MX2012014131A - Compuestos heterociclicos de benzodioxol o benzodioxepina como inhibidores de fosfodiesterasa. - Google Patents

Compuestos heterociclicos de benzodioxol o benzodioxepina como inhibidores de fosfodiesterasa.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en donde cada uno de m y n es independientemente O o 1; R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, -S(O)- y -S(O)2-; R3 es -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -SCHF2 o -SCF3 X es un enlace, -CH2-, o -NH-; A es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, opcionalmente substituido con uno o más, de los mismos substituyentes o unos diferentes seleccionados de R4 y R4 es hidrógeno, amino, tioxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, oxo, tia, o hidroxi, o las sales, hidratos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, que se ha encontrado que exhiben actividad inhibidora de PDE4, y pueden ser útiles por lo tanto en el tratamiento de las enfermedades y trastornos inflamatorios.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS DE BENZODIOXOL O BENZODIOXEPINA COMO INHHIBIDORES DE FOSFÓDIESTERASA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos con actividad inhibidora de la fosfodiesterasa, así como a su uso como agentes terapéuticos en el tratamiento de las enfermedades y trastornos inflamatorios.
Antecedentes de la Invención Las fosfodiesterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis del AMP cíclico y/o GMP cíclico en las células hasta. 5-AMP y 5-GMP, respectivamente, y como tales las mismas son críticas para la regulación celular de los niveles de cAMP o de cGMP. De las 11 fosfodiesterasas identificadas hasta ahora, la fosfodiesterasa (PDE) 4, PDE7 y PDE8 son selectivas hacia cAMP. La PDE4 es el modulador más importante de la cAMP expresada en las células inmunológicas e inflamatorias tales como los neutrófilos, los macrófagos y los linfocitos T (Z. Huang y J. A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262) . Debido a que el cAMP es un mensajero secundario clave en la modulación de las respuestas inflamatorias, la PDE4 se ha encontrado que regula las respuestas inflamatorias de las células inflamatorias por la modulación de las citoquinas proinfiamatorias tales como TNFa, IL-2, IFN-?, GM-CSF y LTB4. La inhibición de PDE4 hasta REF.237532 ahora ha llegado a ser un objetivo atractivo para la terapia de las enfermedades inflamatorias tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), la artritis reumatoide, la dermatitis atópica, la enfermedad de Crohn, etc. (M. D. ;Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22) , 2005, pp. 1503-1519) . Debido a que los pacientes con dermatitis atópica (AD, por sus siglas en inglés) tienen una actividad de PDE incrementada, la inhibición de PDE4 también podría parecer que va a ser un tratamiento viable de la AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).
La familia de los genes de PDE4 consiste al menos de cuatro genes, A, B, C y D, que tienen un grado elevado de homología (V. Boswell Smith y D. Spina, Curr. Opinión Investig, Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Las cuatro formas de la PDE4 son expresadas de manera diferente en los tejidos y los tipos de las células diferentes. Por consiguiente, PDE4B es expresado predominantemente en los monocitos y los neutrófilos, pero no en las células de la corteza y epiteliales, mientras que PDE4D es expresado en las células de los pulmones, de la corteza,' del cerebelo y de las células T (C. Kroegel y M. Foerster, Exp. Opinión Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Se he especulado que la inhibición de PDE4 en el cerebro está asociada con los efectos adversos encontrados cuando ' se administran los inhibidores de PDE4 clínicamente, principalmente las náuseas y el vómito, mientras que la inhibición de PDE4B está asociada con los efectos antiinflamatorios (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp . 167-175) . Sin embargo, los inhibidores de la PDE desarrollados hasta ahora no se cree que sean específicos para ninguna de las cuatro isoformas de PDE .
Los numerosos inhibidores de · PDE4 han sido estudiados para verificar su efecto terapéutico sobre las enfermedades inflamatorias, principalmente el asma, la enfermedad inflamatoria del intestino y COPD. La primera de estas, la teofilina, es un inhibidor de la fosfodiesterasa, no selectivo, débil, utilizado en el tratamiento de las enfermedades respiratorias tales como el asma y COPD. El tratamiento con teofilina puede ocasionar, sin embargo, efectos adversos tanto leves como severos, por ejemplo arritmia y convulsiones, la restricción de la utilidad clínica de la teofilina (Kroegel y Foerster, supra) . Debido a que la fosfodiesterasa ha permanecido como un objetivo atractivo para la terapia antiinflamatoria, varios otros inhibidores de PDE4 más selectivos han sido desarrollados e investigados en un medio ambiente clínico. El desarrollo clínico de muchos de los inhibidores de PDE4 de la primera generación tales como rolipram se descontinuaron debido a efectos secundarios limitativos de la dosis, principalmente náuseas y vómito. Los inhibidores de PDE4 de la segunda generación con efectos adversos aparentemente menos pronunciados, están actualmente en ensayos clínicos (Houslay, supra) .
Los inhibidores de PDE-4 recientemente desarrollados son descritos por ejemplo en EP 0771794 y EP 0943613. WO 96/31476 describe las 3 , 5-dicloropiridinas 4-substituidas , estructuralmente diferentes, que son inhibidores de la fosfodiesterasa de AMP cíclica.
WO 2008/104175 describe compuestos de 3,5-dicloropiridinas 4 -substituidas en donde el substituyente comprende un sistema de anillo heterocíclico de espiro benzodioxol o benzodioxepina. Estos compuestos se describe que van a ser inhibidores de PDE4 , y están propuestos para la administración tópica cuando ellos son sometidos a degradación cuando son administrados oralmente.
Una revisión de los ensayos preclínicos y clínicos con los inhibidores de PDE selectivos, incluyendo inhibidores tales como los que se tienen como objetivo para el tratamiento de la dermatitis atópica y la psoriasis, estuvieron recientemente en Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26.
Existe una necesidad continua de desarrollar nuevos inhibidores de PDE4 que tengan una ventana terapéutica más favorable, es decir menos efectos adversos durante la administración oral, mientras que se retenga su efecto antiinflamatorio terapéutico.
Breve Descripción de la Invención Los inventores han encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora de PDE4 durante la administración oral pueden ser útiles como agentes terapéuticos para tratamientos sistémicos de las enfermedades alérgicas inflamatorias tales como el asma bronquial, COPD, rinitis alérgica, y nefritis; enfermedades autoinmunológicas tales como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, y lupus eritematoso sistémico; las enfermedades del sistema nervioso central tales como la depresión, amnesia y demencia; organopatía asociada con reflujo isquémico provocado por insuficiencia cardiaca, fallo cardiovascular, y enfermedades cerebrovasculares , y semejantes; diabetes resistente a la insulina; heridas; y otras enfermedades en donde la inflamación desempeña una parte en la etiología o el progreso de la enfermedad. ; Los compuestos de la presiente invención también pueden ser benéficos en la prevención, el tratamiento o la mejora de una variedad de enfermedades, tales como enfermedades o trastornos dermatológicos, tales como los trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios y en particular la psoriasis, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroides, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, urticaria, prurito, y eccema .
En consecuencia, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I i en donde cada m y n es independientemente 0 o 1; Ri y R2/ junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, -S(O)- y -S(0)2-; R3 es -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -SCHF2 o -SCF3 ; X es un enlace, -CH2-, o -NH- ; A es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heteroarilo, , heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, opcionalmente substituido con uno o más, de los mismos substituyentes o unos diferentes seleccionados de R4; y R4 es hidrógeno, amino, tioxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, oxo, tia, o hidroxi; o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de una estructura química semejante ya son conocidos de WO 2008/104175. Estos compuestos ya se sabe generalmente que van a ser metabolizados e inactivados rápidamente durante la administración sistémica/oral debido a que el grupo metoxi (R3 = OCH3) es segmentado hasta un grupo hidroxilo (R3 = OH) como se muestra en el ejemplo 15. Sin embargo, en los compuestos de esta invención, el metabolismo de R3 y por consiguiente la inactivación, es reducido substancialmente . Así, por ejemplo cuando A es 3 , 5-dicloropiridina, los compuestos de la fórmula lia son metabolizados hasta el N-óxido activo y más estable metabólicamente (Ilb) y cuando A es el 3,5-dicloropiridin-N-óxido, los compuestos son generalmente estables metabólicamente haciendo a los compuestos adecuados para la administración sistémica, en particular oral - cotéjese el ejemplo 15.
En otro aspecto, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general I para su uso en terapia.
Descripción Detallada de la Invención D finiciones El término "radical de hidrocarburos" está propuesto para indicar un radical que contiene solamente átomos de carbono y de hidrógeno, el mismo puede contener uno o más dobles y/o triples enlaces de carbono-carbono, y el mismo puede comprender porciones cíclicas en combinación con las porciones ramificadas o lineales. El hidrocarburo comprende 1-20 átomos de carbono, y preferentemente comprende 1-12, por ejemplo 1-6, por ejemplo 1-4, por ejemplo 1-3, por ejemplo 1-2 átomos de carbono. El término incluye alquilo, alquenilo, cicloalquilo , cicloalquenilo, alquinilo y arilo, arilalquilo.
El término "arilo" está propuesto para indicar un radical de anillos carbocíclicos aromáticos que comprenden 6-20 átomos de carbono, tales como 6-14 átomos de carbono, preferentemente 6-10 átomos de carbono, en particular anillos de 5 o 6 elementos, opcionalmente anillos carbocíclicos fusionados con al menos un anillo aromático, tal como fenilo, naftilo, indenilo e indanilo.
El término "heteroarilo" está propuesto para indicar los radicales de los anillos aromáticos heterocíclicos que comprenden 1-6 heteroátomos (seleccionados de O, N y S) y 1-20 átomos de carbono, tales como 1-5 heteroátomos y 1-10 átomos de carbono, tales como 1-5 heteroátomos y 1-6 átomos de carbono, tales como 1-5 heteroátomos y 1-3 átomos de carbono, en particular anillos de 5 o 6 elementos con 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, u opcionalmente anillos bicíclicos fusionados con 1,4-heteroátomos , y en donde al menos un anillo es aromático, por ejemplo piridilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirazinilo, isotiazolilo, bencimidazolilo y benzofuranilo .
En el presente contexto, el término "alquilo" está propuesto para indicar el radical obtenido cuando un átomo de hidrógeno es removido de un hidrocarburo. El alquilo comprende 1-20, preferentemente 1-12, tal como 1-6, tal como 1-4 átomos de carbono. El término incluye las subclases normales de (n-alquilo) , alquilo secundario o terciario, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec. -butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.
El término "cicloalquilo" está propuesto para indicar un radical de cicloalcano saturado que comprende 3-20 átomos de carbono, preferentemente 3-10 átomos de carbono, en particular 3-8 átomos de carbono, tal como 3-6 átomos de carbono, incluyendo anillos bicíclicos fusionados, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo .
El término "heterocicloalquilo" está propuesto para indicar un radical de cicloalcano como se describió anteriormente, en donde uno o más átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos , que comprenden 1-19 átomos de carbono, por ejemplo 2-4 átomos de carbono, que comprenden adicionalmente 1-6 heteroátomos, preferentemente 1, 2, o 3 heteroátomos, seleccionados de O, N, o S, que pueden ser oxidados opcionalmente una vez o dos veces, por ejemplo [l,3]dioxol, oxetano, [1, 3] dioxolano, [1 , 3] dioxano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran- 1 , 1-dióxido, tetrahidrotiopiran-l-óxido, piperidina, tetrahidrotiofeno, [1 , 3] -ditiano, tietano, [1, 3] -ditian-1, 3-dióxido, o tietan-1-óxido, o incluyendo los anillos bicíclicos fusionados con 1-4 heteroátomos, en donde al menos un anillo comprende un heteroátomo, y en donde el otro anillo puede ser por ejemplo un anillo carbocíclico , por ejemplo isoindolilo.
El término "cicloalquenilo" está propuesto para indicar los radicales de hidrocarburos no aromáticos mono, di, tri o tetrainsaturados, que comprenden 3-20 átomos de carbono, incluyendo los anillos bicíclicos fusionados, que comprenden típicamente 3-10 átomos de carbono, tales como 3, 4, o 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropenilo , ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo .
El término "heterocicloalquenilo" está propuesto para indicar un radical cicloalqueno como se describió anteriormente, en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos, que comprenden 1-19 átomos de carbono, por ejemplo 2-4 átomos de carbono, que comprenden además 1-6 heteroátomos , preferentemente 1, 2, o 3 heteroátomos , seleccionados de 0, N, o S, incluyendo anillos bicíclicos fusionados con 1-4 heteroátomos, en donde al menos un anillo comprende un heteroátomo, y en donde el otro anillo puede ser por ejemplo un anillo carbocíclico, por ejemplo dihidrofuranilo, o 2 , 5-dihidro-lH-pirrolilo .
El término "arilalquilo" : está propuesto para indicar un radical arilo como se definió anteriormente unido covalentemente a un grupo alquilo, por ejemplo bencilo.
El término "heteroarilalquilo" está propuesto para indicar un radical heteroarilo como se definió anteriormente unido covalentemente a un grupo alquilo.
El término "halógeno" esta propuesto para indicar un substituyente del 7/o. grupo principal de la tabla periódica, tal como fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" está propuesto para indicar un radical alquilo como se definió anteriormente substituido con uno o más átomos de halógeno como se definió anteriormente, por ejemplo difluorometilo.
El término "hidroxialquilo;" está propuesto para indicar un grupo alquilo como se ¡ definió anteriormente substituido con uno o más hidroxis, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo .
El término "alcoxi" está propuesto para indicar un radical de la fórmula -OR1, en donde R1 es alquilo como está indicado anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.
El término "alcoxicarbonilo" está propuesto para indicar un radical de la fórmula -C(0)-0-R', en donde R1 es alquilo como está indicado anteriormente, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo , > n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, etc.
El término "alquilcarbonilo" está propuesto para indicar un radical de la fórmula -C(0)-R', en donde R' es alquilo como está indicado anteriormente, por ejemplo etanoilo, acetilo.
El término "anillo heterocíclico" está propuesto para indicar un heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, en donde uno o más átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos , que comprenden 1-19 átomos de carbono, por ejemplo 2-4 átomos de carbono, que comprenden además 1-6 heteroátomos, preferentemente 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, que pueden ser oxidados opcionalmente una o dos veces, por ejemplo [l,3]dioxol, oxetano, [1 , 3] dioxolano, [1, 3] dioxano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrbtiopiran- 1 , 1-dióxido, tetrahidrotiopiran-l-óxido, piperidina, tetrahidrotiofeno , [1, 3] -ditiano, tietano, [1 , 3 ] -ditian- 1 , 3 ,-dióxido , o i tietan-l-óxido, o incluyendo los; anillos bicíclicos fusionados con 1-4 heteroátomos , en donde al menos un anillo comprende un heteroátomo, y en donde el otro anillo puede ser por ejemplo un anillo carbocíclico, por ejemplo isoindolilo .
El término "sal f rmacéuticamente aceptable" está propuesto para indicar las sales preparadas haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico, tal como el ácido clorhídrico, bromhidrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2 , 2 -dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galactárico, láctico, maleico, L-málico, itálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, malónico, tartárico, bencenesulfónico, etano-1,2-disulfónico, 2-hidroxi etanosulfónico, ácido toluenosulfónico , sulfámico o fumárico. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I también pueden ser preparados con la reacción con una base adecuada tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de plata, amoniaco o semejantes, o aminas no tóxicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores tales como por ejemplo, trietilamina, hidroxi-alquilaminas inferiores, por ejemplo 2 -hidroxietilamina, bis- (2-hidroxietil) -amina, cicloalquilaminas, por ejemplo diciclohexilamina, o bencilaminas , por ejemplo ?,?.' -dibenciletilen-diamina, y dibencilamina, o L-arginina o L-lisina. Las sales obtenidas por la reacción con una base adecuada incluyen, pero no están limitadas a las sales de sodio, las sales de colina, sales de 2- (dimetilamino) -etanol, sales de 4- (2-hidroxietil) -morfolina, sales de L-lisina, sales de N- (2-hidroxietil) -pirrolidina, sales de etanolamina, sales de potasio, sales de tetrabutilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de acetiltrimetilamonio, sales de tetrametilamonio, sales de tetrapropilamonio, sales de tris (hidroximetil) aminometano, sales de N-metil-D-glucamina, sales de plata, sales de bencetonio, y sales de trietanolamina .
El término " solvato" está propuesto para indicar una especie formada por la interacción entre un compuesto, por ejemplo un compuesto de la fórmula I, y un solvente, por ejemplo alcohol, glicerol, o agua, en donde las especies están en una forma sólida. Cuando el agua es el solvente, la especie es referida como un hidrato.
Modalidades de la invención En las modalidades favorecidas actualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I en donde X es -CH2- o -NH- .
En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula lia o I iib en donde m, n, Rlf R2 y R3 son ! como se describieron anteriormente.
En una modalidad, m y n en la fórmula lia y Ilb son ambos 0. En otra modalidad, m y n en la fórmula lia y Ilb son ambos 1.
En una modalidad, R3 es -OCHF2 o -0CF3 , tal como -0CHF2.
En otra modalidad, R3 es -SCHF2 o -SCF3.
En una modalidad, Rx y R2, junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 elementos. Él anillo heterocíclico puede comprender un heteroátomo, por ejemplo seleccionado del oxígeno o -S(0)2. Los ejemplos específicos de los anillos heterocíclicos son tetrahidropirano, oxetano, [1 , 3] dioxolano, [1, 3] dioxano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran-1 , 1-dióxido, tetrahidrotiopiran-l-óxido, tetrahidrotiofeno, [1, 3] -ditiano, tietano, [1, 3] -ditian-1, 3-dióxido, tietan-1-óxido, o tietano- 1 , 1-dióxido .
Los ejemplos específicos de los compuestos de la invención son 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- { 9-difluorometoxi-espiro [2H-l, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 3 ' -oxetano] -6-il}etanona (compuesto 101) 2- (3 , 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4-il) -1- { 9-difluorometoxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 3 ' -oxetano] -6-il}etanona (compuesto 102) 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- { 9-difluorometoxi-espiro [2H-1 , 5-benzodioxepin-3 (4H) , 41 -tetrahidropiran] -6-il}etanona (compuesto 103) 2- (3 , 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4-il) -1- { 9-difluorometoxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 41 -tetrahidropiran] -6-il}etanona (compuesto 104) 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-difluorometoxi-2 ' , 3 ' , 5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [1,3 -benzodioxol-2 , ' (4H) -piran] -4-il)etanona (compuesto 105) 2- (3 , 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4-il) -1- (7-difluorometoxi-2 ' , 3 ' , 5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzódioxol-2 , 4 ' - (4H) -piran] -4-il) etanona (compuesto 106) 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-difluorometoxi-2 ' , 31 , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-espiro [1,3 -benzodioxol-2 , 4 ' - (4H) -tiopiran] -4-il) etanona (compuesto 107) 2- (3 , 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4-il) -Ir (7-difluorometoxi-21 , 3 ' , 5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [1 , 3 -benzodioxol-2 , 41 - (4H) -tiopiran-1 ', 1 ' -dióxido] -4-il) etanona (compuesto 108) 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-difluorometoxi-2 ' , 3 ' , 5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [1,3 -benzodioxol-2 , 41 - (4H) -tiopiran- 1 ' , 11 -dióxido] -4-il) etanona (compuesto 109) N- (3 , 5-Dicloro-4-piridil) -7 -Difluorometoxi-2 ' , 3 ' , 51 , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2, 4 ' - (4H) -tiopiran] -4-carbamida (compuesto 110) .
N- (3 , 5-dicloro-l-oxo-4-piridil) -7- (difluorometoxi) -1 ' , 11 -dioxo-espiro [1 , 3 -benzodioxol-2 , 41 -tiano] -4-carboxamida (compuesto 111) .
Los compuestos de la presente invención pueden tener típicamente un peso molecular abajo de 800 Daltones, tal como abajo de 750 Daltones, por ejemplo abajo de 700 Daltones, o abajo de 650, 600, 550, o 500 Daltones Los compuestos de la invención pueden ser obtenidos en una forma cristalina ya sea directamente por la concentración de un solvente orgánico o por cristalización o recristalización desde un solvente orgánico o una mezcla del solvente y un cosolvente que puede ser orgánico o inorgánico, tal como el agua. Los cristales pueden ser aislados en una forma esencialmente libre del solvente o como un solvato, tal como un hidrato. La invención cubre todas las modificaciones y formas cristalinas y también las mezclas de las mismas.
Los compuestos de la invención pueden comprender o no comprender los átomos de carbono substituidos asimétricamente (quirales) que dan lugar a la existencia de las formas isoméricas, por ejemplo los enantiómeros y posiblemente diastereómeros . La presente invención se refiere a la totalidad de tales isómeros, ya sea en la forma pura o como una mezcla de los mismos (por ejemplo los racematos) . Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los compuestos intermedios de esta invención pueden ser obtenidos por la aplicación de los procedimientos conocidos en el arte. Las diversas formas isoméricas pueden ser separadas por los métodos de separación física tales como las técnicas de cristalización y cromatográficas , selectivas, por ejemplo cromatografía líquida utilizando fases estacionarias quirales . Los enantiómeros pueden ser separados entre sí por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con las aminas ópticamente activas, tales como la 1-efedrina. Alternativamente, los enantiómeros pueden ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales . Las formas estereoisoméricas puras también pueden ser derivadas a partir de las formas estereoisoméricas puras correspondientes de las materias primas apropiadas, siempre que la reacción ocurra estereoselectivamente o estereoespecíficamente . Preferentemente, si un estereoisómero especifico es deseable, el compuesto será sintetizado por métodos estereoselectivos o estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materias primas puras quirales .
Los compuestos de la invención, opcionalmente en combinación con otros compuestos activos, pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades o trastornos dérmicos, o trastornos de las heridas cutáneas agudas o crónicas, en particular para el tratamiento de los trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroides, envejecimiento de la piel, fotoenvej ecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, urticaria, prurito, eccema.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles para el tratamiento veterinario de los animales incluyendo mamíferos tales como caballos, ganado vacuno, ovejas, cerdos, perros, y gatos.
Para su uso en terapia, los compuestos de la presente invención están típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula la o Ib, opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos activos terapéuticamente, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para el receptor de la misma.
Convenientemente, el ingrediente activo comprende desde 0.05-99.9 % en peso de la formulación.
En la forma de una unidad de dosificación, el compuesto puede ser administrado una: o más veces al día a intervalos apropiados, sin embargo dependiendo siempre del trastorno del paciente, y de acuerdo con la prescripción hecha por el especialista médico. Convenientemente, una unidad de dosificación de una formulación que contiene entre 0.1 mg y 1000 mg, preferentemente entre 1 mg y 100 mg, tal como 5-50 mg de un compuesto de la fórmula I.
Una dosificación adecuada del compuesto de la invención dependerá, Ínter alia, de la edad y el trastorno del paciente, la gravedad de la enfermedad que va a ser tratada, y otros factores bien conocidos por el médico especialista. El compuesto puede ser administrado ya sea oralmente, parenteralmente o tópicamente de acuerdo con diferentes programas de dosificación, por ejemplo diariamente o con intervalos semanales . En general una sola dosis estará en el intervalo de 0.01 hasta 400 mg/kg de peso corporal. El compuesto puede ser administrado como un bolo (es decir la dosis diaria completa es administrada una vez) o en dosis divididas dos o más veces al día.
En el contexto del tratamiento tópico puede ser más apropiado referirse a una "unidad de dosificación", que denota una sola dosis que es capaz de ser administrada a un paciente, y que puede ser manejada y empacada fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria estable física y químicamente que comprende ya sea el material activo como tal o una mezcla del mismo con diluyentes o portadores farmacéuticos sólidos o líquidos.
El término "unidad de uso" con relación al uso tópico significa una dosis unitaria, es decir una dosis única capaz de ser administrada tópicamente a un paciente en una aplicación por centímetro cuadrado del área infectada desde 0.1 mg hasta 10 mg, y preferentemente desde 0.2 mg hasta 1 mg, del ingrediente activo en cuestión,1.
También está contemplado que en ciertos regímenes de tratamiento, la administración ¡ con intervalos más prolongados, por ejemplo cada tercer día, cada semana, o aún con intervalos más prolongados, pueda ser benéfica.
Si el tratamiento involucra la administración de otro compuesto terapéuticamente activo, se recomienda al mismo que consulte Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9/a Ed. , J. G. Hardman y L. E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, para las dosificaciones útiles de los compuestos.
La administración de un compuesto de la presente i invención con uno o más de otros compuestos activos puede ser ya sea de manera concomitante o consecutiva.
Las formulaciones incluyen por ejemplo aquellas en una forma adecuada para administración oral (incluyendo la liberación sostenida o sincronizada;) , rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitpneal , intramuscular, intraarticular e intravenosa) , transdérmica, oftálmica, tópica, dérmica, nasal o bucal. La administración tópica de la formulación reivindicada es particularmente adecuada.
Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en una forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia;, por ejemplo como se describe en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20/a ed. , 2000. Todos los métodos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el portador, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones son preparadas llevando de manera intima y uniforme el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades discretas tal como cápsulas, sobrecitos, tabletas o patillas, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o gránulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales aceites pueden ser aceites comestibles, tales como por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen las gomas sintéticas o naturales tales como el tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbomeros y polivinilpirrolidona . Los ingredientes activos pueden también ser administrados en la forma de un bolo, electuario o pasta.
Una tableta puede ser fabricada por compresión o moldeo del ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas por compresión, en una máquina adecuada, del (de los) ingrediente (s) activo (s) en ¡una forma que fluya libremente tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, tal como por ejemplo lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma : de acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilen glicol, ceras o semejantes; un lubricante tal como por ejemplo oleato de sodio, estearato de sodio, estearató de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o semejantes; un agente desintegrante tal como por ejemplo almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, crospovidona o semejantes o un agente dispersante, tal como el polisorbato 80. Las tabletas moldeadas se pueden hacer por moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente activo pulverizado y un portador adecuado humedecido con un diluyente inerte líquido.
Las formulaciones para la administración rectal pueden estar en la forma de supositorios en los cuales el compuesto de la presente invención es mezclado con sólidos solubles o insolubles en el agua de punto de fusión bajo tal como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilen glicol o ásteres de ácidos grasos de polietilen glicoles, mientras que los elíxires pueden ser preparados utilizando el palmitato de miristilo.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación aceitosa o acuosa estéril de los ingredientes activos, la cual es preferentemente isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo una solución salina isotónica, una solución de glucosa isotónica o una solución amortiguadora. La formulación puede ser esterilizada convenientemente por ejemplo por filtración a través de un filtro de retención de las bacterias, la adición de un agente esterilizante a la formulación, la irradiación de la formulación o el calentamiento de la formulación. Las formulaciones liposómicas como se describen por ejemplo en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol . 9, 1994, también son adecuadas para administración parenteral.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula I pueden ser presentados como una preparación estéril, sólida, por ejemplo un polvo secado por congelamiento, que es disuelto fácilmente en un polvo estéril inmediatamente previo a su uso .
Las formulaciones transdérmicas pueden estar en la forma de un emplasto o de un parche.
Las formulaciones adecuadas para administración oftálmica pueden estar en la forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, que pueden estar en una forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposómicas o los sistemas poliméricos biodegradables por ejemplo como se describen en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol . 2, 1989, también pueden ser utilizados para presentar el ingrediente activo de la administración oftálmica .
Las formulaciones adecuadas para administración tópica u oftálmica incluyen las preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, soluciones de rociado, espumas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones de agua e aceite tales como cremas, ungüentos o pastas,- o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las composiciones para el tratamiento oftálmico pueden contener preferentemente de manera adicional una; ciclodextrina .
Para administración tópica, ; el compuesto de la fórmula I puede estar presente típicamente en una cantidad desde 0.01 hasta 20 % en peso de la composición, tal como 0.1 % hasta aproximadamente 10 %, pero también pueden estar presentes una cantidad de hasta aproximadamente 50 % de la composición.
Las formulaciones adecuadas para administración nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, para rociado y autopropulsión, tales como aerosoles y atomizadores. Tales formulaciones se obtienen con mayor detalle por ejemplo en Modern Pharmaceutics , 2/a ed. , G. S. Banker y C. T. Rhodes (Eds.), página 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3/a ed., G. S. Banker y C. T. Rhodes (Eds.), páginas 618-619 y 718-721, Marcel Dekker, New York y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick y J. C. Boylan (Eds) , página 191-221, Marcel Dekker, New York.
Además de los ingredientes mencionados anteriormente, las formulaciones de un compuesto de la fórmula I pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como los diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes , colorantes, agentes activos superficialmente, agentes espesantes, conservadores,: por ejemplo el hidroxibenzoato de metilo (incluyendo los antioxidantes) , agentes emulsionantes y semejantes.
Cuando el ingrediente activo es administrado en la forma de sales con ácidos o ¦ bases no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, preferentemente las sales son por ejemplo fácilmente solubles en, agua o ligeramente solubles en agua, para obtener una velocidad particular y apropiada de la absorción.
La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más de otros componentes activos utilizados convencionalmente en el tratamiento de una enfermedad o trastorno dérmico, por ejemplo seleccionados del grupo que consiste de glucocorticoides , vitamina D y análogos de la vitamina D, antihistaminas, los antagonistas del factor de activación de las plaquetas (PAF, por sus siglas en inglés) , agentes anticolinérgicos, metilxantinas , agentes adrenérgicos ß, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores del colesterol en el suero, retinoides, sales de zinc, inhibidores de salicilazosulfapiridina y calcineurina .
La invención se describe con detalle adicional en los siguientes ejemplos que no están propuestos para limitar de ninguna manera el alcance de la invención como se reivindica .
Métodos de Preparación Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de varias maneras bien conocidas por aquellos expertos en el arte de la síntesis. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados por ejemplo utilizando las reacciones y técnicas descritas posteriormente junto con los métodos conocidos en el arte de la química orgánica sintética, o las variaciones de los mismos como será apreciado por aquellos expertos en el arte. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos posteriormente. Las reacciones se llevan a cabo en solventes apropiados para los reactivos y los materiales empleados y son adecuados para que las transformaciones sean efectuadas. También, en los métodos sintéticos descritos posteriormente, se va a entender que todas los condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, la atmósfera de la reacción, la temperatura de la reacción, la duración del experimento y los procedimientos acostumbrados de trabajo, son elegidos para que sean las condiciones de los estándares para esta reacción, los cuales deben ser reconocidos fácilmente por un experto en el arte. No todos los compuestos que caen dentro de una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de la reacción requeridas en algunos de los métodos descritos . Tales restricciones a los substituyentes que son compatibles con las condiciones de la reacción serán fácilmente evidentes para una persona experta en el arte y se pueden utilizar métodos alternativos .
Las materias primas son ya sea compuestos conocidos que están disponibles comercialmente, o los mismos pueden ser preparados por los métodos sintéticos de rutina bien conocidos por una persona experta en el arte .
Los compuestos de la presente invención o cualquier compuesto intermedio, pueden ser purificados si se requiere utilizando los métodos estándares bien conocidos por un experto en química orgánica sintética, por ejemplo los métodos descritos en "Purification of Laboratory Chemicals", 5/a. ed. 2003. Las materias primas son ya sea compuestos conocidos, disponibles comercialmente, o los mismos pueden ser preparados por los métodos sintéticos de rutina bien conocidos por una persona experta en el arte.
Procedimientos Generales, Preparaciones, y Ejemplos Los espectros de resonancia magnética nuclear del K (RMN) fueron registrados a 300 MHz y los espectros del 13C RMN a 75.6 MHz. Los valores de los cambios químicos (d, en ppm) son anotados en el solvente especificado con relación al tetrametilsilano interno (d = 0.00) o ciloroformo (d = 7.25) o los estándares del deuteriocloroformo (d = 76.81 para 13C RMN) . El valor de un multiplete, ya sea definido (doblete (d) , triplete (t) , cuarteto (c) ) o multiplete (m) en el punto medio aproximado se dan a menos que se señale un intervalo, (bs) indica un singlete amplio. Los solventes orgánicos utilizados fueron usualmente anhidros. La cromatografía fue efectuada sobre gel de sílice Merck 60,(0.040-0-063 mm) . Las proporciones de los solventes indicados se refieren a v:v a menos que se señale de otra manera.
Las siguientes abreviaturas han sido utilizadas de principio a fin de la invención: DCM diclorometano DMF N 1 N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo Et etilo EtOAc acetato de etilo h hora 1 litro LDA diisopropilamida de: litio LiHMDS hexametildisilazida1 de litio m mili Me metilo MeOH metanol RMN resonancia magnética nuclear ppt precipitado ta temperatura ambienté TsCl cloruro de p-toluenósulfonilo THF tetrahidrofurano v volumen HPLC Preparativa/MS La HPLC preparativa/MS fue efectuada sobre un sistema Dionex APS con dos bombas preparativas Shimadzu PP150 y un espectrómetro de masa Thermo MSQ Plus. Columna: Waters XTerra C-18, 150 mm x 19 mm, 5 µp?; sistema de solventes: A = agua (0.1 % de ácido fórmico) y B = acetonitrilo (0.1 % de ácido fórmico) ; velocidad de flujo = 18 ml/min; método (10 min) : Método de gradiente lineal que va desde 10 ¾ B hasta 100 % B en 6 minutos y permaneciendo á 100 % B durante otros 2 minutos . Las fracciones fueron recolectadas con base en los trazos iónicos de los iones relevantes y la señal de PDA (240-400 nm) .
HPLC Analítica/MS Método A: La HPLC analítica/MS fue efectuada sobre un sistema Dionex APS con una bomba analítica P680A y un espectrómetro de masa Thermo MSQ Plus. Columna: Waters XTerra C-18, 150 mm x 4.6 mm, 5 pm; sistema de solventes: A = agua (0.1 % de ácido fórmico) y B = acetonitrilo (0.1 % de ácido fórmico); velocidad de flujo = 1.0 ml/min; método (10 min) : Método de gradiente lineal que va desdé 10 % B hasta 100 % B en 6.6 minutos y permaneciendo a 100 % B durante otros 1.5 minutos.
Método B: La HPLC analíticá/MS se efectuó sobre un sistema que consiste de un aparato para HPLC Waters 2795, un espectrómetro de masa Micromass ZQ, Waters 996 PDA. Columna: Waters XTerra C-18, 50 mm x 3.0 mm, 5 m; sistema de solventes: A = agua : acetonitrilo 95:5 (0.05 % de ácido fórmico) y B = acetonitrilo (0.05 % de ácido fórmico) ; velocidad de flujo = 1.0 mli/min; método (8 min) : Método de gradiente lineal que va desde 10 % B hasta 100 % B en 6.0 minutos y permaneciendo a¡ 100 % B durante 1 minuto.
Procedimiento general de preparación: Los compuestos de la invención pueden ser preparados por ejemplo como sigue. Los compuestos de la fórmula general lia y Ilb, en donde n, m, R1# R2 son como se definieron anteriormente y R3 = OCF2H pueden ser preparados como sigue: Las materias primas de la fórmula 3a son preparadas de acuerdo con los procedimientos estándares conocidos por una persona experta en el arte (W0 2008/104175) . La desalquilación selectiva de 3a utilizando un nucleófilo de azufre por ejemplo el t-dodecil mercaptano produce 4a.
La reacción de los compuestos con la fórmula 4a con el clorodifluoroacetato de sodio en la presencia de una base por ejemplo K2C03 en un solvente adecuado tal como DMF a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 140 °C proporciona los compuestos de la fórmula lia.
La oxidación de lia con el ácido 3 -cloroperbenzoico o H202/metiltrioxorrenio (VII) en un solvente adecuado tal como DCM produjo los compuestos de la fórmula general Ilb.
Los compuestos de la fórmula general I en donde X = -NH- pueden ser preparados por ejemplo como se describe en WO 2008/104175, la cual es incorporada por el presente para referencia, y como se describe en el ejemplo 10 y el ejemplo 11 en la presente solicitud.
Preparación 1 : 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) - 1- { 9 -hidroxi-espiro [2H-1 , 5- benzodioxepin-3 (4H) , 31 -oxetan] -6-il}etanona (compuesto 401) Una solución de la 2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -1- { 9-metoxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 3 ' -oxetan] -6- iljetanona (272 mg, 0.7 mmoles) en D F anhidro (4 mi) se agrega K2C03 (916 mg, 7 mmoles) y t-dódecil mercaptano (3.12 mi, 13 mmoles) . La mezcla se calienta, con agitación, a 140 °C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla se deja que se enfríe a t. a. y se agrega agua (20 mi) . Después de la neutralización con HC1 4 N la mezcla se extrae con DCM. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía produjo el producto 401.! Hí RMN (300 MHz, DMSO) d 8.65 (s, 2H) , 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 4.53-4.42 (m, 4H) , 4.33 (s, 2H) .
Ejemplo 1 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- { 9-difluorometoxi-espiro [2H- 1 , 5 -benzodioxepin-3 (4H) , 3 ' -oxetan] -6- il } etanona (compuesto 101) i Una solución de la 2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -1-{ 9-hidroxi-espiro [2H-1, 5 -benzodioxepin- 3 (4H) , 31 -oxetan] -6-il}etanona [401] (1.66 g, 4.2 mmoles), DMF (12 mi) y agua (1.3 mi) se agrega K2C03 (1.45 10:5 mmoles) y clorodifluoroacetato de sodio (1.28 g, 8.4 mmoles). La mezcla se calienta bajo argón, con agitación, a 100 °C en un tubo sellado durante 1.5 h. Se ; agregan 950 mg de clorodifluoroacetato de sodio adicionales y se continua el calentamiento durante 1 h. Se agregan 950 mg de clorodifluoroacetato de sodio y 1.45 g de K2C03 adicionales, se continúa el calentamiento durante 5 h. Se agregan otra porción de 950 mg de clorodifluoroacetato de sodio y 1.45 g de K2C03, y el calentamiento se continúa durante 2 h. La mezcla se deja que se enfríe a t. a., se agrega agua (200 mi) y el pH se ajusta a 3 utilizando HCl 4 N. La mezcla se extrae con DCM y la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía 1 produjo 793 mg del producto 101.
H RMN (300 MHz , CDC13) d 8.51 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 8.7 Hz , 1H) , 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.64 (t, J = 74 Hz, 1H) , 4.68 - 4.56 (m, 8H) , 4.56 - 4.46 (s a., 2H) .
Ejemplo 2: 2- (3 , 5 -Dicloro- l-oxido-piridin-4 -il) -1- { 9-difluorometoxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 31 -oxetan] -6-il}etanona (compuesto 102) Una solución de la 2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -1- {9-difluorometoxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 3 ' -oxetan] -6-iljetanona [101] (792 rag, 1.8 mmoles) en DC (15 mi) se agrega ácido 3-cloroperbenzoico (1.2 g, 7 mmoles) y la mezcla se agita a t. a. durante 4 h. Se agrega ácido 3-cloroperbenzoico adicional (0.6 g, 3.5 mmoles) y la mezcla se agita a t. a. durante 4 h. Se agrega ácido 3-cloroperbenzoico adicional (0.6 g, 3.5 mmoles) y la agitación se continúa durante 16 h. La mezcla de la reacción se lava con Na2C03 y subsiguientemente con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía produjo un producto casi puro que subsiguientemente fue suspendido en EtOAc y se filtra completamente produciendo 464 mg de 102 ½ RMN (300 MHz, CDC13) d 8.22 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.63 (t, J=74 Hz , 1H) , 4.70 -4.59 (m, 6H) , 4.56 (s a., 2H) , 4.52 (s a., 2H) .
Preparación 2 : 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- {9-hidroxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) ,41 -tetrahidropiran] -6-il}etanona (compuesto 402) Una solución de la 2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -1- { 9-metoxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 4 ' -tetrahidropiran] -6-iljetanona (351 mg, 0.8 mmoles) en DMF anhidro (6 mi) se agrega K2C03 (1.1 g, 8 mmoles) y t-dodecil mercaptano (3.8 mi, 16 mmoles) . La mezcla se calienta, con agitación, a 140 °C en un tubo sellado durante 22 h. La mezcla se deja que se enfríe a t. a. y se agrega agua. Después de la neutralización con HCl 4 N la mezcla se extrae con DCM (2 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se extrae dos veces con NaOH 2 N. La fase acuosa se lava dos veces con DCM, se neutraliza con HCl 4 N y finalmente se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad bajó presión reducida.. La cromatografía produjo el producto 402 como un polvo amarillo (118 mg) ¾í RMN (300 MHz, CDC13) d 8.49 (s, 2H) , 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 4.21 (s, 2H), 3.91 - 3.55 (m, 4H) , 1.76 (t, J = 5.5 Hz, 4H) .
Ej emplo 3 : 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -l-{9-diflourometqxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 41 -tetrahidropiran] -6-il}etanona (compuesto 103) Una solución de la 2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -l-{9-hidroxi- espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) ,4 ' -tetrahidropiran] -6-iljetanona [402] (118 mg, 0.28 mmoles) en DMF anhidro (6 mml) se agrega K2C03 (76 mg, 0.55 mmoles) y clorodif luoroacetato de sodio (84 mg, 0.55 mmoles) . La mezcla se calienta bajo argón, con agitación, a 100 °C en un tubo sellado durante 1.5 h. Se agregan K2C03 (76 mg, 0.55 mmoles) y clorodif luoroacetato de sodio (84 mg, 0.55 mmoles) adicionales y se continúa la agitación a 80 °C durante 6 h. La mezcla se deja que se enfríe a t. a., se agrega agua y la mezcla se neutraliza utilizando HC1 4 N. La mezcla se extrae con DOVl y la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía produjo 40 mg del producto 103.
¾ RM (300 MHz, CDC13) d 8.50 (s, 2H) , 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 74Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 4.22 (s, 2H), 3.87 - 3.58 (m, 4H) , 1.85 - 1.62 (m, 4H) .
Ej emplo 4 : 2- (3, 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4 -il) -1- {9-dif luorometoxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 41 -tetrahidropiran] -6-iljetanona (compuesto 104) Una solución de la 2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -1-{ 9-diflourometoxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 41 -tetrahidropiran] -6-il}etanona [103] (37 mg, 0.08 mmoles) en DCM (3 mi) se agrega ácido 3 -cloroperbenzoico (54 mg, 0.3 mmoles) y la mezcla se agita a t. a. durante 16 h. Se agrega el ácido 3 -cloroperbenzoico adicional (27 mg, 0.18 mmoles) y se continúa la agitación durante 5 h. La mezcla de la reacción se lava con Na2C03 y subsiguientemente con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a 1 sequedad bajo presión reducida. La cromatografía produjo 33 mg del producto 104. XH RMN (600 MHz, CDC13) d 8.21 (s, 2H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.64 (t, J=74 Hz , 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.86 - 3.61 (m, 4H) , 1.89 - 1.64 (m, 4H) .
Preparación 3 : 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-hidroxi-2 ' , 3 ' , 5 * , 6 ' -tetrahidro-espiro [1, 3-benzodioxol-2, 41 - (4H) -piran] -4-il)etanona (compuesto 403) .
Una solución del 2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -1- (7-metoxi-21 , 3 ' , 51 , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3-benzodioxol-2, ' - (4H) -piran] -4-il) etanona (325 mg, 0.8 mmolesj en D F anhidro (5 mi) se agrega K2C03 (1.1 g, 8 mmoles) y t-dodecil mercaptano (3.7 mi, 16 mmoles) . La mezcla se calienta, con agitación, a 140 °C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla se deja enfriar a t. a. y se agrega agua. Después de la neutralización con HCl 4 N la mezcla se extrae con DCM (2 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se extrae dos veces con NaOH 2 N. La fase acuosa se lava dos veces con DCM, se neutraliza con HCl 4 N y finalmente se extrae con DCM (3 x 75 mi) . La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía produjo el producto 403 como un polvo blanco (192 mg) Hl RMN (300 MHz , DMSO) d 8.65 (s, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.92 - 3.67 (m, 4H) , 2.21 - 1.94 (m, 4H) .
Ejemplo 5: 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- ( 7 -difluprometoxi-2 ' , 3 ' , 5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3-benzodioxol-2, 41 :- (4H) -piran] -4-il) etanona (compuesto 105) Una de la 2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -1- (7-hidroxi- 2¦ , 31 , 51 , 6 ' -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 1 - (4H) -piran] -4-il) etanona [403] (188 mg, 0.47 mmoles) en DMF anhidro (10 mi) se agrega K2C03 (98 mg, 0.7 mmoles) y clorodifluoroacetato de sodio (108.5 mg, 0.7 mmoles). La mezcla se calienta bajo argón, con agitación, a 100 °C en un tubo sellado durante 45 min. El K2C03 adicional (65 mg, 0.47 mmoles) y el clorodifluoroacetato de sodio (72 mg, 0.47 mmoles) fue agregado y se continúa la agitación a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla se deja que se enfríe a t. a., se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La purificación por HPLC y por cromatografía produjo 89 mg del producto 105.
XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.52 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.81 (d, J=9.0, 1H) , 6.74 (t, J=73 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.05 - 3.83 (m, 4H) , 2.21 (t, J =. 5.5 Hz, 4H) .
Ejemplo 6: 2- (3 , 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4-il) -i- (7-difluorometoxi-21 , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-espiro [1 , 3 -benzodioxol-2 , 1 - (4H) -piran] -4-il) etanona (compuesto 106) A una solución de la 2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -1- (7-difluorometoxi-21 , 3 ' , 51 , 61 -tetrahidro-espiro [1,3-benzodioxol-2 , 4 ' - (4H) -piran] -4-il) etanona [105] (89 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (4 mi) se agrega H202 al 30 % (68 µ?, 0.6 mmoles) y metiltrioxorrenio (VII) (25 mg) . La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche, se agrega Mn02 (5 mg) y se agita durante 10 minutos. Después de la filtración la evaporación a sequedad bajo presión reducida, la purificación por HPLC estándar produjo 33 mg del producto 106.
XH MN (300 MHz, CDC13) d 8.22 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.74 (t, 1= 73Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 4H) 2.21 (t, J = 5.5 Hz , 4H) .
Preparación 4 : 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-hidroxi-2 ' , 3 ' , 51 , 61 -tetrahidro-espiro [l,3-benzodioxol-2, 4 ' - (4H) -tiopiran] -4-il) etanona (compuesto 404) Una solución de la 2 - ( 3 , 5 -dicloropiridin-4 -il ) - 1 - (7-metoxi-21 , 31 ,5' , 6 ' - tetrahidro - es iro [ 1 , 3 -benzodioxol- 2 , 41 - (4H) -tiopiran] -4 -il) etanona (8.3 g, 19.5 mmoles) en DMF anhidro (80 mi) se agrega K2C03 (27 g, 195 mmoles) y t-dodecil mercaptano (92 mi, 390 mmoles) . La mezcla se calienta, con agitación, a 140 °C en un tubo sellado durante 21 h. Se agregan K2C03 (13 g) y t-dodecil mercaptano (45 mi) adicionales. La agitación se continúa durante 5 h adicionales. La mezcla se deja que se enfríe a t. a. y se agrega agua. Después de la neutralización con HC1 4 N la mezcla se extrae con DCM (3 x 200 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía por desorción súbita dio un producto sin refinar que fue redisuelto en DCM y subsiguientemente se extrae dos veces con NaOH 2 N. La fase acuosa se lava dos veces con DCM, se neutraliza con HCl 4 N y finalmente se extrae con DCM (3 x 150 mi) . La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía produjo 2.56 g del producto 404.
XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.52 (s, 2H) , 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 2.94 - 2.77 (m, 4H) , 2.46 - 2.15 (m, 4H) .
Ejemplo 7: 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-difluórometoxi-21 , 31 , 5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [l, 3-benzodioxol-2, 41 (4H) -tiopiran] -4-iDetanona (compuesto 107) Una solución de la 2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -1-(7-hidroxi-2 ' , 31 , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-espiro [1, 3-benzodioxol-2 , 41 - (4H) -tiopiran] -4-il) etanona [404] (4.27 g, 10.4 mmoles) en DMF anhidro (120 mi) se agrega K2C03 (2.16 g, 15.6 mmoles) y clorodifluoroacetato de sodio (2.47 g, 15.6 mmoles). La mezcla se calienta bajo argón, con agitación, a 100 °C durante 40 minutos. La mezcla se deja que se enfríe a TA, se agrega agua (500 mi) y se extrae con ÉtOAc (2 x 400 mi) . La fase orgánica se lava con agua (500 mi) y una solución de NaCl saturada (150 mi) por secado sobre Na2S04 y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía produjo 2.64 g del producto 107 como un polvo blanco-amarillento ?? RMN (400 MHz, D SO) d 8.67 (s, 2H) , 7.61 - 7.09 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.05 - 2.74 (m, 4H) , 2.42 - 2.16 (ra, 4H) .
Ejemplo 8: 2- (3 , 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4-il) -1- (7-difluorometoxi-21 , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 4 ' - (4H) -tiopiran-1 1 ' -dióxido] -4-il) etanona (compuesto 108) Una solución de la 2- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -1-(7-difluorometoxi-21 , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-espiro [1,3-benzodioxol-2 , 4 ' - (4H) -tiopiran] -4-il) etanona [107] (2.64 g, 5.7 mmoles) en cloroformo (40 mi) se : agrega lentamente una solución del ácido 3 -cloroperbenzoico ; (5.76 g, 25.7 mmoles) en cloroformo (50 mi) - manteniendo la temperatura entre 21 °C y 24 °C. La mezcla se agita a t. a. durante 19 h y se agrega una solución de NaHC03 (acuosa) . La fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaCl . Las fases acuosas se extraen con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad ¡bajo presión reducida. La cromatografía produjo 1.95 g del produjo 108 como un polvo blanco. a? RMN (300 MHz , CDC13) d 8.23 (s, 2H) , 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 9.1Hz, 1H) , 6.70 (t, J=72 Hz, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 3.50 - 3.18 (m, 4H) , 2.83 - 2.55 (m, 4H) .
Preparación 5 : 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-hidroxi-2¦ , 31 , 5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [1,3 -benzodioxol-2 , 4 (4H) -tiopiran-11 ,1'-dióxido] -4- il) etanona (compuesto 405) Una solución de la 2- (3 , 5-dicloropiridin-4 -il) -1-(7-metoxi-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6' -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 4 ' -(4H) -tiopiran-l ', 11 -dióxido] -4-il) etanona (415 mg, 0.91 mmoles) en DMF anhidro (10 mi) se agrega K2C03 (1.25 g, 9.1 mmoles) y t-dodecil mercaptano (4.3 ml¡, 18 mmoles). La mezcla se calienta, con agitación, a 140 °C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla se deja enfri'ar a t. a. y se agrega agua. Después de la neutralización con HC1 4 N la mezcla se extrae con EtOAc (2 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se extrae dos veces con NaOH 2 N. La fase acuosa se lava dos veces con EtOAc, se neutraliza con HC1 4 N y finalmente se extrae con EtOAc (2 x 100 mi) . La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía produjo 204 mg del producto 405.
?? MN (300 MHz , DMSO) d 8.65 (s, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 8.9 Hz , 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.6-3.3 (m, 4H) , 2.65 - 2.50 (m, 4H) .
Ejemplo 9: 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-difluorometoxi-2 ' , 3 ' , 51 , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 41 - (4H) -tiopiran-1 ' , 1 ' -dióxido] -4-il) etanona (compuesto 109) Una solución de la 2- (3 , 5-;dicloropiridin-4-il) -1- (7-hidroxi-21 , 31 , 51 , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 41 - (4H) -tiopiran-1 ', 1 ' -dióxido] -4-il) etanona [405] (202 mg, 0.45 mmoles) en DMF anhidro (10 mi) sé agrega K2C03 (126 mg, 0.9 mmoles) y clorodifluoroacetato de sodio (139 mg, 0.9 mmoles) . La mezcla se calienta bajo argón, con agitación, a 100 °C durante 1 h. se agregan K2C03 (63 mg( 0.45 mmoles) y clorodifluoroacetato de sodio (69; mg, 0.45 mmoles) adicionales y la reacción se calienta durante otra hora. La mezcla se deja enfriar a t. a., se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía produjo 69 mg del producto 109.
XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.53 (s, 2H) :, 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.89 (d, J~9Hz, 1H) , 6.69 (t, j'= 72Hz, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 3.56 - 3.15 (m, 4H) , 2.91 - 2.50 (m, 4H) .
Preparación 6 ; Ácido 7 - difluorometoxi-2 ' , 3 ' , 51 , 6 ' - tetrahidro-espiro [1,3-benzodioxol-2 , 41 - (4H) -tiopiran] -4 -carboxílico El 7-difluorometoxi-21 , 31 , 5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3-benzodioxol-2 , 4 '- (4H) -tiopiran] -4 -carboxilato de metilo (437 mg) se disuelve en una mezcla de metanol (5 1) y THF (5 mi) y se agrega hidróxido de litio acuoso 1 M (3.9 mi) . El éster se segmenta después de 1 hora a 50 °C. La solución se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con ácido sulfúrico 2 N (1.95 mi) y el producto se extrae en EtOAc. Se obtiene el ácido 7-diflúorometoxi-21 , 31 , 5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 4 '¦÷ (4H) -tiopiran] -4-carboxílico después de la remoción de los solventes bajo presión reducida. j Preparación 7 7-Difluorometoxi-21 , ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-espiro [1,3-benzodioxol-2, 4 '- (4H) -tiopiran] -4-carboxilato de 4-nitrofenilo ¡ El ácido 7-difluorometoxi-2 ', 3 ', 51 , 6 ' -tetrahidro-espiro [1 , 3-benzodioxol-2 , 41 - (4H) -tiopiran] -4 -carboxílico (344 mg) se disuelve en DMF seco (3 mi) . Se agregan el 4-nitrofenol (226 mg) , clorhidrato de etil-dimetilaminopropilcarbodiimida (312 mg) y N, N-dimetil-4 -aminopiridina (198 mg) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas, el trabajo de la manera acostumbrada con éter terc-butil metílico y cromatografía de las substancias orgánicas en un gradiente desde 0 hasta 40 % de EtOAc en pentanos produjo el compuesto del título como un aceite.
Ejemplo 10: N- (3 , 5-Dicloro-4-piridil) -7-Difluorometioxi-21 , 31 ,,5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 41 -i (4H) -tiopiran] -4-carbamida El 7-Difluorometoxi-2 ', 31 , 5 ', 6 ' -tetrahidro-espiro [1,3 -benzodioxol-2 , 41 - (4H) -tiopiran] -4 -carboxilato de 4 -nitrofenilo (250 mg) y la 3 , 5-dicloro-4 -aminopiridina (129 mg) se disuelve bajo argón en THF seco, 5 mi . Se agrega hidruro de sodio (suspensión al 50 % en aceite) , 40 mg, y la mezcla se deja en agitación toda la noche. El trabajo acuoso de la manera acostumbrada con EtOAc y la cromatografía en un gradiente desde 0 hasta 60 % de EtOAc en pentano produjo el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, ;CDC13) 6 8.64 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.73 (t, J = 72 Hz, 1H) , 3.03 - 2.81 (m, 4H) , 2.49 - 2.29 (m, 4H) . j E emplo 11: ; N- (3 , 5-dicloro-l-oxo-4-piridil) -7- (difluorometoxi) -1 ' , 1 ' -dioxo-espiro [1, 3-benzodioxol-2, 41 -tian]! -4 -carboxamida Se disuelve la N- (3 , 5-dicloro-4 -piridil) -7 -difluorometoxi-2 ' , 3 ' , 5 ' , 61 -tetrahidro-éspiro [1, 3 -benzodioxol- ? ? 2 , 41 - (4?) -tiopiran] -4-carbamida (157 m|g) en ácido fórmico (1 mi) y se enfría sobre hielo. Durante ¡la agitación se agrega por goteo peróxido de hidrógeno (~ ¡50 %) (0.260 mi). La solución resultante se mantiene a temperatura ambiente toda la noche. La solución se vierte en agua y se extrae tres veces con DCM. Los extractos se concentran bajo presión reducida y son purificados por cromatografía en un gradiente i de 0 a 10 % de metanol en DCM, produciendo el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz , DMSO) S 9.46 ¡(s, 1H) , 8.76 (s, 2H) ,% 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.39 (t, J =¡73.5 Hz , 1H) , 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.76 - 3.56 (m, 2H) |, 3.34 (m, 2H) , 2.75 - 2.53 (ra, 4H) .
Ejemplo 12: Los siguientes compuestos en donde X = -NH- pueden ser preparados por ejemplo como se describe en O 2008/104175, y como se describe en el ejemplo 10 y el ejemplo 11 en la presente solicitud: N- (3 , 5-dicloro-4-piridil) -6- (difluorometoxi) espiro [2,4-dihidro-l, 5-benzodioxepina- 3 , 3 ' -oxetan] -9-carboxamida N- (3 , 5-dicloro-l-óxido-piridin-l-io-4-il) -6- (difluorometoxi) espiro [2 , 4 -dihidro-1 , 5-benzodioxepin-3 , 31 -oxetan] -9-carboxamida N- (3 , 5 -dicloro-4 -piridil) -6- (difluorometoxi) espiro [2,4-dihidro-1, 5-benzodioxepina- 3 , 41 -tetrahidropiran] -9-carboxamida N- (3 , 5-dicloro-l-óxido-piridin-l-io-4-il) -6- (difluorometoxi) espiro [2 , 4 -dihidro-1 , 5-benzodioxepina- 3 , 41 -tetrahidropiran] -9-carboxamida N- (3 , 5 -dicloro-4 -piridil) -7- (difluorometoxi) espiro [1,3-benzodioxol-2 , 4 , tetrahidropiran] -4 -carboxamida N- (3 , 5-dicloro- l-óxido-piridin-l-io-4-il) -7- (difluorometoxi) espiro [1,3 -benzodioxol-2 , 41 -tetrahidropiran] -4 -carboxamida N- (3, 5-dicloro-4-piridil) -7- (difluorometoxi) -1,1' -dioxo-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 1 - tian] -4 -carboxamida N- (3, 5-dicloro-l-óxido-piridin-l-io-4-il) -6- (difluorometoxi) -1,1' -dioxo-espiro [2 , -dihidro-1 , 5-benzódioxepina-3 , 3 ' -tietanj -9-carboxamida N- (3 , 5-dicloro-4-piridil) -6- (difluorometoxi) -1' , 11 -dioxo-espiro [2 , 4-dihidro-l, 5-benzodioxepina-3 , 31 -tietan] -9-carboxamida N- (3 , 5-dicloro-4-piridil) -6- (difluorometoxi) espiro [2 , 4-dihidro-1, 5-benzodioxepina-3 , 3 ' -tietan] -9-carboxamida N- (3 , 5-dicloro-l-óxido-piridin-l-io-4-i!l) - 6-(difluorometoxi) espiro [2 , 4-dihidro-l, 5-benzodioxepina-3 , 3 ' -tietan] -9-carboxamida N- (3 , 5-dicloro-4-piridil) -6- (difluorometoxi ) espiro [2,4-dihidro-1, 5-benzodioxepina-3 , 3 ' -tietan],-9-carboxamida Ejemplo 13 Los siguientes compuestos pueden ser sintetizados como se describió en el procedimiento general de preparación en la presente solicitud: 2- (3 , 5-dicloro-4-piridil) -1- [6- (difluorometoxi) espiro [2, 4-dihidro-1, 5-benzodioxepin-3 , 31 -tietan] -9-il] etanona 2- (3 , 5-dicloro-l-óxido-piridin-l-io-4-ill) -1- [6-(difluorometoxi) -11 , 11 -dioxo-espiro [2, 4;-dihidro-l, 5-benzodioxepina-3 , 31 -tietan] -9-il] etanona 2- (3 , 5-dicloro-4-piridil) -1- [6- (difluorometoxi) -1 ' , 1 ' -dioxo-espiro [2, 4-dihidro-l, S-benzodioxepina-3^ 31 -tietan] -9-il] etanona 2- (3 , 5-dicloro-l-óxido-piridin-l-io-4-il) -1- [6- (difluorometoxi) espiro [2 , 4-dihidro-l, 5-benzodioxepina-3 , 31 -tietan] -9-il] etanona. ¡ Ejemplo 14: Ensayo de PDE4 ' El PDE4 recombinante humano (Acceso del Genbank No. NM_006203) se incuba durante 1 hora, con el compuesto de prueba a concentraciones de hasta 10 ,µ?, con cAMP (1 X 10-5M) , y con una cantidad pequeña (0.021 MBq) del cAMP etiquetado radioactivamente. Al final; de la incubación, la segmentación del substrato fue evaluada por la aglutinación del producto de AMP a las perlas dé SPA, lo cual genera quimioluminiscencia cuando se unen al trazador radioactivo. El producto de AMP inhibió la aglutinación del trazador radioactivo a las perlas, y la señal luminiscente fue competid .
Los resultados fueron calculados como las concentraciones molares que conducen a una inhibición del 50 % de la segmentación del substrato comparado con las muestras de los controles, y son expresadas como IC50 (M) .
Los resultados son mostrados, en la Tabla 1 que se da enseguida.
Tabla 1 Tabla 1 (cont.) Ejemplo 15: Análisis farmacocinéticos in vivo: Una rata es dosificada oralmente (5 mg/kg disuelto en DMSO/H20/propilenglicol [1:5:4]) y se toman muestras de sangre desde el plexo venoso sublingual a los 30 min, 1 h, 2 h, 4 h y 6 h. Las muestras de sangre son tomadas en tubos de separación del suero de BD Vacutainer SST, el suero es aislado por centrifugación, se transfiere a tubos micrónicos y subsiguientemente se analiza. Los parámetros del espectro de masa (serie API5000) son optimizados para analizar los compuestos específicos y se efectúan inyecciones de prueba para¡ confirmar la validez del método cromatográfico genérico establecido. El método genérico está basado en un análisis de un gradiente rápido (2.5 min) sobre una columna C18 con fases móviles que consisten de metanol, acetato de amonio, ácido fórmico y agua .
Los estándares son preparados en el suero de la rata para cubrir el intervalo analítico de 0.1 a 300 ng/ml. Las muestras de los estándares, del suero modelo y las muestras de estudios son aplicadas a placas de 96 cavidades profundas y las proteínas son precipitadas por la adición de un estándar interno que contiene acetonitrilo . Las muestras son analizadas sobre un aparato de LC-MS/MS usualmente toda la noche. La integración y cuantificación es efectuada sobre una relación entre el analito y el estándar interno utilizando la versión 1.5 del software de Analyst . Los parámetros farmacocinéticos son calculados utilizando una hoja de dispersión de Excel estandarizada.
El perfil farmacocinético in vivo en la rata del compuesto 101 descrito en WO 2008/104175 y el compuesto 105 y 106 descritos en los ejemplos 5 y 6, respectivamente: Dosificación PO del compuesto 101 de WO 2008/104175 - 5 mg/kg: Cmax del suero < 3 ng/ml del compuesto original, 1 sin embargo Cmax del suero -2000 ng/ml del metabolito (Rj = OH) . La actividad de PDE4 del metabolito (compuesto 403) es de 5000 nM, es decir inactivo cuando se compara con el compuesto original (PDE4 = 20 nM) .
Dosificación de PO del compuesto 105 - 5 mg/kg: Cmax del suero < 3 ng/ml del compuesto original, sin embargo, Cmax del suero del compuesto del metabolito activo 106 es de 93 ng/ml.
Dosificación de PO del compuesto 106 - 5 mg/kg: Cmax del suero 133 ng/ml y una biodisponibilidad del 22 %.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: '
1. Un compuesto de la fórmula general I i ¡ caracterizado porque cada uno de m y n es independientemente 0 o 1; Ri y junto con el átomo ¡de carbono al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, -S (O) - y -S (0) 2- ; ; R3 es -CHF2, -CF3/ -0CHF2, -0CF3, -SCHF2 O -SCF3 ; X es un enlace, -CH2-, o -NH- ; A es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, opcionalmente substituido con uno o más, de los mismos substituyentes o unos diferentes seleccionados de R4; y . R4 es hidrógeno, aminó, tioxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi , ' haloalcoxi, halógeno, oxo, tia, o hidroxi; o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -CH2- o -NH- .
3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque tiene la fórmula general lia o i en donde m, n, Ri, R2 y R3 son de conformidad con la reivindicación 1.
4. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque m y n son ambos 0.
5. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque m y n son ambos 1.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R3 es -OCHF2 o -0CF3.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es -OCHF2.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R3 es -SCHF2 o -SCF3.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque Ri y R2, junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 elementos.
10. Un compuesto de ; conformidad con la reivindicación 9, caracterizado ! porque el anillo heterocíclico es el tetrahidropirano, oxetano, [1 , 3] dioxolano, [1 , 3] dioxano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran-1, 1-dióxido, tetrahidrotiopiran-l-óxido, tetrahidrotiofeno, [1, 3] -ditiano, tietano, [1, 3] -ditian-1, 3-dióxido, tietan-l-óxido, o tietano-1, -dióxido.
11. Un compuesto de conformidad con la . reivindicación 9, caracterizado porque el anillo heterocíclico comprende un heteroátomo.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el heteroátomo es el oxígeno o -S(0)2.
13. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque se selecciona de : 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- { 9-difluorometoxi-espiro [2H- 1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 3 ' -oxetano] -6-;il}etanona (compuesto 101) 2- (3 , 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4-il) -1- { 9-difluorometoxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 31 -oxetano] -6-il}etanona (compuesto 102) 2- (3 , 5-Dicloropiridin- -il) -1- {9-difluorometoxi-espiro [2H-1 , 5-benzodioxepin-3 (4H) , 41 -tetrahidropiran] -6-il}etanona (compuesto 103) 2- (3 , 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4-il) -1:- { 9-difluorometoxi-espiro [2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 41 -tetrahidropiran] -6-il}etanona (compuesto 104) 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-diflu'orometoxi-2 ' , 3 ' , 5 ' , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3-benzodioxol-2, 41 - (4H) -piran] -4- il)etanona (compuesto 105) 2- (3 , 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4-il) -1- (7-difluorometoxi-21 , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-espiro [1 , 3 -benzodioxol-2 , 41 - (4H) -piran] -4 -il) etanona (compuesto 106) 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-difluorometoxi-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-espiro [1, 3-benzodioxol-2, 41 - (4H) -tiopiran] -4-il) etanona (compuesto 107) 2- (3 , 5-Dicloro-l-óxido-piridin-4-il) -1- (7-difluorometoxi-21 , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 41 - (4H) -tiopiran-1 ', 1 ' -dióxido] -4-il) etanona (compuesto 108) 2- (3 , 5-Dicloropiridin-4-il) -1- ( 7 -difluorometoxi - 21 , 3 ' , 51 , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2, 4 ' - (4H) -tiopiran-11 , 11 -dióxido] -4-il) etanona (compuesto 109) N- (3 , 5-Dicloro-4-piridil) - 7-Difluorometoxi-2 ' , 31 , 51 , 61 -tetrahidro-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 4 ' - (4H) -tiopiran] -4-carbamida (compuesto 110) N- (3 , 5-dicloro-l-oxo-4-piridil) -7- (difluorometoxi ) -11 , 1 ' -dioxo-espiro [1 , 3 -benzodioxol-2 , 4 ' -tianó] -4 -carboxamida (compuesto m) .
1 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para usarse en terapia.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para usarse en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como el asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, y nefritis; enfermedades autoinmunológicas tales como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, y lupus eritematoso sistémico; las enfermedades del sistema nervioso central tales como la depresión, amnesia y demencia; organopatía asociada con reflujo isquémico provocado por insuficiencia cardiaca, fallo cardiovascular, y enfermedades cerebrovasculares , y \ semejantes; diabetes resistente a la insulina; heridas; cáncer; trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios tales como la psoriasis, inflamación epidérmica, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, urticaria, prurito, y eccema; y otras enfermedades de la piel tales como alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroides, envejecimiento de la piel ¡y fotoenvej ecimiento de la piel .
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como un ¡ ingrediente activo terapéuticamente, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición de ¡ conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el portador o vehículo farmacéuticamente aceptable es uno que es adecuado para administración oral.
18. Una composición de conformidad con las reivindicaciones 16 o 17, caracterizada porque además comprende uno o más ingredientes activos terapéuticamente, adicionales. ! i
19. Un método de prevención, tratamiento o mejora de una enfermedad o trastorno, caracterizados porque comprenden administrar a un paciente que tenga la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con i cualquiera de las i reivindicaciones 1-13. .
20. El método de conformidad con la reivindicación I 19, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de enfermedades inflamatorias tales como el asma ¡ bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, y nefritis; enfermedades autoinmunológicas tales como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, y lupus eritematoso sistémico; las enfermedades del sistema nervioso central tales como la depresión, i amnesia y demencia; organopatía asociada con reflujo isquémico provocado por insuficiencia cardiaca, fallo cardiovascular, y enfermedades cerebrovasculares , y semejantes; diabetes resistente a la insulina; heridas; cáncer trastornos dé la piel proliferativos e inflamatorios tales como la psoriasis, inflamación epidérmica, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, urticaria, prurito, y eccema; y otras enfermedades de la piel tales como alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroides, envejecimiento de la piel y fotoenve ecimiento de la piel.
21. El método de conformidad con las reivindicaciones 19 o 20, caracterizado porque el compuesto es administrado por la ruta oral.
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