KR20090100443A - 심혈관 질환 치료용 1,3-디히드로이미다졸 - Google Patents

심혈관 질환 치료용 1,3-디히드로이미다졸 Download PDF

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KR20090100443A KR1020097016624A KR20097016624A KR20090100443A KR 20090100443 A KR20090100443 A KR 20090100443A KR 1020097016624 A KR1020097016624 A KR 1020097016624A KR 20097016624 A KR20097016624 A KR 20097016624A KR 20090100443 A KR20090100443 A KR 20090100443A
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dihydroimidazol
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다 실바 파트릭시오 마누엘 비에이라 아라우조 소아레스
데이비드 알렉산더 리어먼쓰
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바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
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Abstract

울혈성 심부전, 협심증, 부정맥, 레이노 현상과 같은 순환계 질병, 편두통 및 불안 및 불안 장애의 적응증 중 하나 이상의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 그의 개별 (R)-에난티오머 및 (S)-에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
Figure 112009048567508-PCT00006
화학식 I
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 다르며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬아릴, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타내고; R4는 수소, 알킬 또는 알킬아릴기를 나타내며; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; n 은 1, 2 또는 3이며, n이 1인 경우, X는 CH2가 아니고; 상기 용어, 알킬은 선택적으로 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카보닐 또는 히드록시카보닐기에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 가지쇄인, 탄화수소 사슬을 의미하고; 용어, 아릴은 선택적으로 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기에 의해 치환된, 페닐 또는 나프틸기를 의미하며; 용어, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
울혈성 심부전, 협심증, 부정맥, 순환계 질병, 편두통, 불안 장애, 치료용 약제

Description

심혈관 질환 치료용 1,3-디히드로이미다졸{1,3-Dihydroimidazoles for treating cardiovascular disorders}
본 발명은 울혈성 심부전, 협심증, 부정맥, 레이노 현상과 같은 순환계 질병, 편두통 및 불안 및 불안 장애의 적응증 중 하나 이상의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 그의 개별 (R)-에난티오머 및 (S)-에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112009048567508-PCT00001
화학식 I
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 클라스(class) 및 그의 개별 (R)-에난티오머 및 (S)-에난티오머 또는 에난티오머(enantiomer)의 혼합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 새로운 치료학적 적용에 관한 것이다:
Figure 112009048567508-PCT00002
화학식 I
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 다르며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬아릴, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타내고; R4는 수소, 알킬 또는 알킬아릴기를 나타내며; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; n 은 1, 2 또는 3이며, n이 1인 경우, X는 CH2가 아니고; 상기 용어, 알킬은 선택적으로 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카보닐 또는 히드록시카보닐기에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 가지쇄인, 탄화수소 사슬을 의미하고; 용어, 아릴은 선택적으로 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기에 의해 치환된, 페닐 또는 나프틸기를 의미하며; 용어, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물은 (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온를 포함한다.
더 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 특정 염을 포함하는 약물 조합에 관한 것이다: (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드.
가장 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 특정 화합물의 용도에 관한 것이다: (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 히드로클로라이드 염.
화학식 I의 화합물의 제조는 WO 2004/033447에 개시되어 있다.
여기서 사용된, 용어, 치료(treatment) 및 '치료하다(treat)' 또는 '치료하는(treating)'과 같은 변형(variation)은 인간 또는 인간이 아닌 동물에게 이득이 될 수 있는 임의의 처방(regime)을 나타낸다. 상기 치료는 현존 상태(existing condition) 또는 예방(예방 치료)에 관한 것일 수 있다. 치료는 치유, 완화 또는 예방 효과를 포함할 수 있다. 또한 치료는 질병(disorder)의 근본적인 원인에 작용하기보다 질병에 관여된 증상을 치유, 완화 또는 예방하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 불안의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 체온, 홍조(flushing), 두근거림(palpitation) 등의 변화를 치유, 완화 또는 예방할 수 있다.
본 발명은 울혈성 심부전(congestive heart failure)의 치료, 협심증(angina)의 치료, 부정맥(arrhythmias)의 치료, 레이노 현상("레이노 병 (Raynaud's Disease)"으로도 알려짐)과 같은 순환계 질병의 치료, 편두통(migraine)의 치료 및 불안(anxiety) 및 불안 장애(anxiety disorders)의 치료에 대한 이들 화합물의 치료학적 적용에 관한 것이다.
상기 발명은 울혈성 심부전을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
상기 발명은 협심증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
상기 발명은 부정맥을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
상기 발명은 레이노 현상 ("레이노 병"으로도 알려짐)과 같은 순환계 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
상기 발명은 편두통을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
상기 발명은 불안 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
또한 본 발명은 그를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 상기 하나 이상의 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물로 제제화될 수 있다.
상기 조성물은 다른 활성이 있는 약학적 성분을 더 포함할 수 있다. 적절한 활성 성분은 PCT/PT2007/000002에 개시되어 있다.
상기 조성물은 또한 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
결과
인 비트로 실험
도파민의 농도를 증가시키면서 SK-N-SH 세포를 배양한 결과 노르아드레날린(noradrenaline)의 농도-의존성 형태를 나타내었으며, Km (μM 으로) 및 Vmax (nmol.mg protein-1.h- 1 으로) 값은 각각 20.6±1.6 및 153.8±4.4이었다. 이들 속도론적 변수(kinetic parameters)로부터, 포화에 도달하는 도파민(dopamine)의 농도 (50 mM)를 저해 실험에 사용하기 위해 선택하였다. 표 1에 열거된 바와 같이 화합물 2,3,4,5,6,7,8,10,12,16,19,24,26,28 및 29는 DβH 활성을 현저하게 저해함을 발견하였다. 화합물 2, 3, 4 및 네피카스테트 1 (대조 화합물)는 인간의 DβH 활성에 대해 낮은 nM 범위 내의 IC50 값으로 도파민의 β-히드록시화에서 농도-의존성 감소를 나타내었다 (표 2 참조). 본 발명의 일부로서 분자의 구조적 변형이 놀랍게도 현저하게 증진된 관찰된 생물학적 특성을 초래하는 결정적인 증거임을 제공하기 위해, 네피카스테트 1(nepicastat 1)과 가장 밀접하게 관련된 화합물인, 화합물 4를 추가적인 인 비보 실험을 위해 선택하였다.
표 1. SK-N-SH 세포에서 DβH 활성에 대한 선택된 화합물 (5 μM)의 효과. 값은 대조군의 %로 표시하였다.
번호 평균±SEM 번호 평균±SEM
1 0.0±0.3 24 0.0±1.9
2 1.6±0.3 25 66.0±4.5
3 4.1±0.6 26 4.5±1.9
4 3.3±0.3 27 15.5±5.8
5 8.1±0.3 28 2.6±1.6
6 6.9±0.6 29 2.2±2.5
7 8.0±0.1 30 99.4±2.8
8 9.4±0.7 31 27.3±0.4
9 50.2±1.9
10 8.2±0.7
11 36.7±4.4
12 3.0±0.5
13 94.0±3.1
14 77.9±2.2
15 86.1±2.7
16 0.0±0.6
17 53.2±3.9
18 94.8±1.2
19 6.9±0.5
20 16.8±4.8
21 124.8±6.5
22 17.8±2.1
23 54.5±9.9
표 2. SK-N-SH 세포에서 DβH의 저해에 대한 IC50 값 (nM 로).
화합물 IC50 (nM 로)
2 60 (14, 250)
3 91 (56, 147)
4 105 (69, 161)
네피카스테트 1 36 (28, 46)
인 비보 실험
마우스
심장에 100 mg/kg으로 화합물 4 및 네피카스테트 (1)에 대하여 수행한 시간대별 실험(time course experiments)은 두 화합물이 장시간 동안 작용함을 제시한다. 4 및 1에 의한 노르아드레날린 조직 감소에 대한 최대 효과의 시간(Tmax)은 투여 후 9시간인 것으로 나타났다(도 1). 그 후, 노르아드레날린 조직 수치는 회복되었으며, 24시간에서 최초 조직 수치의 50% 회복에 도달하였다.
Tmax (투여 후 9시간)에서, 4 및 1 모두 좌심실에서 투여량-의존적으로 노르아드레날린 수치가 감소하였다. 4 및 1에 대해, 최대 저해 효과는 100 mg/kg의 투여량에서 달성되었다. 심장에서 발견된 것과 반대로, 4는 두정 피질(brain parietal cortex)에서 노르아드레날린 조직 수치에 영향을 미치지 못하였으며, 반면 1은 뇌의 상기 부분에서 노르아드레날린 수치에 있어서 투여량-의존적 감소를 초래하었다 (도 2a 및 도 2b).
랫트
마우스에서 보여진 바와 같이, 노르아드레날린에 대한 4 및 1의 효과는 모두 투여량에 의존적이었으며, 9시간에서 최고치에 도달하였다(자료 나타내지 않음). 그러나, 도 3에서 도시된 바와 같이, 좌심방 및 좌심실에서 노르아드레날린 수치에 대한 4 (100 mg/kg)의 저해 효과는 1 (100 mg/kg)에 의해 도출된 것보다 더욱 현저하였다. 또한, 마우스에서 관찰된 바와 같이, 4는 뇌의 두정 피질(brain parietal cortex) 및 전두 피질(frontal cortex)에서 노르아드레날린 조직 수치에 영향을 미치지 못하였으며, 반면 1은 뇌의 동일한 부분에서 노르아드레날린 수치에 대해 현저한 감소를 나타내었다.
결론적으로, 네피카스테트 1과 현저하게 대조적으로, 4는 배타적으로 말초(periphery)에서 DβH에 대해 저해 효과를 나타내며, 뇌에서 저해 효과가 결여되는 것으로 분석된다.
결론
일반식 I의 일부 화합물은 매우 강력한 도파민-β-히드록실라제 저해제이고, 도파민의 노르아드레날린으로의 효소적인 히드록실화의 감소가 치료상 이익이 될 수 있는 고혈압 및 만성 심부전과 같은, 일부 심혈관 질병의 치료에 있어서 잠재적으로 가치있는 의약적 특성을 가진다. 화합물 4와 같은, 뇌 (CNS)로 제한적으로 접근하는 장시간 작용하는(long-acting) DβH 저해제의 사용 가능성은, 말초에서 DβH 저해의 효능(potency) 및 선택성을 증진시킴으로써 고혈압 및 만성 심부전의 치료에 새로운 가능성을 열어준다.
첨부된 도면을 참조하면:
도 1은 4 또는 네피카스테트 1을 경구적으로 100 mg/kg 처리한 마우스의 좌 심실에서 노르아드레날린 수치의 시간-의존적 감소를 보여주는 그래프이다. 기호는 그룹 당 5회 결정의 평균이며; 수직선은 S.E.M을 표시한다.
도 2a 및 도 2b는 4 또는 네피카스테트 1의 경구 투여 9시간 후에 마우스의 좌심실 및 뇌 두정 피질에서의 노르아드레날린 수치를 보여주는 2개의 그래프이다. 기호는 그룹 당 5회 결정의 평균이며; 수직선은 S.E.M을 표시한다.
도 3은 4 또는 네피카스테트 1의 경구 투여 9시간 후에 래트의 심장 (좌심방 및 좌심실) 및 뇌 (전두 및 두정 피질)에서의 노르아드레날린 수치를 보여주는 2개의 그래프이다. 컬럼은 그룹 당 5회 결정의 평균이며; 수직선은 S.E.M을 표시한다.
여기에 개시된 본 발명은 하기 제조의 실시예에 의해 구체화되며, 이는 개시의 범위를 제한되도록 설명될 수 없다. 대안 경로 및 유사 구조체는 당업자에게 자명할 수 있다.
실시예 1
(R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 화합물 3, 표 1)
에틸 아세테이트 (3 ㎖) 내에 (R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민 히드로클로라이드 (0.22 g, 1.0 mmol), [3-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-2-옥소프로필]카르밤산 테르트-부틸 에스테르 (0.33 g, 1.1 mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.11 g, 1.1 mmol) 및 아세트산 (0.3 ㎖, 5.0 mmol)이 교반된 혼합물을 2 시간 동안 환 류시키고, 상온으로 냉각한 다음, 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하였다. 얻어진 오일(oil) (0.23 g)을 에틸 아세테이트 (2 ㎖)에 용해시키고, 이후 에틸 아세테이트 내의 2M HCl 용액 (2 ㎖, 4 mmol)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였으며 에틸 아세테이트로 세척하여 융해점 192℃ (분해(decomp.))의 결정형(crystals)을 수득하였다.
실시예 2-3
상기 기재된 기법 및 당업자에게 알려진 관련된 과정을 적용하고, 적당한 크로만-3-일아민 히드로클로라이드를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 24, 표 1)
(R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 22, 표 1)
실시예 4
(R,S)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (3 ㎖) 내에 6-히드록시티오크로만-3-일아민 히드로클로라이드 (0.22 g, 1.0 mmol), [3-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-2-옥소프로필]카르밤산 테르트-부틸 에스테르 (0.33 g, 1.1 mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.11 g, 1.1 mmol) 및 아세트산 (0.3 ㎖, 5.0 mmol)이 교반된 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각한 다음, 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하였다. 얻어진 오일 (0.25 g)을 에틸 아세테이트 (2 ㎖)에 용해시키고, 이후 에틸 아세테이트 내의 2M HCl 용액 (2 ㎖, 4 mmol)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였으며, 에틸 아세테이트로 세척하여, 융해없이 분해되는, 결정형을 수득하였다.
실시예 5
(3,4-디히드록시부틸)카르밤산 테르트-부틸 에스테르
상온에서 에탄올 (50 ㎖) 내에 4-아미노-1,2-프로판디올 (2.10 g, 20 mmol)이 교반된 용액에 디-테르트-부틸디카보네이트(4.80 g, 22 mmol)를 일부(one portion) 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 증발시키고 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하여 무색의 오일을 산출하였다.
실시예 6-7
상기 기재된 기법 및 당업자에게 알려진 관련된 과정을 적용하고, 적당한 N-치환된 4-아미노-1,2-프로판디올을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(3,4-디히드록시부틸)메틸카르밤산 테르트-부틸 에스테르
(3,4-디히드록시부틸)벤질카르밤산 테르트-부틸 에스테르
실시예 8
[4-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-3-히드록시부틸]카르밤산 테르트-부틸 에스테르
상온에서 무수 디클로로메탄(40 ㎖) 내에 (3,4-디히드록시부틸)카르밤산 테르트-부틸 에스테르 (2.60 g, 12.7 mmol), 트리에틸아민(2.03 ㎖, 14.50 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.05 g, 0.4 mmol)이 교반된 용액에 테르트-부틸디메틸클로로실란 (2.0 g, 13.17 mmol)을 일부(one portion)로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 물, 염수로 세척한 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공에서 여과 및 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하여 무색의 오일을 산출하였다.
실시예 9-10
상기 기재된 기법 및 당업자에게 알려진 관련된 과정을 적용하고, 실시예 6 및 7로부터 수득한 화합물을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
[4-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-3-히드록시부틸]메틸카르밤산 테르트-부틸 에스테르
[4-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-3-히드록시부틸]벤질카르밤산 테르트-부틸 에스테르
실시예 11
[4-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]카르밤산 테르트-부틸 에스테르
상온에서 무수 디클로로메탄(35 ㎖) 중 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane) (5.0 g, 11.8 mmol)의 용액에 무수 디클로로메탄 중의 [4-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-3-히드록시부틸]카르밤산 테르트-부틸 에스테르 (3.77 g, 11.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 최초 부피의 1/3이 되도록 진공에서 증발시킨 다음 실리카로 채워진 컬럼에 적용하였다. 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 용매 혼합액으로 용출하여 무색의 오일을 산출하였다.
실시예 12-13
상기 기재된 기법 및 당업자에게 알려진 관련된 과정을 적용하고, 실시예 9 및 10로부터 수득한 화합물을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
[4-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]메틸카르밤산 테르트-부틸 에스테르
[4-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]벤질카르밤산 테르트-부틸 에스테르.
실시예 14
(S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드, 화합물 2, 표 1)
에틸 아세테이트 (2 ㎖) 내에 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 아민 히드로클로라이드 (0.17 g, 0.79 mmol), [4-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]카르밤산 테르트-부틸 에스테르 (0.28 g, 0.87 mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.085 g, 0.85 mmol), 물 (0.014 ㎖, 0.80 mmol) 및 아세트산 (0.2 ㎖, 3.3 mmol)이 교반된 혼합물을 7 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각한 다음, 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하였다. 얻어진 오일 (0.24 g)을 에틸 아세테이트 (2 ㎖)에 용해시키고, 이후 에틸 아세테이트 내의 2M HCl 용액 (2 ㎖, 4 mmol)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였으며 에틸 아세테이트로 세척하여, 융해없이 분해되는, 결정형을 수득하였다.
실시예 15
상기 기재된 기법 및 당업자에게 알려진 관련된 과정을 적용하고, 적당한 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일아민 히드로클로라이드를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 20, 표 1)
실시예 16
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 4, 표 1)
에틸 아세테이트 (30 ㎖) 내에 (R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민 히드로클로라이드 (1.68 g, 7.58 mmol), [4-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]카르밤산 테르트-부틸 에스테르 (3.13 g, 9.85 mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.96 g, 9.85 mmol), 물 (0.18 ㎖, 10 mmol) 및 아세트산 (3.0 ㎖, 50 mmol)이 교반된 혼합물을 7 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각한 다음, 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하였다. 얻어진 오일 (2.15 g)을 에틸 아세테 이트 (20 ㎖)에 용해시키고, 이후 에틸 아세테이트 내의 2M HCl 용액 (20 ㎖, 40 mmol)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였으며 에틸 아세테이트로 세척하여, 융해없이 분해되는, 결정형을 수득하였다.
실시예 17-37
상기 기재된 기법 및 당업자에게 알려진 관련된 과정을 적용하고, 적당한 크로만-3-일아민 히드로클로라이드 및 [4-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]카르밤산 테르트-부틸 에스테르를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 12, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 16, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 21, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 23, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 19, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2- 티온 히드로클로라이드 (화합물 7, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 6, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 8, 표 1)
(S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 9, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 10, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 11, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 13, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 18, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 17, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 14, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미 다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 15, 표 1)
(R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 25, 표 1)
(R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 26, 표 1)
(R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 27, 표 1)
(R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 28, 표 1)
(R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 29, 표 1)
실시예 38
(R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 30, 표 1)
에틸 아세테이트 (2 ㎖) 내에 6-메톡시티오크로만-3-일아민 히드로클로라이드 (0.12 g, 0.50 mmol), [3-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-2-옥소프로필]카르밤산 테르트-부틸 에스테르 (0.17 g, 0.55 mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.055 g, 0.55 mmol), 물 (0.009 g, 0.50 mmol) 및 아세트산 (0.2 ㎖, 3.3 mmol)이 교반된 혼합물을 7 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각한 다음, 소듐 비카보네이트 용액 으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하였다. 얻어진 오일 (0.12 g)을 에틸 아세테이트 (1㎖)에 용해시키고, 이후 에틸 아세테이트 내의 2M HCl 용액 (1 ㎖, 2 mmol)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였으며 에틸 아세테이트로 세척하여, 융해없이 분해되는, 결정형을 수득하였다.
실시예 39
상기 기재된 기법 및 당업자에게 알려진 관련된 과정을 적용하고, 적당한 크로만-3-일아민 히드로클로라이드를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 31, 표 1)
실시예 40
2-[3-(2,2-디메틸[1,3]디옥소란-4-일)프로필]이소인돌-1,3-디온
상온에서 아세토니트릴 (10 ㎖) 내에 3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)프로필아민 (1.05 g, 6.60 mmol) 및 카보에톡시프탈이미드 (1.45 g, 6.60 mmol)가 교반된 용액에 트리에틸아민(0.92 ㎖, 6.60 mmol)을 일부(one portion)로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하여, 진공에서 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해하였다. 상기 용액을 염수, 10% 시트르산 용액 및 염수로 세척한 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공에서 여과 및 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하여 무색의 오일을 산출하였다.
실시예 41
2-(4,5-디히드록시펜틸)이소인돌-1,3-디온
상온에서 THF (20 ㎖) 내에 2-[3-(2,2-디메틸[1,3]디옥소란-4-일)프로필]이소인돌-1,3-디온 (1.65 g, 5.70 mmol)이 교반된 용액에 2N HCl 용액 (15 ㎖, 30 mmol)을 일부로 첨가하고 얻어진 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반한 다음 최초 부피의 반이 되도록 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 NaCl로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층(organic phase)을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공에서 여과 및 농축하여 무색의 오일을 산출하였다.
실시예 42
실시예 8에 기재된 기법을 2-(4,5-디히드록시펜틸)이소인돌-1,3-디온에 적용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
2-[5-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-4-히드록시펜틸]이소인돌-1,3-디온
실시예 43
실시예 11에 기재된 기법을 2-[5-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-4-히드록시펜틸]이소인돌-1,3-디온에 적용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
2-[5-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-4-옥소펜틸]이소인돌-1,3-디온
실시예 44
(S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 (화합물 5, 표 1)
에틸 아세테이트 (3 ㎖) 내에 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 아민 히드로클로라이드 (0.22 g, 1.0 mmol), 2-[5-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-4-옥소펜틸]이소인돌-1,3-디온 (0.38 g, 1.05 mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.11 g, 1.10 mmol), 물 (0.18 g, 1.0 mmol) 및 아세트산 (0.3 ㎖, 5.0 mmol)이 교반된 혼합물을 7 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각한 다음, 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하였다. 얻어진 오일 (0.18 g)을 이소프로판올 (5 ㎖) 및 THF (2 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 물 (0.8 ㎖) 및 소듐 보로히드라이드 (0.066 g, 1.74 mmol)를 상온에서 첨가하고 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.6 ㎖, 10 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 2 시간 동안 환류시킨 다음 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에 넣고, 고체를 여과하여 제거한 다음, 상기 여과물을 에틸 아세테이트 중의 2N HCl 용액으로 산성화시켰다. 침전물을 수집하여 아세톤으로 세척하여, 융해없이 분해되는, 결정형을 수득하였다.
실시예 45
(R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (1.5 ㎖) 내에 (R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민 히드로클로라이드 (0.11 g, 0.50 mmol), 2-[5-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-4-옥소펜틸]이소인돌-1,3-디온 (0.19 g, 0.55 mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.055 g, 0.55 mmol), 물 (0.009 g, 0.50 mmol) 및 아세트산 (0.15 ㎖, 2.5 mmol)이 교반된 혼합물을 7 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각한 다음, 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하였다. 얻어진 오일 (0.10 g)을 이소프로판올 (2.5 ㎖) 및 THF (1 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 물 (0.4 ㎖) 및 소듐 보로히드라이드 (0.038 g, 1.0 mmol)를 상온에서 첨가하고 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.3 ㎖, 5 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 2 시간 동안 환류시킨 다음 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에 넣고, 고체를 여과하 여 제거한 다음, 상기 여과물을 에틸 아세테이트 중의 2N HCl 용액으로 산성화시켰다. 침전물을 수집하여 아세톤으로 세척하여, 융해없이 분해되는, 결정형을 수득하였다.
실시예 46
(R,S)-5-(3-아미노프로필)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (3 ㎖) 내에 6-히드록시티오크로만-3-일아민 히드로클로라이드 (0.22 g, 1.0 mmol), 2-[5-(테르트-부틸디메틸실라닐옥시)-4-옥소펜틸]이소인돌-1,3-디온 (0.38 g, 1.05 mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.11 g, 1.10 mmol), 물 (0.18 g, 1.0 mmol) 및 아세트산 (0.3 ㎖, 5.0 mmol)이 교반된 혼합물을 7 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각한 다음, 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 혼합액을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토크래피에 의해 정제하였다. 얻어진 오일 (0.17 g)을 이소프로판올 (5 ㎖) 및 THF (2 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 물 (0.8 ㎖) 및 소듐 보로히드라이드 (0.066 g, 1.74 mmol)를 상온에서 첨가하고 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.6 ㎖, 10 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 2 시간 동안 환류시킨 다음 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에 넣고, 고체를 여과하여 제거한 다음, 상기 여과물을 에틸 아세테이트 중의 2N HCl 용액으로 산성화시켰다. 침전물 을 수집하여 아세톤으로 세척하여, 융해없이 분해되는, 결정형을 수득하였다.
여기 개시된 발명에 대해 청구 범위로부터 벗어나지 않는 사소한 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 그러한 변형은 당업자의 지식 영역 내에 있는 것이다.

Claims (16)

  1. 울혈성 심부전, 협심증, 부정맥, 레이노 현상과 같은 순환계 질병, 편두통 및 불안 및 불안 장애의 적응증 중 하나 이상의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 그의 개별 (R)-에난티오머 및 (S)-에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
    Figure 112009048567508-PCT00003
    화학식 I
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 다르며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬아릴, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타내고; R4는 수소, 알킬 또는 알킬아릴기를 나타내며; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; n 은 1, 2 또는 3이며, n이 1인 경우, X는 CH2가 아니고; 상기 용어, 알킬은 선택적으로 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카보닐 또는 히드록시카보닐기에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 가지쇄인, 탄화수소 사슬을 의미하고; 용어, 아릴은 선택적으로 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기에 의해 치환된, 페닐 또는 나프틸기를 의미하며; 용어, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제는 울혈성 심부전의 치료를 위한 것인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제는 협심증의 치료를 위한 것인 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제는 부정맥의 치료를 위한 것인 용도.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약제는 레이노 현상과 같은 순환계 질병의 치료를 위한 것인 용도.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약제는 편두통의 치료를 위한 것인 용도.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약제는 불안 및 불안 장애의 치료를 위한 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 하나 이상의 다른 활성이 있는 약학적 성분을 더 포함하는 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 (S)- 5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3- 일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온인 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제의 제조에 사용되는 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3- 디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티 온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드인 것인 용도.
  11. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 개별 (R)-에난티오머 및 (S)-에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 울혈성 심부전, 협심증, 부정맥, 레이노 현상과 같은 순환계 질병, 편두통, 및 불안 및 불안 장애의 적응증 중 하나 이상의 치료 방법:
    Figure 112009048567508-PCT00004
    화학식 I
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 다르며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬아릴, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타내고; R4는 수소, 알킬 또는 알킬아릴기를 나타내며; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; n 은 1, 2 또는 3이며, n이 1인 경우, X는 CH2가 아니고; 상기 용어, 알킬은 선택적으로 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카보닐 또는 히드록시카보닐기에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 가지쇄인, 탄화수소 사슬을 의미하고; 용어, 아릴은 선택적으로 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기에 의해 치환된, 페닐 또는 나프틸기를 의미하며; 용어, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아 미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디 히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염인 것인 방법.
  14. 화학식 I의 화합물 및 그의 개별 (R)-에난티오머 및 (S)-에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 울혈성 심부전, 협심증, 부정맥, 레이노 현상과 같은 순환계 질병, 편두통, 및 불안 및 불안 장애의 적응증 중 하나 이상의 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112009048567508-PCT00005
    화학식 I
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일하거나 서로 다르며, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬아릴, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타내고; R4는 수소, 알킬 또는 알킬아릴기를 나타내며; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; n 은 1, 2 또는 3이며, n이 1인 경우, X는 CH2가 아니고; 상기 용어, 알킬은 선택적으로 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카보닐 또는 히드록시카보닐기에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 가지쇄인, 탄화수소 사슬을 의미하고; 용어, 아릴은 선택적으로 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기에 의해 치환된, 페닐 또는 나프틸기를 의미하며; 용어, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이 미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디 히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염인 것인 약학적 조성물.
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