС 250. Дейтерований хлороформ (99895 0) або диметилсульфоксид (99,89503) використовували як розчинник. ТМС використовували як внутрішній стандарт. Значення хімічних зсувів виражали в млн." (ррт). Для різноманітних ЯМР-сигналів застосовували наступні скорочення: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, кві - квінтет,г - гептет, дд - дублет дублетів, ддд - дублет дублетів дублетів, дт - дублет триплетів, дкв - дублет квартетів, тт - триплет триплетів, м - мультиплет і шир - широкий синглет. В деяких випадках представлені значення констант сполучання У. Точки плавлення визначали на пристрої Вьспі
В-540, та вони не коректувалися.
Одержання проміжних сполук
Етиловий естер (4-амінофеніл)-карбамінової кислоти с 4-Нітроанілін (100г, 0,72моль) розчиняли в етилацетаті (80Омл) і додавали діїзопропілетиламін (89,бмл, о 0,93бмоль). Додавали етилхлорформіат (252мл, 1,4бмоль), розчинений в етилацетаті (200мл), і розчин перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш промивали 2М НОСІ (З0Омл) і насиченим розчином солі (ЗООмл), висушували (Ма95О)) і концентрували у вакуумі до половини первинного об'єму. До одержаного розчину додавали паладій на активованому вуглецю (10г, 596 Ра, 5095 НО) і суміш гідрувалив апараті Пара (рНо-3 бар) при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш профільтрували через Сеїйе со (броунмілерит) і розчинник випаровували у вакуумі з одержанням 118г (9095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічного продукту. РХ/МС (т/з) 180,9 (МН У; ї8-0,6Охв. "Н ЯМР (СОСІв): 1,27 (т, ЗН); 3,42 (шир, ікс, 2Н, МН»); 4,19 (кв, 2Н); 6,52 (шир, 1Н, МН); 6,64 (м, 2Н); 7,14 (м, 2Н). Ге!
Аналогічним чином одержували наступну сполуку: 3о Пропіловий естер (4-амінофеніл)-карбамінової кислоти -
Вихід: 9895. "ЯН ЯМР (СОСІв): 0,96 (т, ЗН); 1,68 (м, 2Н); 3,51 (шир, 2Н); 4,09 (т, 2Н); 6,46 (шир, 1Н); 6,63 (д, 2Н); 7,14 (м, 2Н).
Етиловий естер (4-фталімідофеніл)-карбамінової кислоти «
Етиловий естер (4-амінофеніл)-карбамінової кислоти (118г, 0,65моль) розчиняли в льодяній оцтовій кислоті З т0 (2,0л) в атмосфері азоту і суміш нагрівали до 902. Додавали порціями ангідрид фталевої кислоти (102,Ог, с 0,б9моль) протягом 30 хвилин і реакційну суміш витримували при 902 протягом 2 годин. Суміші давали :з» охолодитися до кімнатної температури і одержаний осад відфільтрували. Осад промивали на фільтрі водою (2л), потім діетгиловим етером (Зл) і потім висушували у вакуумі. Вихід 127г (62905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної речовини. РХ/МС (т/2) 311,3 (МН 7); їд-2,57хв. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,26 -І (т, ЗН); 4,15 (кв, 2Н); 7,34 (дд, 2Н); 7,58 (дд, 2Н); 7,90 (ддд, 2Н); 7,95 (двд, 2Н); 9,80 (с, 1Н, МН).
Аналогічним чином одержували наступну сполуку: со Пропіловий естер (4-фталімідофеніл)-карбамінової кислоти
Ф Вихід: 8195. 20 Етиловий естер (2-нітро-4-фталімідофеніл)-карбамінової кислоти
Ме, Етиловий естер (4-фталімідофеніл)-карбамінової кислоти (99,0г, 0,32моль) суспендували в льодяній оцтовій
Ф кислоті (1,5л) і нагрівали до 9020. Димну азотну кислоту (17,2мл, 0,41моль) додавали по краплях протягом 30 хвилин при 90-952С. Потім реакційну суміш перемішували при 1002 протягом 1 години і охолоджували до кімнатної температури. Кристалічні тверді частинки відфільтровували і промивали на фільтрі льодяною оцтовою
КИСЛОТОЮ (500мл), водою (1л) і діетиловим етером (Тл), потім висушували у вакуумі з одержанням 101г (9090) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. РХ/МС (т/72) 355,0 (МН 7); Ін-3,34хв. "Н ЯМР о (ДМСО-й 6): 1,25 (т, ЗН); 4,16 (кв, 2Н); 7,81 (м, 2Н); 7,93 (ддд, 2Н); 7,99 (ддц, 2Н); 6,15 (дд, 1Н); 9,99 (с, 1Н, МН). іме) Аналогічним чином одержували наступну сполуку:
Пропіловий естер (2-нітро-4-фталімідофеніл)-карбамінової кислоти 60 Вихід: 70905.
Етиловий естер (4-аміно-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти 1,2-Диметоксіетан (1,0) додавали до етилового естеру (2-нітро-4-фталімідофеніл)-карбамінової кислоти (101г, 0,28моль) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником. Додавали гідразину моногідрат (19,6г,
О,ЗОмоль) по краплях протягом 10 хвилин і суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником 65 протягом 1,5 години. Після охолоджування до кімнатної температури суміш профільтрували і тверді частинки промивали на фільтрі диметоксіетаном (250мл). Фільтрат концентрували випарюванням і кристалічний продукт червоного кольору перекристалізовували з толуолу (З35О0мл), одержаний осад відфільтрували і висушували у вакуумі. Маточний розчин концентрували до половини первинного об'єму та витримували протягом 16 годин.
Осаджену речовину відфільтрували і перекристалізовували, як описано раніше. Перекристалізовані тверді частинки об'єднували з одержанням в цілому 57,6г (9095) темно-червоної сполуки, вказаної в заголовку. РХ/МС (т/2) 225,1 (МН); їін-2,08хв. "Н ЯМР (СОСІ»в): 1,33 (т, ЗН); 3,77 (с, 2Н, МН»); 4,23 (кв, 2Н); 6,98 (дд, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 8,28 (д, 1Н); 9,39 (с, 1ІН, МН). Аналогічним чином одержували наступну сполуку: Пропіловий естер (4-аміно-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти Вихід: 9195. "ЯН ЯМР (СОСІЗ): 0,98 (т, ЗН); 1,71 (м, 2Н); 3,78 (шир, 2Н); 4,13 (т, 2Н); 6,98 (дд, 1Н); 7,44 (д, 1Н); 8,27 (д, 1Н); 9,39 (с, 1Н). 70 Трет-бутиловий естер (4-сшіно-З-нітрофеніл)-карбамінової кислоти
До розчину 2-нітро-1,4-діамінобензолу (10,135г, 66,18ммоль), що нагрівався із зворотним холодильником, в тетрагідрофурані (100мл) додавали порціями Вос 20 (ди-трет-бутилдикарбонат, 32,6г, 149ммоль) протягом 2 годин. Одержаний розчин виливали в гептан (2л), обробляли ультразвуком протягом 15хв., фільтрували і висушували у вакуумі з одержанням 13,40г вказаної в заголовку сполуки у вигляді червоної твердої речовини. 75 Вихід 8095. РХ/МС (т/г2) 295,4 (МеНяеМесмі"); їн-2,54 (УФ, ЕІ 80) 9695, 10095. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 1,47 (с, 9Н); 6,96 (д, 1Н); 7,24 (с, 2Н, МН»), 7,41 (дд, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 9,28 (с, 1Н, МН).
І4-(4-Хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-іл|Іметанол
Розчин метилового естеру 4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-карбонової кислоти (992мг,
З,0Оммоль) в сухому тетрагідрофурані (2О0мл) і сухому СНЬСІ» (1Омл) охолоджували до 02 в атмосфері М»е і додавали РІВАЇ-Н (9,Омл, 9,Оммоль, 1М розчин в толуолі). Через З години додавали ще порцію ОІВАЇ -Н (4,5мл, 4,5ммоль) і перемішування продовжували ще протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину сегнетової солі (ЗОмл) і суміш перемішували протягом 71 години при кімнатній температурі. Фази розділяли, водну фазу екстрагували Е(Ас (2 х5Омл) і об'єднані органічні шари висушували над Ма»зоО, і випарювали у вакуумі. Продукт очищали хроматографією на силікагелі на системі РіазиМазвіег з використанням с як елюенту суміші гептан/"етилацетат (глюювання в лінійному градієнті від 1:0 до 6:4). Об'єднували фракції, що Ге) містили продукт, і випарювали у вакуумі з одержанням бажаної сполуки (788мг, 8790). РХ/МС (т/2)-285,2 (М-НоО НУ), розраховано для С .42Н419СІО252:284,9805; ір-2,45хв. ІН яЯМР (СОСІв): 1,84 (т, 9У-5,7ГцЦ, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 4,73 (д, У-5,7ГцЦ, 2Н), 7,49 (д, 9-8,5ГцЦ, 2Н), 7,84 (д, У-8,5Гц, 2Н), 8,18 (с, 1Н).
Аналогічним чином одержували наступні сполуки: ї-оі (3-Хлортіофен-2-іл)уметанол Ге)
Вихід: 73965. "Н ЯМР (СОСІ»8): 1,92 (шир, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 6,91 (д, У-5,2Гц, 1Н), 7,25 (д, У-5,2Гц, 1Н). (5-Диметипамінобензо|б|тіофен-3-іл)уметанол
Вихід: 6395. "ЯН ЯМР (СОСІв): 1,62 (шир, 7ТН), 3,01 (с, 6Н), 4,89 (с, 2Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1), .Ф 7,34 (с, 1Н), 7,68, (д, У-9,0Гц, 1Н). їч- (5-Диметиламіно-3-метилбензо|Б|гіофен-2-іл)уметанол
Вихід: 5695. "ЯН ЯМР (СОСІв): 1,69 (т, 9-5,9ГЦ, 1), 2,35 (с, ЗН), 3,00 (с, 6Н), 4,88 (д, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,63, (д, 1Н). (4-Бром-3-метокситіофен-2-іл)уметанол «
Суспензію метилового естеру 4-бром-3-гідрокситіофен-2-карбонової кислоти (948мг, 4,00ммоль), ст») с диметилсульфату (0,57мл, б, Оммоль) і К»СО»з (1,11г, 8,0ммоль) у ацетоні (1Омл) кип'ятили зі зворотним . холодильником протягом 4 годин. Після охолоджування до кімнатної температури додавали воду (25мл). Суміш а екстрагували ЕЮАс (2х25мл) і екстракти об'єднували, висушували над Ма»зО, і випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в сухому тетрагідрофурані (2О0мл), розчин охолоджували до 09С в атмосфері азоту і додавали
ВІВАГ-Н (12мл, 12ммоль, 1М розчин в толуолі). Через 2 години додавали ще порцію ОІВАГ-Н (бмл, бммоль) і -І перемішування продовжували ще протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину сегнетової солі (ЗОмл) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Фази розділяли, ї-о водну фазу екстрагували ЕЮАс (2х5Омл) і об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О, і випарювали у (о) вакуумі. Продукт очищали хроматографією на силікагелі на системі РіазиМавіег з використанням як елюенту б 50 суміші гептан/"етилацетат (елюювання в лінійному градієнті від 1:0 до 2:1). Об'єднували фракції, що містили продукт, і випарювали у вакуумі з одержанням бажаної сполуки (482мг, 54965). "Н ЯМР (СОСІв): 1,86 (шир, 1Н), 4» 3,90 (с, ЗН), 4,77 (с, 2Н), 7,15 (с, 1Н).
Аналогічним чином одержували наступну сполуку: (6-Хлор-3-метоксибензо|Б|гіофен-2-іл)уметанол
Вихід: 75965. "Н ЯМР (СОСІз): 1,92 (т, 9У-5,9ГЦ, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 4,90 (д, 9-5,7Гц, 2Н), 7,33 (дд,
Ф! 4-1,9,8,5ГЦ, 1Н), 7,64 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 7,73 (д, 9У-1,9Гц, 1Н).
Одержання гетероарильних альдегідів загальної формули Іа і Ша де 4-(4-Хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофейи-2-карбальдегід
До суспензії |4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3З-метилтіофен-2-іл|метанолу (78бмг, 2,6Оммоль), М-оксиду 60 д4-метилморфоліну (0,46г, З, 9ммоль) і порошкоподібних молекулярних сит 4 А (1,3г, активованих нетривалим нагріванням у вакуумі) в СН Сі» (Умл) додавали перутенат тетрапропіламонію (4бмг, 0,1Зммоль). Одержану суміш перемішували протягом 1 години, після чого її профільтрували крізь шар силікагелю (приблизно 25Гг), елюючи ЕТОАс. Елюат випарювали у вакуумі та продукт очищали хроматографією на силікагелі на системі
РіазиМазгіег з використанням як елюенту суміші гептан/етилацетат (елюювання в лінійному градієнті від 1:0 до бо 1:13). Об'єднували фракції, що містили продукт, і випарювали у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6б44мг, 8295). "Н ЯМР (СОСІв): 2,60 (с, ЗН), 7,53 (д, 9-9,0Гц, 2Н), 7,87 (д, 9-8,5Гц, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н).
Аналогічним чином одержували наступні альдегіди:
З-Хлортіофен-2-карбальдегід
Вихід: 9496. "Н ЯМР (СОСІ»): 7,07 (д, 9-5,2Гц, 1Н), 7,72 (д, 9У-0,5, 4,7ГЦц, 1Н), 10,07 (д, 9У-0,9Гц, 1Н). 4-Бром-3-метокситіофен-2-карбальдегід
Вихід: 45965. "Н ЯМР (СОСІ»): 4,18 (с, ЗН), 7,60 (д, 9У-1,4Гц, 1Н), 10,08 (д, У-1,4Гц, 1Н). б-Хлор-3-метоксибензо|Ігіофен-2-карбальдегід
Вихід: 8695. "Н ЯМР (СОСІв): 4,34 (с, ЗН), 7,36 (дд, У-1,7, 8,7Гц, 1Н), 7,75 (д, уУ-1,4Гц, 1Н), 7,82 (д, -8,5ГЦ, 1Н), 10,36 (с, 1Н). 5-Диметжамінобензо|б|тіофен-3-карбальдегід
Вихід: 72965. "ЯН ЯМР (СОСІв): 3,05 (с, 6Н), 7,00 (дд, У-2,4, 9,0Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-9,0Гц, 1Н), 7,99 (д, у-2,8ГЦ, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н). 19 5-Диметипаміно-3-метилбензо|Ігіофен-2-карбальдегід
Вихід: 7395. "Н ЯМР (СОСІв): 2,74 (с, ЗН), 3,03 (с, 6Н), 7,00 (д, 9У-2,4ГЦ, 1), 7,12 (дд, 9-24, 9,0Гц, 1Н), 7,69 (д, У-9,0ГцЦ, 1Н), 10,30 (с, 1Н). 5-Фторбензофуран-3-карбальдегід
При постійній температурі -609С диметилсульфоксид (3,27г, 41,8ммоль) в дихлорметані (1Омл) додавали до 720 розчину оксалілхлориду (2,65г, 20, У9ммоль) в дихлорметані (ЗОмл) і розчин перемішували протягом 15хв. 1--5-Фторбензофуран-з3-іл)метанол (3,16г, 19,О0ммоль), розчинений в дихлорметані (бОмл), додавали по краплях при -609С7. Суміш перемішували протягом 20 хвилин з подальшим додаванням триетиламіну (9,61г, О0,095ммоль).
Після перемішування протягом 10 хвилин, реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та її сч перемішували ще протягом 20хв. Органічну фракцію послідовно промивали порціями по 5О0мл водою, 1М водним розчином НОСІ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі, потім висушували (о) (М95О,) і концентрували у вакуумі з одержанням сирої вказаної в заголовку сполуки з кількісним виходом у вигляді бежевої кристалічної твердої речовини. ІН яЯМР (СОСІв): 7,13 (дт, 1Н); 7,50 (дд, 1Н); 7,86 (дд, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 10,15 (с, 1Н). Ге зо 5-Фтортіофен-2-карбальдегід
До розчину тіофену (4,8мл, бОммоль) в сухому ЕСО (200мл) при 02 додавали п-Виї і (/Омл, ббммоль, 0,95М ікс, розчин в гексані) по краплях і розчин перемішували протягом 1 години при -5 20 - 09С. Потім температуру «о доводили до -702С і додавали розчин (РИЗО2)МЕ (28,4г, 9Оммоль) в сухому тетрагідрофурані (200мл), підтримуючи температуру нижче -502С. Потім одержаній суміші давали поволі нагрітися до кімнатної Ф температури протягом ночі, додавали 2М розчин Маон (З0Омл), суміш профільтрували і органічний шар - промивали 2М розчином Маон (2х300О0мл) і насиченим розчином МНАСІ (З0Омл), а потім висушували над
Ма»зО). Перегонка з використанням колонки Мідгеих завдовжки 40см видаляла велику частину ЕС2О, а кінцева сумісна перегонка з гептаном (5Омл) давала розчин 20,7ммоль 2-фтортіофену і 4,6ммоль тіофену (визначали "Н «
ЯМР з використанням 200мкл ОМЕ як внутрішній стандарт) приблизно в 100мл тетрагідрофурану і гептану (т. кип. 60-1002С). Даний розчин охолоджували до 02С і додавали по краплях п-Ви і (44мл, 41ммоль, 0,95М розчин в) с в гексані). Через 1 годину додавали по краплях розчин ДМФА (4,вмл, б2ммоль) в ЕБ2О (15мл) і перемішування "з продовжували ще протягом 1 години при 02С. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МН,.СІ (20Омл) і " екстрагували ЕБО (2х200мл), а екстракт висушували над Ма»5О). Більшу частину розчинника видаляли випаровуванням при атмосферному тиску (колонка Мідгеих завдовжки 40Осм) і потім темний залишок - 15 випаровували у вакуумі з одержанням суміші 5-фтортіофен-2-карбальдегіду та тіофен-2-карбальдегіду в співвідношенні приблизно 10:1 (т. кип. 78-799С, 25мм рт.ст.) у вигляді золотистої олії (1,32г, 4490). Дану ре) суміш використовували без додаткового очищення. ІН ЯМР (СОС): 6,65 (д, 9-4,2,1Н), 7,50 (д, 9У-3,8Гц,
Ф 1Н), 9,76 (д, 9У-4,2Гц, 1Н).
Одержання проміжних сполук загальної формули МІЇ ме) Проміжні сполуки загальної формули МІ! одержували загальним способом, як описано нижче для одержання
Ф етилового естеру 14-(5-фторбензофуран-3-ілметил)аміно)|-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти, або загальним способом, як описано нижче для одержання М-(4-аміно-2-нітрофеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду.
Етиловий естер /4-(5-фторбензофу' ран-3-ілметил)аміно|-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти
У З-горловій круглодонній колбі, забезпеченій апаратом Діна-Старка, змішували 5-фторбензофуран-3-карбальдегід (3,59г, 21,9ммоль) і етиловий естер (4-аміно-2-нітрофеніл)-карбамінової
Ф) кислоти (4,48г, 19, 9ммоль) в о-ксилолі (8Омл) і додавали каталітичну кількість кислої іонообмінної смоли ко (Атрбегійе ІКС-84, 100мг). Суміш нагрівали до кипіння протягом 5 годин, профільтрували теплою і концентрували у вакуумі. Даний сирий продукт розчиняли в суміші діоксан:метанол (4:1) (9Омл) і порціями додавали борогідрид во натрію (1,50г, 39,вммоль) протягом ЗОхв. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім виливали у воду (200мл) і екстрагували етилацетатом (Зх7бмл). Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували (МазО,) і випарювали з одержанням сирої твердої речовини, яку очищали хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетат:гептан 1:2). Це давало 4,50г (61905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді червоної кристалічної речовини. "Н ЯМР (СОСІВ): 1,33 (т, ЗН); 4,07 65 (т, 1Н); 4,23 (кв, 2Н); 4,42 (д, 2Н); 6,99 (дд, 1Н); 7,05 (дт, 1Н); 7,25 (дд, 1Н); 7,42 (т, 1Н); 7,44 (д, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,31 (д, 1Н); 9,39 (с, 1Н).
Аналогічним чином одержували наступні проміжні сполуки:
Етиловий естер 44-(5-метилтіофен-2-ілметил)аміно)|-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти
Вихід: 7395. РХ/МС (т/з) 336 (МН); їн-3,41хв.
Етиловий естер /4-(З-метилтіофен-2-ілметил)аміно|-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти
Вихід: 8995. РХ/МС (пі/лз).
Етиловий естер 14-Ктіофен-2-ілметил)аміно)|-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти
Вихід: 7195. РХ/МС (т/зг) 321 (МН); гв-3,24хв.
Етиловий естер 14-Ктіофен-3-ілметил)аміно|-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти
Вихід: 6995. РХ/МС (т/зг) 320 (МН); їв-3,08хв.
Етиловий естер /4-(бензо|б|гіофен-3-ілметил)аміно)|-2-нітрофеніп)-карбамінової кислоти
Вихід: 8795. Т. пл. 151-15226. РХ/МС (т/з) 371 (МН); (5-3,59хв.
М-(4-Аміно-2-нітрофеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід
До перемішуваної суспензії трет-бутилового естеру 79. 14-Ї(2-(4-фторфеніл)-ацетиламіно|-З-нітрофенілі-карбамінової кислоти (2,40г, б, 1бммоль) в метиленхлориді (бБмл) додавали трифтороцтову кислоту (бмл). Через 15 хвилин метиленхлорид випаровували і розчин, що залишився, переносили в насичений водний розчин Мансо з (200мл) при обробці ультразвуком. Осад відфільтрували, промивали водою і висушували у вакуумі з одержанням 1,70г вказаної в заголовку сполуки у вигляді червоно-коричневої твердої речовини. Вихід: 96,395. РХ/МС; р-2,25 (УФ, БІ 50) 89965, 100905. ТН яЯМР (ДМСО-йв): 3,59 (с, 2Н); 5,65 (шир, 2Н, МН»); 6,83 (дд, 1Н); 7,08 (д, 1Н); 7,15 (т, 2Н), 7,21 (д, 1Н); 7,32 (дд, 2Н); 9,91 (с, 1Н, МН).
Аналогічним чином одержували наступну сполуку: М-(4-Аміно-2-нітрофеніл)-3,3-диметилбутирамід
Вихід: б8Омг, 9395. РХ/МС (т/2) 293,43 (|Ме-Н-Месмі"); їв-2,29 (УФ, ЕІ. 50) 99,5965, 99195. "Н ЯМР (ДМСО-а,): 1,00 (с, 9Н); 2,12 (с, 2Н); 3,45 (шир, НоО МН»); 6,84 (дд, 1Н); 7,06 (д, 1Н); 7,14 (д, 1Н); 9,64 (с, 1Н, МН). сч
Одержання проміжних сполук загальної формули М (о)
М-14-(5-Хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-нітрофеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід
Розчин Н-(4-аміно-2-нітрофеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду (ЗОбмг, 1,0бммоль) і 5Б-хлор-2-тіофенкарбоксальдегіду (186бмг, 1,2екв.) в безводному етанолі (40мл) нагрівали при 7022 протягом «со зо ЗОхв. Одержаний розчин концентрували до невеликого об'єму (приблизно Змл) і гасили гептаном (15мл).
Коричневий кристалічний продукт відокремлювали фільтруванням з одержанням З5Омг проміжного іміну ре)
М-4-(5-хлортіофен-2-ілметилен)аміно|-2-нітрофеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду. Вихід: 79,290. То яМмеР Ге) (ДМСО-а: 3,71 (с, 2Н); 7,17 (т, 2Н); 7,29 (д, 1Н); 7,96 (дд, 2Н); 7,62 (д, 71Н); 7,63 (дд, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 8,83 (с, 1Н); 10,44 (с, 1н). Тверду речовину суспендували в метанолі (5мл), додавали МавньсмМ (20ОмгГг), Ф потім оцтову кислоту (2мл). Одержаний розчин перетворювався на суспензію. Через 15 хвилин її обробляли їч- водою (5Омл) і продукт відокремлювали фільтруванням з одержанням після висушування у вакуумі ЗЗОмг червоної твердої речовини. Вихід: 93,895. РХ/МС (т/2) 420 (МАНІ); їн-3,34 (УФ, ЕІ 50) 9795, 10095. "ЯН ЯМР (ДМСО-ав): 3,60 (с, 2Н); 4,45 (д, 2Н); 6,87 (т, 1ІН, МН); 6,93 (дд, 1Н); 6,94 (д, 1Н); 6,97 (д, 1Н); 7,11 « (д, 1Н); 7,14 (т, 2Н); 7,28 (д, 1Н); 7,32 (дд, 2Н); 9,98 (с, 1Н).
Аналогічним чином одержували з відповідного аніліну наступну сполуку: - с М-(4-((5-Хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-нітрофеніл)-3,3-диметилбутирамід ч Сирий проміжний імін виділяли випаровуванням і відновленням, як описано вище. Потім реакційну суміш -» упарювали до невеликого об'єму, обробляли насиченим водним розчином Мансо)» і етилацетатом і органічний шар випарювали. Залишок розчиняли в гарячому діізопропіловому етері, осаджували гептаном і фільтрували.
Вихід: 880мг, 87,695. РХ/МС (т/з2) 382,48 (МАНІ); (5-3,46 (УФ, ЕІ 50) 8896, 9190. і ТН яЯМР (ДМСО-йв): 0,99 (с, 9Н); 2,12 (с, 2Н); 4,45 (д, 2Н); 6,84 (т, ІН, МН); 6,92 (дд, 1Н); 6,94 (д,
Ге) 1Н); 6,97 (д, 1Н); 7,07 (д, 1Н); 7,19 (д, 1Н); 9,69 (с, 1Н).
Одержання проміжних сполук загальної формули ХІЇ
Фо Трет-бутиловий естер І4-(2-(4-фторфеніл)ацетиламіно|-3-нітрофеніл)-карбамінової кислоти б 20 До суспензії трет-бутилового естеру (4-аміно-3-нітрофеніл)-карбамінової кислоти (1,992г, 7,87ммоль) і
МансСоз (5,4г) у ацетонітрилі (2О0мл) додавали (4-фторфеніл)-ацетилхлорид (1,8мл, 1,Зекв.). Одержану що суспензію обробляли ультразвуком протягом 5 хвилин і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. її виливали у воду (200мл), обробляли ультразвуком протягом 5хв., фільтрували і промивали водою і гептаном. Одержаний залишок розчиняли в гарячому етилацетаті (ЗОмл), додавали насичений водний розчин 29 МансСоОз (5бмл) і одержану суміш гасили гептаном (200мл). Одержану суспензію обробляли ультразвуком (ФІ протягом 5 хвилин і фільтрували. Залишок промивали водою і гептаном і висушували у вакуумі з одержанням 7 2,А8г коричнево-жовтої твердої речовини. Вихід: 80,995. РХ/МС (т/з2) 412,54 (Ма-Ма!"), 453,58 (М-Месмама! ); ї0-3,33 (УФ, ЕІ ЗО) 9795, 100905. "ІН ЯМР (ДМСО-йв): 1,48 (с, 9Н); 3,66 (с, 2Н); 7,16 (т, 2Н), 7,34 (дд, 2Н); во 0754 (д, 1Н); 7,64 (дд, 1Н); 8,16 (д, 1Н); 9,79 (с, ТН, МН), 10,29 (с, 1Н,МН).
Аналогічним чином з використанням відповідного хлорангідриду кислоти одержували наступну сполуку:
Трет-бутиловий естер |4-(3,3-диметилбутирилсшіно)-3-нітрофеніл|-карбамінової кислоти
Реакційну суміш перемішували при 452 протягом 30 хвилин з надлишком трет-бутилацетилхлориду (Зекв.).
Сирий продукт виділяли після обробки сумішшю етилацетат-насичений водний розчин Мансо з і очищали 65 Ффлеш-хроматографією на 5іО» (50 г) з використанням суміші 10-1595 етилацетат-гептан як елюент. Вихід: 2,20г (78,696), жовта тверда речовина. РХ/МС (т/з) 415,58 (М-МесмаМа)"); Їв-3,31 (УФ, ЕІ 50) 99,596, 99,995, "Н ЯМР
(ДМСО-4в): 1,01 (с, 9Н); 1,49 (с, 9Н); 2,17 (с, 2Н); 7,43 (д, 2Н); 7,63 (дд, 71Н); 8,11 (д, 1Н); 9,77 (с, 1Н, МН); 10,01 (с, 1Н, МН).
Сполуки за винаходом
Кислотно-адитивні солі сполук за винаходом можна легко одержати за способами, відомими фахівцям в даній галузі.
Приклад 1 1а Етиловий естер 12-аміно-4-(5-фторбензофуран-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
Етиловий естер 14-К5-фторбензофуран-3-ілметил)аміно|-2-нітрофенілі-карбамінової кислоти /(4,50Гг, 7/0 12,1ммоль) розчиняли в абсолютному етанолі (14О0мл), до цього додавали 6М водний розчин НОСІ (З8мл) і порошкоподібне залізо (5,70г, 0,1Омоль). Червону суміш нагрівали при 609С до зникнення інтенсивного забарвлення (20хв.). Тверді частинки відфільтрували і етанол видаляли з фільтрату випаровуванням у вакуумі.
До залишку додавали водний аміак (насичений розчин), який потім екстрагували етилацетатом (З х1ООмл).
Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували (М95О)) і концентрували. у 75 вакуумі Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетат:гептан 1:1) з одержанням 2,70Ог (6695) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. Т. пл. 150-15192С. Розраховано для С8НівЕМаОз; С 62,96; Н 5,28; М 12,24. Знайдено: С 63,00; Н 5,38; М 12,13. РХ/МС (т/2) 344 (МН);
Ін-2,00хв. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 1,19 (т, ЗН); 4,03 (кв, 2Н); 4,26 (д, 2Н); 4,55 (с, 2Н, МН»); 5,79 (т, 1Н); 5,91 (дд, 1Н); 6,02 (д, 1Н, МН); 6,72 (д, 1Н); 7,13 (дт, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 7,95 (с, 1Н); 8,16 (шир, 1Н, МН).
Аналогічним чином одержували наступні сполуки і виділяли їх у вигляді кислотно-адитивних гідрохлоридних солей: 16 Етилового естеру 42-аміно-4-((5-метилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти дигідрохлорид
Осадження сирого продукту з етилацетату додаванням розчину соляної кислоти в діетиловому етері давало вказану в заголовку сполуку. с
Т. пл. 19022 (з розкладанням). Розраховано для С 45Н419Ма3О»5, 2НСЇ: С 47,00; Н 5,67; М 10,97. Знайдено: С Ге) 46,84; Н 5,86; М 11,10. РХ/МС (т/г2) 306 (МН); їв-1,77хв. "Н ЯМР (ДМСО-дв): 1,22 (т, ЗН); 2,37 (с, ЗН); 4,08 (кв, 2Н); 4,37 (с, 2Н); 6,64 (м, 1Н); 6,67 (дд, 1Н); 6,72 (д, 1Н); 6,86 (д, 1Н); 7,13 (д, 1Н); 8,93 (шир, 1Н, МН). 1с Єтилового естеру 42-аміно-4-((З-метилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти дигідрохлорид
Осадження сирого продукту з етилацетату додаванням розчину соляної кислоти в діетиловому етері давало ї-о 3о вказану в заголовку сполуку. (Се)
РХ/МС (т/г2) 306 (МН); їн-1,68хв. "Н ЯМР (СОСІ») (вільна основа): 1,25 (т, ЗН); 2,23 (с, ЗН); 3,78 (шир, с
ЗН); 4,13 (кв, 2Н); 4,32 (с, 2Н); 6,05-6,10 (м, 2Н'-МН); 6,82 (д, 1Н); 6,93 (д,Ш); 7,11 (д,1Н).
ІА Єтилового естеру 72-аміно-4-(тіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти дигідрохлорид (22) з Осадження сирого продукту з етанолу додаванням розчину соляної кислоти в діетиловому етері давало М вказану в заголовку сполуку.
Т. пл. 19590. Розраховано для С.445Н.47М5025, 2НСЇ: С 46,16; Н 5,26; М 11,54. Знайдено: С 46,34; Н 5,43; М 11,28. РХ/МС (т/2) 292 (МН); їн-1,58хв. "Н ЯМР (ДМСО-йдв): 1,22 (т, ЗН); 4,08 (кв, 2Н); 4,48 (с, 2Н); 6,71 (дд, 1Н); 6,79 (д, 1Н); 6,97 (дд, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,16 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 8,97 (шир, 1Н, МН). « 1е Етилового естеру 12-аміно-4-Ктіофен-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти дигідрохлорид шщ с Осадження сирого продукту з етилацетату додаванням розчину соляної кислоти в діетиловому етері давало . вказану в заголовку сполуку. и? Т. пл. 196-1972С. Розраховано для С 44Н.47Ма3О25, 2НСЇІ: С 46,16; Н 5,26; М 11,54. Знайдено: С 46,23; Н 5,47; М 11,30. РХ/МС (т/2) 292 (МН); їд-1,54хв. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,21 (т, ЗН); 4,08 (кв, 2Н); 4,29 (с, 2Н); 6,66 (дд, 1Н); 6,73 (д, 1Н); 7,14 (дд, 1Н); 7,16 (д, 1Н); 7,45 (м, 1Н); 7,51 (дд, 1Н); 8,86 (шир, 1Н, МН). -і Ії Єтилового естеру 2-аміно-4-((бензо|рІгіофен-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти дигідрохлорид с Осадження сирого продукту з етилацетату додаванням розчину соляної кислоти в діетиловому етері давало вказану в заголовку сполуку.
Ге) Т. пл. 213-2149б. Розраховано для Су8Но4МаСі»О25: С 51,68; Н 4,95; М 10,05. Знайдено: С 51,88; Н 5,35; М
Ф 50 9,95. РХ/МС (т/2) 342,2 (МН); їн-2,08хв. "Н ЯМР (ДМСО-7): 1,22 (т, ЗН); 4,08 (кв, 2Н); 4,53 (с, 2Н); 6,81 (дд, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 7,19 (д, 1Н); 7,41 (м, 2Н); 7,70 (с, 1Н); 7,98 (м, 2Н); 8,97 (шир, 1Н, МН). ії; Приклад 2 2а Етиловий естер (2-аміно-4-Ч4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметил|іаміно)феніл)-карбамінової кислоти 29 Суспензію 4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3З-метилтіофен-2-карбальдегіду (З01мг, 1,00ммоль) і етилового естеру
ГФ! (4-аміно-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти (293мг, 1,3б0ммоль) в абсолютному етанолі (1Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20 годин в атмосфері М 5. Після охолоджування утвореного іміну о оранжево-червоного кольору, його збирали фільтруванням і висушували у вакуумі з одержанням сирого продукту (312мг, 6190), який суспендували в суміші метанол:оцтова кислота 10:11 (1О0мл). Додавали Ммавн зем 60 (0,19г, З, Оммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім додавали ще порцію
Ммавнзем (0,19г, З, Оммоль) і ще через 1 годину додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (20мл).
Утворений амін - тверду речовину червоного кольору - збирали фільтруванням і висушували у вакуумі з одержанням сирого продукту (293мг, 94905), який суспендували в абсолютному етанолі (1Омл). До цього додавали 6М НОЇ (1,1мл, 6б,бммоль) і порошкоподібне залізо (193мг, 3,4бммоль) і суміш червоного кольору нагрівали до бо в0оС, поки червоне забарвлення не переходило в жовте, приблизно протягом 10-20хв. Суміш виливали в насичений водний розчин бікарбонату натрію (5Омл) і ЕЮАс (5Омл), одержану суміш фільтрували, фази розділяли і потім водну фазу екстрагували ЕІЮАс (2 х5Омл). Об'єднані органічні фази висушували (Ма»зО,) і розчинник випаровували у вакуумі. Продукт виділяли хроматографією на силікагелі на системі РіазиМазвіег з використанням як елюенту суміші гептан/етилацетат (елюювання в лінійному градієнті, як правило, від 8:2 до 1:11). Об'єднували фракції, що містили продукт, і випарювали у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (21Змг, 7895). РХ/МС (т/2)-480,1 (МН 7); розраховано для
С.4НозСІМ3О452: 480,0813; їн-2,35хв.; чистота за даними УФ-аналізу-72,490, чистота за ЕІ! 5-86,5905. ТН яЯМР (ДМСО-йв): 1,19 (шир, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 4,02 (кв, У-6,9ГцЦ, 2Н), 4,23 (д, У-61ГцЦ, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 5,81 70 (дд, 9-24, 8,5Гц, 1), 5,91-595 (м, 2Н), 6,72 (шир д, 9У-6,6Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-8,5Гц, 2Н), 7,90 (д, уУ-8,5ГЦ, 2Н), 8,15 (шир, 1Н), 8,31 (с, 1Н).
Аналогічним чином одержували наступні сполуки: 26 Етиловий естер /2-аміно-4-((З-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
Вихід: 76965. РХ/МС (т/2)-326,0 (МАН), розраховано для С /Н.7СІМ3025: 326,0725; ін-1,95хв., чистота за даними УФ-аналізу-85,890; чистота за ЕЇ! 5-98,1905. ТН яЯМР (ДМСО-ав): 1,19 (шир, ЗН), 4,03 (кв, 9У-7ГцЦ, 2), 4,30 (д, 9-6 1Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 5,83 (дд, 9-24, 8,5ГЦ, 1Н), 5,93-5,97 (м, 2Н), 6,73 (шир д,
У-7,1ГЦ, 1Н), 6,99 (д, У-5,2ГцЦ, 1Н), 7,48 (д, У-5,2ГцЦ, 1Н), 8,16 (шир, 1Н). 2с Етиловий естер 42-аміно-4-(4-бром-3-метокситіофен-2-ілметил)амгно|феніл)-карбамінової кислоти
Вихід: 6695. РХ/МС (т/2)-402,0 (М-Н"), розраховано для С «5НлоВгМаО35: 400,0325 (10095), 402,0310 (97,396); (8-1,97хв., чистота за даними УФ-аналізу-87,990; чистота за ЕІ! 5-98,2905. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 1,20 (шир, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 4,03 (кв, У-6,9ГЦц, 2Н), 4,32 (д, 9У-6,1ГЦ, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 5,84-5,89 (м, 2Н), 5,97 (д, 9-2,4ГЦ, 1Н), 6,74 (шир, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,17 (шир, 1Н). 24 Етиловий естер 42-аміно-4-(б-хлор-3-метоксибензо|б)гіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти с
Вихід: 6095. РХ/МС (т/2)-405,3 (М.-Н"), розраховано для С ч19Н24СІМ3О385: 406,0987; їн-2,39хв., чистота за даними УФ-аналізу-95,095; чистота за Е! 5-99,6905. ТН яЯМР (ДМСО-ав): 1,19 (шир, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,02 о (кв, У-7,1Гц, 2Н), 4,43 (д, 9У-61Гц, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 590 (дд, 9У-2,4, 8,5ГЦ, 1Н), 5,96 (т, 9У-5,9Гц, 1Н), 6,00 (д, 9У-2,8Гц, 1Н), 6,73 (шир д, 9У-6б6бГуц, 1Н), 7,39 (дд, 9У-1,9, 8,5Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 7,98 (д, 9-1,9ГЦ, 1Н), 8,15 (шир, 1Н). (Се) 2е Етиловий естер /2-аміно-4-(5-диметиламінобензо|рІгіофен-3-ілметил) аміно) феніл)-карбамінової кислоти со
Вихід: 1395. РХ/МС (т/2)-385,0 (М-Н"), розраховано для С 20Но5МО»8: 385,1693; їв-1,29хв., чистота за даними УФ-аналізу-87,890; чистота за Е! 5-93,590. ТН яЯМР (ДМСО-йав): 1,19 (шир, ЗН), 2,94 (с, 6Н), 4,02 ісе) (кв, У-6,9ГцЦ, 2Н), 4,34 (д, 9У-5,7ГЦ, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 5,81 (т, 9-5,9ГЦ, 1Н), 5,93 (дд, 9-24, 8,5ГцЦ, 1Н), о 6,03 (д, 9У-2,4Гц, 1Н), 6,72 (шир, 1Н), 6,95 (дд, 9У-2,4, 9,0Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-2,4Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,71
Зо (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 8,15 (шир, 1Н). - 2 Етиловоий естер 12-аміно-4-(5-диметиламіно-3-метилбензо|б|тіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбаміновоїкислоти
Вихід: 3695. РХ/МС (т/2)-399,2 (МН), розраховано для С 24Н27М.О»28: 399,1849; їв-1,31хв., чистота за « даними УФ-аналізу-98,495; чистота за ЕІ! 5-99,4905. ІН яЯМР (ДМСО-ав): 1,19 (шир, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,93 (с, -о 70 6Н), 4,02 (кв, У-6,9ГцЦ, 2Н), 4,37 (д, 9У-5,7ГЦ, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 5,86 (дд, 9-2,4, 8,5ГЦ, 1Н), 5,89 (т, с -6,6ГЦ, 1Н), 5,96 (д, 9У-2,4Гц, 1Н), 6,71 (шир, 1Н), 6,84-6,89 (м, 2Н), 7,58 (д, У-8,5ГцЦ, 1Н), 8,16 (шир, 1Н). з Приклад З
За Етиловий естер 12-аміно-4-(5-метилтіофен-2-ілметил)-(метил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
Суміш 5-метил-2-тіофенкарбоксальдегіду (108мкл, 1,00ммоль), етилового естеру 75 (4-аміно-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти (225мг, 1,00ммоль) і Атрбегійе ІКС-84 (1Омг) у о-ксилолі (4мл) ї кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері Аг протягом 5 годин. Леткі речовини видаляли (Се) випаровуванням у вакуумі та залишок розчиняли в ацетонітрилі (бмл). До одержаного розчину додавали
Ммавнзсм (0,25г, 4,О0ммоль), потім НОАс (5 крапель). Після перемішування протягом 5 хвилин розчин ставав
Ф темно-червоним. Додавали формальдегід (3795 розчин у воді, О,89мл, 12ммоль) і перемішування продовжували (є) 50 протягом 30 хвилин при періодичному додаванні НОАс. Реакційну суміш випарювали до сухого стану у вакуумі і залишок розподіляли між насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і ЕЮАс (5Омл). Водну фазу
Фо екстрагували ЕЮАс (5Омл) і об'єднані органічні шари висушували (Ма»ЗО)) і розчинники випаровували у вакуумі. Потім залишок розчиняли в етанолі (ЛОмл). Додавали 6 М водний розчин НОСІ (2,О0мл, 12ммоль) і порошкоподібне залізо (0,34г, б,)Оммоль) і суміш червоного кольору нагрівали при 609С, поки червоне забарвлення не переходило в жовте, приблизно протягом 15хв. Суміш виливали в насичений водний розчин
ГФ) бікарбонату натрію (5Омл) і ЕЮАс (5Омл), одержану суміш фільтрували, розділяли фази і потім водну фазу
ГФ екстрагували ЕЮАс (2х5Омл). Об'єднані органічні шари висушували (Ма»зО)) і розчинники випаровували у вакуумі. Продукт очищали хроматографією на силікагелі на системі РіазпиМазіег з використанням як елюенту во суміші гептан/етилацетат (елюювання в лінійному градієнті, як правило, від 8:2 до 1:1). Об'єднували фракції, що містили продукт, і випарювали у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (145мг, 4595 в цілому). РХ/МС (т/2)-319,9 (МАН"), розраховано для С46Но2М30»25: 320,1427; іІ8-1,80хв., чистота за даними УФ-аналізу-98,495; чистота за ЕІ! 5-97,290. "ІН ЯМР (СОСІв): 1,29 (т, 9У-71,
ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 3,76 (шир, 2Н), 4,19 (кв, 9У-7,1Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 6,02 (шир, 1Н), 6,17 65 (д,уУ-2,8Гц, 1Н), 6,25 (дд, У-2,8, 8,5Гц, 1Н), 6,53-6,58 (м, 1Н), 6,66 (д, У-3,9ГцЦ, 1Н), 6,98 (д, У-8,5Гц, 1Н).
Аналогічним чином одержували наступну сполуку:
Зр Етиловий естер 42-аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)-(метил)-аміно|феніл)-карбамінової кислоти
Вихід: 34965. РХ/МС (т/2)-340,0 (МН), розраховано для С45НоСІМаО»5: 340,0881; їр-2,14хв., чистота за даними УфФ-аналізу-82,390; чистота за ЕІ! 5-90,2905. "ІН ЯМР (СОС): 1,29 (т, 9-68, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 3,78 (шир, 2Н), 4,20 (кв, 9У-7,2Гц, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 6,05 (шир, 1Н), 6,16 (д, 9У-24ГЦ, 71Н), 6,24 (дд, 9-24, 8,5ГЦ, 1Н), 6,73 (д, У-3,8ГцЦ, 1Н), 6,99 (д, У-8,5ГцЦ, 1Н).
Аналогічним чином одержували наступну сполуку, за винятком того, що замість формальдегіду використовували ацетальдегід:
Зс Етиловий естер 42-аміно-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)-(етил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
Вихід: 12965. РХ/МС (т/2)-353,9 (МАН"), розраховано для С .6НоСІМаО»5: 354,1038; ї6-2,02хв., чистота за даними УФ-аналізу-97,590; чистота за ЕІ! 5-99,0905. ІН яЯМР (СОСІ8): 1,16 (т, 9-71, ЗН), 1,29 (т, 9-68, ЗН), 3,36 (кв, 9У-7,1ГЦ, 2Н), 3,76 (шир, 2Н), 4,19 (кв, 9У-7,2ГЦ, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 6,05 (шир, 1Н), 6,13 (д, 3-2,А4ГЦ, 1Н), 6,19 (дд, У-2,4, 9,0ГцЦ, 1Н), 6,73 (д, 9У-3,8Гцу, 1Н), 6,96 (д, У-8,0Гц, 1Н).
Аналогічним чином одержували наступну сполуку, за винятком того, що не виконували додавання 72 формальдегіду:
За Етиловий естер 12-аміно-4-(5-фтортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
Вихід: 6595 (2596 після проведення очищення препарат. РХ/МС для видалення нефторованих побічних продуктів). РХ/МС (т/2)-310,2 (М.--Н"), розраховано для С45Н.7ЕМ»50»5: 310,1020; їр-1,76бхв., чистота за даними
УФ-аналізу-96,690; чистота за ЕЕ! 5-83,490. ТН яЯМР (СОС): 1,29 (шир, ЗН), 3,82 (шир, 2Н), 4,19 (кв,
У-7,2ГЦ, 2Н), 4,31 (д, У-2,0Гц, 2Н), 6,05 (шир, 1Н), 6,09 (д, 9У-8,0ГЦ, 1Н), 6,29 (дд, 9У-1,5, 3,8Гц, 1Н), 6,58 (т, У - 3,5ГЦ, 1Н), 6,94 (д, У-8,0Гц, 1Н).
Приклад 4 4а Етиловий естер /2-аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
Розчин 5-хлортіофен-2-карбальдегіду (240мкл, 111мкмоль, 463мм в 1,2-дихлоретані) додавали до розчину с етилового естеру 4-аміно-2-нітрофенілкарбамінової кислоти (240мкл, 111мкмоль, 463мм в 1,2-дихлоретані). (У
Додавали триацетоксиборогідрид натрію (118мг, 555мкмоль) і одержану суміш перемішували протягом 3,5 годин при 402С. Суміші давали охолодитися до кімнатної температури і додавали воду (10Омкл). Суміш фільтрували крізь силікагель (500мг) і колонку промивали 1,2-дихлоретаном (Змл). Об'єднані органічні фази випарювали до с 20 сухого стану у вакуумі. Одержану тверду речовину розчиняли в етанолі (Змл). До однієї третини одержаного розчину (мл) додавали залізо (19У9мг) з подальшим додаванням водного розчину соляної кислоти (Убмкл, б6М (Се) розчин). Одержану суміш поміщали в ультразвукову баню на 10хв. Потім додавали насичений водний розчин с бікарбонату натрію (2мл). Суміш екстрагували етилацетатом (Змл). Органічну фазу промивали водою (Змл) і насиченим розчином солі (Змл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали до сухогостануу Ф) з вакуумі. Одержаний продукт розчиняли в 190мкл диметилсульфоксиду і піддавали очищенню препаративною М
РХ-МОС. Одержаний розчин випарювали до сухого стану у вакуумі. Вихід (б,8мг, 5690). РХ/МС (т/2) (МЕН)" 326,1; КТ-1,90 (УФ, ЕІ 50) 9290, 99905.
Аналогічним чином одержували наступні сполуки: 4р Етиловий естер 42-аміно-4-(5-(бромтіофен-2-ілметил)-аміно|феніл)-карбамінової кислоти « 20 РХ/МС (т/г2) (МН) 371,9; КЕТ-1,94 (УФ, ЕІ 50) 8996, 9890. 2 с 4с Етиловий естер 42-аміно-4-К4-(бромтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти й РХ/МС (т/2) (М-Н)" 372,0; БТ-1,96 (УФ, ЕІ 50) 7696, 100965. «» 4а Етиловий естер 42-аміно-4-((5-етилтіофен-2-ілметил)амгно|феніл)-карбамінової кислоти
РХ/МС (т/г2) (МН) 320,1; КЕТ-1,90 (УФ, ЕІ 50) 72905, 9690. 4с Етиловий естер 12-аміно-4-(бензо|б)|гіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти -і РХ/МС (т/г2) (МН)" 342,1; КТ-2,06 (УФ, ЕІ 50) 7596, 10095. с 4ї Етиловий естер 42-аміно-4-(5-фенілтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
РХ/МС (т/2) (М--Н)" 368,2; БТ-2,21 (УФ, ЕІ 50) 9096, 99965. (22) Приклад 5 б 20 Ба Пропіловий естер 12-аміно-4-(бензо|б|гіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
Бензо|БІгіофен-2-карбальдегід (1,3бг, 8,3вммоль) додавали до розчину пропілового естеру 0 (4-аміно-2-нітрофеніл)-карбамінової кислоти (2,00г, 8,3бммоль) в ацетонітрилі (1Омл). Суміш нагрівали до 1602 протягом 2 хвилин в герметично закритому 20мл флаконі для обробки в мікрохвильовій печі. Після охолоджування додавали Мавн зсСМ (1,06бг, 16б,/7ммоль) і АСОН (48мкл, О,в4ммоль) і суміш перемішували 252 протягом 30 хвилин при 25 2С. Додавали суміш вода/насичений розчин солі (1:1,100мл) і екстрагували
ГФ) етилацетатом (Зх1О0Омл). Органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у т вакуумі. Неочищену проміжну сполуку очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетатхептан 1:9) і випарювали до сухого стану. Потім проміжну сполуку розчиняли в тетрагідрофурані (20мл) і додавали Ма»52О, (3,67г, 21ммоль), розчинений у воді (5Омл). Одержану суміш перемішували при 402 60 протягом 5 годин в атмосфері аргону. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3 х1ООмл), об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією (елюент: суміш етилацетат:гептан 1:1) давало 0,Зг (1095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. РХ/МС (т/2) 356 (МАНІ); ЕТ-2,45хв. "Н ЯМР (СОСІв): 0,95 (т, ЗН); 1,67 (м, 2Н); в5 4,08 (т, 2Н); 4,55 (с, 2Н); 6,08 (д, 1Н); 6,13 (дд, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,27 (дт, 1Н); 7,32 (дт, 1Н); 7,68 (д, 1Н); 7,77 (д, 1Н).
Аналогічним чином одержували наступну сполуку: 50 Пропіловий естер /2-амто-4-((бензо|б|гіофен-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти
Вихід: 1695. РХ/МС (т/2) 356 (МАНІ); БТ-2,24хв. "Н ЯМР (СОСІв): 0,96 (т, ЗН); 1,68 (м, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 4,51 (с, 2Н); 6,12 (д, 1Н); 6,14 (дд, 71Н); 6,95 (д, 1Н); 7,36 (с, 1Н); 7,39 (дт, 1Н); 7,40 (дт, 1Н); 7,79 (дд, 1Н); 7,87 (дд, 1Н).
Приклад 6 ба М-(2-аміно-4-(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід
До перемішуваного розчину червоного кольору 70... М-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|-2-нітрофеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду (32Омг, О,762ммоль) в тетрагідрофурані (25мл) і оцтовій кислоті (8мл) періодично додавали порошкоподібний цинк (розмір частинок менше 1Омкм, 10 г) порціями протягом ЗОхв. Через 5 хвилин розчин ставав безбарвним. Одержану безбарвну суспензію фільтрували крізь шар 5іОо (10г) з використанням етилацетату як елюенту і одержаний розчин випарювали у вакуумі. Одержану тверду речовину розчиняли в суміші етилацетат/ацетон/трифтороцтова 75 Кислота (Змл/Змл/О,2мл), обробляли насиченим водним розчином Мансо з (5Омл) і гептаном (ЗОмл) і продукт відокремлювали фільтруванням з одержанням 280мг блідо-сірої твердої речовини. Вихід: 94,295. РХ/МС (ті/лз) 390,4 (ФМАНІ"); КТ-2,26 (УФ, ЕІ 50) 9996, 100965. "Н ЯМР (ДМСО-дв): 3,56 (с, 2Н); 4,28 (д, 2Н); 4,57 (с, 2Н, МН»); 5,87 (дд, 1Н); 5,98 (м, 2Н, МН та аром. Н); 6,74 (д, 1Н); 6,86 (д, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 7,13 (т, 2Н); 7,35 (дд, 2Н); 9,10 (с, 1Н).
Аналогічним чином одержували наступну сполуку з відповідної нітросполуки: бр. м-2-аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно)феніл)-3,3-диметилбутирамід
Після фільтрування крізь ЗіО» і випарювання продукт осаджували з біфазного розчину етилацетат/насичений водний МанНсСоО» (5мл/20мл) з гептаном (5Омл). Вихід: 580мг, 71,595. РХ/МС (т/2) 352,48 (МАНІ); ЕТ-2,16 (УФ,
ЕІ 50) 9695, 9995, "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 1,01 (с, 9Н), 2,11 (с, 2Н); 4,29 (д, 2Н); 4,54 (с, 2Н, МН»); 5,88 (дд, 1Н); СМ 5,97 (т, 1Н, МН); 5,99 (д, 1Н); 6,72 (д, 1Н); 6,87 (д, 1Н); 6,93 (д, 1Н); 8,82 (с, 1Н). г)
Тестування іп міго та іп мімо
Сполуки за винаходом тестували, і була показана їх дія на одній або більше моделей, представлених нижче:
Відносний потік через канал КСМО2
Клітини, що стабільно експресують потенціалозалежні канали КСМО2, висівали за день до здійснення со досліду та мітили ІВ). В день здійснення досліду клітини промивали буфером, що містить НВ55. Клітини (Те) заздалегідь інкубували з препаратом і включення ІК") стимулювали субмаксимальною концентрацією КСІ, яка дорівнювала 15мМ, в присутності препарату. Після відповідного інкубаційного періоду супернатант видаляли і і визначали радіоактивність на сцинтиляційному лічильнику (Тгісагь). Клітини лізували 2мм Маон і визначали Ге) кількість ЗВ. Розраховували відносний потік їч- (СРМупернатант/СРМ супернатант 7СРМ клітин)Сполуки«СР М супернатант/СР М супернатант ЖСРМ літин)ї5мм ксі) "100-100,
СРМ - імпульси за хвилину.
Значення ЕС 5о сполук за винаходом складає менше 20000НМ, в більшості випадків менше 2000ОНМ і у багатьох випадках менше 200нМ. Отже, сполуки за винаходом розглядаються як придатні для лікування « 20 захворювань, пов'язаних з калієвими каналами сімейства КСМО. з
Максимальний електрошок с Тест проводили на групах мишей-самців з використанням корнеальних електродів і дією прямокутних :з» електричних імпульсів силою 2бмА протягом 0О,4сек. для викликання судом, що проявляються в тонічних витягуваннях задніх кінцівок (М/аг еї аі. ЕрпПерзу Кезеагсі 1998, 30, 219-229).
Індуковані пілокарпіном судомні напади - Індуковані пілокарпіном судомні напади викликали внутрішньочеревинним введенням пілокарпіну в дозі 25Омг/кг групам мишей-самців і спостерігали за розвитком судомних нападів, що проявляються у втраті здібності іс) до зміни положення, протягом 30 хвилин |Зіагт еї аі. Рпнагтасоіоду Віоспетівігу апа Вепаміог 1993, 45, 321-325). б Електричний тест по встановленню судомного порогу
На групах мишей-самців застосовували модифікацію метода "більше-менше" |КітбраїЇ еї аїЇ. Кадіайоп б» Кезеагсп 1957, 1-12) для визначення середнього порогу індукування тонічного витягнення задніх кінцівок у
Ф відповідь на корнеальний електрошок. Перша миша з кожної групи одержувала електрошок силою 14мА (0,4сек., 50ГцЦ), а потім проводили спостереження за розвитком судомного нападу. Якщо судоми спостерігалися, то для наступної миші струм зменшували на 1мА, якщо судоми не спостерігалися, то струм збільшували на 1мА. Дану процедуру повторювали для всіх 15 мишей в дослідній групі.
Хімічний тест по встановленню судомного порогу (Ф) Визначали порогову дозу пентилентетразолу, необхідну для індукції клонічних судом при інфузії
ГІ пентилентетразолу з певною швидкістю (5мг/мл із швидкістю 0,5мл/хв.) в бічну хвостову вену мишей-самців |(МИиК еї а. У. Рпагтасу апа Ріпагтасоїіоду 1986, 38, 697-698). во Стимуляція мигдалика
Щурів піддавали оперативному втручанню з метою імплантації триполярних електродів в дорсолатеральний мигдалик. Після операції тваринам давали відновитися перед введенням групам щурів або тестовної сполуки в різних дозах, або носія сполук. Тварин стимулювали первинним порогом розряду післядії 725мМкА щодня протягом 3-5 тижнів і у кожному випадку реєстрували тяжкість судомних нападів, тривалість судомних нападів і 65 тривалість розряду післядії (Касіпе. ЕіІесігоепсерпаІодгарну апа Сіїпіса! Меигорпузіоїоду 1972, 32, 281-294).
Побічні ефекти
Побічні ефекти стосовно центральної нервової системи оцінювали при визначенні часу знаходження мишей на стрижні, що обертається |Сарасіо ей аі. Огид апа Спетіса! Тохісоїоду 1992, 15, 177-201), або при визначенні їх рухової активності за кількістю перетнутих інфрачервоних променів в дослідній клітці (М/аївоп еї аі. Меигорпаптасоіоду 1997, 36, 1369-1375). Гіпотермічну дію сполуки на внутрішню температуру тіла у тварин визначали ректальним зондом або імплантованим датчиком радіотелеметрії, здатними вимірювати температуру
ІКеепеу еї а). Рпузіоїоду апа Вепаміоиг 2001, 74, 177-184).
Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри сполуки визначали при внутрішньовенному або пероральному введенні щурам /о Зргадое Оамлеу та відборі проб крові протягом 20 годин. Концентрацію сполук в плазмі крові визначали за допомогою РХ/МС/МС.

Claims (25)

Формула винаходу о, ,
1. Похідні 1,2,4-триамінобензолу формули Ко рай ;() її сим ра чт Ї в" см де: о В' вибраний з групи, що складається з атома водню, С /в-алк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалю(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідроксі-С. в-алю(ен/ін)ілу і гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу; В? і Кк? незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С .4.в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу, іс), арилу, Сз.8-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, арил-С.-.в-алюк(ен/ін)ілу, ацилу, гідроксі-С-6-алюеен/ін)ілу. і со гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу; ВЗ вибраний з групи, що складається з атома водню, С 4.6-алю(ен/ін)ілу, Ся в-циклоалк(ен)ілу, арилу, ікс,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, арил-С. в-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, б зв арил-Са в-циклоалк(ен)ілу, Мово. с. в-алк(ені/ін)ілу, МА ов с в-циклоалк(ен)ілу і ча гідрокси-С. д-циклоалюк(ен)ілу; де ВО ї В" незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С.4.в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, « гідроксі-С 4 в-алк(ен/ін)ілу гідрокси-С з я-циклоалк(ен)ілу гідрокси-С з в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз д-циклоалюк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, нт») с ціано-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз в-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6б-алк(ен/ін)ілу, або ц ВО Її В разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, "» яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; Х являє собою СО або 505; 7 являє собою О або МЕ, де - В" вибраний з групи, що складається з атома водню, С 4в-алк(ен/н)ілу, Сз в-циклоалю(ен)ілу, со С. в-циклоалк(ен)іл-С 1. в-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С. в-алю(ен/ін)ілу і гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу; або о ВЗ ї В? разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми, кільце, утворене К З Її В ї атомом азоту, (о) необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С .в-алкК(ен/ін)ілу, арилу і Ф арилу-С.4 в-алк(ен/ін)ілу; а дорівнює 0 або 1; і М являє собою гетероарил формули ІІ або ПІ ; (І! ТВ пн (1) о Я т м РЕ (1) 60 Ох (Р де: 65 МУ являє собою О або 5; т дорівнює 0, 1, 2 або 3;
п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; р дорівнює 0 або 1; і кожний КО незалежно вибраний з групи, що складається з С 4 .6-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу, арилу, С д"циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, арил-С. в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, атома галогену, галоген-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сі. в-алюк(ен/ін)ілокси, -СО-МЕЗУВ, ціано, нітро, -МЕ "В 7; -8-К8, -50288, 50508; де 25 ї Вб незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6-алк(ен/ін)ілу,
С. в-циклоалк(ен)ілу, Сз-в-циклоалю(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу і арилу; то В" ії в" незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С /4.6-алк(ен/ін)ілу,
С. в-циклоалк(ен)ілу, Сз-в-циклоалюк(ен)іл-С. в-алю(ен/Ін)ілу, арилу і ацилу; і ві вибраний з групи, що складається з бо 4в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, 75 Са в-циклоалк(ен)іл-С. /алюк(ен/ін)ілу, арилу і -МАУВУ; де В ї КУ незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 4.в-алк(ен/ін)ілу, Сз д-циклоалк(ен)ілу і Сз я-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу; або їх фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, де КЕ! вибраний з групи, що складається з атома водню і С. в-алк(ен/ін)ілу.
3. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 і 2, де принаймні один із замісників 22182 являє собою атом водню.
4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, де обидва 2 ї 2 являють собою атоми водню.
5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-4, де Х являє собою СО.
6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де 4 дорівнює 0.
7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де 4 дорівнює 1, і 7 являє собою атом кисню. с
» 8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, де КЗ вибраний з групи, що складається з С 4 в-алю(ен/ін)ілу.:У/і (о) арил-С. в-алк(ен/ін)ілу.
9. Сполука за п. 8, де ЕЗ являє собою С. в-алю(ені/ін)іл.
10. Сполука за п. 8, де КЗ являє собою арил-С. в-алю(ен/ін)іл. (Те)
11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-10, де М/ являє собою атом кисню.
12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-11, де МУ являє собою атом сірки. о
13. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-12, де У має формулу ІІ. (Те)
14. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-12, де Х має формулу І.
15. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-14, де ХУ має формулу ІБ або ШЬ б (у , ; (ТБ) ча
У. 7 « Кар ; (ПВ) ше ші і- й ;» (вн дему, т, п, рі ВЗ є такими, як визначено вище.
16. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-14, де У має формулу Іс або Шс Ше , (Пс) З (22) бу 20 щу дня ; (Шс) ек (5 ' ;
М . (в, ГФ) дему, т, п, рі ВЗ є такими, як визначено вище. 7
17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16, де кожний ВЗ незалежно вибраний з групи, що складається з
С. д-алк(ен/ін)ілу, арилу, атома галогену, Су в-алік(ен/ін)ілокси, -МА "В", -50288. во
18. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-17, де вказана сполука вибрана з групи, що складається з: етилового естеру 42-аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)метиламіно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 42-аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 42-аміно-4-(5-метилтіофен-2-ілметил)метиламіно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 12-аміно-4-(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; 65 етилового естеру /2-аміно-4-((б-хлор-3-метоксибензо|БІгіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 12-аміно-4-(бензо|б|гіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти;
етилового естеру 42-аміно-4-((5-метилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл) -карбамінової кислоти; етилового естеру /2-аміно-4-(4-бром-3-метокситіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 12-аміно-4-(5-фенілтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 42-аміно-4-((З-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру (2-аміно-4-Ч4-«4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметилІіаміно)феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 42-аміно-4-((З-метилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 42-аміно-4-(5-фторбензофуран-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; 70 етилового естеру /2-аміно-4-(тіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 12-аміно-4-(4-бромтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 42-аміно-4-(5-етилтіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру /2-аміно-4-(тіофен-3З-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 42-аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)етиламіно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 12-аміно-4-(бензо|б|гіофен-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 42-аміно-4-((5-диметиламінобензо|бІгіофен-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 2-аміно-4-(5-диметиламіно-3-метилбензо|БІгіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; етилового естеру 12-аміно-4-(5-фтортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 42-аміно-4-І((бензо|б|Ігіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; пропілового естеру 42-аміно-4-І((бензо|бІгіофен-3-ілметил)аміно|феніл)-карбамінової кислоти; М-(2-аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду і М-(2-аміно-4-((5-хлортіофен-2-ілметил)аміно|феніл)-3,3-диметилбутираміду; і їх фармацевтично прийнятних солей. сч
19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-18 в терапевтично ефективній кількості разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами. і)
20. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-19 для виробництва фармацевтичного препарату для профілактики, лікування і/або пригнічення розладу центральної нервової системи.
21. Застосування за п. 20, яке відрізняється тим, що розлад центральної нервової системи вибраний з групи, Ге зо що складається з судомних нападів, таких як конвульсії, епілепсія та епілептичний статус.
22. Застосування за п. 21, яке відрізняється тим, що розлад центральної нервової системи вибраний з групи, ісе) що складається з невропатичних болів і мігрені, таких як алодинія, гіпералгічний біль, фантомний біль, Ге невропатичний біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, і невропатичний біль, пов'язаний з мігренню.
23. Застосування за п. 21, яке відрізняється тим, що розлад центральної нервової системи вибраний з групи, ме) з5 Що складається з тривожних розладів, таких як страх, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, ча обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад, гостра стресова реакція, розлад пристосовування, іпохондричні розлади, страх розлуки, агорафобія, специфічні фобії, тривожний розлад як наслідок загального хворобливого стану або тривожний розлад, викликаний хімічними речовинами. «
24. Застосування за п. 21, яке відрізняється тим, що розлад центральної нервової системи вибраний з групи, пу с що складається з нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, . розсіяний склероз, аміотрофічний бічний склероз, індуковані СНІДом енцефалопатії та інші пов'язані з и?» інфекціями енцефалопатії, викликані вірусами коревої краснухи, герпесвірусами, спірохетами і невідомими патогенами, хвороба Крейтцфельда-Якоба, хвороба Паркінсона, викликані травмою нейродегенерації.
25. Застосування за п. 21, яке відрізняється тим, що розлад центральної нервової системи вибраний з групи, -І що складається із станів гіперзбудження нейронів, таких як ті, що виникають при відміні препаратів, або таких, що викликані інтоксикацією. се) Ге» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 5о Мікросхем", 2007, М 10, 10.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ме, науки України. 42) Ф) іме) 60 б5
UAA200507206A 2002-12-27 2003-12-18 1,2,4-triaminobenzene derivatives suitable for the treatment of the central nervous system disorders UA79666C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200202012 2002-12-27
PCT/DK2003/000906 WO2004058739A1 (en) 2002-12-27 2003-12-18 1,2,4-triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79666C2 true UA79666C2 (en) 2007-07-10

Family

ID=35295526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200507206A UA79666C2 (en) 2002-12-27 2003-12-18 1,2,4-triaminobenzene derivatives suitable for the treatment of the central nervous system disorders

Country Status (17)

Country Link
KR (1) KR20050089862A (uk)
CN (1) CN100448867C (uk)
AR (1) AR042656A1 (uk)
BR (1) BR0317748A (uk)
CL (1) CL2003002748A1 (uk)
EA (1) EA008589B1 (uk)
HK (1) HK1088317A1 (uk)
IS (1) IS2649B (uk)
MY (1) MY139844A (uk)
NO (1) NO20053612L (uk)
PE (1) PE20041015A1 (uk)
PL (1) PL377221A1 (uk)
SI (1) SI1578740T1 (uk)
TW (1) TWI325414B (uk)
UA (1) UA79666C2 (uk)
UY (1) UY28151A1 (uk)
ZA (1) ZA200504565B (uk)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE19539861A1 (de) * 1995-10-26 1997-04-30 Asta Medica Ag Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
GB9915414D0 (en) * 1999-07-01 1999-09-01 Glaxo Group Ltd Medical use
US6117900A (en) * 1999-09-27 2000-09-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain
US6589986B2 (en) * 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders

Also Published As

Publication number Publication date
BR0317748A (pt) 2005-11-22
AR042656A1 (es) 2005-06-29
PE20041015A1 (es) 2005-01-08
HK1088317A1 (en) 2006-11-03
IS2649B (is) 2010-08-15
EA008589B1 (ru) 2007-06-29
ZA200504565B (en) 2006-08-30
PL377221A1 (pl) 2006-01-23
EA200501053A1 (ru) 2005-12-29
TWI325414B (en) 2010-06-01
CL2003002748A1 (es) 2005-04-08
SI1578740T1 (sl) 2007-08-31
CN100448867C (zh) 2009-01-07
IS7856A (is) 2005-05-23
MY139844A (en) 2009-11-30
UY28151A1 (es) 2004-07-30
NO20053612L (no) 2005-09-23
TW200413280A (en) 2004-08-01
CN1732162A (zh) 2006-02-08
NO20053612D0 (no) 2005-07-25
KR20050089862A (ko) 2005-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI703154B (zh) 作為鈉通道調節劑之吡啶酮醯胺之前藥
RU2681211C2 (ru) (гетеро)арилциклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
EP1697308B1 (en) Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CN114945566A (zh) 作为钠通道调节剂的取代四氢呋喃
JP2021038263A (ja) 治療上活性な化合物およびそれらの使用方法
JP2006526590A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
JP2000516955A (ja) 置換環状アミンメタロプロテアーゼ阻害剤
JP2015523369A (ja) Ｎ置換ベンズアミド及びその使用方法
CN104136442A (zh) 作为离子通道调节剂的吡喃-螺环哌啶酰胺类
KR20060128004A (ko) 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체
EP3807261B1 (en) Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
JP2009514802A (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
EA025635B1 (ru) Производные имидазопиридазина в качестве модуляторов gabaa рецепторов
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
MX2012014131A (es) Compuestos heterociclicos de benzodioxol o benzodioxepina como inhibidores de fosfodiesterasa.
JPH02290841A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP4396179A1 (en) Indole compounds and methods of use
CA2992410A1 (en) Hydroxytriazine compounds and pharmaceutical use thereof
CN101341150A (zh) 硝基咪唑化合物
CN112513011B (zh) 苯衍生物
TW201726651A (zh) ２，３，４，５－四氫吡啶－６－胺衍生物
KR102121680B1 (ko) 설파메이트 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
KR20050106421A (ko) 카르복실산 화합물
WO2004011470A1 (ja) フロイソキノリン誘導体およびその用途
UA81799C2 (uk) Заміщені похідні аніліну